Por Patricia Dowling*

Tanto los corticosteroides como los antiinflamatorios no esteroideos

(AINEs) son conocidos por sus efectos adversos en los perros y gatos. El
riesgo terico por toxicidad se incrementa cuando estas drogas son usadas
simultneamente y esta prctica es generalmente contraindicada.
Sin embargo, las combinaciones de corticosteroides y AINEs pueden tener
beneficios teraputicos adicionales en el tratamiento de algunas condiciones
ya que estos bloquean de forma secuencial la cascada del cido araquidnico,
proveniente de las prostaglandinas (PGs). Este efecto tambin puede ser
adverso ya que las PGs benefician y protegen el tracto gastrointestinal (GI),
la hemostasia y la funcin renal.
Las PGs derivadas de la Ciclooxigenasa (COX) son muy importantes en la
modulacin de la defensa y reparacin de la mucosa GI; las PGs derivadas de
la COX-1 apoyan el flujo sanguneo de la mucosa, la secrecin de moco y
bicarbonato y la agregacin plaquetaria normal, mientras que las PGs
derivadas de la COX-2 modulan la respuesta inflamatoria para que pueda
ocurrir una cicatrizacin normal.
FISIOPATOLOGA
La mucosa del tracto GI con frecuencia est expuesta a una amplia variedad
de sustancias potencialmente dainas, incluyendo aquellas que son
ingeridas (huesos, frmacos, etc.) y secreciones endgenas (cidos gstricos,
sales biliares). La mucosa GI no slo es capaz de resistir los daos causados
Detalles
Publicado el
01/08/2011
Categora
Artculos,
Farmacologa,
Medicina Interna
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por estas sustancias en su mayor parte, sino que tiene una gran capacidad
reparadora cuando el dao se produce.
Sistmicamente, las PGs derivadas de la ciclooxigenasa (COX) son muy
importantes en la modulacin de la defensa y reparacin de la mucosa GI.
Las PGs derivadas de la COX-1 apoyan el flujo sanguneo de la mucosa, la
secrecin de moco y bicarbonato y la agregacin plaquetaria normal,
mientras que las PG derivadas de la COX-2 modulan la respuesta
inflamatoria para que pueda ocurrir una cicatrizacin normal. La hemostasia
es altamente influenciada por las PGs. La agregacin plaquetaria y la
vasoconstriccin son promovidas por el derivado de agregacin plaquetaria
Tromboxano A2, y la inhibicin de la agregacin plaquetaria y la
vasodilatacin son promovidas por un derivado endotelial llamado
Prostaciclina. Las PG renales ayudan a mantener el flujo sanguneo
normal y la tasa de filtracin glomerular (TFG).
Muestra estomacal postmortem de un gran dans al que se le
administr dos dosis de naproxeno muestra mltiples erosiones en
la mucosa inducidas por los AINE. Cortesa del Dr. Michael Schaer.
Existen diferencias significativas entre especies respecto a la presencia y
distribucin de las isoformas de la COX. En los perros, ambas isoformas de la
COX tienen un papel importante en la funcin renal normal. La COX-1 se
expresa en altos niveles en los conductos colectores y la
vasculatura renal, y los niveles basales de la COX-2 estn en la mcula
densa, ramas ascendentes gruesas y en las clulas papilares intersticiales. La
expresin de la COX-2 es marcadamente mayor en los perros con deplecin.
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En la actualidad, no existe informacin publicada acerca de la distribucin
de las isoformas de la COX en el gato, pero la experiencia clnica sugiere que
son ms susceptibles a la nefrotoxicidad inducida por los frmacos que los
perros.
COMPLICACIONES GASTROINTESTINALES
Corticosteroides
Los corticosteroides son conocidos por provocar lceras y hemorragias GI en
los perros.
2-5
Se cree que las lceras son causadas por el bloqueo de la
sntesis de las PGs a nivel de la fosfolipasa A.
Los corticosteroides tambin inhiben la cicatrizacin de las lceras ya que
alteran la composicin de la mucosa gstrica, disminuyen la tasa de
recambio celular de la mucosa, reducen la proliferacin capilar y de
fibroblastos y ayudan a la degradacin del colgeno.
AINES
A travs de la inhibicin de las PGs, los AINES reducen la secrecin de moco
y de bicarbonato, aumentando la secrecin de cido gstrico y reduciendo el
flujo sanguneo de la mucosa.
Los AINES tambin provocan un aumento en la adhesin de los leucocitos al
endotelio vascular en la microcirculacin GI, que es un evento temprano y
crtico en la patognesis de las lceras de la mucosa inducidas por los
AINES.
6
La hemorragia GI inducida por los AINE aumenta con el uso de AINE con
actividad de la COX-1, lo que reduce la agregacin plaquetaria.
Corticosteroides + AINES
Los estudios retrospectivos han asociado el uso simultneo de
corticosteroides y AINES con las lceras y las perforaciones GI en los perros y
gatos.
7, 8
La administracin simultnea de una dosis inmunosupresora de
prednisona y una dosis ultrabaja de aspirina en perros sanos aument la
frecuencia de diarrea leve y autolimitada, pero no aument la severidad de
las lesiones GI en comparacin con la prednisona sola o con el placebo.
5
En un estudio que compar la administracin simultnea de ketoprofeno
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(un AINE selectivo de la COX-1) y prednisolona con meloxicam (un
AINE selectivo de la COX-2) y prednisolona, los perros tratados con
ketoprofeno tuvieron lesiones GI significativamente ms graves en
comparacin con los perros tratados con meloxicam o los perros de control
no tratados. Todos los perros tratados con ketoprofeno mostraron ser
positivos para una prueba de sangre oculta en heces, y slo un perro tratado
con meloxicam mostr ser positivo a la prueba.
9
En una comparacin de los efectos del flunixin y flunixin plus prednisona en
el tracto GI de los perros, los perros que recibieron prednisona y flunixin
desarrollaron lesiones GI ms rpidamente y las lesiones fueron ms severas
que en los perros que slo recibieron flunixin.
10
Las complicaciones de las lceras GI incluyen hemorragia intraluminal,
lcera perforada y estenosis de las zonas afectadas. La perforacin y la
peritonitis sptica son las secuelas ms comunes de las lceras GI que ponen
en peligro la vida de los perros y gatos.
7
COMPLICACIONES HEMOSTTICAS Y RENALES
Poco se sabe sobre los efectos adversos hemostticos o renales de la terapia
de combinacin de corticosteroides/AINE.
En los perros, la combinacin de ketoprofeno y prednisolona caus una
disminucin significativa en la TFG y el flujo plasmtico renal,
hiperalbuminemia, un aumento en la relacin albumina/creatinina en la
orina, y enzimuria con exfoliacin de las clulas epiteliales tubulares renales.
Se ha visto enzimuria anormal y exfoliacin de las clulas epiteliales
tubulares renales en los perros que recibieron meloxicam y prednisolona,
pero no se ha documentado otros indicios de disfuncin renal.
La combinacin de meloxicam y prednisolona no caus cambios
demostrables en los tiempos de hemorragia, mientras que la combinacin de
ketoprofeno y prednisolona caus en gran medida tiempos prolongados de
hemorragia de la mucosa y la cutcula, sin efecto sobre las medidas de la
hemostasia secundaria (tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina
parcial activado, concentracin de fibringeno).
9
El tratamiento profilctico puede estar justificada en los pacientes que estn
en riesgo a lceras GI y que reciben ambos tipos de medicamentos.
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PREVENCIN DE COMPLICACIONES
En la actualidad no hay suficiente evidencia para recomendar medicamentos
gastroprotectores en todos los perros o gatos que reciben AINES y/o
corticosteroides, pero la terapia profilctica puede estar justificada en los
pacientes que estn en riesgo de desarrollar lceras GI y que reciben ambos
tipos de medicamentos.
La administracin profilctica de misoprostol (un anlogo de las PGs),
antagonistas de los receptores de la histamina-2 (p. ej. cimetidina,
ranitidina o famotidina) e inhibidores de la bomba de protones (p. ej.
omeprazol, pantoprazol) ha sido evaluada en los seres humanos y los
perros.
En un estudio realizado con perros sanos, la famotidina, el pantoprazol y el
omeprazol suprimieron de forma significativa la secrecin de cido gstrico,
pero slo la administracin dos veces al da de una suspensin de omeprazol
cumpli el criterio para la eficacia teraputica a las enfermedades
relacionadas con los cidos tal como se evalu en pacientes humanos.
11
El misoprostol ha demostrado su eficacia en la prevencin de las lceras de
la mucosa gstrica inducidas por la aspirina en los perros.
12
Sin embargo, en
los perros con enfermedad del disco intervertebral tratados con
dexametasona, ni el omeprazol ni el misoprostol fueron efectivos en la
cicatrizacin o la prevencin del desarrollo posterior de lceras
estomacales.
13
En perros sometidos a una ciruga de columna y que recibieron succinato
sdico de metilprednisolona, ni la cimetidina, sucralfato, ni el misoprostol
redujeron la hemorragia GI postoperatoria.
3, 4
TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES
El tratamiento de la toxicidad GI es intensivo y principalmente sintomtico.
La anorexia y/o los vmitos son con frecuencia el primer signo de
ulceracin y perforacin GI. Cualquier perro o gato que deje de comer o
que vomite durante la terapia de combinacin de AINES y corticosteroides
debe ser evaluado de inmediato por un veterinario.
Vmitos y diarrea: Las prdidas de lquidos y electrolitos debido al vmito o
la diarrea se tratan con los lquidos intravenosos disponibles en el mercado.
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Complicaciones en la hemostasia: Las transfusiones sanguneas son
necesarias en pacientes con complicaciones en la hemostasia.
Hipoproteinemia: La hipoproteinemia que resulta de la prdida de protenas
plasmticas en el tracto GI ulcerado puede corregirse con infusiones
intravenosas de plasma.
Falla renal: Los principios generales del manejo de la falla renal inducida
por frmacos inductores de falla renal incluyen el tratamiento de los signos
que ponen en peligro la vida, tales como shock, insuficiencia respiratoria,
hipercalemia, edema pulmonar, acidosis metablica y sepsis. Se debe evitar
la administracin adicional de frmacos nefrotxicos y se debe ajustar las
dosis segn corresponda a la TFG del paciente.
Peritonitis y septicemia bacteriana: Los antimicrobianos de amplio espectro
estn indicados cuando hay evidencia de peritonitis o septicemia bacteriana.
Dolor: El dolor debe ser manejado con analgsicos opioides.
Perforacin GI: Si se sospecha o diagnostica perforacin GI en base a
citologa del lquido abdominal, radiografa abdominal o ultrasonografa o
endoscopa, sera necesario realizar una pronta exploracin y correccin
quirrgica. Tambin puede ser necesario abrir el drenaje abdominal.
7
Incluso
con la pronta correccin quirrgica, la perforacin GI tiene una alta tasa de
mortalidad.
lceras GI: Los antiulcerosos pueden ser beneficiosos y ayudan a acelerar la
cicatrizacin de las lceras GI.
La eficacia clnica de los medicamentos antiulcerosos suele evaluarse
mediante la comparacin endoscpica del dao detectable de la mucosa y las
lceras en los pacientes tratados de control. Sin embargo, una verdadera
lcera es lo suficientemente profunda para alcanzar o penetrar la muscularis
mucosa, que no se puede medir mediante una endoscopia. Las lceras
endoscpicas inducidas por los AINES vistas en estos estudios pueden no ser
relevantes, ya que la hemorragia GI clnicamente significativa es poco
frecuente en los seres humanos o los perros con estas lesiones.
14
En la actualidad, hay datos limitados sobre la eficacia de estos
medicamentos en los perros y ninguno de los frmacos antiulcerosos ha sido
evaluado en los gatos.
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En los seres humanos, los inhibidores de la bomba de protones son
principalmente para la cicatrizacin y la prevencin de las lceras GI en
pacientes que toman tanto AINES tradicionales como inhibidores selectivos
de la COX, y que tienen riesgo de factores asociados con complicaciones GI
ms frecuentes o graves, incluyendo pacientes con lceras previas, personas
mayores y los que reciben corticosteroides o anticoagulantes de manera
concurrente.
15
El omeprazol, sucralfato y el misoprostol se limitan a formulaciones orales,
que no son factibles en los pacientes que vomitan activamente o con
probable presencia de perforacin GI.
Los bloqueadores H2 y el pantoprazol estn disponibles en formulaciones
inyectables.
RESUMEN
Es muy difcil predecir qu combinaciones de corticosteroides/AINE
(formulacin del frmaco, dosis, frecuencia de dosificacin, duracin del
tratamiento) podra tender efectos adversos en algn paciente en particular.
Por lo tanto, se debe usar una terapia concomitante solamente cuando sea
mdicamente necesario y con la supervisin cercana y cuidadosa del
paciente. Es necesario realizar evaluaciones adicionales en los perros y los
gatos, pero los frmacos inhibidores de la bomba de protones, como el
omeprazol, parecen ser la mejor opcin para la farmacoterapia de las lceras
GI ya que sus efectos son teraputicos y profilcticos. El manejo de los efectos
adversos hemostticos y renales es principalmente de apoyo.
La terapia concomitante con combinaciones de corticosteroides y AINES slo
debe emplearse cuando sea medicamente necesario y con la supervisin
cercana y cuidadosa del paciente.
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Endoscopy of the gastroduodenal mucosa after carprofen, meloxicam and
ketoprofen administration in dogs. Forsyth SF, Guilford WG, Haslett SJ, et
al. J Small Anim Pract 39:421-424, 1998.
Management of NSAID-induced gastrointestinal toxicity: Focus on proton
pump inhibitors. Lazzaroni M, Porro GB. Drugs 69:51-69, 2009.
* Patricia Dowling, DVM, Western College of Veterinary Medicine, University
of Sasketchewan
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COMENTARIOS 3
SUPONGO QUE SE REFIEREN A MEDICAMENTOS VIA ORAL, NO MENCIONAN SI LOS
PRODUCTOS SUMINISTRADOS VIA PARENTERAL PRDUCEN ESTOS SIGNOS, YO
UTILIZO DEXA/FLUNIXIN, VIA PARENTERAL CON BUENOS RESULTADOS,
OBVIAMENTE, NO USO PROLONGADO. SALUDOS
FELIPE FRANCO
QUE HAY ACERCA DEL DICLOFENACO POR VIA PARENTERAL???
Giovanna Ypez
Definitivamente contraindicado el uso combinado de ambos antinflamatorios
combinados.
Ruben Flores
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