Vutrisiran
| Nukleinsäure | |
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| Nukleoside: A = Adenosin, C = Cytidin, G = Guanosin, U = Uridin | |
| Allgemeines | |
| Freiname | Vutrisiran[1] |
| Andere Namen |
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| Identifikatoren | |
| CAS-Nummer |
1867157-35-4 |
| KEGG | |
| Wikidata | |
| Wirkstoffdaten | |
| DrugBank | |
| ATC-Code | |
| Wirkstoffgruppe | |
| Wirkmechanismus | |
| Eigenschaften | |
| Größe |
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| Struktur |
Synthetisches doppelsträngiges siRNA-Oligonukleotid |
Vutrisiran ist ein Arzneistoff zur Behandlung der Polyneuropathie bei erblicher Transthyretin-assoziierter Amyloidose (hATTR) bei Erwachsenen. Dies ist eine seltene Stoffwechselstörung, bei der es zu Eiweißablagerungen in Zellen und Geweben kommt. Unter dem Namen Amvuttra wurde das Arzneimittel im 2022 in den USA und in der EU zugelassen.
Vutrisiran gehört zur Gruppe der RNAi-Therapeutika, einer Wirkstoffklasse, deren Wirkungsmechanismus auf der vorübergehenden Stilllegung von Genen („Gen-Knockdown“) beruht. Die Verabreichung erfolgt subkutan (Injektion in das Unterhautfettgewebe).
Eigenschaften
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Vutrisiran ist ein Konjugat aus einer synthetisch hergestellten doppelsträngigen small interfering RNA (siRNA), die am sense-Strang mit einer verzweigten N-Acetylgalactosamin(GalNAc)-Verbindung verbunden ist. Dieser Ligand erleichtert die Aufnahme in die Leberzellen (Hepatozyten).[2]
Der Wirkstoff wird pharmazeutisch in Form des Natriumsalzes Vutrisiran-Natrium eingesetzt.[2]
Wirkungsmechanismus
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Vutrisiran zielt auf eine Sequenz der Boten-RNA (mRNA) des Wildtyp- und mutierten Transthyretins (TTR). Es kommt zu einem katalytischen Abbau der TTR-mRNA in der Leber und in der Folge zu einer Reduktion von TTR im Serum und TTR-Proteinablagerungen in den Geweben.[2]
Verwendung
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Vutrisiran ist in der EU für die Behandlung der hereditären Transthyretin-Amyloidose (hATTR-Amyloidose) bei Erwachsenen mit Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2 angezeigt. Die Anwendung erfolgt als subkutane Injektion (Injektion in das Unterhautfettgewebe) in vierteljährlichem Abstand.[3]
Die hATTR-Amyloidose ist eine seltene, vererbte, schnell fortschreitende und tödliche Erkrankung mit polyneuropathischen Manifestationen, die sich schwächend auf die Patienten auswirken. hATTR-Amyloidose wird durch Mutationen im TTR-Gen verursacht. TTR-Mutationen führen zur Bildung von fehlgefalteten TTR-Proteinen, die Amyloidfibrillen bilden, welche sich in verschiedenen Arten von Geweben ablagern.[4]
Nebenwirkungen
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Die häufigsten Nebenwirkungen, die unter der Behandlung mit Vutrisiran auftraten, waren Gelenkschmerzen (Arthralgie) (11 %), Schweratmigkeit (Dyspnoe) (7 %) und eine Abnahme des Retinol(Vitamin-A)-Serumspiegels (7 %).[2]
Klinische Prüfung
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Indikation hereditäre Transthyretin-Amyloidose mit Polyneuropathie
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Die FDA-Zulassung basiert auf den 9-Monatsergebnissen von HELIOS-A, einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Vutrisiran bei Patienten mit hATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie untersucht wurde. 164 Patienten mit hATTR-Amyloidose wurden 3:1 randomisiert und erhielten entweder Vutrisiran (n=122) als subkutane Injektion einmal alle drei Monate oder Patisiran (n=42) als intravenöse Infusion einmal alle drei Wochen (Referenzgruppe) für 18 Monate. Die Wirksamkeit wurde durch den Vergleich der Vutrisiran-Gruppe in HELIOS-A mit der Placebogruppe (n=77) aus der Phase-3-Studie APOLLO mit Patisiran in einer vergleichbaren Patientenpopulation bewertet.[2]
Der primäre Endpunkt der Studie, die Veränderung des modifizierten Neuropathy Impairment Score + 7 (mNIS+7) gegenüber dem Ausgangswert wurde nach 9 Monaten erreicht. Die Behandlung mit Vutrisiran (n=114) führte zu einer mittleren Abnahme (Verbesserung) der mNIS+7 um 2,2 Punkte gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu einem mittleren Anstieg (Verschlechterung) von 14,8 Punkten, der für die externe Placebogruppe beobachtet wurde (n=67). Nach 9 Monaten erlebten 50 % der mit Vutrisiran behandelten Patienten eine Verbesserung der Polyneuropathie-Symptomatik im Vergleich zum Ausgangswert. Auch sekundäre Endpunkte wie Verbesserung des Norfolk Quality of Life Questionnaire-Diabetic Neuropathy (Norfolk QoL-DN)-Score, der Gehgeschwindigkeit (gemessen im 10-Meter-Gehtest, 10-MWT) und des modifizierten Body-Mass-Index (mBMI) gegenüber dem Ausgangswert wurden nach 9 Monaten erreicht.[2]
Die 18-Monatsergebnisse waren in Übereinstimmung mit denen nach 9 Monaten. In Bezug auf die Senkung des TTR-Serumspiegels war Vutrisiran dem Referenzmittel Patisiran nicht unterlegen.[5]
Indikation Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Vutrisiran wird in der Studie HELIOS-B (NCT04153149[6]) aktuell für die Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie geprüft.[6] Im Juni 2024 meldete der Hersteller Alnylam positive Top-Line Ergebnisse und erklärte, dass statistische Signifikanz bei primären und allen sekundären Endpunkten sowohl in der Gesamt- als auch in der Monotherapie-Population erreicht wurde und eine Reduktion der Gesamtmortalität und der wiederkehrenden kardiovaskulären Ereignisse um 28 % bzw. 33 % in der Gesamt- und Monotherapiepopulation beobachtet wurde.[7]
Zulassung und Vermarktung
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Vutrisiran wurde im Juni 2022 unter dem Handelsnamen Amvuttra (USA) in den USA zugelassen.[8] Im Oktober 2022 folgte die Zulassung in der EU.[9] Nach Angaben der Herstellers im Juni 2022 sind Zulassungsanträge unter anderem in Brasilien und Japan anhängig.[10]
Vutrisiran ist neben Givosiran, Patisiran, Inclisiran und Lumasiran ein weiteres RNAi-Therapeutikum der Firma Alnylam Pharmaceuticals.
Frühe Nutzenbewertung
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) bescheinigte Vutrisiran im Januar 2023 und im Anschluss auch der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) einen geringen Zusatznutzen im Vergleich zu Patisiran, da das Nebenwirkungsprofil günstiger war. Bei der therapeutischen Wirksamkeit zeigten sich in den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität keine Unterschiede zwischen den Studienarmen.[11] Die Bewertung des Zusatznutzens gegenüber einer zweckmäßigen Vergleichstherapie ist in Deutschland für das Aushandeln eines Arzneimittelpreises mit dem GKV-Spitzenverband von Bedeutung. Als ein Wirkstoff gegen seltene Erkrankungen (Orphan Drug) hätte Vutrisran keine frühe Nutzenbewertung durchlaufen müssen, solange das Arzneimittel unter der Umsatzschwelle von 30 Millionen Euro im Jahr bleibt. Der Hersteller entschied sich allerdings für die vorzeitige Einleitung eines Nutzenbewertungsverfahrens.[12]
Literatur
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]- M. M. Janas et al.: Safety evaluation of 2′-deoxy-2′-fluoro nucleotides in GalNAc-siRNA conjugates. In: Nucleic Acids Research. Band 47, Nr. 7, 2019, S. 3306–3320., doi:10.1093/nar/gkz140.
- A. Aimo et al.: RNA-targeting and gene editing therapies for transthyretin amyloidosis. In: Nature Reviews Cardiology. 2022, doi:10.1038/s41569-022-00683-z.
Einzelnachweise
[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]- ↑ INN Recommended List 81, World Health Organisation (WHO), 9. März 2019.
- ↑ a b c d e f Label Amvuttra , Alnylam Pharmaceuticals, Juni 2022.
- ↑ Produktinfomation Amvuttra (PDF) auf ema.europa.eu.
- ↑ Vutrisiran-Fact-Sheet, Alnylam Pharmaceuticals November 2021. Abgerufen am 19. Juni 2022.
- ↑ New 18-Month Data Highlight Vutrisiran’s Benefit for hATTR Amyloidosis, neurologylive.com, 24. Januar 2022.
- ↑ a b ClinicalTrials.gov. Abgerufen am 11. Juli 2024.
- ↑ Alnylam Reports Positive Topline Results from HELIOS-B Phase 3 Study of Vutrisiran, Achieving Statistical Sign. 24. Juni 2024, abgerufen am 11. Juli 2024 (englisch).
- ↑ New Drug Application (NDA): 215515, FDA, abgerufen am 18. Juni 2022.
- ↑ Amvuttra, auf der Website der europäischen Arzneimittel-Agentur. Abgerufen am 27. Oktober 2022
- ↑ Alnylam Announces FDA Approval of AMVUTTRA™ (vutrisiran), an RNAi Therapeutic for the Treatment of the Polyneuropathy of Hereditary Transthyretin-Mediated Amyloidosis in Adults, Alnylam Pharmaceuticals Pressemitteilung, 13. Juni 2022.
- ↑ Jens Flintrop: Nutzenbewertung. Ein Sieg bleibt ein Sieg. In: Deutsches Ärzteblatt. Jahrgang 121, Heft 7, 5. April 2024, S. B 420.
- ↑ Patienten mit Form der Amyloidose können von Vutrisiran profitieren In: Deutsches Ärzteblatt.17. Januar 2023.
