Flavonoide

Flavonoide
Flavona

Flavona
Nombre (IUPAC) sistemtico 2-Fenil-cromen-4-ona General Otros nombres 2-Fenilcromona; fenil-4-H-1-benzopiran-4-ona

Frmula molecular C15H10O2 Identificadores Nmero CAS 525-82-6 [1]

Propiedades fsicas Apariencia Masa molar Punto de fusin Polvo blanco cristalino 222.243 g/mol 96-98 C (271K)

Punto de ebullicin 185C (458K) Valores en el SI y en condiciones normales (0 C y 1 atm), salvo que se indique lo contrario.

Flavonoide (del latn flavus, "amarillo") es el trmino genrico con que se identifica a una serie de metabolitos secundarios de las plantas. Son sintetizados a partir de una molcula de fenilalanina y 3 de malonil-CoA, a travs de lo que se conoce como "va biosinttica de los flavonoides", La estructura base de los flavonoides tiene el esqueleto de una chalcona, y la cuyo producto, la estructura base, se cicla accin de la enzima isomerasa la convierte en una flavanona. gracias a una enzima isomerasa. La estructura base, un esqueleto C6-C3-C6, puede sufrir posteriormente muchas modificaciones y adiciones de grupos funcionales, por lo que los flavonoides son una familia muy diversa de compuestos, aunque todos los productos finales se

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2 caracterizan por ser polifenlicos y solubles en agua. Los flavonoides que conservan su esqueleto pueden clasificarse, segn las isomerizaciones y los grupos funcionales que les son adicionados, en 6 clases principales: las chalconas, las flavonas, los flavonoles, los flavandioles, las antocianinas, y los taninos condensados.[2] ms una sptima clase, las auronas, tenidas en cuenta por algunos autores por estar presentes en una cantidad considerable de plantas. Tambin el esqueleto puede sufrir modificaciones, convirtindose entonces en el esqueleto de los isoflavonoides o el de los neoflavonoides, que por lo tanto tambin son derivados de los flavonoides.

Esqueleto de los isoflavonoides..

Los flavonoides se biosintetizan en todas las "plantas terrestres" o embriofitas, y tambin en algunas algas Charophyta, y aunque todas las especies comparten la va biosinttica central, poseen una gran variabilidad en la composicin qumica de sus productos finales y en los mecanismos de regulacin de su biosntesis, por lo que la composicin y concentracin de flavonoides es muy variable entre especies y en respuesta al ambiente. Los flavonoides son sintetizados en el citoplasma y luego migran hacia su destino final en las vacuolas celulares. Cumplen funciones metablicas importantes en las plantas, algunas funciones son comunes a todas las plantas y otras son especficas de algunos taxones. Como Esqueleto de los neoflavonoides. ejemplo de funciones universales, los flavonoides son responsables de la resistencia de las plantas a la fotooxidacin de la luz ultravioleta del Sol, intervienen en el transporte de la hormona auxina, y se cree que funcionan como defensa ante el herbivorismo. Una funcin importante cumplida en muchas plantas es la atraccin de los animales polinizadores, a travs del color o el olor que dan a la planta o a sus flores. Los flavonoides han adquirido notoriedad pblica a raz de su actividad biolgica en el hombre, que los consume con los vegetales. Los flavonoides poseen propiedades muy apreciadas en medicina, como antimicrobianos, anticancergenos, disminucin del riesgo de enfermedades cardacas, entre otros efectos. Tambin son conocidos por los cultivadores de plantas ornamentales, que manipulan el ambiente de las plantas para aumentar la concentracin de flavonoides que dan el color a las hojas y a las flores. Debido a las importantes funciones metablicas que los flavonoides tienen en las plantas y los animales, sus vas biosintticas y mecanismos de regulacin estn siendo cuidadosamente estudiados. La ciencia aplicada aprovech este conocimiento en muchos trabajos de ingeniera metablica, en los que se busc por ejemplo, aumentar la concentracin de flavonoides beneficiosos en las plantas de consumo humano o de uso farmacutico, modificar su concentracin en flores ornamentales para cambiarles el color, e inhibir su produccin en el polen para lograr la esterilidad de los hbridos de inters comercial. En lo que respecta a su produccin, se ha desarrollado con xito un cultivo de bacterias que sintetiza flavonoides de inters humano. Los cientficos dieron usos variados a los flavonoides: los genes de la biosntesis de flavonoides fueron usados como herramienta para analizar los cambios en el ADN, son ejemplos conocidos el descubrimiento de las leyes de Mendel (que pudo rastrear la herencia de los genes de los flavonoides que dan el color a los guisantes), y el descubrimiento de los genes saltarines de Barbara McClintock (que al "saltar" hacia un gen de un flavonoide lo inutilizan y no se expresa el color en el grano de maz). La extraccin e identificacin de flavonoides tambin fue muy usada por los botnicos sistemticos para establecer parentescos entre especies de plantas. An queda mucho por investigar de los flavonoides, de su valor medicinal, y de su impacto en la nutricin y la salud humana y de los animales. Tambin es necesario continuar la investigacin de su estructura, su metabolismo y su biodisponibilidad, por lo que se esperan importantes progresos en este campo[3]

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Descubrimiento
Probablemente la primera vez que la ciencia describi a los flavonoides fue cuando Robert Boyle en 1664 hizo una primera descripcin de los efectos de los pigmentos de las flores en medio cido y en medio bsico.[2] El primer flavonoide fue identificado en 1930 por el premio Nobel de Fisiologa y Medicina Szent-Gyrgyi, quien aisl de la cscara de limn una sustancia, la citrina, que prob regular la permeabilidad de los capilares al ser consumida.

Estructura qumica
El primer flavonoide sintetizado por la "va biosinttica de los flavonoides" es una chalcona, cuyo esqueleto es un anillo bencnico unido a una cadena propnica que est unida a su vez a otro anillo bencnico. En la mayora de los flavonoides, la cadena de reacciones contina, por lo que la cadena carbonada que une los anillos aromticos se cicla por accin de una enzima isomerasa, creando una flavanona.

Flavonoide base y la accin de la enzima isomerasa.

Muchas veces la biosntesis contina y los productos finales, tambin flavonoides, quedan unidos a muy diversos grupos qumicos, por ejemplo los flavonoides glucosidados portan molculas de azcares o sus derivados. Tambin pueden encontarse flavonoides parcialmente polimerizados dando lugar a dmeros, trmeros, o complejos multienlazados, como los taninos condensados. Todos los flavonoides poseen las caractersticas de ser polifenlicos y solubles en agua. Poseen un mximo de absorcin de luz a los 280 nm.

Extraccin y anlisis
La extraccin de los flavonoides se realiza con solventes orgnicos de alta polaridad como el etanol.(el acetato de etilo se usa con bastante precaucin ya que por calentamiento puede reaccionar con ciertos compuestos). Posteriormente se realizan extracciones sucesivas con solventes de polaridad creciente como: Hexano / Cloroformo (para flavonoides de baja polaridad). Acetato de etilo (para flavonoides de mediana polaridad). Butanol (para flavonoides de alta polaridad y por lo general los de mayor uso farmacolgico gracias a la presencia de grupos funcionales de tipo hidroxilo y carbonilo) La espectrofotometra es til para analizar la concentracin de flavonoides en una sustancia. Muchas veces esa medida se realiza acoplada a una separacin cromatogrfica como por ejemplo HPLC.

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Clasificacin de los flavonoides

De acuerdo con la nomenclatura de la Unin Internacional de Qumica Pura y Aplicada.[4] pueden clasificarse, segn su esqueleto y va metablica, en: Flavonoides, derivados de la estructura 2-fenilcromen-4-ona (2-fenil-1,4-benzopirona). Isoflavonoides, derivados de la estructura 3-fenilcromen-4-ona (3-fenil-1,4-benzopirona). Neoflavonoides, derivados de la estructura 4-fenilcumarina (4-fenil-1,2-benzopirona).

Estructura qumica de la 2-fenilcromen-4-ona (2-fenil-1,4-benzopirona), esqueleto de los flavonoides.

Estructura qumica de la 3-fenilcromen-4-ona (3-fenil-1,4-benzopirona), esqueleto de los isoflavonoides.. Estructura qumica de la 4-fenilcumarina (4-fenil-1,2-benzopirona), esqueleto de los Neoflavonoides.

Los isoflavonoides se forman por migracin de un anillo bencnico de la posicin 2 a 3 del anillo central. El grupo integra ms de 230 estructuras, y los dos ms conocidos son la genistena y la daidzeina[5] Su funcin es defender a las plantas del ataque de patgenos. Dentro de los flavonoides, se reconocen 6 y quizs 7 clases principales, segn los grupos funcionales que posean: las chalconas, las flavonas, los flavonoles, los flavandioles, las antocianinas, los taninos condensados, y algunos autores consideran tambin a las auronas, que otros integran a las chalconas. Tambin hay otros derivados de los flavonoides que poseen modificaciones tales que no entran dentro de ninguna de estas clases principales. El nmero de flavonoides diferentes que es en teora posible es astronmico, si se tiene en cuenta que diez de los carbonos del esqueleto del flavonoide pueden ser sustituidos por una variedad de grupos diferentes, que a su vez pueden ser hidroxilados, metoxilados, metilados, isoprenilados o benzilados. Adems, cada grupo hidroxilo y algunos de los carbonos pueden ser sustituidos por uno o ms azcares diferentes, y a su vez, cada uno de esos azcares puede ser acilado con una variedad de cidos fenlicos o alipticos diferentes. Se han identificado y aislado alrededor de 9.000 flavonoides, pero sin duda an hay muchos ms por descubrir.[6] 1. Las chalconas estn implicadas en la estimulacin de la polinizacin gracias a que inducen el desarrollo de colores en el espectro de lo visible y en el UV que atraen a insectos (mariposas y abejas)

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2. Las flavonas son amarillas y pueden estar en algunas flores, como en la prmula, dndoles un color amarillo a sus ptalos, o en frutos, como en la piel de las uvas, son las responsables del color amarillento de los vinos blancos. Hay tres flavonas importantes: la tricetina, presente en el polen de algunas mirtceas, y tambin en las podocarpceas (Podocarpus spp.); apigenina, presente en muchas plantas como la manzanilla, (Matricaria recutita) o el espino blanco (Crataegus laevigata), da un color marrn marfileo a las flores si se presenta sola; y luteolina, de color amarillo, que incluso sirve para teir lana y otros tejidos, para lo cual se ha empleado la Retama de los tintoreros (Genista tinctoria).

Estructura molecular de la flavona

3. Los flavonoles suelen ser incoloros o amarillos y se encuentran en las hojas y en muchas flores. Los ms importantes son tres: quercetina, es el flavonol amarillo del polen de muchas fagceas (Quercus sp.);[7] miricetina, presente en la uva; y kaempferol, est presente en las inflorescencias y las protege de la luz ultravioleta. La fisetina es un flavonol que se extrae de la planta del gnero Amphipterygium. 4. Hay tres flavandioles caractersticos: leucocianidina, presente en algunas plantas, como en el pltano, o en el murdago criollo (Ligaria cuneifolia); leucopelargonidina, presente como tal en cierta concentracin en la alfalfa de secano (Medicago truncatula); y leucodelfinidina, que es activa en el castao de indias (Aesculus hippocastanum). 5. Las antocianinas, son los pigmentos hidrosolubles presentes en el lquido vacuolar de las clulas responsables de la mayora de las coloraciones rojas, azules y violetas de las flores y hojas.[8] 6. Los taninos condensados son macromolculas constituidas por unidades de flavonoides llamadas antocianidina. Los taninos estn muy ampliamente distribuidos en las plantas como en el t, donde contribuyen al sabor astringente.[9] 7. Las auronas son responsables de la coloracin de algunas plantas. A pesar de que se ha sugerido que estos compuestos estn relacionados estrechamente con las chalconas, hay pocos indicios acerca de sus vas biosintticas[10] 8. Las flavanonas son precursores de otros flavonoides ms complejos, pero se encuentran como tales en altas concentraciones en los ctricos. Las ms importantes son naringenina, presente en el zumo de naranja, limn o pomelo, dndole un sabor amargo; liquiritigenina, presente en el regaliz; y eriodictiol, se presenta en el guisante actuando como quimioatrayente para interactuar con agrobacterias.
Estructura molecular del kaempferol.

Estructura molecular de la miricetina.

Estructura molecular de la fisetina.

9. Los dihidroflavonoles son los precursores directos de flavandioles y flavonoles, pero tambin tienen cierta actividad como tales en algunas plantas. Hay tres importantes: dihidromiricetina, presente en las partes areas de los brezos (Erica spp.), dihidroquercetina, en las uvas blancas o en la zarzaparrilla (Smilax aristolochiaefolia); y dihidrokaempferol.

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Los flavonoides en las plantas

Origen evolutivo
Los flavonoides aparecieron por primera vez en los ancestros de las embriofitas, que comprende al grupo monofiltico de todas las plantas terrestres (musgos, helechos, gimnospermas y angiospermas). Se cree que fueron una de las adaptaciones clave para la transicin a la vida terrestre desde el alga verde ancestral, debido a su capacidad de absorber la radiacin ultravioleta, mucho ms intensa en la atmsfera que en el agua.[11] Las enzimas de la biosntesis de los flavonoides aparentemente derivaron de enzimas del metabolismo primario de las plantas, que tenan genes duplicados, lo que habr permitido la adaptacin de algunas esas enzimas a otras funciones especficas (Iida et al. 1999[12] Rausher et al. 1999,[13] Durbin et al. 2000.[14]). La va biosinttica de los flavonoides se ha conservado enormemente en el transcurso de la evolucin de las plantas, pero ha habido considerable divergencia tanto en los roles que fueron cumpliendo sus productos finales, como en los mecanismos que regulan su expresin.[15]

Biosntesis
La va del cido shikmico se inicia en los plastos por condensacin de dos productos fotosintticos, la eritrosa 4-P con el fosfoenolpiruvato (PEP), y por diversas modificaciones se obtiene el cido shikmico, del cual derivan directamente algunos fenoles en los vegetales. Pero la va del cido shikmico normalmente prosigue, y la incorporacin de una segunda molcula de PEP conduce a la formacin de fenilalanina. La va biosinttica de los flavonoides comienza cuando la fenilalanina, por accin de la enzima fenilalanina amonioliasa (PAL) se transforma en cido cinmico, que luego es transformado en cido p-cumarnico por incorporacin de un grupo hidroxilo a nivel de anillo aromtico, y la accin de una CoA ligasa lo transforma en cumaril-SCoA, el precursor de la mayora de los fenoles de origen vegetal, entre los que se encuentran los flavonoides[9] Regulacin de la biosntesis La va del cido shikmico es dependiente de la luz.
Ruta de biosntesis de los flavonoides en las plantas.

La accin de la fenilalanina amonioliasa, que inicia la va biosinttica de los flavonoides, es fundamental para la vida de las plantas y por ello est estrictamente regulada. Entre otros factores, la fenilalanina amonioliasa es activada por la luz, y depende adems de la concentracin de diferentes hormonas vegetales. La actividad de la fenilalanina amonioliasa suele aumentar cuando a los vegetales se les somete a situaciones de estrs, como puede ser la falta de agua ("estrs hdrico"), infecciones fngicas o bacterianas, radiaciones UV, y el fro (por esto ltimo las plantas sometidas a bajas temperaturas suelen presentar coloraciones rojizas en tallos y hojas, y cuando los inviernos son muy fros, las

Flavonoide flores desarrollan colores muy intensos en la primavera siguiente). Hay isozimas dedicadas a la produccin de flavonoides diferentes en respuesta a seales ambientales diferentes.[16]

Funciones en las plantas

Proteccin ante la luz UV. Los flavonoides incoloros suelen acumularse en las capas ms superficiales de las plantas y captan hasta el 90% de las radiaciones UV, impidiendo los efectos nocivos de estas radiaciones en los tejidos internos. Defensa ante el herbivorismo. Algunos flavonoides como los taninos, protegen a las plantas generando sabores desagradables para los herbvoros, principalmente amargos, o texturas que pueden resultar desagradables para los herbvoros, que se ven estimulados a elegir otras plantas.[9] Regulacin del transporte de la hormona auxina. Las plantas mutantes que no poseen la enzima chalcona sintasa, que forma parte de la va biosinttica de los flavonoides, muestran un crecimiento irregular debido a una deficiencia en el transporte de auxina a travs de la planta. Probablemente esa deficiencia se deba a la ausencia de ese flavonoide en la planta mutante[17] Atraccin de animales polinizadores. Muchos flavonoides son componentes de pigmentos de las flores y hojas que confieren coloraciones atrayentes de insectos, con lo que la funcin de muchos flavonoides sera la de atraer a los polinizadores hacia las flores Un caso muy destacado, es el de las bromeliceas entre las que se encuentran las especies Tillandsia y Billbergia, que desarrollan sus flores sobre un tallo que se elonga sobre una base con hojas en roseta. El tallo elongado est formado por una serie de brcteas que presentan un color rojizo muy fuerte antes de la polinizacin o durante sta, y luego se hacen ms verdosas.[18]

Flor de Tillandsia aeranthos. El pigmento que le da el color a sus brcteas es un flavonoide.

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Atraccin de presas. Las plantas carnvoras, como la Drosera y la Dionaea, poseen antocianinas en sus flores y hojas, que cumplen una funcin de atraccin de los insectos que les sirven de alimento. Atraccin de animales dispersores de semillas y frutos. Algunos flavonoides confieren aromas y colores a los frutos que los hacen ms apetecibles para los herbvoros que se alimentan de ellos, cumpliendo as una funcin de dispersin de las semillas.

Hoja de Dionaea muscipula, una planta carnvora. El color de sus hojas se debe a una antocianina.

Induccin de la nodulacin por parte de las bacterias fijadoras de nitrgeno. Se ha observado que el eriodictiol y la apigenina-7-O-glucsido exudados por la raz del guisante (Pisum sativum) inducen la nodulacin de la agrobacteria Rhizobium leguminosarum. Se ha visto tambin que dos isoflavonoides encontradas en exudados de soja, la daidzeina y la genistena son inductores de los genes de la nodulacin de varias cepas de Bradyrhizobium japonicum.

Estructura molecular de la genistena.

Proteccin contra los hongos. La pisatina es un isoflavonoide producido por el guisante en respuesta a la infeccin por hongos e induce la expresin del gen PDA1 en stos. La pisatina y el eriodictiol inducen la germinacin de las esporas de ciertos hongos.

Aplicaciones de los flavonoides

Aplicaciones en medicina
Para un review en ingls ver Graf et al. 2005.[19] Los flavonoides consumidos por el hombre le protegen del dao de los oxidantes, como los rayos UV (cuya cantidad aumenta en verano); la polucin ambiental (minerales txicos como el plomo y el mercurio); algunas sustancias qumicas presentes en los alimentos (colorantes, conservantes, etc). Como el organismo humano no tiene la capacidad de sintetizar estas sustancias qumicas, las obtiene enteramente de los alimentos que ingiere. No son considerados vitaminas. Al limitar la accin de los radicales libres (que son oxidantes), los flavonoides reducen el riesgo de cncer, mejoran los sntomas alrgicos y de artritis, aumentan la actividad de la vitamina C, , bloquean la progresin de las cataratas y la degeneracin macular, evitan las tufaradas de calor en la menopausia y combaten otros sntomas.

Flavonoide En general el sabor es amargo, llegando incluso a provocar sensaciones de astringencia si la concentracin de taninos condensados es muy alta. El sabor puede variar dependiendo de las sustituciones presentadas en el esqueleto llegando incluso a usarse como edulcorantes cientos de veces ms dulces que la glucosa. Sus efectos en los humanos pueden clasificarse en: Propiedades anticancerosas: muchos han demostrado ser tremendamente eficaces en el tratamiento del cncer. Se sabe que muchos inhiben el crecimiento de las clulas cancerosas. Se ha probado contra el cncer de hgado[20] Propiedades cardiotnicas: tienen un efecto tnico sobre el corazn, potenciando el msculo cardaco y mejorando la circulacin. Atribuidas fundamentalmente al flavonoide quercetina aunque aparece en menor intensidad en otros como la genistena y la luteolina. Los flavonoides disminuyen el riesgo de enfermedades cardacas.[21][22] Fragilidad capilar: mejoran la resistencia de los capilares y favorecen el que stos no se rompan, por lo que resultan adecuados para prevenir el sangrado. Los flavonoides con mejores resultados en este campo son la hesperidina, la rutina y la quercetina. Propiedades antitrombticas: la capacidad de estos componentes para impedir la formacin de trombos en los vasos sanguneos posibilita una mejor circulacin y una prevencin de muchas enfermedades cardiovasculares. Disminucin del colesterol: poseen la capacidad de disminuir la concentracin de colesterol y de triglicridos. Proteccin del hgado: algunos flavonoides han demostrado disminuir la probabilidad de enfermedades en el hgado. Fue probado en laboratorio que la silimarina protege y regenera el hgado durante la hepatitis. Junto con la apigenina y la quercetina, son muy tiles para eliminar ciertas dolencias digestivas relacionadas con el hgado, como la sensacin de plenitud o los vmitos. Proteccin del estmago: ciertos flavonoides, como la quercetina, la rutina y el kaempferol, tienen propiedades antiulcricas al proteger la mucosa gstrica. Antiinflamatorios y analgsicos: la hesperidina por sus propiedades antiinflamatorias y analgsicas, se ha utilizado para el tratamiento de ciertas enfermedades como la artritis. Los taninos tienen propiedades astringentes, vasoconstrictoras y antiinflamatorias, pudindose utilizar en el tratamiento de las hemorroides.[9] Antimicrobianos: isoflavonoides, furanocumarinas y estilbenos han demostrado tener propiedades antibacterianas, antivirales y antifngicas. Propiedades antioxidantes: En las plantas los flavonoides actan como antioxidantes, especialmente las catequinas del t verde. Durante aos se estudi su efecto en el hombre, y recientemente (5 de marzo del 2007[23]) se ha concluido que tienen un efecto mnimo o nulo en el organismo humano como antioxidantes. Por esas causas son prescriptas las dietas ricas en flavonoides, se encuentran en todas las verduras pero las concentraciones ms importantes se pueden encontrar en el brcoli,[22] la soja, el t verde y negro, el vino, y tambin se pueden ingerir en algunos suplementos nutricionales, junto con ciertas vitaminas y minerales. En los frutos, las mayores concentraciones se encuentran en la piel, por lo que es mejor comerlos sin pelar, debidamente lavados previamente.[18] Tambin es importante destacar que muchos de estos compuestos se encuentran en proporciones variables en los diferentes tipos de vinos, siendo responsables del efecto preventivo que tiene el consumo moderado de vino sobre las enfermedades cardiovasculares, cncer y otras enfermedades degenerativas.[9] Las mayores concentraciones en el tomate estn presentes en el de tipo "cherry", y en la lechuga, en la del tipo "Lollo Rosso".[24] La concentracin de los flavonoides tambin vara mucho entre plantas de la misma especie, por lo que se recomienda el consumo de verduras de buena calidad, y como los flavonoides se estropean con facilidad, es recomendado consumirlas en lo posible crudas, y si se cocinan no se recomienda el uso del microondas ni congelarlas antes de hervirlas,[24]

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Aplicaciones en las plantas ornamentales y los frutos comerciales

Las plantas de mayor valor esttico tienen mayor demanda en el mercado, por lo que se han aplicado los conocimientos en flavonoides para realzar las coloraciones de las plantas. La fenilalanina amonioliasa es activada por situaciones de estrs, como puede ser el fro. A bajas temperaturas muchas plantas, como las orqudeas, pueden presentar coloraciones rojizas (o violetas) en hojas que inicialmente eran verdes. Esto es no es ms que un mecanismo de defensa, pero puede tener aplicaciones comerciales: si se pulveriza con agua un fruto en las horas de mayor temperatura, se favorece la coloracin en las zonas en que no se desarrolla bien el color. Este tratamiento produce, al evaporase el agua, un descenso de temperatura del fruto de hasta 10 C, lo que frenara temporalmente las reacciones de respiracin y favorecera la reaccin de sntesis de cianidina produciendo unos frutos de colores ms vivos, de ms valor comercial.

Investigacin en flavonoides
La investigacin en flavonoides se puede dividir en dos grandes ramas: la investigacin bsica, que se ocupa de dilucidar las vas biosintticas de los flavonoides y sus mecanismos de regulacin, y la investigacin aplicada, representada por la ingeniera gentica de flavonoides, que manipula el ADN de las plantas con fines comerciales. Las dos ramas se interrelacionan de forma estrecha, de forma que por un lado, es necesario conocer las vas biosintticas y de regulacin para que la manipulacin del ADN tenga mejores probabilidades de xito, y por otro lado, la misma manipulacin del ADN arroja a veces resultados que ayudan a comprender las vas biosintticas y de regulacin. Las dos ramas se diferencian principalmente en los objetivos propuestos, pero se solapan en algunos de los mtodos utilizados. Un tercer aspecto de la investigacin es el uso de las vas biosintticas y de regulacin de los flavonoides como herramienta para experimentacin en otras reas, y el uso de los flavonoides en s mismos, como herramienta para diferenciar las especies en Botnica Sistemtica.

Investigacin de las vas biosintticas y mecanismos de regulacin

Las vas biosintticas bsicas fueron dilucidadas a travs de la cuidadosa identificacin y caracterizacin de numerosas enzimas que intervienen en la biosntesis. En esta etapa de la investigacin, se aprovech la utilidad de muchos tejidos de plantas que posean la caracterstica de poseer enzimas de la sntesis de flavonoides en grandes cantidades y que podan ser aisladas con facilidad. Ejemplos de trabajos de este tipo son las clulas irradiadas de perejil rizado (Petroselinum hortense) de las que se aisl la chalcona sintasa (Kreuzaler et al. 1979[25]); los cultivos en suspensin de clulas de semillas de soja (Glycine max) y poroto (Phaseolus vulgaris) de los que se aisl la chalcona isomerasa (Moustafa y Wong 1967[26] Dixon et al. 1982,[27]); y las flores de Matthiola incana, petunia (Petunia hybrida), y Dianthus caryophyllus, de las que se aisl la flavanona 3-hidroxilasa, la flavonol sintasa, la flavonoide 3'-hidroxilasa, y la dihidroflavonol reductasa (Forkmann et al. 1980[28] Spribille y Forkmann 1984,[29] Britsch y Grisebach 1986,[30] Stich et al. 1992,[31]). Estos experimentos dejaron al descubierto que las reacciones qumicas que mediaban en la biosntesis de flavonoides en plantas eran una red compleja, y propulsaron los esfuerzos para aislar los correspondientes genes que codificaban para las enzimas descubiertas.[3] Histricamente la clonacin de genes de la va de los flavonoides muestra que a mayora de los genes que codifican para enzimas de la va principal fueron primero aislados por vas bioqumicas, por ejemplo, por informacin extrada directamente de las caractersticas de la enzima, o el uso de anticuerpos usando como antgeno a la enzima purificada. Tambin fueron tiles los mutantes que resultaban de la insercin de elementos transponibles en los genes implicados en la va biosinttica (procedimiento llamado "etiquetado por transposones" utilizado por primera vez en la historia de la ciencia por Federoff et al. en 1984[32] con el que descubri el gen que codificaba para una enzima de la va de los flavonoides). La clonacin de genes de la va de la biosntesis se hizo mayormente en maz y petunia, con pocos aportes de otras plantas. La va de los isoflavonoides, que est presente en las legumbres, fue estudiada recientemente en soja y alfalfa (Medicago sativa), si bien los resultados fueron principalmente basados en

Flavonoide aproximaciones bioqumicas. Arabidopsis apareci un poco tarde en la escena de identificacin de genes, y fueron tiles principalmente los mutantes, ya que se encontraron mutantes de Arabidopsis de la mayor parte de los genes implicados en la va biosinttica de los flavonoides. El uso de Arabidopsis est llenando vacos de conocimiento, por ejemplo recientemente se identific un gen que puede estar implicado en la sntesis de taninos condensados (Devic et al. 1999.[33]). Al insertar genes de maz en los mutantes de Arabidopsis se ha comprobado que las enzimas de la va biosinttica de los flavonoides se han conservado en su funcin en distancias evolutivas enormes (Dong et al. 2001[34]). Los etiquetados por transposn y por T-DNA en maz, petunia y Arabidopsis tambin proveen informacin largamente esperada sobre los genes envueltos en el transporte de flavonoides del sitio de sntesis en el citoplasma hasta la vacuola (Marrs et al. 1995, Alfenito et al. 1998, Debeaujon et al. 2001). La identificacin de genes que codifican para factores reguladores es ms reciente, y se bas casi exclusivamente en el etiquetado de transposones primero, y el etiquetado de T-DNA despus. Esto es debido principalmente a que las protenas reguladoras no se acumulan en cantidades importantes en ningn tejido, como s lo hacen las de biosntesis, por lo tanto no son fciles de realizar las aproximaciones de tipo bioqumico con ellas. Tambin hubo problemas al hacer homologas entre especies, porque se han encontrado secuencias altamente conservadas entre factores de transcripcin (por ejemplo los dominios bHLH y myb). Pero una vez se desarroll el etiquetado por transposones, rpidamente se aislaron los factores reguladores de biosntesis de flavonoides en maz, petunia y boca de dragn (Antirrhinum majus). Factores reguladores adicionales fueron aislados posteriormente en Arabidopsis por clonado posicional ("positional cloning") y etiquetado de T-DNA. Una aproximacin diferente fue realizada aislando los factores de transcripcin del perejil a travs de South-western y screening de doble hbrido ("two-hybrid screening", Weisshaar et al. 1991, Rgner et al. 2001). El uso de plantas transgnicas para identificar y caracterizar los factores de regulacin han encontrado algunas similitudes, pero tambin importantes diferencias, en los mecanismos por los que la va de los flavonoides es regulada en diferentes especies de plantas (Lloyd et al. 1992, Quattrocchio et al. 1998, Uimari y Strommer 1998, Bradley et al. 1999). La caracterizacin de la va de los isoflavonoides en alfalfa y soja ha provisto herramientas para la ingeniera metablica de la sntesis de isoflavonoides en otras especies de leguminosas[35] El estudio de las 3-desoxiantocianinas ha echado algo de luz sobre sus vas biosintticas (ver enlace). Tambin se ha descubierto un importante rol de los flavonoides en la fertilidad masculina (fertilidad del polen) a travs del anlisis de mutantes de maz y de petunia que tenan una mutacin en la primera enzima de la biosntesis de flavonoides. Sin embargo un mutante de Arabidopsis en la misma enzima era totalmente frtil, lo que demuestra que los flavonoides no son requeridos por todas las plantas para la formacin del tubo polnico (para review, ver Shirley 1996,[36]). Tambin los flavonoides han ayudado a definir la especificidad de husped de microbios como Rhizobium spp. y Agrobacterium spp. (Rolfe 1988[37] Zerback et al. 1989,[38]). Los flavonoides tambin contribuyen al reconocimiento de la planta husped por parte de las plantas parsitas como Triphysaria versicolor y Cuscuta subinclusa, pero aparentemente no son requeridos para el parasitismo exitoso de Arabidopsis por parte de Orobanche aegyptiaca (Kelly 1990[39] Albrecht et al. 1999,[40] Westwood 2000.[41]). Pero as como los flavonoides cumplen con funciones especficas en especies diferentes, tambin poseen una serie de roles que se conservan ampliamente, para ello son tiles los modelos como Arabidopsis, que provee informacin gentica y molecular que no est disponible en otras plantas. Arabidopsis adems tiene la ventaja de hacer ms simple la caracterizacin de la va de los flavonoides, porque posee un solo gen para la mayora de las enzimas que intervienen en la va, a diferencia de lo que pasa con muchas otras plantas que tienen muchas copias de esos genes. Por lo tanto una mutacin en un gen de la va interrumpe todo el flujo de la biosntesis, en todos los tejidos y en todas las condiciones ambientales. Un ejemplo de su utilidad fue el uso de algunos mutantes de Arabidopsis para demostrar el rol inequvoco de los flavonoides en proteger a la planta de la radiacin UV (Li et al. 1993[42]). Estos mutantes tambin proveyeron informacin sobre la contribucin de los flavonoides presentes en la cubierta de la semilla para mantener la dormicin de la misma (Debeaujon et al. 2000[43]). Es ms, la largamente controvertida

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Flavonoide hiptesis de que los flavonoides funcionaban como transporte de la hormona auxina (Jacobs y Rubery 1988[44]) recibi apoyo de estudios en Arabidopsis (Brown et al. 2001[45]). En cada caso Arabidopsis ayud a dar las herramientas para investigar estos mecanismos en otras especies de plantas.

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Ingeniera gentica de flavonoides

Vase tambin: En busca de la rosa azul Debido a las importantes funciones metablicas que los flavonoides tienen en las plantas, sus vas biosintticas estn estrictamente reguladas. La ingeniera gentica aprovech esta caracterstica de los flavonoides para hacerlos blanco de muchos trabajos de ingeniera metablica. La ingeniera metablica de flavonoides se puede definir como la tecnologa que manipula el ADN que interviene en la biosntesis de flavonoides. El ADN que interviene en la biosntesis de flavonoides puede dividirse en el que codifica para compuestos estructurales y en el que codifica para protenas que regulan la transcripcin (recientemente se ha descripto que la biosntesis puede ser regulada al nivel de la transcripcin[46]). La ingeniera metablica de flavonoides empez en 1987[47] y ha sido un rea de investigacin muy fructfera en la dcada del '90[48] Muchos de los procedimientos estn bajo patente. La ingeniera gentica es cara y costosa, por lo que deben realizarse previamente experimentos destinados a conocer en profundidad las vas metablicas de la planta a tratar, con el objetivo de maximizar las probabilidades de xito del tratamiento. Por ejemplo se pueden deducir algunos puntos de sus vas biosintticas analizando la reaccin de la planta ante la presencia de ciertos flavonoides conocidos. Algunos ejemplos de aplicacin exitosa de la ingeniera metablica a los flavonoides son (Forkmann y Martens 2001.[49]): Coloracin de las flores. La innovacin en el color de las flores de las plantas ornamentales, en especial la oferta de variedades azules o amarillas inexistentes en la naturaleza, es uno de los mayores atractivos que pueden ofrecer los cultivares. Como ejemplo se puede mencionar la Petunia de flores naranjas (el color es concedido por flavonoides sintetizados gracias a genes trados de otras plantas), y los claveles violetas (logrados por genes trados de la petunia transgnica). Mejoras en el potencial nutricional de los alimentos. Por ejemplo en el tomate, se ha logrado introducir unos genes del maz que aumentan la biosntesis de kaempferol en ms de un 60%, principalmente en la pulpa. Tambin se ha introducido un gen de Petunia que aumenta la biosntesis de la quercetina en ms de un 70 %, principalmente en la piel. Tambin hay ejemplos de aplicacin de la ingeniera en papas y en algunas forrajeras. Mejoras en el potencial farmacutico de las plantas. Algunos flavonoides presentes en las leguminosas, llamados isoflavonoides, pueden actuar como fitoestrgenos, lo cual ha generado inters en el uso de estos compuestos para tratar desrdenes hormonales en humanos. La ingeniera gentica se utiliza para buscar la biosntesis de isoflavonoides en plantas de cultivo donde normalmente estn ausentes. Se ha realizado un experimento inicial exitoso en Arabidopsis thaliana. Supresin de la fertilidad del polen. En semillas de hbridos como el maz se ha utilizado la ingeniera gentica para que el polen generado por estas plantas hbridas fuera estril. Por ejemplo en el maz se ha logrado crackeando dos genes CHS: C2 y Whp, lo que da como resultado polen estril de color blanco, producto de la ausencia de flavonoides en l. Tambin hay ejemplos en hbridos de petunias y de la planta del tabaco. Biosntesis de flavonoides por bacterias genticamente modificadas. Recientemente mediante la ingeniera gentica se ha logrado cultivar bacterias capaces de sintetizar flavonoides de tipo flavanonas[50]

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Uso de los flavonoides para experimentacin en otras reas

Los flavonoides o sus vas biosintticas han sido tambin utilizados para experimentar en otras reas de la ciencia, por ejemplo: Uso de las vas biosintticas de los flavonoides como herramienta. Los flavonoides han contribuido en forma directa o indirecta en el descubrimiento de muchos principios biolgicos en los ltimos 150 aos.[3] Dos ejemplos bien conocidos son el uso que Mendel le dio a los colores de las flores y las semillas de Pisum sativum, entre otros caracteres, para desarrollar sus teoras acerca de los mecanismos de la herencia; y el estudio de la pigmentacin de los granos de maz de Barbara McClintock que llev al descubrimiento de los elementos mviles en el ADN. Ms recientemente, los anlisis de la pigmentacin en el maz y sus tejidos vegetativos identificaron el fenmeno epigentico conocido como paramutacin, en el que las interacciones entre alelos resultan en cambios heredables en la expresin gentica (Chandler et al. 2000[51]). De manera similar, los efectos de la expresin de flavonoides transgnicos en la pigmentacin de la flor de petunia dej al descubierto el fenmeno de cosupresin (Que y Jorgensen 1998[52] Metzlaff et al. 2000,[53]). La va de los flavonoides tambin fue un sujeto de inters para los estudios de evolucin, en particular en la Ipomoea purpurea, que ofrece recursos genticos nicos y una larga historia de anlisis (Iida et al. 1999[12] Rausher et al. 1999,[13] Durbin et al. 2000.[14]). Estos estudios apoyan la idea de que las enzimas de la biosntesis de los flavonoides fueron derivadas de enzimas del metabolismo primario, y que la duplicacin de genes ha permitido la adaptacin de esas enzimas a funciones especficas. Adems, la va de los flavonoides, y la va del fenilpropanoide de la que sale, estn sirviendo de modelos experimentales para entender la organizacin intracelular del metabolismo, con unos trabajos recientes en alfalfa y Arabidopsis que proveen informacin nueva en la canalizacin de intermediarios (channeling of intermediates) y en el asemblaje de complejos multienzimticos (ver review en Winkel-Shirley 2001[2]). Uso de los flavonoides en Botnica Sistemtica. La Botnica Sistemtica es la ciencia que se ocupa de establecer relaciones de parentesco entre las plantas a partir de sus caractersticas morfolgicas, anatmicas, fisiolgicas, su estructura del ADN, etc. La Botnica Sistemtica asume que mientras ms parecidas son dos plantas entre s, ms probable es que estn cercanamente emparentadas. Por eso mientras ms caractersticas a analizar haya, ms precisa va a ser la determinacin del parentesco. Los flavonoides son extensamente utilizados en Botnica Sistemtica, probablemente porque son fciles de extraer e identificar[11] Debido a que son muy variables, son ms tiles en determinar relaciones entre especies cercanamente emparentadas (o incluso en estudios de variacin entre poblaciones de la misma especie), pero tambin son ocasionalmente tiles para determinar relaciones filogenticas a niveles ms altos (Bate-Smith 1968,[54] Crawford 1978,[55] Gornall et al. 1979,[56] Harborne y Turner 1984,[57]). Finalmente, la diversidad en la estructura qumica de los flavonoides ha demostrado ser til en estudios de hibridacin entre especies (ver Alston y Turner 1963[58] Smith y Levin 1963,[59] Crawford y Giannasi 1982[60]). El papel que jugaron los flavonoides en establecer relaciones filogenticas es indudable. Por ejemplo, la presencia de ciertos 5-desoxiflavonoides en las plantas del gnero Amphypteryngium (que usualmente haba sido ubicado en su propia familia, Julianaceae, por ejemplo en Cronquist 1981) apoya su ubicacin en las anacardiceas.

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Sntesis
-Sntesis de Auwers

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Flavonoide Park Garden (http://www.parkseed.com/webapp/wcs/stores/servlet/StoreCatalogDisplay?storeId=10101& catalogId=10101&langId=-1&mainPage=prod2working&ItemId=90284)

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Enlaces relacionados no bibliogrficos

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