Polimorfismo Famaceutico

94 O F F A R M VOL 25 NM 8 SEPTI EMBRE 2006
Polimorfismo farmacutico
Repercusiones industriales y farmacocinticas
M B I T O F A R M A C U T I C O
F a r m a c o c i n t i c a
El polimorfismo farmacutico es la capacidad de los principios activos para adoptar
diferentes configuraciones espaciales. Estas variaciones en las formas del
empaquetamiento molecular tienen su origen en las condiciones fisicoqumicas
especficas en las que se realiza la sntesis en el laboratorio. Su importancia trasciende
el tema de las aplicaciones teraputicas por sus repercusiones farmacocinticas y
afecta al mundo de la industria, donde genera un nmero importante de patentes
y conflictos derivados de ellas.
FRICA MARTN ISLN
A
y ESTHER MOLINA MONTES
B
a
LICENCIADA EN FARMACIA. BECARIA PREDOCTORAL DEL CSIC Y EXPERTA EN POLIMORFISMO DE FRMACOS.
b
LICENCIADA EN FARMACIA Y EN TECNOLOGA DE LOS ALIMENTOS.
Farmacocinetica 29/8/06 14:29 Pgina 94
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E
l trmino multidisciplinar polimorfismo,
del griego poli (varios) y morfos (formas), in-
dica la diversidad de un fenmeno, hecho u
objeto. En el mundo de la qumica aparece
por primera vez cuando Mitscherling (1882), durante
el estudio de arseniatos y fosfatos, observ que com-
posiciones idnticas cristalizaban con diferentes for-
mas. Ello llev a sospechar en principio y a demostrar
ms tarde que algunas especies qumicas son capaces
de agruparse en el espacio de forma variada, con lo
que originan fases cristalinas con propiedades diversas
en cada caso. Actualmente, el polimorfismo cristalino
es la capacidad que tiene un compuesto para formar
estructuras diferentes y se denomina polimorfo a cada
forma en que un compuesto es capaz de cristalizar.
En general, cada polimorfo presenta una simetra ca-
racterstica (grupo espacial), pero esto no es una con-
dicin necesaria.
El concepto de polimorfismo se ilustra en forma
clsica con el bien conocido caso del carbono, que
presenta 4 polimorfos slidos con propiedades muy
diferentes entre s (diamante, nanotubos, grafito y fu-
llerenos). En el diamante, cada tomo de carbono se
une a otros 4 y forman una red tridimensional muy
compacta, de ah su extrema dureza y su carcter ais-
lante. En el grafito, los tomos de carbono estn dis-
tribuidos en capas paralelas unidas dbilmente entre
s. Los deslizamientos entre las capas ocurren sin gran
esfuerzo, y de ah su capacidad lubricante, su uso en
lapiceros y su utilidad como conductor. Por otra par-
te, la gran dureza en las direcciones paralelas permite
que el grafito se use para fabricar compuestos muy r-
gidos y de gran dureza (fibra de carbono). Ambos po-
limorfos son muy diferentes en su origen y en sus
aplicaciones. El diamante se forma a muy altas presio-
nes y temperaturas. El grafito puede cristalizar en las
condiciones atmosfricas. Uno es aislante elctrico, el
otro no. Uno es buen conductor trmico, el otro no.
El diamante es transparente, presenta alto ndice de
refraccin y fuerte dispersin. El grafito es negro y
opaco. Y, a modo de ejemplo en cuanto a aplicacio-
nes teraputicas: uno es poco adsorbente y el otro
muy adsorbente. Los otros polimorfos del carbono
(nanotubos y furellenos) pueden considerarse estados
intermedios entre grafito y diamante. Estos compues-
tos se estudian actualmente para aplicaciones microe-
lectrnicas (nanotecnologa y nuevos materiales) y
como encapsuladores de frmacos de liberacin pro-
longada.
Se entiende bien que si un compuesto formado a
partir de un slo elemento (el carbono) da lugar a las
posibilidades esbozadas anteriormente, los frmacos,
cuya composicin qumica y estructural es mucho
mas compleja algunos frmacos pueden tener pesos
moleculares de miles de daltons y los excipientes
pueden dar lugar a una casustica mucho ms amplia.
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Borka and Haleblian

1
(1990) publicaron un lista de
compuestos farmacuticos que inclua a 614 princi-
pios activos y 23 excipientes con capacidad polimrfi-
ca (tabla 1). Algunas de esos frmacos, como el para-
cetamol, son lderes en el mercado (fig. 1), y algunos
grupos qumicos presentan una alta tendencia a for-
mar polimorfos, como es el caso de los esteroides
(67%), sulfamidas (40%) y barbitricos (63%).
Consecuencias farmacolgicas
e industriales
Ha quedado claro que si un frmaco presenta dos o
ms polimorfos, se debe a que a pesar de que son
entidades qumicamente idnticas pueden dar com-
puestos fsicamente diferentes y consecuentemente
las caractersticas que derivan de su estructura en
estado slido tambin difieren. Tales propiedades
son de tipo fsico (dureza, densidad, conductividad
elctrica o trmica), fisicoqumico (adsorcin, esta-
bilidad, punto de fusin), qumico (reactividad, es-
tabilidad, solubilidad, superficie especfica), tecno-
lgico (piezoelectricidad, magnetismo, refraccin,
reflexin y absorcin de la luz), farmacolgico
(biodisponibilidad, inefectividad, toxicidad, con-
traindicaciones, efectos secundarios), etc. Algunas
de estas propiedades son decisivas a la hora de selec-
cionar el compuesto para aplicaciones farmacolgi-
cas especficas. Tan slo de forma ocasional, dife-
rentes polimorfos de un frmaco presentarn idnti-
cos comportamientos cuando pasan a solucin.
Tambin se da la posibilidad de que varios polimor-
fos coexistan como resultado del mismo proceso in-
dustrial.
El nmero de polimorfos en el que un compuesto
es capaz de cristalizar es variable. As, a mayor flexi-
bilidad molecular, mayor nmero de posibilidades
de configuracin. La flexibilidad molecular se refie-
re a la capacidad molecular para adoptar distintas
formas en sucesivos instantes (p. ej., ismeros).
No hay una norma internacional para la nomen-
clatura de polimorfos de una especie qumica y los
criterios utilizados son muy variados. Los compues-
tos orgnicos, incluidos por la mayora de frmacos,
se nombran mediante nmeros arbigos (1, 2, 3...),
romanos (I, II, III, IV...), letras latinas maysculas o
minsculas (a, b, c... o A, B, C,...), letras griegas (a,
b, x...) o incluso por propiedades descriptivas u or-
ganolpticas (forma roja, de baja temperatura, mo-
dificacin metaestable, etc.).
Conseguir una adecuada formulacin supone
controlar y caracterizar el polimorfo que presente el
adecuado comportamiento farmacocintico y far-
macolgico. Ello depende principalmente de tres
circunstancias.
Dificultad de elaboracin de formas farmacuticas
a partir de polimorfos especficos
Un polimorfo puede presentar algunas propiedades in-
deseables respecto a sus otras formas posibles, que pue-
den imposibilitar la adecuada preparacin industrial de
los medicamentos. Aspectos como el grado de solubili-
dad, fluidez, compresibilidad e higroscopicidad puede
imposibilitar operaciones tecnolgicas de compresibili-
dad, pulverizacin/molienda, liofilizacin, secado, etc.
En estos casos, es necesario elaborar fases puras en
los procesos industriales, para evitar la coexistencia de
polimorfos con propiedades indeseables. La produccin
del frmaco ritonavir tuvo que suspenderse porque du-
rante su fabricacin se form un polimorfo adicional
que no haba sido descrito previamente en los ensayos
clnicos y que produca una inadecuada disolucin del
medicamento. Los pacientes tratados con este inhibidor
de la proteasa HIV tuvieron que sustituir temporal-
mente la administracin en cpsulas por formas farma-
cuticas lquidas, mientras el laboratorio rediseaba un
nuevo proceso de sntesis del ritonavir libre de poli-
morfos indeseables. Ello pudo realizarse a causa del es-
tricto control de produccin y de la alta capacidad
Fig. 1. La molcula de paracetamol (B) puede cristalizar con dos

empaquetamientos moleculares diferentes, generando dos poli-
morfos (A y C) con propiedades fisicoqumicas diversas. En la repre-
sentacin de los polimorfos del paracetamol (A y C) se ha prescin-
dido de los tomos de hidrgeno por simplicidad.
Frmacos Excipientes
Acetazolamida cido esterico
Acetohexamida cidos grasos, alcoholes
cido acetilsaliclico Adeps slido
Allobarbital Bases de supositorio
Amoxilina Butilhidroxyanisol
Azaperona Canola hidrogenada
Benzocana Celulosa
Cefazolina Ciclodextrinas
Cimetidina Chenodeoxycholic cido
Codena Estearato magnsico
Diclofenaco Fosfato clcico
Digitoxina Glicridos
Digoxina Gliceromonoestearato
Efedrina Glicina hidroclorida
Metildopa Lpidos
Nifedipina Mentol
Paracetamol Oxalato clcico
Piroxicam Parafina
Reserpina Sorbitol
Resorantel Sucrosa
Resorcinol
Riboflavina
Rifampicina
Tabla 1. Algunos frmacos y excipientes con capacidad
polimrfica o pseudopolimrfica
1
Un polimorfo puede presentar algunas
propiedades indeseables respecto a sus otras
formas posibles, que pueden imposibilitar
la adecuada preparacin industrial
de los medicamentos
A
B
C
cientfica de los responsables del laboratorio. Simples
anlisis rutinarios del producto final posiblemente no
hubieran puesto de manifiesto la existencia del poli-
morfo indeseado.
Transformaciones polimrficas
En algunos casos, un polimorfo puede transformarse
en otro que sea ms estable termodinmicamente en
un rango de temperatura y presin especfica. Esto
puede ocurrir con simples cambios ambientales de pre-
sin y temperatura durante la produccin, distribucin
o almacenaje. As, es frecuente la transformacin de
polimorfos durante tratamientos de molienda y secado.
La simple existencia o ausencia de algunos excipientes,
como los frecuentes microcristales de celulosa, pueden
catalizar o inhibir estas transformaciones.
Por ejemplo, el antagonista del calcio Fostedil (dietil
4-[benzotiazol-2-il] benzilfosfonato)
2
presenta dos poli-
morfos diferentes (I y II). Las concentraciones sangu-
neas se alcanzan con mayor velocidad en preparados
que contengan exclusivamente la forma II. No obstan-
te, la forma ms soluble (II) puede transformarse en la
menos soluble (I) mediante un sencillo mecanismo de
pulverizacin. Se estima que la conversin es total des-
pus de 2 h de tratamiento mecnico, aunque la pre-
sencia de microcristales de celulosa aumenta la resisten-
cia a la molienda del preparado y retrasa la velocidad
de conversin polimrfica.
Por otro lado, pueden ocurrir fenmenos de recrista-
lizaciones durante la distribucin y almacenamiento de
medicamentos (fenmeno de caking). Para polimorfos
altamente higroscpicos, es indispensable asegurar la
hermeticidad del medicamento, ya que el polimorfo
podra disolverse y ms tarde cristalizar en un polimor-
fo diferente, o incluso incorporar molculas de agua en
su estructura (solvatos).
Esta idea nos da pie para esclarecer unos trminos
que aparecen con frecuencia ligados a publicaciones y
patentes sobre polimorfos. Nos referimos concreta-
mente a los conceptos de pseudopolimorfismo y fr-
macos solvatados.
En algunos polimorfos obtenidos por disolucin, el
disolvente puede quedar adsorbido en la superficie de
los cristales y, por tanto, permanecer ligado dbilmente
al frmaco. Este fenmeno se llama pseudopolimorfis-
mo. Mediante un calentamiento suave o simplemente
con el transcurso del tiempo, el disolvente se volatiza
sin producir cambios apreciables en la estructura crista-
lina del frmaco. En general, este proceso es reversible.
Al no existir transformaciones que afecten a la estruc-
tura cristalina, esto no se considera fenmeno de poli-
morfismo. No obstante, ambos estados (con y sin sol-
vente adsorbido) pueden presentar caractersticas fisico-
qumicas algo diferentes, como las organolpticas,
higroscopicidad, solubilidad, etc.
En otras ocasiones, las molculas de disolvente pueden
quedar ligadas fuertemente a las del slido con propor-
ciones estequiomtricas y en todo el volumen cristalino
(solvatos). En este caso, al provocar por calentamiento la
prdida del disolvente, la totalidad de las molculas del
cristal se separan entre s para reorganizarse posterior-
mente con una nueva estructura cristalina o polimorfo.
A pesar de lo dicho, la industria farmacutica consi-
dera que los pseudopolimorfos y los solvatos son ver-
daderos polimorfos. Por supuesto, esta denominacin
hay que tomarla en sentido estrictamente comercial,
legal o administrativo, y nunca bajo estrictos criterios
termodinmicos. Sin duda, el concepto est mal em-
pleado y el error tiene su origen en relacionar cristales
que, sin tener idntica composicin qumica, propor-
cionan parecidos o similares comportamientos farma-
colgicos cuando el principio activo se incorpora al ser
vivo. Por ejemplo, unos cristales de principios activos
hidratados (solvatos) y otros con los mismos principios
activos, pero no hidratados (anhidros), que realmente
son especies qumicas diferentes en estado slido, pue-
den ser considerados verdaderos polimorfos en el len-
guaje farmacutico y, por tanto, sometidos a patente.
Alteraciones de la biodisponibilidad
del frmaco en funcin del polimorfo incluido
en la forma farmacutica
La biodisponibilidad es la cantidad de frmaco que pasa
inalterada al torrente sanguneo para posteriormente fijar-
se a sus receptores diana y ejercer la accin farmacolgica.
En lneas generales, la concentracin plasmtica en
sangre depende de la velocidad de liberacin de las
molculas desde su forma farmacutica, de la velocidad
de disolucin y de la velocidad de absorcin. Como
cada polimorfo presenta propiedades fisicoqumicas ca-
ractersticas (solubilidad, estabilidad, higroscopicidad),
se comporta de forma diferente durante los procesos de
liberacin, absorcin, distribucin, metabolismo y eli-
minacin (conocido como proceso LADME). En oca-
siones, estas diferencias producen alteraciones impor-
tantes en la eficacia del tratamiento. Desde un punto
de vista biofarmacutico y para activos poco solubles,
la velocidad de disolucin de cada polimorfo ser el
La industria farmacutica considera que los
pseudopolimorfos y los solvatos son verdaderos
polimorfos. Por supuesto, esta denominacin hay
que tomarla en sentido estrictamente comercial,
legal o administrativo, y nunca bajo estrictos
criterios termodinmicos
factor limitante de la absorcin y su solubilidad depen-
der en cada caso de las energas reticulares del edificio
cristalino por la distinta entalpa y punto de fusin que
presentan. La utilizacin de un polimorfo que tenga
una adecuada solubilidad proporciona valores sangu-
neos suficientes para obtener la accin teraputica,
mientras que otra forma menos soluble, al disolverse
lentamente y en menor proporcin, puede dar lugar a
concentraciones sanguneas insuficientes para lograr
una eficacia farmacolgica. La eleccin de una forma
cristalina que se disuelva con una alta velocidad alcan-
zar una concentracin plasmtica elevada en un inter-
valo de tiempo pequeo, y tendr una concentracin
mayor a la teraputica (sobredosificacin) y, conse-
cuentemente, provocar toxicidad en el paciente.
A modo de ejemplo, se han estudiado los polimorfos
del palmitato de cloranfenicol
3
(Pc) y cmo influyen
en los preparados galnicos. Este antibitico del grupo
de las tetraciclinas es capaz de cristalizar en 3 polimor-
fos diferentes (A, B y C) y una forma no cristalina o
amorfa. La forma cristalina A es la nica con caracte-
rsticas farmacocinticas aceptables para poder formu-
larse en los preparados medicamentosos. El polimorfo
B es altamente biodisponible, con lo que se consigue
una alta concentracin plasmtica que hace inefectiva
la dosis del frmaco al paciente por sobredosificacin.
Se estima que el 100% del frmaco es absorbido apro-
ximadamente 1,5 h despus de la toma. Por el contra-
rio, el polimorfo C y la forma amorfa no consiguen al-
canzar concentraciones suficientes para que el trata-
miento sea efectivo.
Conflictos de patentes
Son estas diferencias, a veces pequeas, en las propieda-
des de los polimorfos de un frmaco (en el sentido am-
plio del trmino) las que en numerosas ocasiones han
llevado a la industria farmacutica a considerar a cada
uno de ellos como frmaco independiente y potencial-
mente patentable, sobre todo si cada forma presenta una
capacidad distinta en la actividad farmacolgica.
Este hecho ha creado frecuentes conflictos entre la-
boratorios farmacuticos que disputan la legitimidad
de cada polimorfo. Fue muy comentado el conocido
caso de Glaxo Wellcome frente a Novopharm por la
defensa de la patente de la ranitidina
3
, antiulceroso de-
sarrollado por la empresa Glaxo en 1970. En su prime-
ra patente se defenda el proceso de sntesis y obten-
cin industrial del frmaco, caracterizando el producto
mediante espectroscopia de infrarrojos y difraccin de
rayos X por mtodo de polvo. En octubre de 1981,
Glaxo descubri que durante el secado de la ranitidina
se formaba un nuevo polimorfo, diferente del descrito
en la patente de 1971, por lo que 4 aos ms tarde pa-
tent este segundo polimorfo. En 1997, con la expira-
cin de la patente de 1970, la empresa farmacutica
Novopharm pretendi distribuir su propia ranitidina,
pero Glaxo argument que podra infringir la patente
del segundo polimorfo, que no expiraba hasta 2002. En
este conflicto, los tribunales dieron la razn a Novop-
harm con el argumento de que a pesar de que ambos
polimorfos tenan algunas propiedades fisicoqumicas
diferentes, no podan ser considerados frmacos inde-
pendientes porque ambos eran teraputicamente equi-
valentes. Ello dio pie a que Novopharm y otras compa-
as farmacuticas comenzaran a distribuir el genrico
del antiulceroso. Este ejemplo puede servir para ilustrar
hasta qu punto hay que hilar fino en temas de poli-
morfismo farmacutico, no solamente por los aspectos
sanitarios implicados, sino por los macroeconmicos.
Ensayos de preformulacin: en busca
del polimorfismo
Estos son los aspectos que ms interesan al farmacuti-
co, dejando otros ms alejados para los profesionales del
derecho.
Previamente a la formulacin de un frmaco y para
garantizar su mxima calidad, estabilidad y biodisponi-
bilidad, es necesario caracterizarlo por medio de un
programa de preformulacin. Es en este estadio crtico
del desarrollo de un medicamento cuando se definen
sus propiedades fisicoqumicas en relacin a los exci-
pientes y al proceso de fabricacin y es un objetivo
fundamental disear el sistema de liberacin adecuado,
segn principios biofarmacuticos. El control de la na-
turaleza cristalina resulta fundamental, tanto para el fr-
maco como para el excipiente, porque ha quedado cla-
ro que cada uno de los polimorfos suele presentar unos
parmetros fisicoqumicos tan diferentes a los otros co-
El farmacutico comunitario debe conocer la influencia e
importancia que tiene la eleccin de un polimorfo u otro
durante su manufactura y la efectividad de ste en el tra-
tamiento farmacolgico. En los casos en que cambios de
temperatura o una humedad relativa alta produzcan una
transformacin de un polimorfo hacia otro, debe cono-
cer las condiciones de conservacin del frmaco en la
oficina de farmacia, as como la de aconsejar al paciente
sobre su correcta conservacin.
La actuacin del farmacutico comunitario para situacio-
nes que requieran la retirada del mercado de frmacos
polimrficos inadecuados es tan importante como pro-
porcionar la informacin adecuada a los pacientes trata-
dos con estos medicamentos. I
CONSEJOS DESDE LA FARMACIA
Conservacin de los frmacos
VOL 25 NM 8 SEPTI EMBRE 2006 O F F A R M 99

mo puedan ser los de especies qumicas completa-
mente distintas. Esto es extensible tanto al diseo y
fabricacin como a su almacenamiento, transporte
y dispensacin.
Por lo que la identificacin y caracterizacin de
todas las posibles formas cristalinas (o polimorfos)
en los que se puede presentar un frmaco, presenta
un gran inters en las lneas de investigacin y desa-
rrollo del frmaco (ensayos de posformulacin).
Entre las tcnicas de estudio ms poderosas hay que
citar las espectroscopias de IR y masas, y sobre todo
la difraccin de rayos X y neutrones (por cristal
nico o por polvo cristalino).
Actualmente es posible efectuar predicciones te-
ricas de polimorfos mediante poderosos programas
de clculo basados en mecnicas cuntica y molecu-
lar. En ellos, las estructuras moleculares y cristalinas
se predicen mediante largos y dificultosos clculos,
como mtodos Montecarlo, mnimos cuadrados no
lineales y simulated annealing. Constituyen una he-
rramienta complementaria de gran valor en el desa-
rrollo de estas investigaciones, pues permiten iniciar
experiencias de sntesis dirigidas especficamente a
obtener nuevos y verdaderos polimorfos, cuya es-
tructura se conoce previamente de forma virtual.
Conclusiones y papel del farmacutico
Es necesario controlar el efecto de los diferentes
factores que influyen en la aparicin de un poli-
morfo u otro, a fin de conocer la verdadera activi-
dad farmacolgica (palmitato de cloranfenicol,
etc.), que en casos extremos puede llegar a produ-
cir efectos farmacolgicos antagnicos y/o txicos.
De esta manera, la eleccin de la forma cristalina
deber estar dictada por imperativos de biodispo-
nibilidad, contrapesndola con la forma termodi-
nmicamente ms estable para que ni durante el
procesado farmacutico ni durante el envejeci-
miento provoquen transiciones indeseadas. Ha de
tenerse muy en cuenta cmo se afecta a estas pro-
piedades durante el procesamiento industrial,
transporte y conservacin.
Con el objeto de proteger las patentes, la industria
farmacutica debe identificar y caracterizar todos
los posibles polimorfos en que el frmaco puede
cristalizar. La difraccin de rayos X y los programas
informticos de prediccin terica de polimorfos
son una ayuda inestimable en este sentido. I
Bibliografa
1. Borka L, Haleblian JK. Acta Pharm Jugosl. 1990;40:71.
2. Bernstein J. Polymorphism in molecular crystal. Polymorphism
and patents. Oxford: Clarendon Press; 2002. p. 298-300.
3. Bernstein J. Polymorphism in drug design and delivery. Prog
Clin Biol Res. 1989;289:20315.
100 O F F A R M
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