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Cannabinoid-Rezeptor 1

Protein in Homo sapiens

Der Cannabinoid-Rezeptor 1 (oder offiziell kurz: CNR1, oder alternative abgekürzte Bezeichnungen: CB1, CNR, CB-R, CB1A, CANN6, CB1K5) vermittelt die Wirkungen endogener Cannabinoide wie auch exogen zugeführter Cannabinoide wie z. B. Δ9-Tetrahydrocannabinol aus Cannabis sativa im zentralen Nervensystem und ist damit ein Bestandteil des Endocannabinoid-Systems. Es handelt sich um einen transmembranösen G-Protein-gekoppelten Rezeptor, der die intrazelluläre Adenylylcyclase-Aktivität hemmt.

Cannabinoid-Rezeptor 1
Cannabinoid-Rezeptor 1
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 472 Aminosäuren
Sekundär- bis Quartärstruktur multipass Rezeptor
Isoformen Long, Short, CB1b
Bezeichner
Gen-Name CNR1
Externe IDs
Vorkommen
Homologie-Familie Cannabinoid receptors
Übergeordnetes Taxon Euteleostomi
Orthologe
Mensch Hausmaus
Entrez 1268 12801
Ensembl ENSG00000118432 ENSMUSG00000044288
UniProt P21554 P47746
Refseq (mRNA) NM_001160226 NM_007726
Refseq (Protein) NP_001153698 NP_031752
Genlocus Chr 6: 88.14 – 88.17 Mb Chr 4: 33.92 – 33.95 Mb
PubMed-Suche 1268 12801

Video: Das Endocannabinoid-System mit CB1 und die Wirkung von THC

Genetik

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Der CNR1 wird auf dem Chromosomenabschnitt 6q14-q15 kodiert und wird in ein 472 Aminosäuren großes Protein transkribiert. Es sind Polymorphismen beschrieben, die mit unterschiedlicher Anfälligkeit für Suchtsymptome nach kurzzeitigem Cannabiskonsum[1], schwerer Alkoholabhängigkeit[2] oder bestimmten Formen der Schizophrenie[3] einhergehen können.

Funktionen

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Die endogenen Cannabinoide wie z. B. Anandamid beeinflussen während der Hirnentwicklung die Wanderung und Vernetzung der Nervenzellen.

Sie werden bei Stress vermehrt im Mittelhirn ausgeschüttet und bewirken über den CNR1 eine opiatunabhängige, stressinduzierte Analgesie (Schmerzhemmung).

Ferner werden über ihn folgende Wirkungen vermittelt: Hypothermie, Minderung von Entzugssymptomatiken (Suchtverhalten), vermehrter Appetit, neuroprotektive Wirkungen nach Hirnverletzungen, Verdrängung unangenehmer Erinnerungen (Angstminderung), Verminderung der Knochenmasse.

Die chronische Administration von Δ9-THC vermindert die Langzeit-Potenzierung im Gehirn und führt durch eine reduzierte Expression von Glutamatrezeptoren und eine Reduktion von phosphoryliertem CREB zu einer beeinträchtigten synaptischen Plastizität im Hippocampus.[4]

Die Aktivität des Cannabinoid-Rezeptor 1 wird in Tierversuchen an Mäusen und Ratten durch Pregnenolon, einem Prohormon von Progesteron, blockiert. Pregnenolon würde somit als Antagonist wirken.[5][6]

Liganden

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CB1-Affinität (Ki) CB1-Wirkung CB2-Affinität (Ki) CB2-Wirkung Vorkommen / Herkunft Quelle
Anandamid 78 nM Vollagonist 370 nM Partialagonist endogen, vierfach ungesättigten Fettsäure [7]
2-Arachidonylglycerol (2-AG) 58,3 oder 470 nM Vollagonist 145 nM Vollagonist endogen [8][9]
2-Arachidonylglycerylether (2-AGE, Noladinäther) 21 nM Vollagonist 480 nM Vollagonist endogen -
HU-210 0,41 nM Vollagonist – – exogen, synthetisch [7][10]
AM-1221 52,3 nM Agonist 0,28 nM Agonist exogen, synthetisch [11]
AM-1235 1,5 nM Agonist 20,4 nM Agonist exogen, synthetisch [12]
AM-2232 0,28 nM Agonist 1,48 nM Agonist exogen, synthetisch [12]
AM-2201 1,0 nM Vollagonist – - exogen, synthetisch [11]
JWH-007 9,0 nM Agonist 2,94 nM Agonist exogen, synthetisch [13]
JWH-015 383 nM Agonist 13,8 nM Agonist exogen, synthetisch [13]
JWH-018 9,0 ± 5,0 nM Vollagonist 2,94 ± 2,65 nM Vollagonist exogen, synthetisch [14]
JWH-019 – Agonist – - exogen, synthetisch -
JWH-073 8,9 nM Partialagonist – - exogen, synthetisch [8]
JWH-122 0,69 nM Vollagonist – - exogen, synthetisch [15]
CP-47,497 2,1 nM Agonist – - exogen, synthetisch [16][17][18]
CP-55,940 2,6 nM Agonist – - exogen, synthetisch [7]
Δ9-Tetrahydrocannabinol 10 nM Partialagonist 24 nM Partialagonist exogen, Hanfpflanze (Cannabis) [19]
Cannabidiol – Agonist/Antagonist - - exogen, Hanfpflanze [20]
Yangonin 720 nM Agonist – - exogen, Kavapflanze (Piper methysticum) [21]
(−)-Epigallocatechin-3-O-gallat (EGCG) 33,6 μM Agonist >50 μM ? exogen, Teepflanze (Camellia sinensis) [22]
(−)-Epigallocatechin (EGC) 35,7 μM Agonist – - exogen, Teepflanze [22]
(−)-Epicatechin-3-O-gallat (ECG) 47,3 μM Agonist – - exogen, Teepflanze [22]
Rimonabant – Antagonist – - exogen, synthetisch
Ibipinabant (SLV319, BMS-646,256) – Antagonist – - [23]
Otenabant (CP-945,598) – Antagonist – - [24]
Pregnenolon – Antagonist – - endogen, Prohormon von Progesteron
Δ8-Tetrahydrocannabivarin – Antagonist – - [25]
Cannabigerol – Antagonist – - [26]
Virodhamin – Antagonist – - [27]
UR-144 150 nM Vollagonist 1,8 nM Vollagonist exogen, synthetisch [28]
N-Arachidonoyldopamin (NADA) 250 nM Agonist 12 µM ? endogen [9]

Siehe auch

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Literatur

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Einzelnachweise

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  1. ↑ C. J. Hopfer, S. E. Young u. a.: Cannabis receptor haplotype associated with fewer cannabis dependence symptoms in adolescents. In: American journal of medical genetics. Part B, Neuropsychiatric genetics : the official publication of the International Society of Psychiatric Genetics. Band 141B, Nummer 8, Dezember 2006, S. 895–901, doi:10.1002/ajmg.b.30378, PMID 16917946, PMC 2564870 (freier Volltext).
  2. ↑ L. G. Schmidt, J. Samochowiec u. a.: Association of a CB1 cannabinoid receptor gene (CNR1) polymorphism with severe alcohol dependence. In: Drug and alcohol dependence. Band 65, Nummer 3, Februar 2002, S. 221–224, PMID 11841893.
  3. ↑ H. Ujike, M. Takaki u. a.: CNR1, central cannabinoid receptor gene, associated with susceptibility to hebephrenic schizophrenia. In: Molecular psychiatry. Band 7, Nummer 5, 2002, S. 515–518, doi:10.1038/sj.mp.4001029, PMID 12082570.
  4. ↑ Ni Fan: Reduced expression of glutamate receptors and phosphorylation of CREB are responsible for in vivo Δ9-THC exposure-impaired hippocampal synaptic plasticity. In: J. Neurochem. 112. Jahrgang, Nr. 3, 11. November 2009, S. 691–702, doi:10.1111/j.1471-4159.2009.06489, PMID 19912468.
  5. ↑ Gegenmittel gegen Cannabis-High entdeckt. Der Standard, 3. Januar 2014, abgerufen am 5. Januar 2014.
  6. ↑ M. Vallee, S. Vitiello u. a.: Pregnenolone Can Protect the Brain from Cannabis Intoxication. In: Science. 343, 2014, S. 94–98, doi:10.1126/science.1243985.
  7. ↑ a b c C. C. Felder, K. E. Joyce, E. M. Briley et al.: Comparison of the pharmacology and signal transduction of the human cannabinoid CB1 and CB2 receptors. In: Mol Pharmacol. 48. Jahrgang, Nr. 3, September 1995, S. 443–50, PMID 7565624.
  8. ↑ a b C. S. Breivogel, G. Griffin, V. Di Marzo, B. R. Martin: Evidence for a new G protein-coupled cannabinoid receptor in mouse brain. In: Molecular pharmacology. Band 60, Nummer 1, Juli 2001, ISSN 0026-895X, S. 155–163, PMID 11408610.
  9. ↑ a b R.G. Pertwee et al.: International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXIX. Cannabinoid receptors and their ligands: beyond CB₁ and CB₂. In: Pharmacological Reviews. 62. Jahrgang, Nr. 4, Dezember 2010, S. 588–631, doi:10.1124/pr.110.003004, PMID 21079038.
  10. ↑ Frank Mauler, Joachim Mittendorf, Ervin Horváth, Jean de Vry: Characterization of the Diarylether Sulfonylester (−)-(R)-3-(2-Hydroxymethylindanyl-4-oxy)phenyl-4,4,4-trifluoro-1-sulfonate (BAY 38-7271) as a Potent Cannabinoid Receptor Agonist with Neuroprotective Properties. In: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Band 302, Nr. 1, 1. Juli 2002, ISSN 0022-3565, S. 359–368, doi:10.1124/jpet.302.1.359, PMID 12065738.
  11. ↑ a b Patent WO200128557: Cannabimimetic indole derivatives. Veröffentlicht am 7. Juli 2001, Erfinder: A. Makriyannis, H. Deng.‌
  12. ↑ a b Patent US7241799: Cannabimimetic indole derivatives. Veröffentlicht am 10. Oktober 2007, Erfinder: A. Makriyannis, H. Deng.‌
  13. ↑ a b M. M. Aung, G. Griffin, J. W. Huffman, M. Wu, C. Keel, B. Yang, V. M. Showalter, M. E. Abood, B. R. Martin: Influence of the N-1 alkyl chain length of cannabimimetic indoles upon CB(1) and CB(2) receptor binding. In: Drug and alcohol dependence. Band 60, Nummer 2, August 2000, S. 133–140, PMID 10940540.
  14. ↑ M.M. Aung et al.: Influence of the N-1 alkyl chain length of cannabimimetic indoles upon CB1 and CB2 receptor binding. In: Drug and Alcohol Dependence. 60. Jahrgang, 2000, S. 133–140, doi:10.1016/s0376-8716(99)00152-0.
  15. ↑ J. W. Huffman, G. Zengin, M. J. Wu, J. Lu, G. Hynd, K. Bushell, A. L. Thompson, S. Bushell, C. Tartal, D. P. Hurst, P. H. Reggio, D. E. Selley, M. P. Cassidy, J. L. Wiley, B. R. Martin: Structure-activity relationships for 1-alkyl-3-(1-naphthoyl)indoles at the cannabinoid CB(1) and CB(2) receptors: steric and electronic effects of naphthoyl substituents. New highly selective CB(2) receptor agonists. In: Bioorganic & Medicinal Chemistry. Band 13, Nummer 1, Januar 2005, S. 89–112, doi:10.1016/j.bmc.2004.09.050, PMID 15582455.
  16. ↑ Shim JY, Welsh WJ, Howlett AC: "Homology model of the CB1 cannabinoid receptor: sites critical for nonclassical cannabinoid agonist interaction", in: Biopolymers 71, Nr. 2, 2003, 169–189; PMID 12767117.
  17. ↑ Roger Pertwee. Cannabinoids. Handbook of Experimental Pharmacology Volume 168. Springer, ISBN 3-540-22565-X.
  18. ↑ Little PJ, Compton DR, Johnson MR, Melvin LS, Martin BR: "Pharmacology and stereoselectivity of structurally novel cannabinoids in mice", in: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1988, 247, 1046–1051.
  19. ↑ PDSP Database - UNC. In: pdsp.med.unc.edu. Archiviert vom Original am 8. November 2013; abgerufen am 4. Juni 2023 (englisch).
  20. ↑ A. Thomas, G. L. Baillie, A. M. Phillips, R. K. Razdan, R. A. Ross, R. G. Pertwee: Cannabidiol displays unexpectedly high potency as an antagonist of CB1 and CB2 receptor agonists in vitro. In: British Journal of Pharmacology. Band 150, Nummer 5, März 2007, S. 613–623, doi:10.1038/sj.bjp.0707133, PMID 17245363, PMC 2189767 (freier Volltext).
  21. ↑ A. Ligresti, R. Villano, M. Allarà, I. Ujváry, V. Di Marzo: Kavalactones and the endocannabinoid system: the plant-derived yangonin is a novel CB1 receptor ligand. In: Pharmacological Research. Band 66, Nummer 2, August 2012, S. 163–169, doi:10.1016/j.phrs.2012.04.003, PMID 22525682.
  22. ↑ a b c G. Korte, A. Dreiseitel, P. Schreier, A. Oehme, S. Locher, S. Geiger, J. Heilmann, P. G. Sand: Tea catechins' affinity for human cannabinoid receptors. In: Phytomedicine. Band 17, Nummer 1, Januar 2010, S. 19–22, doi:10.1016/j.phymed.2009.10.001, PMID 19897346.
  23. ↑ J. H. Lange, H. K. Coolen u. a.: Synthesis, biological properties, and molecular modeling investigations of novel 3,4-diarylpyrazolines as potent and selective CB(1) cannabinoid receptor antagonists. In: Journal of medicinal chemistry. Band 47, Nummer 3, Januar 2004, S. 627–643, doi:10.1021/jm031019q, PMID 14736243.
  24. ↑ Min-ah Kim, Hoseop Yun, HyunJung Kwak, Jeongmin Kim, Jinhwa Lee: Design, chemical synthesis, and biological evaluation of novel triazolyl analogues of taranabant (MK-0364), a cannabinoid-1 receptor inverse agonist. In: Tetrahedron. 64, 2008, S. 10802–10809, doi:10.1016/j.tet.2008.09.057.
  25. ↑ R G Pertwee, A. Thomas, L A Stevenson, R A Ross, S A Varvel, A H Lichtman, B R Martin, R K Razdan: The psychoactive plant cannabinoid, Δ9-tetrahydrocannabinol, is antagonized by Δ8- and Δ9-tetrahydrocannabivarin in mice in vivo. In: British Journal of Pharmacology. 150, 2007, S. 586–594, doi:10.1038/sj.bjp.0707124.
  26. ↑ M. G. Cascio, L. A. Gauson u. a.: Evidence that the plant cannabinoid cannabigerol is a highly potent alpha2-adrenoceptor agonist and moderately potent 5HT1A receptor antagonist. In: British journal of pharmacology. Band 159, Nummer 1, Januar 2010, S. 129–141, doi:10.1111/j.1476-5381.2009.00515.x, PMID 20002104, PMC 2823359 (freier Volltext).
  27. ↑ A. C. Porter, J. M. Sauer u. a.: Characterization of a novel endocannabinoid, virodhamine, with antagonist activity at the CB1 receptor. In: The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. Band 301, Nummer 3, Juni 2002, S. 1020–1024, PMID 12023533.
  28. ↑ J. M. Frost, M. J. Dart, K. R. Tietje, T. R. Garrison, G. K. Grayson, A. V. Daza, O. F. El-Kouhen, B. B. Yao, G. C. Hsieh, M. Pai, C. Z. Zhu, P. Chandran, M. D. Meyer: Indol-3-ylcycloalkyl ketones: effects of N1 substituted indole side chain variations on CB(2) cannabinoid receptor activity. In: Journal of Medicinal Chemistry. 53. Jahrgang, Nr. 1, Januar 2010, S. 295–315, doi:10.1021/jm901214q, PMID 19921781.
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