Importancia de Mitosis y su Relacin con el cncer. Introduccin.

Siendo el objetivo de esta investigacin el de establecer las relaciones existentes entre mitosis, que no es mas, que un tipo de divisin celular que el organismo utiliza para formar clulas cuando este las necesita, como por ejemplo, durante la el cicatrizacin de heridas, siendo el Cncer, sin embargo

resultado de dos procesos sucesivos: el aumento descontrolado de la proliferacin de un grupo de clulas que da lugar a un tumor o neoplasia, y la posterior adquisicin por estas clulas de capacidad invasva, que les permite diseminarse desde su sitio natural en el organismo y colonizar y proliferar en otros tejidos u rganos (proceso conocido como metstasis).

Por ultimo la Apoptsis que no es ms que un mecanismo que forma parte de la vida de las clulas y componente de la diferenciacin celular y del desarrollo de los organismos multicelulares, funcionando como un mecanismo esencial del mantenimiento del recambio celular en los tejidos de los organismos, que tambin puede definirse como una muerte celular programada, que se lleva a cabo en clulas especializadas. Las clulas mueren por Apoptsis en el desarrollo

embrionario durante la morfognesis y en el animal adulto durante el recambio de tejidos o al final de una repuesta inmune. Para finalizar se contemplar las consecuencias que ocasionara una divisin descontrolada de clulas, sin que en esta se produzca el fenmeno de Apoptsis, lo que dara como resultado la terrible enfermedad conocida como cncer ( mitosis desordenadas).

1.1 RELACION MITOSIS Y CANCER. Los cnceres derivan en una sola clula.
Nuestro organismo est formado por distintos tipos de clulas. Las clulas se dividen por mitosis para formar nuevas clulas cuando el organismo la necesita de una manera controlada y ordenada. Las clulas proliferan aumentando su masa o tamao, duplicando y segregando sus cromosomas, para posteriormente dividirse en dos clulas hijas que son genticamente iguales.

La proliferacin celular tiene lugar de un modo controlado de acuerdo a las necesidades generales del organismo: mientras que las neuronas no se dividen y las endoteliales que recubren las paredes de los vasos sanguneos se renuevan cada tres aos, las clulas del hgado se dividen una vez al mes, y las del epitelio intestinal generan de modo continuo nuevas clulas para asegurar el mantenimiento del individuo.

1.2 EL PROCESO DE CARCINOGENESIS.

La carcinognesis o aparicin de un cncer es el resultado de dos procesos sucesivos: el aumento descontrolado de la proliferacin de un grupo de clulas que da lugar a un tumor o neoplasia, y la posterior adquisicin por estas clulas de capacidad invasva, que les permite diseminarse desde su sitio natural en el organismo y colonizar y proliferar en otros tejidos u rganos (metstasis).Si de un slo tiene lugar en un el aumento lugar del crecimiento grupo de clulas donde

normalmente se hallan, se habla de un tumor benigno, que generalmente es eliminable completamente por ciruga. Por el contrario, cuando las clulas de un tumor son capaces de invadir los tejidos circundantes o distantes, tras penetrar en el torrente circulatorio sanguneo o linftico, y formar metstasis se habla de un tumor maligno o cncer.
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Las metstasis son las responsables de la gran mayora de fallos en los tratamientos y, por tanto, de la muerte por cncer.

1.3 PROGRESION TUMORAL.

Este es el proceso que se compone de cambios genticos (mutaciones) y seleccin progresiva de clulas cada vez ms anormales en su crecimiento y comportamiento, adquiriendo la capacidad de invadir el tejido circundante y, posteriormente, originar metstasis. Desde el inicio del proceso hasta que un cncer puede ser diagnosticado puede transcurrir una o ms dcadas.

Cuando un tumor es detectable ha adquirido ya un tamao considerable (alrededor de 0,5 cm de dimetro para su deteccin por rayos X, y de 1 cm por palpacin) y est constituido por un elevado nmero de clulas (como mnimo de 100 a 1.000 millones). Todas las clulas de un tumor, benigno o maligno, derivan de una sola clula: es decir, los tumores son monoclonales. El proceso de formacin de un tumor a partir de una clula implica la acumulacin sucesiva de alteraciones en las clulas durante un perodo de aos. El cncer es una enfermedad donde la regulacin del ciclo celular sale mal y el crecimiento normal y comportamiento de la clula se pierden.

1.4 EL CICLO CELULAR. p53 Es una protena que funciona bloqueando el ciclo
celular si el ADN esta daado. Si el dao es severo esta protena puede causar Apoptsis (muerte celular). Los niveles de p53 estn incrementados en clulas daadas. Esto otorga tiempo para reparar el ADN por bloqueo del ciclo celular.

Una mutacin de la p53 es la mutacin ms frecuente que conduce al cncer. Un caso extremo de esto es el sndrome de Li Fraumeni donde un defecto gentico en la p53 conduce a una alta frecuencia de cncer en los individuos afectados.

2. TIPOS DE CANCER.
Existen unos 200 tipos de clulas distintas en nuestro organismo, y si bien en principio cualquiera de ellas puede potencialmente originar un tumor, en realidad el 90% de los tumores son generados por clulas epiteliales (carcinomas). Los otros tipos mayoritarios de cnceres son derivados de clulas del tejido conectivo o muscular (sarcomas), Son de la sangre clulas (leucemias, linfomas, mielomas), o de clulas del sistema nervioso (neuroblastomas, gliomas). estas intrnsecamente ms susceptibles de perder el control de su proliferacin? La respuesta parece ser negativa. Hoy se piensa que la causa de este hecho es doble: en primer lugar, las clulas epiteliales son las que mantienen durante ms tiempo de la vida del individuo la capacidad de dividirse, y, por tanto, funcional la maquinaria de proliferacin. Por otro lado, debido a su localizacin recubriendo las superficies externas e internas del organismo las clulas epiteliales estn ms expuestas a la accin de agentes txicos de todo tipo que alteren su comportamiento.
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Los cnceres se clasifican en categoras segn el rgano o tejido en el que se originan, con subdivisiones de acuerdo con el tipo especfico de clula, su localizacin en el organismo y la estructura del tumor. As se consideran un centenar de cnceres, cuya clasificacin no tendra sentido si no fuera por el hecho de que cada tipo es una entidad distinta. Existen tambin distintos nombres para distinguir dentro de cada tipo de tumor aquellos que son benignos de los que son malignos y ocasionarn un cncer. Un adenoma es un tumor benigno epitelial, mientras que un adenocarcinoma es su correspondiente tumor maligno. El prefijo "adeno" se refiere a un epitelio secretor, mientras que "escamoso" se reserva para los de recubrimiento.

2.1. ETAPAS DEL DESARROLLO DE UN CANCER. 1- Iniciacin:

La primera fase de un tumor es la alteracin de la capacidad de proliferacin de una clula como resultado de una mutacin en uno de los genes que la controlan. Es la iniciacin, y al agente que la causa se le llama iniciador. Esta clula "iniciada" crece con una velocidad ligeramente superior a las normales, y puede pasar inadvertida durante un perodo muy largo.
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El aumento de la incidencia del cncer provocado por la repetida exposicin a un carcingeno de cualquier tipo indica la necesidad de mutaciones sucesivas. Sin embargo, es tambin posible aumentar la incidencia de cnceres por tratamiento con sustancias que no producen mutaciones: los agentes promotores tumorales. Estos actan modificando los productos de genes implicados en el control de la proliferacin celular, de modo que su papel es colaborar con la mutacin iniciadora, y slo causan cncer cuando actan de modo repetido tras el carcingeno iniciador.

2- Promocin
Durante esta el agente promotor estimula el crecimiento de las escasas clulas iniciadas que con una sola mutacin tenan ligeramente alterado su crecimiento. Este aumento de clulas con una mutacin favorece la posibilidad de que alguna de ellas acumule una nueva mutacin que la haga crecer an ms deprisa, ya que la divisin celular aumenta el riesgo de adquirir mutaciones. Los estrgenos, que aumentan la proliferacin de las clulas epiteliales de la mama, actan como un agente promotor. La relacin entre la estimulacin del crecimiento celular y la promocin del cncer es evidente en los efectos del alcohol, que al causar la muerte de clulas del epitelio del esfago induce su rpido reemplazo y aumenta as el riesgo de cncer esofgico. El humo del tabaco contiene numerosas sustancias que son
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iniciadores o promotores tumorales: benzopirenos, nicotina, naftilaminas, fenoles, entre otros. La reducida probabilidad de mutaciones espontneas hace que la duracin de esta fase en que el tumor no es an visible sea muy larga, puesto que se necesitan millones de clulas con una mutacin para que alguna desarrolle un segundo cambio gentico. Ello se deduce claramente del retraso en 5 a 20 aos que existe entre la exposicin al tabaco y el desarrollo de cncer de pulmn, o del de la aparicin de leucemias por efecto de radiaciones en supervivientes a las explosiones nucleares de Hiroshima y Nagasaki.

3-Progresin tumoral
En esta ultima etapa la principal caracterstica es que ocurre la adquisicin de nuevas ( tercera, cuarta...) alteraciones genticas que provocan un aumento de la malignidad, con capacidad invasva y metastsica.

3. METSTASIS.
La metstasis es la capacidad que tienen las clulas de diseminarse y de crecer y a otras partes del cuerpo. La causa del fallo de los tratamientos y de la muerte de los pacientes con
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cncer es casi siempre la metstasis. La capacidad de formar metstasis se basa en la adquisicin de invasividad por las clulas del tumor primario. La invasividad es, por tanto, la caracterstica esencial del cncer. El cncer es el resultado de la acumulacin de mutaciones. La progresiva acumulacin de mutaciones, probablemente en una secuencia especfica para cada tipo celular, origina primero una hiperplasia y luego invasividad celular, vascularizacin o angiognesis y, finalmente, metstasis. La invasividad incluye a su vez varios procesos: prdida de la adhesin celular, degradacin de la matriz extracelular (en el caso de los epitelios, la lmina basal) y movilidad. Todo ello permite a las clulas infiltrarse en el tejido que las rodea al mismo tiempo que conservan una elevada habilidad para multiplicarse. Este proceso de invasin ocasiona, por tanto, la diseminacin local de las clulas tumorales. Hoy se cree que el proceso de aparicin de clulas invasivas comienza en una fase relativamente temprana del crecimiento del tumor primario. Es decir, que la metstasis requiere tumorigenicidad e invasividad, procesos que se inician en este orden pero que se solapan parcialmente, de modo que mutaciones que proporcionan a las clulas tumorales la capacidad de invadir y formar posteriormente metstasis se comienzan a acumular ya durante la fase de crecimiento del tumor primario. Desgraciadamente, es muy probable que cuando se detecta inicialmente un tumor
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existan ya en l clulas que son potencialmente invasivas y / o angiognicas. Debido precisamente a la posibilidad de que alguna haya escapado ya de la masa tumoral bien a la sangre, a la linfa o al tejido circundante, aparecen las metstasis transcurrido un tiempo (a veces, varios aos) despus de la eliminacin del tumor primario. El crecimiento de un tumor, tanto primario como secundario, mayor de 5-10 mm de dimetro requiere su vascularizacin. Sin la cercana de vasos sanguneos, las clulas tumorales no slo no pueden diseminarse, sino que mueren por deficiencia de nutrientes y oxgeno, y falta de eliminacin de anhdrido carbnico, cido lctico y otras sustancias de desecho debido a que los intercambios por simple difusin no alcanzan a las clulas internas del tumor. La angiognesis, o formacin de nuevos vasos sanguneos a partir de otros preexistentes, es fundamental tanto al comienzo como al final del proceso de carcinognesis. Al principio, para el aumento del tamao del tumor primario y para el acceso al torrente circulatorio de las clulas tumorales, lo que permitir su diseminacin. Y al final, cuando alguna clula ha sobrevivido a la extravasacin y coloniza tejidos distantes, para poder reiniciar el crecimiento de nuevos tumores secundarios. Una vez en la cercana de los vasos, las clulas tumorales deben atravesar sus paredes para acceder a la circulacin sangunea o linftica, que, en todo caso, estn conectadas. Durante este proceso, las clulas deben soportar deformaciones
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que dependern de la rigidez de las paredes y la disparidad entre su propio dimetro y el del vaso. Ya en el torrente sanguneo (generalmente los sarcomas) o linftico (los carcinomas), las clulas tumorales deben sobrevivir al probable ataque del sistema inmune, adherirse a la pared de los vasos en una regin distante y extravasarse. El establecimiento de metstasis por las clulas tumorales que han conseguido alcanzar la circulacin sangunea o linftica es un proceso afortunadamente muy poco eficiente. Se ha estimado que menos de un 0,05% de ellas lo consiguen. El riesgo de metstasis depende, naturalmente, del nmero de clulas del tumor primario que alcanzan el torrente circulatorio. Se ha calculado que un tumor primario de 1 cm de dimetro puede dar lugar al paso de millones de clulas a la sangre cada da. Para extravasarse, en primer lugar, las clulas deben quedar paradas en los micro capilares. En esta fase, las fuerzas mecnicas pueden ser ms importantes que la formacin de autnticas uniones adhesivas. Cabe esperar que grupos de clulas tumorales sean atrapadas con mayor facilidad en los micro capilares que las clulas individuales. Tras evadir la respuesta inmunolgica y extravasarse, las clulas tumorales inician una segunda etapa de proliferacin descontrolada y angiognesis para dar lugar a un tumor secundario o metstasis.

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El cncer se origina por mutaciones en oncogenes, genes supresores de tumores y genes de reparacin del DNA. El cncer es la consecuencia de mutaciones que producen la expresin anormal de un nmero reducido de nuestros genes: los oncogenes, los genes supresores de tumores y los genes de reparacin del DNA. ] Los genes son partes de la molcula del cido desoxirribonucleico (DNA) de los cromosomas que codifican la secuencia de aminocidos de un polipptido o protena. Las aproximadamente 1013-1014 clulas (diez a cien billones) del cuerpo humano contienen el mismo nmero de cromosomas (46) y, por tanto, de genes (unos 70-100.000).

4. LOS ONCOGENES.
Son, en realidad, formas mutadas de genes normales (los proto-oncogenes). Es al mutar stos, y originar protenas con funcin alterada que estimulan el crecimiento o la invasividad celular, cuando se convierten en canceres. No pocas veces, incluso la mera expresin excesivamente elevada de la protena normal codificada por un proto-oncogn es suficiente para inducir transformacin celular. Se dice que los oncogenes son las formas
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"activadas" de los proto-oncogenes, consecuencia de mutaciones que causan una "ganancia de funcin", es decir, un efecto biolgico distinto del que tienen los proto-oncogenes. As, el trmino proto-oncogen debiera reservarse a los genes normales, y el de oncogenes a las formas mutadas de los mismos.

4.1 GENES SUPRESORES DE TUMORES.

Es el segundo grupo, cuya funcin normal es controlar el ciclo de divisin celular, evitando el crecimiento excesivo, o el mantenimiento de las caractersticas que especifican la localizacin de las clulas en un lugar determinado. Estos genes inducen la aparicin de cnceres cuando al mutar dejan de expresarse (por deteccin) o producen una protena no funcional. En una visin quiz simplista pero no muy alejada de la realidad, los proto-oncogenes son aquellos que dan lugar a los componentes del ciclo de divisin que favorecen su funcionamiento y, por tanto, la multiplicacin celular; mientras que los genes supresores originan protenas que tienden a mantener bloqueado dicho ciclo. La velocidad de crecimiento de una clula en cada momento es el resultado de la accin simultnea de los productos de ambos tipos de genes. Es claro que tanto una produccin excesiva o anormal de las protenas codificadas por los oncogenes como una limitada, anormal o nula expresin de los
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productos

de

los

genes

supresores

pueden

originar

un

crecimiento celular descontrolado. Teniendo en cuenta que las alteraciones en el DNA son la causa del cncer, es fcil de entender que los genes que codifican protenas responsables de reparar dichas alteraciones, los llamados GENES DE REPARACIN DEL DNA, tienen un papel fundamental en el cncer. Su mal funcionamiento o mutacin conduce a que las mutaciones que se producen en todos los genes, incluidos naturalmente los oncogenes y genes supresores, no sean adecuadamente corregidas y se acumulen rpidamente. La existencia de genes implicados en la aparicin de cncer puede deducirse a partir de varios hechos: a) La existencia de virus que producen tumores, que fue precisamente el origen del descubrimiento del primer oncogn; b) la existencia de cnceres hereditarios; c) la presencia de alteraciones cromosmicas en las clulas cancerosas; y d) la relacin entre el potencial mutagnico y la carcinogenicidad de diversos agentes.

4.2 GENES DE SUSCEPTIBILIDAD.

Son los genes cuya mutacin no es responsable de la aparicin de cnceres, pero s de la susceptibilidad a
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desarrollarlos. Estos Han sido hasta ahora poco estudiados, pero cuya importancia parece cada vez mayor para explicar diferencias en la incidencia de cnceres en la poblacin.

Agentes cancerigenos que causan mutaciones:

La edad: Es el principal factor de riesgo. Existe una fuente intrnseca de mutaciones en el DNA celular: los errores de la propia clulas, es decir, las alteraciones que la propia maquinaria qumica de la clula comete, especialmente durante el proceso de replicacin del DNA y la divisin celular.

Las causas ambientales:

El anlisis comparativo entre poblaciones de distintos pases ha permitido definir que causas ambientales deben ser responsables de notables variaciones en la incidencia de diversos tipos de cncer. Por ejemplo, el riesgo de cncer de mama es veinte veces superior en Estados Unidos y Canad respecto a los pases de Amrica Central. La importancia de los factores ambientales en su sentido amplio (que incluyen la dieta, pero tambin estilo de vida, el aire, agua, geografa...) o el nivel socioeconmico es tambin fcilmente deducible del estudio de las poblaciones migratorias
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El tabaco:
Es el principal factor de riesgo externo. El consumo de tabaco est ligado a un 90% de cnceres de pulmn. En grandes fumadores, de dos o ms paquetes al da, el riesgo de cncer de pulmn aumenta en un factor de 20. Ello se explica por el elevado nmero de sustancias txicas que contiene y que son suministradas a un rgano de gran capacidad de absorcin y muy vascularizado como es el pulmn.

El alcohol:
El consumo elevado de alcohol parece tener una clara relacin con el cncer de boca, laringe, faringe y esfago, quiz como causa directa, o el de hgado, probablemente por una va ms indirecta a travs de la progresiva destruccin del tejido heptico.

Las infecciones:
Algunas infecciones son un factor de riesgo para desarrollar ciertos cnceres. El virus de Epstein-Barr predispone al linfoma de Burkitt y a carcinomas nasofarngeos.

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Las radiaciones:
Aunque an es poco lo que se conoce sobre el efecto de los distintos tipos de radiaciones, parece claro el efecto nocivo de los rayos X y la gamma, por tanto, la conveniencia de protegerse de exposiciones innecesarias. A pesar de numerosos estudios, no se ha podido demostrar que la exposicin a radiaciones electromagnticas dbiles producidas por electrodomsticos, o la cercana a lneas de alta tensin o a centrales nucleares determine un aumento de la aparicin de cnceres. Otra posible fuente de radiacin la constituye el radon, un mineral existente en ciertos suelos que puede pasar a formar parte de los materiales de construccin de los edificios, y que parece aumentar el riesgo de cncer de pulmn, y quiz otros. Adems, es bien conocido que la radiacin ultravioleta de la luz solar es el principal factor de riesgo de los cnceres de la piel.

4.3 LA DETECCIN PRECOZ ES CRUCIAL.

La deteccin precoz es muy importante en el tratamiento del cncer. Existen cnceres, como por ejemplo el de pncreas, que no dan sntomas hasta que estn en fase avanzada, a veces cuando ya han producido metstasis, lo que los hace fatales. Para estos, slo cabe confiar en la deteccin por exmenes mdicos
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peridicos. Sin embargo, ciertos cnceres producen sntomas o seales en fases relativamente tempranas. Estos sntomas no son exclusivos ni especficos, y, por tanto, no se asocian necesariamente con la existencia de un cncer, sino que pueden ser causados por otras condiciones. An as, constituyen indicios muy importantes para someterse rpidamente a una revisin mdica que determine mediante biopsia u otros mtodos su relacin o no con un proceso canceroso.

Entre ellos:
- El cambio en hbitos intestinales o urinarios. - La prdida anormal de sangre o de cualquier otro lquido. - La aparicin de abultamientos en un seno u otra localizacin. - La presencia de llagas que no cicatrizan. - Ronquera o tos inhabitualmente persistente. - Un cambio obvio en una verruga o lunar. - Dificultades para tragar o indigestiones.

5. APOPTOSIS. IMPORTANCIA:
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La Apoptsis es un mecanismo que forma parte de la vida de las clulas y componente de la diferenciacin celular y del desarrollo de los organismos multicelulares, funcionando como un mecanismo esencial del mantenimiento del recambio celular en los tejidos de los organismos. Las clulas mueren por Apoptsis en el desarrollo embrionario durante la morfognesis y en el animal adulto durante el recambio de tejidos o al final de una repuesta inmune. Su gran importancia es que las clulas tienen que morir o degenerar para poder volver a regenerarse y es lo que la Apoptsis proporciona; la muerte celular programada para que sobrevenga la regeneracin o sustitucin por medio de la mitosis. Se le da la definicin de muerte celular programada por el requerimiento de expresin gnica tras la estimulacin celular: las clulas del sistema inmune expresan en su superficie celular los "receptores para la muerte" que tras ser activados por sus ligandos especficos transmitirn seales de Apoptsis.

5.1 DIFERENCIA DE LA APOPTOSIS CON LA MITOSIS.

La mitosis esta relacionada con la Apoptsis, debido a que la mitosis es la divisin celular en la cual el organismo crece debido a la proliferacin de sus clulas o la multiplicacin de la misma y la Apoptsis es la muerte celular programada por las
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mismas clulas para poder ser regeneradas entonces por el proceso de mitosis y ah es su relacin.

5.2. CARACTERSTICAS DE LA APOPTOSIS.

Condensacin de la cromatina del ncleo y segmentacin del ncleo, prdida de la estructura en orgnulos del citoplasma celular, formacin de burbujas en la membrana que finalmente dar lugar a la desintegracin celular y a la formacin de los cuerpos apoptticos los cuales a su vez sern fagocitados por los macrfagos, sin prdida alguna del contenido celular, an activo, al exterior y evitando as inflamacin y dao tisular. Esta es una gran diferencia con la necrosis, la cual es una muerte accidental celular y que implica la liberacin del contenido celular de la clula necrtica al tejido con la consiguiente provocacin de inflamacin y dao tisular.

5.3 SIGNIFICADO DE LA INDUCCIN DE LA APOPTOSIS EN LA INFLAMACIN ALRGICA.

En la inflamacin alrgica los eosinfilos activados y los linfocitos se acumulan en la zona de la inflamacin en parte debido a su prolongada supervivencia. Los corticoesteroides son
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los agentes antinflamatorios ms potentes usados en asma, ya que inhiben esta prolongada supervivencia de los eosinfilos y linfocitos de una manera directa: induciendo Apoptsis; y de una manera indirecta: suprimiendo la liberacin de citocinas que prolonguen su vida. La induccin de la Apoptsis es beneficiosa en la inflamacin alrgica ya que representa una manera de eliminar clulas no convenientes sin provocar una respuesta inflamatoria al resto del tejido. Una de las estrategias teraputicas para las enfermedades alrgicas es la eliminacin de eosinfilos activados y/ o linfocitos con drogas capaces de inducir selectivamente la muerte celular programada en estas clulas.

5.4. FACTORES QUE INTERVIENEN EN SU REGULACIN.

Aunque depende del tipo celular, del microambiente, de las caractersticas gnicas del tipo celular, del estadio de diferenciacin celular, una vez iniciado el compromiso hacia la muerte, la cascada de eventos es bastante estereotipada a lo largo del gran abanico de variedad celular.

Factores que controlan las vas de regulacin de la Apoptsis:

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inductores : como la interaccin entre el Fas (CD95 o APO1) y el Fas Ligando, y se regula mediante los niveles de fasl.

[El Fas acta a travs de una cascada de las enzimas caspaza, sistema proteoltico que corta el ADN, e induce principalmente tres tipos de Apoptsis: *Sobre la eliminacin de clulas T maduras al final de la respuesta inmune. *Muerte de clulas diana, infectadas por virus o clulas cancergenas, mediante los linfocitos T citotxicos, y a travs de los linfocitos Natural Killer (NK). *Muerte de clulas inflamatorias en los lugares de inmunidad. Tambin la interaccin entre el antgeno / alrgeno y el TcR (receptor de la clula T). En este ltimo ejemplo la Apoptsis se induce a travs del TcR y mediante nur-77, erg-1 y c-myc. Otros inductores son los corticoesteroides que actan a travs de RP-2 y RP-8, y las irradiaciones a bajas dosis de clulas cancergenas que actan a travs del p53. Efectores: como el p53, c-myc, nur77, erg-1, ICE

(subfamilia de enzima caspasa), RP-2, RP-8.

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Inhibidores: como el Bcl-2 que bajo regula la Apoptsis mediada por p53 y c-myc; y tambin el Bcl-XL. Potenciadores: como el Bax que potencia la Apoptsis tras unirse al Bcl-2 y suprimir su efecto inhibidor de la Apoptsis; tambin el Bcl-xs. La mayora de genes de estos productos parecen estar

envueltos en la regulacin de la Apoptsis. Tambin la Apoptsis puede ser inducida por estmulos fisiolgicos como presencia de seales de muerte celular dadas por factores de necrosis tumoral (TNF), neurotransmisores, calcio, o por falta de factores de crecimiento.

5.5 FASES DE LA APOPTOSIS.

Efectora: Adopcin sin retorno del compromiso hacia la muerte. Se caracteriza por el incremento en el contenido intracelular de Ca+ + libre debido a un influjo desde el exterior celular o desde el interior enzimas de organelas celulares y (mitocondria, proteasas retculo (caspasas)
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endoplasmtico). El incremento de Ca 2++ causa la activacin de presentes endonucleasas apoptticas adems de cambios en el cito esqueleto celular

produciendo cambios en el tamao y forma celular. Estas caspasas inactivan protenas que protegen las clulas vivas de la Apoptsis como es Bcl-2 y cortan molculas como la actina, la laminina nuclear, la protena Kinasa C y polimerasas. el potencial El de incremento de Ca++ libre y de protena Bax, permeabiliza la membrana de la mitocondria perdindose transmembrana mitocondrial. Ello lleva a ms liberacin de Ca++ desde la mitocondria y a un desarreglo en la sntesis de ATP y a la generacin de aniones de sper xido oxidando el ADN. La membrana permeabilizada de la mitocondria permitir una entrada de agua a su interior y a la ruptura con liberacin de citocromo C y de protenas (como el factor inductor de Apoptsis, AIF) todos ellos activadores de las caspasas. Tambin se activan algunos genes como el c-myc, el p53, el gen de la familia Bcl-2, clase de protooncogen. El c-myc es un protooncogen que en condiciones normales codifica un factor de trascripcin (protena c-Myc) y promueve la proliferacin celular. Pero a falta de factores de crecimiento, c-Myc induce Apoptsis. En la familia del Bcl-2 se puede encontrar miembros pro-vida: Bcl2 y Bcl-x, y miembros pro-muerte: Bax y Bad. En ausencia de Apoptsis est incrementado el Bcl-2 y en Apoptsis est incrementado el Bax. El p53 es un oncosupresor. En las clulas que presentan un dao en el ADN, el p53 para el ciclo celular en

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fase G1/S lo cual permite la reparacin de ese ADN. Si ese dao no puede ser reparado, p53 conduce a la clula a la Apoptsis.

Degradativa: Degradacin de cidos nucleicos, corte de protenas, cambios en la membrana celular. Los cuerpos apoptticos sern engullidos por los macrfagos vecinos impidiendo as la liberacin del contenido celular al exterior y evitando inflamacin y dao tisular. En esta fase se activan las endonucleasas que cortan el ADN en fragmentos de unos 180 pares de bases, y tambin las transaglutaminasas. Adems se reorganiza el cito esqueleto perdiendo las estructuras microtubulares, y se condensa la cromatina. Limpieza: Los macrfagos eliminan todas las clulas apoptticas sin especiales cambios en el resto del tejido, atrados por ligandos especficos para ellos y que estn presentes en la superficie de las clulas apoptticas con el fin de aumentar su eficacia.

El campo de Apoptsis presenta las siguientes particularidades conceptuales:

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-Aparece

estrechamente a las

ligado causas

al

cncer,

y de

ms esta

concretamente

productoras

enfermedad, aunque tambin a las herramientas en la lucha deben estar con gran influencia en contra la misma que la precede y dirige. -Es un concepto multidisciplinar, relacionado directamente con distintas reas de la biologa (biologa celular, gentica, bioqumica, biologa molecular, biologa del desarrollo) y la medicina (oncologa, enfermedades infecciosas, dentro inmunologa, neurologa, geriatra). Este hecho se repite con numerosos y racionalizados acpites conceptuales de la oncologa. - Su aparicin en la literatura cientfica es bastante reciente. Sin embargo, y como dato significativo de la importancia del tema, la Apoptsis fue el tema de mayor impacto cientfico en el ao 1997.

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5.6 GENES Bcl- 2 y Bcl- X EN LA REGULACIN DE LA APOPTOSIS

El gen Bc1- 2 fue identificado por primera vez en un linfoma de celarlas B- 2, motivo al que debe su denominacin. Este gen presenta una expresin anormal en el 85% de los linfomas foliculares de celarlas B y en un 20% de los linfomas difusos. En estos tumores se produce una translocacin cromosmica t (I4:18) que sita a Bc1- 2 en la misma orientacin de trascripcin que el locus de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas (Ig), lo que provoca la desregulacin de Bc1- 2. El gen se compone de 3 axones, de los que el primero no se traduce, y se puede producir una serie de ARN- m de tamaos heterogneos. La protena Bc1- 2 es una molcula integral de membrana de 26 kD que ha sido localizada el retculo en la membrana liso externa y la de las mitocondrias, perinuclear. A diferencia de la mayora de los oncogenes descritos previamente, Bc1- 2 se caracteriza funcionalmente por inhibir la muerte celular programada y no por estimular la proliferacin celular. Bc1- 2 es capaz de inhibir la Apoptsis inducida por glucocorticides, irradiacin con rayos x, deprivacin de factores de crecimiento o la muerte asociada a procesos de diferenciacin celular. Sin embargo, no puede afirmarse que este efecto sea generalizado, dado que Bc1- 2 no inhibe la muerte de ciertas
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endoplasmico

envoltura

lneas celulares tras deprivacin de determinados factores de crecimiento o mediante activacin a travs de ciertos receptores. Estudios de mutagnesis dirigida en el gen Bc1- 2 indican que su funcin inhibitoria de Apoptsis, as como su capacidad de interaccionar con otras protenas, se encuentra localizada principalmente en dos dominios, conocidos como BH1 y BH2. Adems, BH1 y BH2 son dos dominios altamente conservados que definen toda una familia de genes relacionados con Bc1- 2. La distribucin tisular de Bc1- 2 es amplia. Mediante tcnicas inmunohistoqumicas, se ha detectado su expresin en rganos linfoides y hemopoyticos, tiroides, prstata, intestino delgado, pncreas, sistema nervioso y rin. En los embriones se ha observado que la distribucin de Bc1- 2 es ms amplia que en los adultos, lo que le confiere un papel no slo en la homeostasis tisular sino tambin en los procesos de morfognesis.

5.6 GENES DE LA FAMILIA DE Bcl- 2: EFECTO REGULADOR DE LOS FENMENOS APOPTOTICOS.

Gen Efector sobre la Apoptsis. Bcl-2 Inhibicin--- Bcl-Xl Inhibicin ---Bcl-Xs Induccin ---mcl-1 Inhibicin--- bax Induccin --- A1/bfl-1 Inhibicin --- bak Induccin --- bad Induccin --- bik Induccin . Curiosamente, el
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patrn

de

expresin

tisular

de

Bcl-

est

restringido

principalmente a los tejidos que se caracterizan por requerir supervivencia a largo plazo. Sin embargo, su expresin en las neuronas del sistema nervioso central es baja y no se observa en otras clulas con una supervivencia larga, como las celarlas musculares o los hepatocitos, indicando la existencia de otros genes capaces de realizar funciones similares en diferentes tejidos. En este sentido, se han aislado mltiples genes relacionados estructural y /o funcionalmente con Bcl- 2. Esta familia de genes conocida como.familia de Bc1-2, comprende hasta el momento actual los siguientes genes: Bcl- X, mcl- 1, bar A1/bfl- 1, bak, bad y bik. La funcin de estos genes es en ocasiones contradictoria desde el punto de vista de la proteccin frente a la Apoptsis. Bcl- X presenta una homologa del 56% con el gen Bcl- 2. En humanos se han descrito dos transcritos diferentes de este gen, producidos por corte y empalme (splicing altemativo del ARN- m, que se han denominado Bcl- X largo (Bcl- X,) y Bcl- X corto (BclXs). Esta ltima forma carece de los dominios funcionales BH1 y BH2 presentes en Bc1- 2 y BCI- Xl. Al igual que Bc1- 2, BCI- Xl funciona como elemento inhibidor de la Apoptsis cuando se eliminan del medio factores de crecimiento de necesarios las para y el mantenimiento una de la supervivencia celarlas presenta localizacin

intracelular superponible a la descrita para Bc1- 2. Por el

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contrario, Bcl- Xs antagoniza el efecto inhibitorio de la Apoptsis de Bcl- XL y Bc1- 2 . En los ratones se ha descrito otra variante de Bcl- X que no posee el extremo carboxilo de anclaje a la membrana. Esta forma, denominada Bcl- X, tambin acta como inhibidor de la muerte celular. Durante el desarrollo embrionario Bcl- Xl se expresa en la mayora de los rganos, siendo esta expresin ms percibible en el cerebro y los riones. En los adultos, Bcl- Xl se expresa en mltiples rganos, tales como el sistema nervioso (especialmente en las neuronas sensoriales y ganglionares), linfocitos activados y clulas plasmticas en ganglios linfticos, clulas precursoras de la mdula sea, tejidos reproductores y una gran variedad de celarlas epiteliales. Estudios de inmunohistoqumica y <<Western blot >> en humanos indican que Bcl- Xl presenta un patrn de expresin tisular diferente al de Bc1- 2. En el timo, por ejemplo, Bcl- Xl se expresa predominantemente en la corteza, mientras que Bc1- 2 se expresa ms en la regin medular. Hasta el momento, no existen datos concluyentes sobre la expresin de Bcl- Xs tanto en humanos como en ratones. Los mecanismos por los que Bc1- 2 y Bcl- Xl inhiben la muerte celular no han sido todava esclarecidos. Sin embargo, el hecho de que ambas protenas presenten una gran homologa, fundamentalmente en los dominios funcionales BH1 y BH2, y de que presenten una localizacin intracelular superponible, permite
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sugerir que los mecanismos por los que inhiben la Apoptsis son idnticos. Estudios previos han demostrado cmo las clulas anucleadas pueden sufrir Apoptsis, indicando que tales procedentes del citoplasma son indispensables para iniciar el programa de muerte celular. En este sentido, recientemente se ha demostrado que en las clulas en Apoptsis, antes incluso de que comiencen a aparecer cambios en el mbito nuclear, se observan, poros en la membrana mitocondrial, responsables de la reduccin de su potencial transmembranal. Este fenmeno se ha analizado ms con detenimiento in Vitro empleando agentes qumicos como el atractilsido (Atr) o el terbutil- hidroxiperxido (ter BHP), que producen poros en las mitocondrias. La formacin de estos poros en las mitocondrias coincide con la aparicin de fenmenos apoptticos en el ncleo, que pueden prevenirse utilizando frmacos que inhiben la formacin de tales poros. El hecho de que Bc1- 2 se localice en la membrana mitocondrial y que adems sea capaz de inhibir la Apoptsis inducida por Atr y ter- BHP, ha hecho pensar que la funcin antiapopttica de Bc1- 2 podra relacionarse con el mantenimiento de la integridad de la membrana mitocondrial y, en un sentido ms amplio, con la regulacin de los procesos de trfico intracelular. En este sentido, cabe destacar que la cooperaci6n de Bc1- 2 con c- myc inhibe la translocacin de p53 desde el citoplasma al ncleo durante la fase GO/G1 del ciclo
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celular, periodo en el que la clula es susceptible a la induccin de Apoptsis dependiente de p53. Muy recientemente, se ha descrito que la liberacin de citocromo C (componente de la cadena respiratoria mitocondrial) desde el espacio nter membranoso de la mitocondria al citosol es un fenmeno necesario para que se inicie la cadena apopttica. Se ha sugerido que los genes de la familia de Bc1- 2 podran regular los fenmenos de Apoptsis inhibiendo el trfico de citocromo C. Adems de la posible implicacin de Bc1- 2 en la regulacin de los procesos de trfico intracelular, se ha observado que esta protena inhibe la activacin de proteasas de la familia ICE/ced- 3, que constituyen uno de los elementos ms dstales en la va inductora de Apoptsis. Finalmente, tambin se ha postulado que Bc1- 2 podra estar involucrado en el control de la produccin de radicales libres.

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Conclusin.
Al concluir esta breve investigacin se pueden

visualizar de una manera ms clara el fenmeno por la cual se produce una de las enfermedades ms terribles de todos los siglos: el cncer, siendo esta producida como explicamos durante el desarrollo del material, por una mal divisin celular (mitosis desordenadas) y por un descontrol en el proceso Apoptsis. Como ya sabemos, la mitosis el cncer y la Apoptsis son de los avances cientficos mas importantes para evitar enfermedades y por consiguiente debemos de tener amplio dominio de los genes que producen alteraciones en el organismo para en el futuro contrarrestar una serie de enfermedades que causan la muerte. Para el ejercicio de nuestra futura profesin es de vital importancia estar al da con las informaciones que se publican
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de

cada da en el mbito mundial, saber distinguir cuales son los beneficios de estos avances cientficos, dar a conocer estos temas a las grandes masas, y cumplir con las leyes que las instituciones aplican para manejar estos avances.

El cncer es una enfermedad mortal, que ha sido desde varios aos uno de los mas grandes retos a resolver en las ciencias de salud. Para finalizar solo nos queda hacer unas series de recomendaciones con las cuales se podra prevenir el desarrollo de un cncer, entre las que citamos: -Visitar con frecuencia al medico para realizar

exmenes de: Prstata. Mamas. Cerviz. tero. Pulmones. Hgado.

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- Llevar una dieta balanceada. - Hacer ejercicios. - No fumar. - No consumir bebidas alcohlicas - Respirar aire puro. - No ver demasiada televisin. Por medio de cualquiera de los exmenes ya mencionados se podra salvar la vida de una persona, ya que en la actualidad no existen frmacos que curen la enfermedad, pero si esta es detectada a tiempo existen los mecanismo con los cuales se podra controlar y evitar el fallecimiento del individuo.

BIBLIOGRAFIA.
LIBROS DE REFERENCIA:

A.C. Smenev, V. G Kukes: Cncer del esfago. Enfermedades internas, Pgs. 18-20 (1986). Arthur C. Guyton: mitosis y cncer. Tratado de Fisiologa Medica. Pgs. 18 & 38, quinta edicin (1974). Dr. Enest Jawetz: virus y cncer. Manual de Microbiologa Medica. Pg. 559. (1979). Harcourt \ Ocano: cncer en general. Consultorio Clnico Ferri, Pg. 71-85 (2003) edicin actual.
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Larousse: definiciones medicas. El Pequeo Larousse Ilustrado. Pgs. Varias. (1997) OCANO \ MOSBY: cncer, Diccionario de Medicina. Pg. 195-197 (2003) OCANO: oncologa. Manual Merck. Pag 819-835 (2003). Thonson-Thonson: mitosis. Gentica Medica, Pgs. 9-17. (1996). Walter W. Brown: mitosis. Citologa. Pgs. 394-437 (1990). Willians Rojas: Apoptsis. Inmunologa. Pgs. 199-200, 410. (2001)

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