Monografia LINFOMAS 2

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NDICE

I.

Introduccin

II. Bases moleculares


III. Histopatologa
IV. Clnica
V. Teraputica
VI. Bibliografa

I.

Introduccin

El linfoma es un cncer que comienza en las clulas del sistema linftico, el cual
forma parte del sistema inmunitario, cuya funcin principal es ayudar al organismo a
combatir infecciones y enfermedades. A los linfomas tambin se les llama tumores
slidos hematolgicos para diferenciarlos de las leucemias. Debido a que el tejido
linftico se encuentra en todo el cuerpo, el linfoma puede surgir en cualquier parte del
mismo. (1)
Existen dos tipos de linfoma,el linfoma de Hodgkin y el linfoma no Hodgkin (LNH). Se
pueden presentar tanto en nios como en adultos. La mayora de las personas con
linfoma de Hodgkin tienen el tipo clsico. En este tipo, hay linfocitos anormales en los
ganglios linfticos que se denominan clulas de Reed-Sternberg. Hay muchos tipos
diferentes de LNH. La mayora de los tipos se forman a partir de clulas B, pero
algunos se forman a partir de las clulas T o los linfocitos citolticos naturales. El LNH
puede ser poco activo, es decir de crecimiento lento o agresivo cuando presenta un
patrn de crecimiento rpido. (1)
Los tipos ms comunes de LNH son el linfoma difuso de clulas B grandes, que suele
ser de crecimiento rpido, y el linfoma folicular, que suele ser de crecimiento lento. La
micosis fungoide y el sndrome de Szary son tipos de linfoma no Hodgkin que se
originan en los glbulos blancos de la piel. El linfoma primario del sistema nervioso
central es un tipo poco frecuente de linfoma no Hodgkin que surge en los glbulos
blancos del cerebro, la mdula espinal o el ojo. El tratamiento y la probabilidad de
curacin dependen del estadio y el tipo de linfoma. (1)
Bajo este enfoque se puede afirmar que los linfomas son una variedad de lesiones
malignas que varan con respecto a sus hallazgos genticos, presentacin clnica,
abordajes teraputicos y presentacin. Con el paso de los aos, el entendimiento de
su comportamiento biolgico ha llevado a una adopcin de una clasificacin por la
Organizacin Mundial de Salud, logrando a su vez nuevas terapias con un gran
resultado en la mejora de los pacientes que padecen esta patologa. (1)
El rituximab, un anticuerpo monoclonal anti CD20 utilizado en el tratamiento de los
linfomas clasificados como desrdenes tipo B, adems de combinaciones de
anticuerpos y quimioterapia y otros agentes biolgicos, muestran resultados en el
tratamiento de los diversos tipos de linfomas. Adems, los linfomas con la evolucin
de los tiempos han cambiado su clasificacin de acuerdo con su estirpe celular; los
conceptos actuales en su diagnstico de acuerdo con su clasificacin celular;
presentacin clnica, de manera focal o difusa; con predominio linfoctico, de Clulas B
o T, de tipo folicular o linfoepiteloide, entre otras, han hecho que su clasificacin sea
ms en esencia acorde a su tipo de celularidad y por ende el tratamiento se ha
modificado segn el tipo histolgico. (1)
Las nuevas clasificaciones basadas en gentica, biologa, genoma y la alta tecnologa
en el diagnstico de las enfermedades, han logrado el desarrollo de terapias
especficas

que pueden ser utilizadas en pacientes con anticuerpos y antgenos especficos.La


administracin de estos nuevos agentes de quimioterapia contra esos antgenos,
solos o en combinaciones de terapia biolgica especfica optimizan su actividad con
reducida dependencia y mayor toxicidad. (2)
El manejo teraputico con medicamentos oncolgicos dirigidos al tratamiento de los
linfomas ha mejorado acorde con la nueva clasificacin, logrando resultados de
remisin de las lesiones con menor nmero de ciclos de quimioterapia y mejor
sobrevida de los pacientes, previniendo recurrencias y efectuando la cura de los
mismos en varios de los casos. En la actualidad, la evolucin en el diagnstico de
actividad tumoral de los linfomas, en aparente remisin, el advenimiento de la
Tomografa Computarizada y Medicina Nuclear, su combinacin como mtodo de
Imagen PET-CT, permiten identificar lesiones pequeas con actividad tumoral,
mediante la captacin de radioistopos especficos como el F18 a expensas de
agregados con dextrosa, que son metabolizadas por clulas tumorales y que permiten
la identificacin de actividad tumoral, aun en lesiones pequeas, que pueden pasar
desapercibidas. (2)

PET-CT

II.
Bases moleculares
En los linfomas de clulas B encontramos a la Leucemia linfoctica crnica B (LLCB)/Linfoma de linfocitos pequeos, en la descripcin del inmunofenotipo y genotipo
tenemos presencia de CD23, CD43, IgD, CD5 positivo. Dbil CD20 y fuerte BCL2.
Adems de la ausencia de CiclinaD1, bcl6 y CD10; no existe una alteracin
citogentica patognomnica de esta entidad. (2)
Algunas de las alteraciones que se pueden observar son la Trisoma 12 en un tercio
de los casos, con morfologa atpica y mayor agresividad clnica. Deleciones de
13q14, dstales al gen de retinoblastoma, deleciones de 11q22-23 en un veinte por
ciento de los casos, asociados con marcadas adenomegalias y supervivencia corta.
Mutaciones de p53 confieren mayor agresividad clnica, con resistencia a la
quimioterapia. La ausencia de mutaciones somticas del gen IgH, observada en la
mitad de los pacientes, se correlaciona con un peor pronstico. La ausencia de
mutaciones somticas y la supervivencia ms corta, frecuentemente se asocia con
expresin de CD38. (2)
El Linfoma linfoplasmactico es derivado de linfocitos B con diferenciacin
plasmocitoide, frecuentemente asociado al sndrome clnico de macroglobulinema de
Waldenstrm. A nivel molecular presenta IgM, IgG, IgA de superficie y citoplasmtica.
Adems CD23 -/+, CD5 y CD43+/-. Una alteracin gentica caracterstica de alguno
de estos procesos es la translocacin que afecta al gen Pax-5, localizado en 9; p13.
Estos tumores tienen un moderado grado de mutacin somtica. (2)
El Linfoma folicular es derivado de linfocitos del centro germinal, caracterizado por
sobreexpresin de la protena bcl2 secundaria a t14; 18. Presenta CD10+, Bcl6+,
CD23, CD43 -, CD5 y IgD-. El 85% de los casos muestra alta expresin de bcl2, en
contraste con la imagen usual delos centros germinales reactivos. Esta expresin de
bcl2 permite identificar fases precoces de linfoma folicular. La inmunotincin para
marcadores de clulas dendrticas revela la presencia de una malla densa de clulas

dendrticas foliculares soportando las clulas tumorales. La mayora de los casos de


linfoma folicular tiene una translocacin 14; 18 que conduce a una sobre expresin de
bcl2. Es caracterstica de estos tumores la presencia de abundantes mutaciones
somticas y, en curso, del gen IgH. (2)

Casos con
un
patrn
difuso son
excepcionales, a menos que muestren un fenotipo y genotipo caracterstico, con
expresin de bcl6, CD10 y bcl2. El Linfoma folicular cutneo, desde un punto de vista
de presentacin clnica y evolucin se trata de un tumor similar a linfomas cutneos
de la zona marginal, derivan de clulas del centro germinal. Es importante excluir la
presencia de t14; 18, ya que suele estar asociada con enfermedad diseminada. (2)
El Linfoma de clulas del manto es derivado de linfocitos vrgenes del manto, con
sobreexpresin de ciclina D1 secundaria a t11; 14. Presenta CD23-, CD10-, CD43+,
CD5+, IgD+, bcl6- y CD10-. La demostracin de ciclina D1 nuclear presente en la
mayora de las clulas neoplsicas es muy caracterstica de este tipo de linfoma.
Estudios moleculares han mostrado que la sobreexpresin de ciclina D1 es
secundaria a t(11; 14), presente en 100% de estos casos. Tambin es tpica la
demostracin de una malla laxa de clulas dendrticas, que recuerda la presente en el
manto folicular no neoplsico. Existe ausencia de mutaciones somticas del gen IgH y
mutaciones o deleciones del gen ATM se estn describiendo en un alto porcentaje de
estos casos. (3)

Patrn difuso en un linfoma de clulas del manto. La sobreexpresin nuclear de


Ciclina D1 es secundaria a la translocacin t (11; 14) (FISH en seccin de parafina).
El Linfoma ganglionar de la zona marginal tiene similar morfologa y fenotipo que los
linfomas de la zona marginal tipo MALT. Presenta CD23, CD10, CD43, CD5, Ig D,
Ciclina D1. Ausencia de t(11; 14), o t(14;18). Relativa frecuencia de trisoma 3. La
ausencia de marcadores moleculares o fenotpicos caractersticos dificulta el
diagnstico preciso, que se basa principalmente en los rasgos arquitecturales del
tumor. (3)
El Linfoma esplnico de la zona marginal se constituye de linfocitos pequeos y su
sintomatologa deriva de la afectacin esplnica. Presenta CD23, CD10, CD43, CD5,
IgD +, Ciclina D1. Patrn en diana de tincin con Ki67. Ausencia de t(11; 14) o t(14;
18). Adems de alteraciones genticas mltiples en los cromosomas 1, 3 y 7.
Frecuentes prdidas en la regin 7q31-7q32, que diferencia esta enfermedad de otros
linfoproliferativos. Se identifican mutaciones somticas de los genes IgVH en la mitad
de los casos, caracterizados por una conducta ms indolente. (3)
El Linfoma B difuso de clulas grandes ms que de una entidad precisa se trata de un
grupo de linfomas B agresivos, en el que no existen conocimientos precisos que
permitan una subclasificacin de este frecuente grupo de linfomas. As incluye
localizaciones ganglionares y extraganglionares, enfermedades primarias y
secundarias. El Fenotipo B con ocasional ausencia de algn antgeno Pan-B y
expresin de Bcl6 hasta en 80% de estos casos. La expresin de bcl2 es ms
frecuente en los de origen ganglionar, se asocia adems a una menor supervivencia
global y especialmente a supervivencia libre de enfermedad ms corta. La alta
expresin de p53 se ha encontrada asociada, a pobre respuesta a quimioterapia y
supervivencia ms corta. Un alto ndice proliferativo aparece, en numerosas series,
asociado a una supervivencia global ms corta. Translocacin de bcl2 con IgH es
detectado en un porcentaje aproximado de 20% de casos. Un porcentaje mayor,
aproximadamente un 30 % tiene translocaciones afectando la regin 3q27(bcl6).(3)

El Linfoma de Burkitt derivado de clulas del centro germinal con muy alta fraccin de
crecimiento secundaria a sobreexpresin de c-myc derivada de translocaciones
afectando a 8q24. La mayora de los casos de linfoma de Burkitt tienen un fenotipo
CD20+CD10+ bcl6+ bcl2- Tdt-. La negatividad para bcl2 y Tdt es un criterio exigible
en este diagnstico. En la mayora de los casos es posible encontrar translocaciones
del gen c-myc con IgH, lambda o kappa. El punto de ruptura en el gen IgH en los
casos endmicos afecta la regin J, mientras que en los casos espordicos la
translocacin afecta la regin switch. La presencia de EBV caracteriza los casos
endmicos y un porcentaje de treinta por ciento de los asociados con
inmunodeficiencia. La presencia de mutaciones somticas del gen IgH confirma que
estos tumores tienen un origen postfolicular. (3)

III.
Histopatologa
Los linfomas se originan en ganglios linfticos, a veces pueden tener un origen
extraganglionar como tubo digestivo, pulmn, piel, bazo, mdula hematopoytica, en
cualquier lugar que se encuentre tejido linfoide asociado a las mucosas. La clula
tumoral del linfoma prolifera determinando un borramiento de la arquitectura del
ganglio, que aparece macroscpicamente aumentado de tamao, blando o a veces
firme, al corte de color rosado y consistencia laxa. El linfoma se va extendiendo a
otros grupos ganglionares vecinos, despus a los alejados. Luego se extiende al
bazo, hgado, mdula sea y otros rganos en forma de tumores metastsicos. (4)

En el linfoma de Hodgkin el parnquima tumoral est constituido por dos tipos de


clulas de origen linfoide; las clulas de Hodgkin, que son grandes con citoplasma
relativamente abundante, ncleo grande vesiculoso, redondeado o irregular,
membrana nuclear gruesa por marginacin de cromatina y nuclolo prominente. Las

clulas de Reed-Sternberg, que son grandes con citoplasma abundante; en su forma


caracterstica tienen dos ncleos grandes vesiculosos con membrana nuclear gruesa;
cada uno tiene un nuclolo prominente; los nuclolos estn ubicados en una misma
lnea en un rea vecina de ambos ncleos. El hallazgo de clulas de Reed-Sternberg
caractersticas es necesario para hacer el diagnstico de enfermedad de Hodgkin. En
el linfoma de Hodgkin suele haber predominio del estroma y las clulas neoplsicas
no siempre son muy abundantes. El estroma est constituido principalmente por
linfocitos pequeos; adems se observan plasmocitos, granulocitos eosinfilos,
histiocitos y fibras colgenas. (4)

Clulas de

Hodgkin

entremezcladas con abundantes eosinfilos, linfocitos y plasmticas en un Hodgkin


celularidad mixta
Para el diagnstico de linfoma de Hodgkin clsico es necesario identificar clulas de
Reed-Sternberg en el entorno celular apropiado. Existen variantes de las clulas de RS que incluyen las mononucleares (clulas de Hodgkin), multinucleadas, pleomrficas,
lacunares (de la variante esclerosis nodular) y las clulas momificadas (apoptsicas);
todas tienen el mismo inmunofenotipo que la clula clsica. (4)

Variabilidad citolgica de las clulas neoplsicas (clulas de Reed-Sternberg y clulas


de Hodgkin) en el linfoma de Hodgkin clsico
Lo ms caracterstico en el diagnstico inmunohistoqumico del linfoma de Hodgkin
clsico, es la expresin del CD30 y CD15. Estos dos anticuerpos no son especficos
de la clula de R-S; sin embargo, su expresin es positiva en un alto porcentaje de
casos. El inmunofenotipo puede tener correlacin pronstica pues los pacientes con
CD15 negativo tienen un curso clnico malo, comparado con los casos con expresin
de CD15.Estos dos marcadores (CD30 y CD15), aunque tiles para identificar a las
clulas de R-S, no indican su origen. El CD30 es una glucoprotena transmembrana
tipo I compuesta por 595 aminocidos, de 120/105 kDa de peso molecular, y miembro
de la familia de factor de necrosis tumoral. La expresin de CD30 es caracterstica
pero no exclusiva de las clulas de R-S y consiste en la positividad en la membrana y
en la zona del aparato de Golgi. (4)
Puede haber positividad al CD30 en diversos linfomas, con excepcin del linfoma
linfoblstico. La expresin de CD30 es una de las caractersticas principales de la
papulosis linfomatoide y del linfoma anaplsico de clulas grandes (LACG). (4)

Inmunofenotipo habitual del linfoma de Hodgkin clsico: CD30+, CD15+, PAX-5 + dbil
dependiendo del subtipo puede variar la positividad para LMP-1 y EBER

Variabilidad del inmunofenotipo de la clula de Reed-Sternberg

Clula de Reed-Sternberg en un Hodgkin esclerosis nodular

El Linfoma de Hodgkin se clasifica como LH Clsico, LH Rico en Linfocitos, Esclerosis


Nodular, Celularidad Mixta y Depecin Linfocitaria. Las clulas de Reed-Sternberg
albergan genes de Ig reordenados idnticos, con indicios de hipermutacion somtica,
lo que estableces el origen desde una clula B de centro germinal o poscentro
germinal. En algunos casos, estas clulas tienen reordenamiento en los genes de las
Ig y en su lugar poseen reordenamientos del receptor de las clulas T, sugiriendo que
el LH procede de clulas T transformados en ciertos casos. (4)
El subtipo predominio linfoctico tiene un inmunofenotipo de clulas B caracterstico,
distinto al resto de subtipos que comparten un inmunofenotipo similar y son agrupados
como subtipos clsicos de linfoma de Hodgkin. El subtipo celularidad mixta tiene
mayor prevalencia en varones jvenes y en adultos mayores. Presenta borramiento
difuso de la estructura ganglionar provocado por un infiltrado heterogneo compuesto
por linfocitos T, clulas plasmticas, eosinfilos, macrfagos y clulas tumorales. Las
clulas de Reed-Sternberg diagnsticas y las variantes mononucleares tambin son
frecuentes. (4)

Linfoma de Hodgkin clsico esclerosis nodular con bandas de colgeno

Linfoma de

Hodgkin tipo
Celularidad Mixta

IV. Bibliografa
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3. Linfomas-Mielodisplasia [Internet]. [citado 23 de octubre de
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8. Patologa del Linfoma de Hodgkin [Internet]. [citado 23 de


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9. Tratamientos Contra el Linfoma - Lymphoma Awareness For

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http://www.lymphomafacts.org/site/c.gtJSJbMUIuE/b.1277603/k.4
38D/Tratamientos_Contra_el_Linfoma.htm

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