Limpieza Envasadora de Polvos
Limpieza Envasadora de Polvos
Limpieza Envasadora de Polvos
FACULTAD DE CIENCIAS
ESCUELA DE BIOQUMICA Y FARMACIA
TESIS DE GRADO
PREVIA LA OBTENCIN DEL TTULO DE
BIOQUMICO FARMACUTICO
PRESENTADO POR
MNICA ALEXANDRA MERINO CHVEZ
RIOBAMBA ECUADOR
2010
-2-
DEDICATORIA
AGRADECIMIENTO
FIRMA FECHA
_____________________________________________
MNICA ALEXANDRA MERINO CHVEZ
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INDICE DE ABREVIATURAS
mm Milmetro
mo Microorganismo
mV Milivoltios
NCF Normas de Correcta Fabricacin
nm Nanmetros
Dimetro
OMS Organizacin Mundial de la Salud
p.a Principio activo
p.m Puntos muertos
Pa Pascal
PE Polietileno
pH Potencial Hidrgeno
PP Polipropileno
ppm Partes por milln
pps Polvo para suspensin
PVC Policloruro de Vinilo
R Radio del cono de la parte Inferior
R. Limite Recomendado
r Radio del cono de la parte Superior
R.S Redes de Servicio
RSD Desviacin estndar relativa
S.A. Sociedad Annima
SD Desviacin estndar
SGOT Transaminasa glutamicooxalactica
sm Sintomatologa menopusica
SOPs Standard Operations Procedures
ss Sistemas sanitarios
SSA rea de la superficie problema del equipo
Sln Est Solucin Estndar
Stn Estndar
T.h Tcnica de hisopado
t.r Tiempo de retencin
THS Tratamientos hormonales sustitutivos
ug/100cm. Microgramos por cada 100 centimetros cuadrados
UPLC Ultra Performance Liquid Chromatography
USP United States Pharmacopeia
v/cf Volumen/Caudal del flujo
V/V Volumen/volumen
VO Va oral
w/w peso/peso
pi
Xm Media
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INDICE GENERAL
NDICE DE ABREVIATURAS
NDICE DE CUADROS
NDICE DE TABLAS
NDICE DE GRFICOS
NDICE DE FIGURAS
NDICE DE ANEXOS
INTRODUCCIN
1. PARTE TERICA 24
1.1. Industria Farmacutica 24
1.1.1. Crticas a la Industria Farmacutica 27
1.2. Validacin 28
1.2.1. Definicin 28
1.2.1.1. Definicin General 28
1.2.1.2. Definicin Analtica 28
1.2.2. Enfoque de la validacin 29
1.2.3. Mtodos de muestreo 29
1.2.4. Variables en el proceso de limpieza 29
1.2.5. Mtodos analticos de prueba 30
1.2.6. Revisin de la validacin de limpieza 30
1.3. Amoxicilina 31
1.3.1. Forma farmacutica y formulacin de la Amoxicilina 31
1.3.2. Indicaciones Teraputicas 32
1.3.3. Contraindicaciones 32
1.3.3.1. Precauciones Generales 33
1.3.3.2. Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia 33
1.3.3.3. Reacciones secundarias y adversas 33
1.3.3.4. Interacciones medicamentosas y de otro gnero 35
1.3.3.5. Precauciones en relacin con efectos de carcinognesis,
mutagnesis, teratognesis y sobre la fertilidad 35
1.3.3.6 Manifestaciones y manejo de la sobredosificacin o
ingesta accidental 36
-9-
INDICE DE CUADROS
INDICE DE TABLAS
INDICE DE GRAFICOS
GRFICO No 20 Comparacin entre las reas del estndar y las reas de los
mL tomados para la obtencin del factor de recuperacin 108
que se utiliza en la envasadora de polvos Mateer Burt, en la
Industria Farmacutica Betapharma S.A. durante el periodo
Mayo Julio 2010
GRFICO No 21 Comparacin entre la cantidad recuperada y los mL
tomados para la obtencin del factor de recuperacin que se 109
utiliza en la envasadora de polvos Mateer Burt, en la
Industria Farmacutica Betapharma S.A. durante el periodo
Mayo Julio 2010
GRFICO No 22 Comparacin entre el % de recuperacin y los mL.
tomados para la obtencin del factor de recuperacin que se 110
utiliza en la envasadora de polvos Mateer Burt, en la
Industria Farmacutica Betapharma S.A. durante el periodo
Mayo Julio 2010
- 18 -
INDICE DE FIGURAS
INDICE DE FOTOGRAFIAS
FOTOGRAFA No. 15 Toma de muestra del agua del ltimo enjuague.. 129
INDICE DE ANEXOS
INTRODUCCION
La primera razn para requerir que un equipo est limpio, es reducir los residuos de
suciedad o contaminantes por debajo de los lmites establecidos de forma que no altere la
seguridad, identidad, concentracin, calidad o pureza de cualquier producto fabricado en
este equipo. La correcta limpieza de un equipo se demuestra mediante la validacin de su
mtodo de limpieza. (1)
Entre los objetivos especficos que se ha planteado se puede mencionar que es necesario
ejecutar el anlisis sobre la envasadora previo y posterior a la manufactura de la
suspensin de Amoxicilina a fin de tener un punto de referencia mediante el cual
comparar el estudio post-manufactura de la misma; Demostrar que la limpieza del equipo
es eficaz y reduce la cantidad de residuos qumicos hasta un nivel permitido o aceptable,
mediante el anlisis de datos y validacin del mtodo utilizado y Establecer la gua y el
procedimiento escrito para la industria farmacutica Betapharma S.A. referente a la
- 23 -
CAPITULO I
2. PARTE TEORICA
pruebas de nuevos frmacos con animales domsticos (de granja o de laboratorio) o con
seres humanos, tiene que recibir la autorizacin de los organismos reguladores
nacionales. Si se produce la aprobacin final se concede la autorizacin para utilizarlos
en condiciones determinadas. En otros pases se puede obtener el permiso de distribuir un
frmaco presentando la autorizacin del pas de origen. (3)
La calidad del medicamento se consigue en todos y cada uno de los pasos de su proceso
de produccin, desde su investigacin hasta el ltimo anlisis sobre el producto final, la
garanta de la calidad de un producto (farmacutico o no) deriva de una cuidadosa (y
sistemtica) atencin a todos aquellos factores que pueden influir en su calidad: seleccin
de sus componentes y materiales, diseo (de producto y proceso) adecuado y control
(estadstico) del proceso. (21)
Alcanzar este nivel de calidad de los medicamentos requiere garantizar que cada una de
las etapas de la produccin se realiza de forma adecuada y cumpliendo aquellos
- 27 -
Los medicamentos no son una mercanca cualquiera, sino un elemento necesario para
mantener la salud de los ciudadanos. Y aqu es donde empieza el conflicto de intereses,
ya que por una parte, existe el derecho de la I.F a obtener beneficios que la incentiven
para seguir investigando, mientras por otro lado est el derecho a la salud, del que
debera gozar todo ser humano. Los argumentos ms empleados para justificar el
incremento de los precios de los medicamentos dicen que las nuevas tcnicas, la
fabricacin de molculas ms complicadas y el uso de aparatos cada vez ms caros han
aumentado enormemente los costes. Estas dificultades se ven incrementadas por la
presin para reducir los precios del sector, ante la preocupacin de los gobiernos por el
envejecimiento de la poblacin, el problema con las patentes y el acceso a los
medicamentos y el consiguiente aumento de los gastos sanitarios, que suponen una
proporcin cada vez mayor de los presupuestos estatales. (39)
Sin embargo, los crticos del sector sostienen que en realidad los costos de fabricacin
han disminuido de manera importante, debido al empleo de aparatos y procesos
industriales ms eficientes, y a la automatizacin de muchas etapas productivas, con la
consiguiente reduccin de mano de obra. Por otra parte, la mano de obra se ha visto
reducida en forma notable luego de las megas fusiones de las principales empresas
farmacuticas que han ocurrido en la dcada del 90, que han generado una ola de
despidos del orden de varias decenas de miles de empleados. En realidad, el mayor
generador de costos en la I.F actual no es la fabricacin de los medicamentos, ni tampoco
las inversiones en investigacin y desarrollo sino los gastos derivados de la
- 28 -
2.2. VALIDACION
2.2.1. DEFINICION
Se realizar una vez cada tres aos para confirmar que las operaciones de limpieza
permanecen en estado validado. (26)
- 31 -
1.3. AMOXICILINA
1.3.3. CONTRAINDICACIONES:
entre las penicilinas y las cefalosporinas se presentan en los pacientes entre 1% a 16.5%,
pero por lo general, los efectos son escasamente significativos desde el punto de vista
clnico. (7)
Como ocurre con otras penicilinas, se puede esperar que las reacciones adversas se
limiten, esencialmente, a fenmenos de hipersensibilidad. Con mayor probabilidad,
tienden a ocurrir en individuos en los que previamente se ha demostrado
hipersensibilidad a las penicilinas, y en aqullos con antecedentes de alergia, asma, fiebre
del heno o urticaria. (23)
- 34 -
Por tanto, es importante considerar este diagnstico porque el paciente presenta diarrea
despus de la administracin de agentes antibacterianos. As mismo, la ingestin de
cualquier antibacteriano de amplio espectro conlleva el riesgo de desarrollar infecciones
provocadas por la alteracin de la flora normal del organismo. Las siguientes reacciones
adversas se han reportado como asociadas al uso de las penicilinas. (23)
Cada vez que ocurren estas reacciones se deber suspender AMOXICILINA, a menos
que, y en opinin del mdico, la enfermedad amenace la vida y slo se pueda tratar
mediante terapia con AMOXICILINA. (23)
1.4.1. REQUERIMIENTOS:
MODELO 3910
CAPACIDAD 25 Kg.
PROCEDIMIENTO
Retirar los materiales sobrantes que sean reutilizables y aquellos que no sean
reutilizables destruirlos.
Sacar los protectores de extraccin y rejillas del desage del rea de envase.
Limpiar con detergente segn I.T. 1512-00-01.- PLAN DE LIMPIEZA Y
DESINFECCIN, muebles, paredes, ventanas y piso
Retirar el detergente utilizando agua con mangueras en paredes, ventanas y piso
hasta que no quede ningn residuo de detergente.
- 39 -
En caso de muebles se retira el detergente con una toalla empapada con agua
desmineralizada segn I.T. 1512-00-01.- PLAN DE LIMPIEZA Y
DESINFECCIN, documentar la limpieza en el anexo respectivo de dicho
instructivo.
Secar las ventanas, muebles, piso con toallas secas
Desinfectar con alcohol al 70%
Notas:
1. El operador debe usar guantes, mascarilla y orejeras durante el proceso de envase.
2. Registrar su uso y cualquier novedad en el Log-book de la mquina, as como
tambin el proceso de limpieza en el anexo respectivo.
- 40 -
TABLERO DE CONTROL
1. Interruptor principal
2. Nivel Alto
3. Arranque
4. Si
5. No
6. Arranque de Llenado
7. Paro de llenado
8. Parar
9. Preparacin (14)
- 41 -
Por estas razones, los detergentes y/o agentes sanitizantes deben eliminarse totalmente
una vez han actuado y los equipos limpios deben dejarse en condiciones de evitar la
proliferacin microbiana, eliminando la humedad residual y secndolos cuando sea
necesario. (34)
La higiene personal, la limpieza de locales y la formacin del personal son aspectos que
inciden muy directamente en la limpieza de los equipos:
- 42 -
El trabajador no debe contaminar los productos que elabore y, a su vez, debe estar
protegido de la contaminacin propia de su trabajo, puesto que est en contacto con
productos de diferente toxicidad. (33)
El personal que efecta la limpieza de los equipos debe tener una formacin general en
BPM y una formacin especfica en limpieza, tanto ms necesaria cuanto menos
automatizado se halle el procedimiento. En los procedimientos manuales, la formacin
del operario es esencial para garantizar la reproducibilidad del proceso. (33)
La cualificacin de diseo debe demostrar que la configuracin del quipo a limpiar est
bien definida.
Maquinaria y Equipo complejo compuesto de varias partes y cada parte con una serie
de piezas: mezcladoras, amazadoras, batidoras, granuladoras, molinos, grageadoras,
comprimidoras, capsuladoras, tanques, reactores, dosificadores de polvo,
envasadoras, emblistadoras, hornos, autoclaves, equipos para los procesos de
acondicionamiento final, etc.
Conducciones y uniones entre equipos diferentes o partes alejadas de un mismo
equipo. Redes de Servicio (R.S): agua (potable, purificada, para inyectables), vapor,
aire comprimido, vacio, otros gases. (41)
1.5.4.2.1. No estril
1.5.4.2.2. Estril
Por consideraciones bsicas de diseo las superficies en contacto con el producto deben
ser lisas (no porosas), compatibles, sin problemas de migracin, absorcin o agresin y
fcilmente limpiables. Por este motivo la madera debe excluirse en todos los casos (5)
La naturaleza del principio activo (p.a). Los p.a txicos o alrgicos tienen unos lmites
de aceptacin de residuos tan bajos y exigen unas condiciones de limpieza tan
extremas que muchas veces es operacionalmente ms fcil y rentable dedicar locales y
equipos a su fabricacin especializada. Esto ocurre, por ejemplo, en la fabricacin de
citostticos y antibiticos betalactmicos.
Una instalacin polivalente puede fabricar por lotes o por campaas (11)
Los agentes de limpieza son los productos que se utilizan en las etapas de prelavado,
lavado y enjuague final. (30)
Siempre que sea posible se limpiar con agua: Agua sola, agua a presin, agua ms
temperatura, vapor de agua, agua ms lcali o agua ms cido. Es imprescindible el
control qumico y microbiolgico de las diferentes clases de agua y vapor. (30)
1.5.8.2. Detergentes
Qumicamente los tensioactivos son molculas con una parte hidrfila y otra lipfila.
Segn la carga elctrica de la parte lipfila en solucin acuosa se clasifican como:
- 50 -
Detergentes alcalinos
Detergentes neutros (pH 7)
Detergentes cidos (pH 4-5)
Detergentes decapantes (pH 14) o detartrantes (pH 1)
Detergentes alcalino-oxidantes
Detergentes enzimticos
Detergentes desinfectantes
Otros productos de limpieza especiales. Entre otros existen en el mercado productos
de limpieza que eliminen endotoxinas, siendo interesantes para la produccin
parenteral. (30)
1.5.8.4. Desinfectantes
1.5.8.5. Disolventes
Las partes de un SOP de limpieza son objetivo, alcance, descripcin del equipo,
frecuencia, descripcin del mtodo, agentes de limpieza, responsabilidad, y el sistema de
registro de datos. Debe estar redactado de forma clara e inteligible, con conclusin de
todas las etapas en el orden correcto, desde la preparacin de los agentes de limpieza
hasta la emisin de la etiqueta de LIMPIO pasando por la ejecucin propiamente dicha
de la limpieza. La situacin ptima desde el punto de vista de las BPM es que exista un
mtodo nico de limpieza para cada equipo. Cuando no es posible y existen diferentes
procedimientos de limpieza, debe quedar perfectamente establecido en que casos y para
que productos se puede aplicar cada uno de ellos. (32)
1.6.1. PROTOCOLO
Los protocolos de validacin son importantes para asegurar que se recaben pruebas
documentadas a fin de demostrar que un equipo, un sistema, un proceso o un mtodo se
desempean uniformemente en conformidad con el nivel especificado. (14)
- 54 -
Cuerpo
- ndice
- Aprobacin del protocolo (Firmas/fecha de Operaciones, Aseguramiento de
Calidad)
- Objetivo
- Alcance: Especifica con suficiente detalle cmo ser conducido el proceso de
validacin y qu equipos, reas y materiales estn involucrados.
- Responsabilidades: Quines son responsables de ejecutarlo, revisar y aprobar la
documentacin
- Procedimiento:
- Criterios de aceptacin: Junto con sus lmites que son especificados segn el
equipo o el producto, deben ser designados basados en los requerimientos de cada
uno. (14)
- 55 -
El reporte debe ser aprobado por jefes de las reas que participaron en el estudio, sus
firmas certifican que su contribucin es completa y exacta. El reporte de Validacin tiene
que ser finalmente aprobado por el comit de Validacin formado por Operaciones,
Aseguramiento de Calidad y Produccin. (14)
Cuerpo:
- ndice
- Aprobacin del reporte: (Firma/fecha de Jefe de Validacin, Jefe de rea
involucrado, Aseguramiento de Calidad, Operaciones)
- Descripcin: Hacer referencia al protocolo, detallar los pasos crticos, parmetros y
criterios de aceptacin.
- Resumen de resultados: Un resumen de todos los resultados obtenidos en procesos y
en producto final. Los resultados deben ser comparados con los valores esperados.
- Desviaciones: Todas las desviaciones y cambios ocurridos durante la validacin
deben ser revisados y comentados en el reporte, por ej. los resultados OOS deben ser
objeto de investigacin segn el I.T. aplicable.
- Conclusiones: La decisin de aprobado o rechazado se determina despus de que
todas las actividades se han completado, incluyendo cualquier accin correctiva y
repeticiones.
- Recomendaciones: Deben ser hechas basadas en la experiencia de la validacin de
lotes. Se deben especificar lmites, frecuencias de ensayo y acciones a ser tomadas
en el caso de que excedan los lmites de aceptacin. (14)
Cromatografa de Particin.
Cromatografa de Adsorcin
Cromatografa Inica
Cromatografa de Exclusin (29)
- 58 -
FASE ENLAZADA es una fase estacionaria que se une de forma covalente a las
partculas de soporte o a las paredes internas de la columna. (28)
- 59 -
FASE MVIL es la fase que se mueve en una direccin definida. Puede ser un
lquido (cromatografa de lquidos o CEC). un gas (cromatografa de gases) o un
fluido supercrtico (cromatografa de fluidos supercrticos). La fase mvil consiste
en la muestra que est siendo separada/analizada y el disolvente, que se mueven
por el interior de la columna. En el caso de la cromatografa lquida de alta
resolucin, HPLC, la fase mvil es un disolvente no-polar como el hexano (fase
normal) o bien algn disolvente polar (cromatografa de fase reversa) y la muestra
que va a ser separada. La fase mvil se mueve a travs de la columna de
cromatografa (fase estacionaria) de forma que la muestra interacciona con la fase
estacionaria y se separa. (28)
1.7.3. PARMETROS
1.7.3.3. Tamao de poro: Muchas fases estacionarias son porosas para proporcionar una
mayor superficie. Los poros pequeos proporcionan una mayor superficie mientras que
los poros de mayor medida proporcionan una cintica mejor, especialmente para los
compuestos de tamao ms grande; por ejemplo, una protena que sea ligeramente ms
- 61 -
pequea que el tamao de los poros puede entrar, pero difcilmente saldr con facilidad.
(29)
Un Instrumento de HPLC consta de una bomba de alta presin y una fuente para
proporcionar la f.m o liquido de arrastre, una columna empacada con una f.e de alta
eficiencia y un detector al final de la lnea que interpreta la seal de los diferentes
componentes en la salida. (15)
La Fuente del solvente contiene la f.m que arrastra la muestra. Puede ser una mezcla de
solventes orgnicos, una solucin reguladora (buffer), o una mezcla acuosa-orgnica, que
se inyecta a la columna mediante la bomba que trabaja a alta presin, hasta de 200 atm,
equivalentes a 2x107Pa (Pascal).
La muestra se inyecta a la columna en la unidad de inyeccin y de all es arrastrada por el
liquido que va a alta presin. (15)
- 62 -
CAPITULO II
2. PARTE EXPERIMENTAL
La Empresa presta servicios de fabricacin tanto para el mercado nacional como para
mercados internacionales, las instalaciones permiten la manufactura de las siguientes
formas farmacuticas que contienen Betalactmicos (Penicilinas y Cefalosporinas):
Polvos inyectables estriles, Polvos para reconstituir, Suspensiones Orales, Cpsulas y
Tabletas.
Trabaja acorde a los procedimientos de cada cliente, cumpliendo con las normas B.P.M.
existentes. Bajo especificaciones de las autoridades locales responsables (Ministerio de
Salud) y de la OMS (Organizacin Mundial de la Salud).
Tiene una planta de 1000 m2, esta infraestructura fue construida cumpliendo todas las
normas necesarias para la produccin de productos Betalactmicos.
- 64 -
2.2.2. EQUIPOS
Balanza Analtica
Envasadora de Polvos Mateer Burt
Equipo de Filtracin
HPLC
Potencimetro
Purificador de Agua
Ultrasonido
- 65 -
Amoxicilina y estndar
Acetonitrilo
Agua Desmineralizada
Fosfato Monobsico de Potasio
Hidrxido de Potasio
1. OBJETIVO
Evaluar cualitativamente la efectividad del procedimiento de limpieza en equipos de
manufactura mediante el control organolptico y visual de superficies limpias.
2. ALCANCE
El presente IT debe ser aplicado a cualquier equipo de produccin que necesite realizar
una validacin visual de sus procedimientos de limpieza y aplica a todas las superficies
de contacto con el producto perteneciente a cualquier equipo que ha sido limpiado y
secado.
3. RESPONSABILIDADES
La persona que realice el muestreo directo de la superficie deber realizar tambin la
inspeccin visual de la limpieza.
4. PROCEDIMIENTO
Este tipo de control es un procedimiento bsico de las buenas prcticas de manufactura
(BPM) y es utilizado para detectar contaminacin ya sea del principio activo o del agente
- 67 -
de limpieza. Una vez que las superficies de los equipos de manufactura hayan sido
limpiadas conforme a los I.T de rutina compruebe la presencia de materia extraa
mediante los siguientes sistemas.
No debe ser untuoso al tacto.
No debe aparecer restos de suciedad al frotar la superficie con un pauelo de
celulosa.
Debe ser prcticamente inodora.
No debe haber restos de productos al observarse directamente las superficies.
Puede utilizar estos tems cuando la superficie limpia est completamente seca o todavia
humeda, enfatice en las areas desarmables del equipo.
Para detectar la presencia del agente de limpieza observe si hay formacin de espuma en
el agua del lavado final.
Este control deber realizarse previo al muestreo directo de la superficie.
5. ESPECIFICACIONES
No deber observarse ninguna cantidad de residuo o capa en la superficie de los equipos
una vez concluida la limpieza. Segn el tipo de residuo la sensibilidad de una
determinacin visual oscila entre 400 y 2000 ug/100cm. No deber observarse la
formacin de espuma en el agua del lavado final.
6. REGISTROS
Documente los resultados de la inspeccin y archivo en la respectiva carpeta de
validacin para su posterior revisin y aprobacin.
7. REFERENCIAS
http:www.fda.gov/ora/inspect_ref/igs/valid.html
- 68 -
1. OBJETIVO
Elaborar un lote piloto de Amoxicilina 250 mg/5mL polvo para suspensin oral x 60 mL
para usar esta molcula como referencia en el anlisis de las muestras para la Validacin
del Mtodo de limpieza.
2. ALCANCE
Este procedimiento debe ser empleado en el rea de suspensiones betalactmicos con el
fin de validar los procedimientos de limpieza luego de la fabricacin del polvo para
suspensin de Amoxicilina u otro principio activo o agente de limpieza.
3. RESPONSABILIDADES
El personal que se encarga de la produccin del polvo para suspensin de Amoxicilina
empezando por el Jefe de Produccin, luego el personal de pesado y envasado, y
finalmente el Jefe de Control de Calidad que se asegura de que el procedimiento sea
adecuado y cumpla con las exigencias de las Buenas Prcticas de Manufactura.
4. REQUERIMIENTOS
MATERIALES
Fundas plsticas
Esptula
Balanza
Envasadora de polvos Mateer Burt
Mezcladora de polvos
REACTIVOS Y SUSTANCIAS
Benzoato de sodio 0.098 g
Colorante Rojo N40 FDC 0.001 g
Goma Xanthan 0.299 g
Syloid 63 FP 0.220 g
- 69 -
5. PROCEDIMIENTO
Se toma la materia prima del lugar de almacenado y se lleva a la sala de pesas.
Se pesa las cantidades adecuadas de cada materia prima necesaria para elaborar
un lote del polvo para suspensin de Amoxicilina.
Cada materia prima es colocada en las fundas etiquetadas respectivamente, luego
son llevadas a la sala de mezclado de producto.
Se coloca el contenido de cada funda dentro del tambor de mezclado y se
enciende el mezclador durante el tiempo necesario para obtener una mezcla
homognea.
Una vez terminado este proceso se coloca la mezcla en un tambor bien cerrado y
se lo traslada a la sala de envasado.
Luego de encender y calibrar la mquina se coloca el producto en la tolva y se
comienza a envasar
Finalmente se obtiene el producto terminado.
6. ESPECIFICACIONES
Para la elaboracin del lote piloto de Amoxicilina el peso debe ser exacto y del producto
final solo pueden variar con el 5%.
7. REGISTROS
Las personas encargadas de la produccin debern llevar un registro de los pesos del
producto terminado cada media hora, los dems datos de la elaboracin del lote se anotan
en el Protocolo de elaboracin por los operarios responsables, para posteriormente ser
revisados por el Jefe de produccin y luego archivados.
8. REFERENCIAS
http:www.fda.gov/ora/inspect_ref/igs/valid.html
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1. OBJETIVO
Establecer un procedimiento de limpieza que permita remover y recoger muestras
residuales de Amoxicilina de la superficie del equipo Envasadora Mateer Burt basndose
en la tcnica del Swab para su posterior anlisis en el laboratorio de Control de Calidad.
2. ALCANCE
Este procedimiento debe ser empleado por cualquier departamento de produccin que
requiera muestrear superficies en equipos de manufactura con el fin de validar
procedimientos de limpieza, es aplicable para la recoleccin de Amoxicilina pps. u otro
principio activo.
3. RESPONSABILDADES
Operador: responsable de realizar la limpieza del equipo como indica el I.T.
Analista: responsable de realizar el muestreo de las superficies de los puntos crticos del
equipo.
Documentacin: se encargara de la distribucin y archivo del presente
4. REQUERIMIENTOS
Equipos a ser muestreados: aplica a la Envasadora de polvos Mateer Burt
MARCA Mateer Burt
MODELO 3910
NUMERO DE SERIE 806960
CAPACIDAD 25 Kg.
Materiales
Hisopo de madera
Marcador
Tubos de ensayo
Planchas de cartulina o cartn con una superficie hueca de 25cm
Papel aluminio
Diluyente (agua)
- 71 -
5. PROCEDIMIENTO
6. ESPECIFICACIONES
Para el empleo de la tcnica de hisopado se debe tener en cuenta ciertas consideraciones
generales:
Seleccionar adecuadamente el solvente de recoleccin, este debe solubilizar fcilmente al
componente residual asegurando una completa remocin de la superficie de los equipos,
este depender del tipo de residuo a determinar.
Seleccionar adecuadamente el tipo de material del hisopo, este debe ser compatible con
el solvente de recoleccin de tal forma que no interfiera en los resultados de anlisis.
7. REGISTROS
La persona encargada del muestreo deber codificar las muestras, deber indicar
cualquier desviacin durante el muestreo y enviar inmediatamente la documentacin y
las muestras a Control de Calidad para su respectivo anlisis.
8. REFERENCIAS
http:www.fda.gov/ora/inspect_ref/igs/valid.html
- 73 -
1. OBJETIVO
Evaluar la efectividad del procedimiento de limpieza mediante la determinacin de la
conductividad tomando las muestras del ltimo enjuague de las superficies del equipo.
2. ALCANCE:
Se aplicara el presente Instructivo de Trabajo cuando se requiera cuantificar la cantidad
de detergente presente con el fin de validar cualquier procedimiento de limpieza
3. RESPONSABILIDADES
JEFE DE ASEGURAMIENTO DE CALIDAD: Determina la necesidad de validar el
mtodo de limpieza en esta mquina; Designa a la persona responsable de la Validacin;
Revisa y aprueba el presente instructivo, as como el reporte protocolario.
ANALISTA DE CONTROL DE CALIDAD: Se encargar de la toma de muestras
OPERADORES: Sern los encargados de la limpieza de la maquina
DOCUMENTACIN: Encargado de de la distribucin y archivo del presente informe.
4. REQUERIMIENTOS
Equipos
Conductmetro
Materiales
Agua de enjuague (muestra)
Agua para lavado de la maquina (blanco)
Vaso de precipitacin de 500 mL
5. PROCEDIMIENTO:
Tomar 250 ml de agua del ltimo enjuague de la mquina y 250 ml del agua que se
utiliza para el lavado de la mquina, tomada directamente de la llave de agua purificada,
para ser utilizada como blanco.
- 74 -
Se realizara diluciones 5, 10, 20, 40, 60 ppm del detergente para establecer la curva de
calibracin respectiva, se tomara la conductividad de cada una de estas.
6. ESPECIFICACIONES
Se utilizara como valor limite 20ppm, este se puede reducir como factor de seguridad
7. REGISTROS
La persona encargada del muestreo deber codificar las muestras con las aguas del ltimo
enjuague, deber indicar cualquier desviacin durante el muestreo y enviar
inmediatamente la documentacin y las muestras a Control de Calidad para su respectivo
anlisis
8. REFERENCIAS
CLEANING VALIDATION FOR MANUFACTURING AND PACKAGYNG
EQUIPMENT. 2010. Documento N VGDL 3,10. pp. 10-11
- 75 -
1. OBJETIVO
Establecer un procedimiento que permita cuantificar los niveles remanentes de
Amoxicilina en las superficies limpias del equipo de manufactura empleando mtodos
especficos (HPLC).
2. ALCANCE
El presente Instructivo de Trabajo debe ser aplicado cuando se requiera cuantificar trazas
residuales de Amoxicilina con el fin de validar procedimientos de limpieza.
3. RESPONSABILIDADES
Control de Calidad: valoraciones de las muestras obtenidas mediante la tcnica del
Hisopado
4. REQUERIMIENTOS
Equipos
HPLC
Balanza Analtica
Materiales
Balones aforados de 25, 50, 100, 250 y 1000 mL
Sustancias
KH2PO4 0.01M
Acetonitrilo
5. PROCEDIMIENTO
Detector: 230 nm
Vol. Inyeccin: 20 l
La desviacin estndar relativa para inyecciones sucesivas del estndar no debe ser
mayor que el 5.0%.
6. ESPECIFICACIONES
Usar la solucin estndar tan pronto sea preparada.
Donde:
ARL= Nivel Aceptable de Residuos, expresada en mg de producto permitida por cupn
o una prueba de superficie del equipo zona (normalmente de 25 cm2)
R= Limite Recomendado menor o igual que 1ppm
SSA= rea de la superficie problema del equipo (incluye slo las superficies
compartidas por tanto residuos del producto)
rea de muestreo= rea frotada con el hisopo(normalmente 25 cm2)
f= Factor de Recuperacin del principio activo= porcentaje de recuperacin del principio
activo dividido por 100
7. REGISTRO
Adjunte los datos de muestreo junto con los datos obtenidos como resultado de la
valoracin de las muestras, se enviara al departamento de control de calidad para su
revisin y aprobacin
8. REFERENCIAS
CLEANING VALIDATION FOR MANUFACTURING AND PACKAGYNG
EQUIPMENT. 2010. Documento N VGDL 3,10. pp. 10-11
USP 28 -NF 23; Brithish Pharmacopoeia 2002 (BP 2002); Ph. Eur. 3; Mtodo General
(MG).
- 79 -
1. OBJETIVO
Establecer la cantidad de principio activo que se puede recuperar por 25cm2, luego de la
contaminacin de la superficie del equipo con un estndar del mismo principio.
2. ALCANCE
Este procedimiento debe ser aplicado cuando se requiera cuantificar la cantidad de
principio activo que se puede recuperar luego de contaminar una superficie de 25cm2 con
un estndar de la sustancia que se desea estudiar con el fin de determinar si la tcnica de
recoleccin es adecuada para el anlisis.
3. RESPONSABILIDADES
El personal encargado de realizar el procedimiento de validacin es el responsable de
realizar este procedimiento supervisado por el Jefe de Control de Calidad, si no es ste
quien realiza el anlisis, y quin lo haga debe tener un conocimiento de cmo realizar la
contaminacin y la recoleccin.
4. REQUERIMIENTOS
MATERIALES Y REACTIVOS
Hisopos
Tubos de ensayo
Gradilla
Pipetas
Vaso de precipitacin
Papel aluminio
Lminas de cartn
Regla
Lpiz
Pera de succin
Balanza analtica
- 80 -
5. PROCEDIMIENTO
Se elige una zona del mismo material que la superficie del quipo a muestrearse
Se contamina un rea de 25 cm2 con una solucin estndar, gota a gota hasta
completar 1.5 mL.
Se repite el mismo procedimiento con 2.0 y 2.5 mL.
Se espera hasta que est completamente seco.
Se pasa el hisopo humedecido con Tampn Fosfato pH=5.0 por el agujero de la
plancha de aluminio (Igualmente se elige 3 direcciones y se pasan 10 veces).
Son colocados los hisopos en cada tubo, en el que corresponde, este tubo esta
previamente lleno con 5 mL de Tampn Fosfato pH=5.0.
Son analizadas las muestras 1.5, 2.0, 2.5mL. (Etiquetadas as por la cantidad tomada
de la solucin estndar).
Son inyectadas por triplicado
Se registran los cromatogramas.
Se obtiene la Cantidad Recuperada y los mg de Contaminacin:
6. ESPECIFICACIONES
El resultado analtico del la cantidad recuperada de estndar de Amoxicilina no debe ser
menor del 70% para asegurar que el mtodo de recoleccin es adecuado.
7. REGISTROS
Los resultados se deben anotar en la carpeta de validacin para su posterior
procesamiento de datos, con claridad para luego ser entregado al Departamento de
Control de Calidad.
8. REFERENCIAS
http:www.fda.gov/ora/inspect_ref/igs/valid.html
- 82 -
CAPITULO III
3. RESULTADOS Y DISCUSIONES
De lo expuesto en el CUADRO N1, GRAFICO N1, se puede observar que las reas de
los picos del estndar se encuentran dentro de los valores de desviacin estndar que la
empresa Betapharma S.A. considera aceptables y ptimos para el Anlisis de los
medicamentos que se fabrican como es 5% que corresponde a 345613.28 y 312697.73
respectivamente, una media de 329155.5 y una desviacin estndar relativa de
2.301076787 la cual se encuentra dentro de los valores. Los valores de los estndares 6 y
7 se leen al final de las muestras, se consideran nicamente como referencia de la
estabilidad del sistema.
De lo expuesto en el CUADRO N1, GRAFICO N2, las medias de las reas en los
puntos crticos varan notablemente pudindose verificar que en la tolva inferior posee la
media mas alta siendo 1802,25 debido a que la limpieza en este punto crtico no pudo ser
la adecuada, notndose que en la tolva superior tiene la media mas baja de 622, debido a
que pudo existir residuos de la molcula en este caso de Amoxicilina despus de la
limpieza de la Envasadora de Polvos Mateer Burt, a pesar de esto las medias de todas las
reas de los respectivos puntos crticos se encuentran bajo el lmite de aceptabilidad.
- 85 -
1.562
T.R=1.42=0.142 Selladora 28 493.5 1.2x10-4
1.278 959
FUENTE: METODO DE LIMPIEZA EN EL DEPARTAMENTO DE CONTROL DE CALIDAD BETAPHARMA S.A. 2010. M.MERINO
- 86 -
Los resultados expresados en el CUADRO N2, GRAFICO N3, se puede observar que
las reas de los picos del estndar se encuentran dentro de los valores de desviacin
estndar que la empresa Betapharma S.A. considera aceptables y ptimos para el Anlisis
de los medicamentos que se fabrican como es 5% que corresponde a 461335.35 y
417398.65 respectivamente, una media de 439367 y una desviacin estndar relativa de
0.264049817 la cual se encuentra dentro de los valores. Los valores de los estndares 6 y
7 se leen al final de las muestras, se consideran nicamente como referencia de la
estabilidad del sistema.
- 87 -
Segn el CUADRO N2, GRAFICO N4, las medias de las reas en los puntos crticos
varan notablemente verificando que en el envase de polvos posee la media ms alta
siendo 730 debido a que la limpieza en este punto crtico no pudo ser la adecuada,
notndose que en la selladora tiene la media ms baja de 493,5, a pesar de esto las medias
de todas las reas de los respectivos puntos crticos se encuentran bajos, demostrando que
la limpieza que se realiza en la envasadora de polvos Mateer Burt es la correcta.
- 88 -
Tolva
Xm=421331.5 Parte 0 0 0
Peso Estndar=25 +5%=442398.08 Inferior 0
Potencia=99.1% - 5%=400264.93
%H2O=13.22% SD=4516.973035
Lote=CAX1073733 RSD=1.07207105 Banda 817 827 2.1x10-4
837
1.584
T.R=1.44=0.144
1.296 Selladora 532 532 1.35x10-4
532
FUENTE: METODO DE LIMPIEZA EN EL DEPARTAMENTO DE CONTROL DE CALIDAD BETAPHARMA S.A. 2010. M.MERINO
- 90 -
De lo expuesto en el CUADRO N3, GRAFICO N6, se puede observar que las reas de
los picos del estndar se encuentran dentro de los valores de desviacin estndar que la
empresa Betapharma S.A. considera aceptables y ptimos para el Anlisis de los
medicamentos que se fabrican como es 5% que corresponde a 442398.08 y 400264.93
respectivamente, una media de 421331.5 y una desviacin estndar relativa de
1.07207105 la cual se encuentra dentro de los valores. Los valores de los estndares 5 y 6
se leen al final de las muestras, se consideran nicamente como referencia de la
estabilidad del sistema.
- 91 -
Delo expuesto en el CUADRO N4, GRAFICO N8, se puede observar que las reas de
los picos del estndar se encuentran dentro de los valores de desviacin estndar que la
empresa Betapharma S.A. considera aceptables y ptimos para el Anlisis de los
medicamentos que se fabrican como es 5% que corresponde a 344656.83 y 311832.37
respectivamente, una media de 328244.6 y una desviacin estndar relativa de
0.556449138 la cual se encuentra dentro de los valores. Los valores de los estndares 6 y
7 se leen al final de las muestras, se consideran nicamente como referencia de la
estabilidad del sistema.
- 94 -
Los resultados de las reas expresados en el CUADRO N4, GRFICO N9, las medias
de las reas en los puntos crticos varan notablemente comprobando que en el envase de
polvos posee la media ms alta siendo 824,25 debido a que la limpieza en este punto
crtico no pudo ser la adecuada, vindose que en la selladora tiene la media ms baja de
103,5, a pesar de esto las medias de todas las reas de los puntos crticos se encuentran
por debajo del rea de la media del estndar que es de 328244.6 encontrndose un margen
de error de 5%, siendo 5% de 344656.83 y -5% de 311832.37, demostrando que la
limpieza que se realiza en la envasadora de polvos Mateer Burt es la correcta.
- 95 -
424
Selladora 0 106 3.4x10-5
0
0
FUENTE: METODO DE LIMPIEZA EN EL DEPARTAMENTO DE CONTROL DE CALIDAD BETAPHARMA S.A. 2010. M.MERINO
- 97 -
De lo expuesto en el CUADRO N5, GRAFICO N11, se puede observar que las reas
de los picos del estndar se encuentran dentro de los valores de desviacin estndar que
la empresa Betapharma S.A. considera aceptables y ptimos para el Anlisis de los
medicamentos que se fabrican como es 5% que corresponde a 341260.08 y 308759.12
respectivamente, una media de 325009.6 y una desviacin estndar relativa de
0.219350591 la cual se encuentra dentro de los valores. Los valores de los estndares 2 y
3 se leen al final de las muestras, se consideran nicamente como referencia de la
estabilidad del sistema.
- 98 -
GRFICO No. 12. MEDIAS DE LAS REAS DE LAS MUESTRAS DE LOS PUNTOS
CRTICOS, DE LA TERCERA MUESTRA ANTES DE LA PRODUCCION
DE AMOXICILINA PPS 250mg/5mL X 60 mL, EN LA INDUSTRIA
FARMACEUTICA BETAPHARMA S.A. DURANTE EL PERIODO MAYO
JULIO 2010.
Como se observa en el CUADRO N5, GRAFICO N12, las medias de las reas en los
cinco puntos crticos varan notablemente verificando que en el envase de polvos posee la
media ms alta siendo 919,25 debido a que la limpieza en este punto crtico no pudo ser
la adecuada, notndose que en la banda tiene la media ms baja de 0, esto se debe a que
despus de la limpieza no existi residuos de la molcula que se fabric, demostrando
que la limpieza que se realiza en la envasadora de polvos Mateer Burt es la apropiada.
De lo expuesto en el CUADRO N6, GRAFICO N13, se puede observar que las reas
de los picos del estndar se encuentran dentro de los valores de desviacin estndar que
la empresa Betapharma S.A. considera aceptables y ptimos para el Anlisis de los
medicamentos que se fabrican como es 5% que corresponde a 376325.25 y 340484.75
respectivamente, una media de 358405 y una desviacin estndar relativa de
0.925808207 la cual se encuentra dentro de los valores. Los valores de los estndares 6 y
7 se leen al final de las muestras, se consideran nicamente como referencia de la
estabilidad del sistema.
- 101 -
GRFICO No. 14. MEDIAS DE LAS REAS DE LAS MUESTRAS DE LOS PUNTOS
CRTICOS, DE LA TERCERA MUESTRA DESPUES DE LA
PRODUCCION DE AMOXICILINA PPS 250mg/5mL X 60 mL, EN LA
INDUSTRIA FARMACEUTICA BETAPHARMA S.A. DURANTE EL
PERIODO MAYO JULIO 2010.
Como lo indican el CUADRO N6, y GRFICO N14, las medias de las reas en los
puntos crticos varan notablemente comprobando que en el envase de polvos posee la
media ms alta siendo 2992,25, vindose que la media ms baja se encuentra en la tolva
superior que es de 321,25, a pesar de esto las medias de todas las reas de los respectivos
puntos crticos se encuentran bajo con respecto a la conformidad 5% de la media del
estndar que es de 358405 indicando que la limpieza que se realiza en la envasadora de
polvos Mateer Burt es eficaz.
- 102 -
mg/25cm2
Xm=358405
Peso Estndar=24.8 +5%=376325.25
Potencia=99.1% - 5%=340484.75
%H2O=13.22% SD=3318.142904
Lote=CAX1073733 RSD=0.925808207
FUENTE: METODO DE LIMPIEZA EN EL DEPARTAMENTO DE CONTROL DE CALIDAD BETAPHARMA S.A. 2010. M.MERINO
- 105 -
Conductividad y = ax +b
Muestra: 0,9 pendiente (a): 0,1298
Blanco: 0,4 intercepto (b): 0,2952
0,5
7 310423
FUENTE: METODO DE LIMPIEZA EN EL DEPARTAMENTO DE CONTROL DE CALIDAD BETAPHARMA S.A. 2010. M.MERINO
GRFICO No. 19. AREAS DEL ESTANDAR UTILIZADOS PARA LA OBTENCIN DEL
FACTOR DE RECUPERACION DEL PRINCIPIO ACTIVO QUE SE UTILIZA
EN LA ENVASADORA DE POLVOS MATEER BURT.
De lo expuesto en el CUADRO N10, y GRAFICO N19, se puede observar que las
reas de los picos del estndar se encuentran dentro de los valores de desviacin estndar
que la empresa Betapharma S.A. considera aceptables y ptimos para el anlisis de los
medicamentos que se fabrican como es 5% que corresponde a 326926.35 y 295790.51
respectivamente, una media de 311358.43 y una desviacin estndar relativa de
1.068877695 la cual se encuentra dentro de los valores.
- 108 -
GRFICO No. 20. COMPARACIN ENTRE LAS REAS DEL ESTNDAR Y LAS REAS
DE LOS mL. TOMADOS PARA LA OBTENCION DEL FACTOR DE
RECUPERACION QUE SE UTILIZA EN LA ENVASADORA DE POLVOS
MATEER BURT, EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA BETAPHARMA
S.A. DURANTE EL PERIODO MAYO JULIO 2010.
Como se observa en los CUADROS N10, y N11 y GRFICO N20, las reas van
aumentando debido a los mL de contaminacin de la solucin Estndar que son 1.5, 2, y
2.5mL.
- 109 -
XMt 77.35
SD 4.060689597
RSD 5.249760306
FUENTE: METODO DE LIMPIEZA EN EL DEPARTAMENTO DE CONTROL DE CALIDAD BETAPHARMA S.A. 2010. M.MERINO
CAPITULO IV
4. CONCLUSIONES
6. Se estableci una gua y el procedimiento escrito como base de trabajo para llegar
a estandarizar los procedimientos de limpieza, constituyendo un modelo para
ejecutar validaciones de limpieza en el rea de produccin de la Industria
Farmacutica Betapharma S.A y para asegurar que los resultados sean confiables,
reproducibles, precisos y exactos en el rango de trabajo rutinario. Se procedi a la
elaboracin del instructivo de trabajo y Protocolo para el procedimiento que se
realiz dentro del presente trabajo investigativo.
- 114 -
CAPITULO V
5. RECOMENDACIONES
Se debe dejar el hisopo utilizado para la toma de muestras est en contacto con el
Tampn fosfato pH=5.0 al menos una media hora y adems hay que agitarle
frecuentemente para facilitar la extraccin del contaminante, y despus obtener
buenos resultados.
CAPITULO VI
6. RESUMEN
CHAPTER VI
6. SUMARY
To validate the Cleaning Method of the Packing Company Mateer Burt for
manufacturing Amoxicillin in Betapharma S.A.- Quito, from May to July 2010.
It demonstrated that the equipment cleaning is efficient to remove residues of active
medicine components. The cleaning agent in under the limit guaranteeing therapeutic
security and quality in manufactures lots.
Once the machine was cleaned, some samples were taken through the methods of visual
inspection, Swab and rinse waters. For the visual inspection method samples were
analyzed and the effectiveness of the cleaning procedure was evaluated qualitatively. For
the Swab method, the acceptation criterion for the machine is maximum 0,099
mg/25cm2; the results had a range of 0,000112 and 0,000436 mg/25cm2, it verified that
they are under limit. The acceptance criterion for recovery is 70% of surface residues in
the study. Three samples were taken (1.5; 2.0; and 2.5 mL of standard solution), and
76.17; 74.01 and 81.87% were obtained fully complying. The acceptable residue level
(ARL) was 0,099 mg Amoxicillin/25cm2. The method of rinse waters was done through
conductivity. The acceptance criterion of detergent concentration is maximum 20 ppm.
1.58 ppm was obtained satisfactorily fulfilling the expectations.
It was determined that the method by high performance liquid chromatography (HPLC)
is valid and reliable for the quantitative determination of amoxicillin with the cleaning
liquids by accomplishing the acceptance criteria. For this reason it was declared to be a
VALIDATED METHOD.
A revalidation will be done only if the cleaning method changes since the disinfectant
was not evaluated, but the residuals.
- 118 -
CAPITULO VII
8. BIBLIOGRAFA
21. VELEZ, F. et.al. 1999. Enciclopedia Bsica del Conocimiento Universal. 3ra.
ed. Colombia: Norma. pp. 159
CAPTULO VIII
8. ANEXOS
SUBCDIGO D:
Orden ascendente de creacin (2 dgitos).
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