Diferenciación celular

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Diagrama de la división y diferenciación celular de la célula madre.

Código de colores (abajo) A= célula madre; B= célula del progenitor; C= célula diferenciada.

1- división simétrica de la célula madre.

2- división asimétrica de la célula madre.

3- división de la célula del progenitor.

4- diferenciación terminal.

La diferenciación celular es el proceso por el cual las células cambian de un tipo celular (morfología) a
otro, generalmente uno tipo más especializado. Para este proceso la célula atraviesa un proceso de
morfogénesis, donde hay modificaciones en su expresión génica, que la llevan a adquirir la morfología y
las funciones de un tipo celular específico y diferente al resto de tipos celulares del organismo.1

A cualquier célula que presente un nivel de Potencia celular o capacidad de diferenciación, es lo que se
denomina célula madre. Estas pueden clasificarse según su capacidad de diferenciación en totipotentes,
pluripotentes, multipotentes y unipotentes.

La diferenciación ocurre múltiples veces durante el desarrollo de un organismo multicelular, a medida

que cambia de un cigoto simple a un complejo de tejidos y órganos especializados. Vale la pena resaltar
que existen células madres adultas, que cumplen papeles importantes en procesos como la reparación
de heridas.

La diferenciación altera de manera drástica el tamaño de la célula, su forma, potencial de membrana y

capacidad metabólica y la responsividad de señales.

Índice
1 Potencia celular y células madre

1.1 Clonación e inducción de pluripotencia (iPS)

2 Mecanismos de diferenciación celular

2.1 Control epigenético

2.1.1 Metilación del ADN

2.1.2 Factores pioneros (Oct4, Sox2, Nanog)

2.1.3 Acceso a nucleosomas y modificación de histonas

2.1.4 Complejo represivo Polycomb (PRC2)

2.1.5 Proteínas del grupo Tritórax (Trx)

2.2 Señalización celular

2.3 La matriz extracelular

3 Evolución de la diferenciación celular

3.1 Animales

3.2 Diferenciación celular en plantas superiores

4 Dediferenciación

5 Véase también

6 Referencias

Potencia celular y células madre

Artículos principales: Potencia celular y Célula madre.

Las células madre son capaces de cambiar y transformarse en otros tipos de células que se encuentran
en el cuerpo. Este proceso es la diferenciación celular y está a cargo del desarrollo de todas las células
del cuerpo. Esto significa que las células madre pueden diferenciarse en células musculares, células
grasas, células óseas, células sanguíneas, células nerviosas, células epiteliales, células inmunes, células
sexuales y más.

En las células en desarrollo existen diferentes niveles de potencia celular, es decir, la habilidad de la
célula de diferenciarse en otros tipos celulares. Una mayor potencia implica una mayor cantidad de
linajes célulares que puede producir.
Una célula capaz de producir la totalidad de tipos celulares, incluyendo los tejidos extra-embrionarios o
placentarios se le denomina una célula totipotente. En mamíferos, solo el cigoto y los blastomeros
subsecuentes son totipotentes.

Si la célula solo puede diferenciarse en linajes celulares presentes en el adulto se denomina una célula
pluripotente. Estas células se denominan meristomáticas en plantas, y células madres embrionarias en
animales.

Una célula multipotente solo puede diferenciarse en pocos tipos celulares, generalmente del mismo
linaje celular. Por ejemplo, en la hematopoyesis se producen diferentes tipos de células, pero todas del
mismo linaje, el sanguíneo.

Finalmente, cuando la célula solo puede producir un único tipo de célula, se le denomina unipotente. Al
hablar de célula madres, estas no se van a diferenciar, ya que cumplen la asimetría unicelular. Un claro
ejemplo de este linaje son las células madres que producen los espermatozoides (véase
Espermatogénesis).

Clonación e inducción de pluripotencia (iPS)

Para la clonación de la oveja Dolly se estudiaron los oocitos de mamífero y se encontraron presentes
ciertos factores de transcripción capaces de reprogramar el núcleo, no solo manteniendo su estado de
indiferenciación, sino induciendo en núcleos de células diferenciadas una vuelta hacia el estado
indiferenciado. Estos factores fueron: Nanog, Tdgf1, Utf1, Lin28, etc.

El hecho de que estos factores pueden no solo mantener la célula indiferenciada si no reprogramar su
núcleo una vez diferenciada, y mediante técnicas de laboratorio es posible inducir estadios de
pluripotencia (iPS). Por ejemplo, el uso de los factores de Yamanaka (Sox2, Oct4, c-Myc & Klf4)2 logró
revertir el nivel de potencia de fibroblastos adultos.

Mecanismos de diferenciación celular

Artículos principales: Expresión génica y Regulación de la expresión génica.

En los organismos cada tipo celular especializado expresa un conjunto de la totalidad de genes presentes
en el genoma, son estos procesos de regulación de la expresión génica lo que caracteriza al linaje celular.
Al hablar de diferenciación, hablamos de un cambio del patrón de expresión y de toda la red de
regulación que produjo esa célula.3

Control epigenético

Artículo principal: Epigenética

Si bien la diferencia en los patrones de expresión génica se da en su mayoría por elementos reguladores
cis y trans (promotores y enhancers) hay mecanismos para que estos patrones de expresión se
mantengan durante muchas generaciones de división celular. En este punto los mecanismos epigenéticos
juegan un papel fundamental, ya que las modificaciones sobre la cromatina (metilación, fosforilación,
acetilación, etc.), ADN (metilaciones, etc.) o la interacción de ARN no codificantes, cambia los patrones
de expresión y represión de los genes.

Metilación del ADN

Artículo principal: Metilación del ADN

Uno de los mecanismos más frecuentes para la regulación de la expresión es la metilación del ADN. En
este proceso, las enzimas metiltransferasas añaden un grupo metilo sobre los residuos de Citosina
ubicado en las islas CpG, evitando el acceso al ADN.

En células embrionarias la mayoría de estas islas CpG están sin metilación y asociadas a nucleosomas con
un trimetilación en la lisina 4 de la histona H3 (H3K4me3).4 En el proceso de diferenciación solo hay
pocos genes como Oct4 y Nanog que presentan metilación temprana, esto para disminuir su expresión a
medida que se cumple la diferenciación.5 Células con deficiencias en su metilación entran en procesos
de apoptosis rápidamente.4

Factores pioneros (Oct4, Sox2, Nanog)

Estos tres factores de transcripción están altamente expresados en células embrionarias indiferenciadas
y son importantes para el mantenimiento de la pluripotencia.4 Se ha demostrado que la importancia de
estos factores radica en su capacidad de modificar la cromatina, modificando las histonas y metilando el
ADN; para permitir o restringir la transcripción de genes.
Si bien estos genes son altamente expresados, su capacidad de mantener la pluripotencia requiere un
balance cuidadoso, ya que se ha visto que una perturbación puede conducir a diferentes linajes
celulares. Una regulación diferencial entre Oct4 y Sox2 conducen a destinos de línea germinal.6 Del
mismo modo, niveles elevados de Oct4 y reducidos de Sox2 promueve destinos mesodermales, ya que
Oct4 bloquea destinos neuroectodermales; si aumenta Sox2 y disminuye Oct4 se derivan destinos
ectodermicos. Nanog, por su parte no permite la diferenciación, por lo que su supresión es requisito
para cualquier cambio de linaje.6

Estructura de las histonas donde se aprecian sus colas proteicas donde se pueden evidenciar diferentes
modificaciones.

Acceso a nucleosomas y modificación de histonas

Teniendo todas las células del cuerpo el mismo genoma, los patrones de unión de los Factores de
transcripción y su efecto sobre los genes marcan la diferencia. Las modificaciones de las histonas que
componen el nucleosoma pueden facilitar o bloquear el acceso de los factores de transcripción y la ARN
polimerasa al ADN.

Dentro de las técnicas que nos permiten dilucidar si los nucleosomas están bloqueando un gen
encontramos la inmunoprecipitación de cromatina (ChIP).

Cuando los nucleosomas están firmemente posicionados sobre el ADN evitando cualquier tipo de
transcripción los vamos a denominar heterocromatina. Por el contrario, cuando los enlaces no son tan
fuertes y permiten la transcripción, lo denominamos eucromatina. Los procesos responsables por estos
cambios de estructuras son las modificaciones sobre las histonas.

Generalmente la adición de grupos acetilos genera apertura y por ende una mayor transcripción. Este
proceso se lleva a cabo sobre residuos de lisina por acetil-transferasas. El grupo acetil va a evitar que la
lisina encuentre afinidad por el esqueleto de fosfato y azúcar del ADN.

Por otro lado, las metilaciones de histonas tienen comportamientos "menos predecibles", ya que según
el residuo metilado puede promover o reprimir la expresión. A pesar de esto se conoce de ciertas
metilaciones que reprimen como lo son la trimetilación del la lisina 27 de las histonas H3 (H3k27me3) o
H3K9me (metilación en lisina 3 de la H3). También encontramos metilaciones activadoras como la
trimetilación de la lisina 4 de la histona H3 (H3K4me3), al igual que las H3K38me y H3K79me

Complejo represivo Polycomb (PRC2)

Al hablar de silenciamiento génico, el complejo represivo polycomb II —uno de los dos miembro de la
familia Polycomb (PcG)— cataliza la di- y tri-metilación de la lisina 27 de la histona H3
(H3K27me2/me3).47 Este proceso permite la unión de todo el complejo PRC1 (también PcG) que cataliza
la ubiquitinación de la histona H2 en la lisina 119 (H2aK119Ub), bloqueando así la actividad de la ARN
Polimerasa II y suprimiendo la transcripción.

Al bloquear todas las PcG, las células embrionarias no son capaces de diferenciarse en las tres capas
germinales. Mientras que la deleción de los genes PRC1 y PRC2 conlleva a la sobre-expresión de genes
de ciertos linajes, pero de manera desordenada.4

Proteínas del grupo Tritórax (Trx)

Si bien las proteínas PcG promueven la diferenciación, estas no pueden mantener fenotípo diferenciado.
Mantener estos procesos activos es la función de los genes de la familia tritórax (Trx). Una vez inician los
programas de diferenciación celular, las proteínas Trx son reclutadas en las zonas transcripcionalmente
activas, donde catalizan la trimetilación de la histona H3 en la lisina 4 (H3K4me3) y también la acetilación
de otras histonas. Estos procesos conllevan a la activación de la expresión génica.

Se considera que los grupos PcG y Trx son antagonistas funcionales, ya que compiten directamente
generando loci de dominios bivalentes donde los genes pueden ser activados o reprimidos rápidamente,
según el programa de diferenciación activado.

Señalización celular

Véase también: Morfógeno

Todos los mecanismos que hemos visto hasta ahora deben ser activados en conjunto para poder
coordinar la formación de un tejido u órgano (morfogénesis). Las sustancias que logran generar estos
cambios celulares coordinados se les conoce como morfógeno o a nivel específico, factores de
crecimiento.
El mecanismo de transducción de la señal es conservado, aunque sus intermediarios cambian según la
señal. Un ligando producido por una célula se une a un receptor extracelular de otra célula. Este receptor
cambia su dominio citoplasmático y adquiere una propiedad enzimática, esto cataliza una serie de
reacciones que amplifican la señal. Esta señal estimula los factores de transcripción o componentes del
citoplasma, que alteran la forma o la expresión génica de la célula, al interactuar con los enhancers o
promotores de un gen.1

Algunos morfógenos relevantes son las proteínas morfogenéticas óseas (BMP), los factores de
crecimiento transformantes (TGF) o los factores de crecimiento fibroblásticos (FGF). Se sabe que los TGFs
y los FGFs pueden interactuar con los factores de Yamanaka mediante las proteínas Smad.8 La
disminución de algunos factores de crecimiento promueve la diferenciación de células madre
embrionarias (pluripotentes) y simultáneamente los dominios bivalentes pueden alterar su permisividad
para la transcripción.

Otras vías de señalización como la JAK-STAT ha demostrado ser necesaria para el mantenimiento de
pluripotencia en células embrionarias de ratón.9 El ácido retinóico también ha demostrado que induce la
diferenciación en células humanas y de ratón.8 La señal de Notch cumple papeles importantes en la
auto-renovación y el mantenimiento del nicho de células madre. Finalmente Sonic hedgehog (SHH) actúa
también como promotor de la diferenciación de células madres y la auto-renovación de células
unipotenciales, al regular la producción de BMI1, un componente de polycomb (PcG).

La matriz extracelular

Artículo principal: Matriz extracelular

Todos estos procesos celulares y de señalización no se llevan a cabo en el vacío, todo lo contrario, las
células están inmersas en una matriz de proteínas, biomoléculas y fluidos que pueden afectar la
diferenciación celular.

Mecanismo de transducción de señal mediada por integrinas.

Se ha probado que células madre mesenquimales —originarias de la médula ósea— al ser puestas en
sustratos con la misma rigidez que la matriz cerebral o muscular, desarrollan propiedades similares a las
de esos tipos celulares.10
La lectura de la estas cualidades físicas por parte de la célula se basa en el principio tensegridad, ya que
según la fuerza que actúe directamente sobre la membrana celular esta se deformará e interactuará con
componentes del citoesqueleto como la actina que puede generar una cascada de señalización. También
podemos encontrar receptores de proteínas como las integrinas que son capaces de identificar la
fibronectina presente en la matriz.111

Estas señales generan respuesta por proteínas inducidas por tensión, que pueden modificar la cromatina
según la tensión mecánica. Un mecanismo es la vía de RhoA.11

Evolución de la diferenciación celular

Véase también: Biología Evolutiva del Desarrollo

Animales

Artículo principal: Embriogénesis en Drosophila

Históricamente la embriología se ha concentrado en estudiar el desarrollo animal. Por ello, el uso de

organismos modelos como Drosophila melanogaster o C.elegans ha cumplido un papel importante en la
descripción de estos procesos. Una gran variedad de morfógenos fueron descubiertos en estos
organismos, e hipótesis y experimentos pudieron llevarse a cabo en modelos murinos teniendo en
cuenta la homología y ortología genética.

Mapa de los diferentes linajes celulares durante el desarrollo en C. elegans.

Diferenciación celular en plantas superiores

Artículo principal: Embriogénesis vegetal

Con la llegada de la biología del desarrollo como ciencia integrativa, se pudo dar inicio a la translación de
conocimientos y su aplicabilidad en otros organismos como las plantas.
Diferentes tipos celulares presentes en plantas.

La diferenciación en plantas superiores se produce a partir de las células meristemáticas que son
reclutadas para dar lugar a las células maduras que forman parte de los órganos de la planta. Los
cambios que se producen en la célula afectan desde al contenido celular o estructura de la pared, hasta
a las relaciones entre células vecinas (espacios entre células o crecimiento diferencial de unas respecto a
otras).

Está demostrado que los genes de la familia WOX están relacionados con la organización de grupos de
células durante el desarrollo de la planta. Según estudios realizados en el desarrollo de Arabidopsis
thaliana y Solanum lycopersicum en los que se observó la transcripción y función de los genes WOX4, se
constató que estos genes están involucrados en el desarrollo de los haces vasculares de la raíz y en el
brote de los órganos laterales en ambas especies.

Una reducción de la expresión de WOX4 mediante ARN de interferencia en Arabidopsis tuvo como
consecuencia plantas de pequeño tamaño, cuyo floema y xilema no se había diferenciado o lo habían
hecho dando lugar a conductos más pequeños de lo normal. Los datos obtenidos sugieren que los genes
WOX4 promueven la diferenciación o la no diferenciación del procambium vascular.12

Dediferenciación

Véase: Regeneración

La dediferenciación es un proceso celular frecuente en formas de vida basales como invertebrados o

anfibios, donde una célula diferenciada regresa a un estado anterior en el desarrollo, generalmente
asociado a procesos regenerativos.13 Este proceso también se da en plantas con mucha frecuencia.14

Véase también

Transdiferenciación

Regulación de la Expresión Génica

John Gurdon

Shinya Yamanaka

Biología de Sistemas
Biología del Desarrollo

Referencias

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