Tema 25

Gnero Plasmodium

Jess Roberto Flores Gonzlez

Ezequiel Heredia
Patricia Losana Ferrer
Laura Martnez Lpez
Manuela Prez Berlanga
Marina Prez Moreno
Natalia Rodriglvarez Aguilar



Tema 25. Gnero Plasmodium
1. Introduccin ......................................................................................................................................... 3

2. Clasificacin de Plasmodium .............................................................................................................. 7

2.1. P. vivax ........................................................................................................................................ 7

2.2. P. falciparum ............................................................................................................................... 8

2.3. P. malariae .................................................................................................................................. 8

2.4. P. ovale ....................................................................................................................................... 9

2.5. Origen y evolucin de los parsitos de la malaria de humanos .................................................. 9

3. Ciclo de vida ...................................................................................................................................... 11

3.1. Fase asexuada o fase de desarrollo en el vertebrado .............................................................. 11

3.1.1. El ciclo eritroctico ............................................................................................................. 14

3.1.1.1. Las formas del parsito en el ciclo ........................................................................... 15

3.1.1.2. El proceso de invasin .............................................................................................. 16

3.1.1.3. Trfico de protenas en los glbulos rojos infectados con Plasmodium ................... 18

3.1.1.4. Alteraciones en la membrana del glbulo rojo .......................................................... 20

3.2. Fase sexuada o de desarrollo en el mosquito .......................................................................... 21

4. Variabilidad antignica en Plasmodium ............................................................................................ 27

5. Patologa ........................................................................................................................................... 32

5.1. Malaria severa ........................................................................................................................... 32

5.2. Malaria cerebral ........................................................................................................................ 34

6. La malaria durante el embarazo ....................................................................................................... 36

7. Vacunas ............................................................................................................................................ 38

7.1. Vacunas frente a las formas pre-eritrocticas............................................................................ 38

7.2. Vacunas anti-citoadherencia ..................................................................................................... 39

7.3. Vacunas para bloquear la transmisin ...................................................................................... 39

8. Frmacos .......................................................................................................................................... 40

Referencias ........................................................................................................................................... 42

Firmado digitalmente por Jose M. Requena

Nombre de reconocimiento (DN): cn=Jose
M. Requena, o=Universidad Autonoma de
Madrid, ou=Departamento de Biologia
Molecular, email=jm.requena@uam.es,
c=ES
Fecha: 2015.03.20 16:05:52 +01'00'
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1. Introduccin
La malaria es la enfermedad ms importante, en trminos de prdida de vidas y carga econmica, de
las que afectan a la humanidad. La enfermedad se conoce desde la antigedad y existen referencias
a la misma ya en escritos egipcios.

A travs de la historia se encuentra una referencia continua a la relacin entre los sitios
pantanosos (donde se encuentran los mosquitos que transmiten la enfermedad) y las fiebres (que
acompaan a la enfermedad), por lo que se pens que la enfermedad era contrada al respirar los
"malos aires" de estas zonas pantanosas y, de ah, el nombre de malaria para designar a la
enfermedad (del italiano malaria, malos aires, dada su asociacin con los malos olores de las
cinagas prximas a Roma). Otro nombre para la enfermedad, "paludismo", que significa literalmente
"enfermedad de los pantanos", tambin se sigue empleando. Este pensamiento se mantuvo hasta
casi el final del siglo XIX.

En 1880, se dio un gran avance epidemiolgico al correlacionar la

enfermedad con la presencia de formas del parsito en la sangre de
pacientes.
En 1890 se descubri que la enfermedad era transmitida por los
mosquitos.
En los siguientes aos, Sir Ronald Ross (Fig. 1) estableci las
caractersticas generales del ciclo de vida, por lo que recibi el
premio Nobel en 1902.
En los aos 60 se demostr que la resistencia a Plasmodium
falciparum entre los habitantes del frica occidental estaba asociada
con la presencia de la hemoglobina-S (Hb-S) en sus eritrocitos. Hb-S
Figura 1. Sir Ronald Ross,
difiere de la hemoglobina normal Hb-A en un nico aminocido. Como mdico britnico, recibi el
consecuencia los eritrocitos responsables de la anemia falciforme Premio Nobel en Fisiologa y
Medicina por su trabajo en
tienen una baja afinidad por el oxgeno (Fig. 2 y 3). Dado que los
malaria, el cual ha revelado el
parsitos de la malaria tienen un metabolismo aerobio muy activo, no mecanismo de entrada de
pueden crecer y dividirse dentro de estos eritrocitos. En muchas partes este organismo en el cuerpo y,
por tanto, ha permitido
de frica, la frecuencia del gen de la anemia falciforme excede el 30%. desarrollar mtodos para
Este es un ejemplo del tremendo impacto que los parsitos del gnero combatir su patologa
asociada. Nobelprize.org.
Plasmodium han tenido en la evolucin reciente de los humanos.

Figura 3. Hemoglobina
normal y hemoglobina de la
anemia falciforme. (a) Como
resultado de un cambio de
aminocido en las cadenas
se producen diferencias sutiles
de conformacin entre la
hemoglobina A y la
hemoglobina S. (b) A
consecuencia de este cambio
la desoxihemoglobina S
presenta un parche hidrofbico
en su superficie, que provoca
la agregacin de las molculas
Figura 2. Comparacin de eritrocitos cncavos en cadenas que se alinean en
normales y uniformes (a) con eritrocitos de formas forma de fibras insolubles.
diversas presentes en la anemia falciforme (b). Nelson y Cox (2009).
Estos ltimos pueden ser normales, falciformes o
estrellados. Nelson y Cox (2009).

3
 As, hay un gran nmero de talasemias y otras alteraciones genticas que aparecen con
frecuencias muy elevadas en poblaciones que estn o han estado sometidas a la infeccin por
Plasmodium. Por tanto, el contacto de la malaria con la especie humana ha dejado una carga de
enfermedades genticas entre nosotros (ver CAJA-1).
En 1955 la OMS comenz un programa mundial
para la erradicacin de la malaria que finalmente
fracas y colaps en 1976. A principios de la
dcada de 1960, se crey estar a punto de
controlar la malaria. La aplicacin extensiva de
DDT (diclorodifenil-tricloroetano) (Fig. 4) pulverizado
iba reduciendo la poblacin del mosquito Figura 4. Estructura qumica del DTT. El DTT fue
Anopheles, y se dispona de nuevas drogas, sintetizado por primera vez en 1874 y en 1939 Paul
Muller demostr que era un potente insecticida.
como la cloroquina y la pirimetamina, para el Vollhardt y Schore (2007).
tratamiento de los pacientes infectados.
Veinte aos ms tarde, la malaria resurgi de nuevo. Su agente causal, el protozoo parsito
Plasmodium, haba desarrollado resistencia a las drogas y, el vector del parsito, la hembra del
mosquito Anopheles, se haba vuelo resistente al DDT y otros insecticidas.
Aunque previamente era una enfermedad de extensin mundial, la enfermedad est actualmente
confinada a las reas tropicales ms pobres de frica, Asia y Latinoamrica (Fig. 5).

La malaria es un problema serio en ms de 90 pases localizados en una amplia franja tropical de

la tierra (Fig. 6). Segn la OMS, alrededor de 2.400 millones de personas, el 40% de la poblacin
mundial, viven en regiones con riesgo de contraer malaria. Cada ao, se estima que se producen
entre 300 a 500 millones de casos clnicos de malaria, y se producen de 1,5 a 2,7 millones de
muertes. En frica subsahariana, cada ao, la malaria mata medio milln de nios (Fig. 6).

CAJA-1
La hemoglobina es la encargada de transportar el oxgeno y la protena ms abundante de los
glbulos rojos. Est constituida por un tetrmero de dos globinas y dos globinas que
constituyen la hemoglobina A (HbA) en el adulto. Las principales hemoglobinopatas son el
resultado de alteraciones moleculares que bien disminuyen la produccin de - o -globinas (lo
que da lugar a - y -talasemias, respectivamente) o a sustituciones de aminocidos en la globina
(en HbS, HbC y HbE). La hemaglobinopata ms severa, cuando el alelo HbS est en
homocigosis (anemia falciforme), es incompatible con la vida ms all de la infancia, sin cuidados
mdicos sofisticados. Otras combinaciones de mutaciones, HbAS, HbAC, HbCC, HbAE y HbEE
no conllevan graves alteraciones y las personas que las poseen pueden llevar una vida normal.
Sin embargo, estos polimorfismos confieren importantes niveles de proteccin frente a una
enfermedad como la malaria. Por ejemplo, la combinacin HbAS, que conlleva una sustitucin de
glicina por valina en la posicin 6 en slo una de las dos cadenas de -globina reduce el riesgo de
malaria severa en nios en un 90%.

Las razones por las que estas hemoglobinopatas interfieren con la multiplicacin del parsito
son varias. Entre otros efectos se ha visto una disminucin de la citoadherencia de los eritrocitos
infectados. La causa podra radicar en que el parsito encontrara impedimentos en la
reorganizacin del citoesqueleto de actina del eritrocito, que el parsito debe producir para
generar un transporte de protenas hacia la superficie del eritrocito.

4
Figura 5. Descripcin grfica de las zonas actulmente prsperas que antiguamente eran malricas y de las zonas con
malararia en la actualidad. Banco Mundial (2009).

Figura 6. Infografa que muestra los ltimos datos mundiales conocidos sobre la enfermedad de la malaria. La imagen seala
el impacto global de esta enfermedad en porcentajes distribuidos por continentes, as como los datos totales de fallecimientos
en base a dos fuentes de informacin distintas: la OMS y un artculo de la revista The Lancet (Feachem et al, 2010). Los datos
procedentes de The Lancet son muy superiores a los considerados por la OMS debido a que tienen en cuenta la autopsia
verbal, que puede identificar casos de malaria no diagnosticados o tratados. Adaptada de Shetty (2012).

La gran mayora de los casos de malaria se presentan como una enfermedad febril no especfica
que se resuelve relativamente fcil tras un tratamiento antimalrico o, eventualmente, como
consecuencia de la respuesta inmunitaria. Aunque slo una minora de casos, alrededor del 1%,
progresa hacia una enfermedad severa que requiere tratamiento toda la vida, el nmero total de
casos de malaria severa y muertes es muy grande, dada la elevada prevalencia.

En las regiones endmicas, donde la transmisin es alta, la gente es infectada continuamente de

tal forma que gradualmente desarrollan inmunidad a la enfermedad y se convierten en portadores

5
asintomticos; la mayora de las muertes se producen en nios menores de 5 aos. Hasta que se
adquiere dicha inmunidad, los nios permanecen como altamente vulnerables. Las mujeres
embarazadas son tambin altamente susceptibles dado que las defensas naturales se reducen
durante el embarazo, y otras razones que se describen ms adelante.

La distribucin de la malaria no ha sido siempre igual. En la Tabla 1 se muestra la distribucin de

muertes por malaria a lo largo del siglo XX. As, en muchas zonas se ha disminuido mucho la
incidencia, hasta incluso desaparecer como ha sido en Europa y Norteamrica, mientras que en otras
ha aumentado como es el caso de frica subsahariana.

Tabla 1. Mortalidad causada por la malaria y poblacin humana por regiones geogrficas. Las regiones rodeadas en verde
implican aumentos en nmero mientras que las rodeadas en rojo implican disminucin. Adaptada de Carter and Mendis (2002).

6
2. Clasificacin de Plasmodium
El gnero Plasmodium puede dividirse en nueve subgneros, de los cuales tres existen en
mamferos, cuatro en aves y dos en reptiles. Existen en total unas 127 especies y subespecies. Se
trata de un grupo de parsitos extremadamente exitoso.

El hombre es el hospedador habitual de cuatro especies de Plasmodium.

2.1. P. vivax
La malaria que producen se denomina malaria vivax y
supone alrededor del 43% de la malaria del mundo. La
mayora de la malaria vivax se encuentra en Asia, y en
algunas zonas del Norte de frica. En menos frecuente en
frica tropical, en parte debido a una resistencia natural de
las personas negras a la infeccin con esta especie.

P. vivax (Figura 7) invade eritrocitos humanos utilizando

el antgeno del grupo sanguneo Duffy como receptor. El
antgeno Duffy es un receptor de quimioquinas, que une a Figura 7. Se puede ver un P. vivax en la forma
trofozoito. Wikipedia.
las quimioquinas IL-8 y MGSA (a esta molcula se le
conoce tambin como DARC, Duffy antigen/receptor for chemokines). De ah que los individuos
negativos para el grupo sanguneo Duffy son resistentes a la infeccin por P. vivax. El fenotipo Duffy-
negativo es raro entre las poblaciones caucsica y asitica, mientras que tiene una gran prevalencia
entre la poblacin negra, especialmente de la originaria de frica occidental. Como consecuencia, la
incidencia de P. vivax en la poblacin de frica occidental es muy baja, mientras que P. vivax es
endmico en el Sudeste asitico.

Figura 8: Figura que ilustra el SNP (T46C) En la caja GATA de la regin promotora de DARC y que impide la actividad del
promotor en los eritrocitos, produciendo una respuesta adaptativa a resistir a la malaria. Knight (2009).

7
 La funcin de DARC en eritrocitos no es conocida. La protena DARC no parece ser esencial para
el funcionamiento de los eritrocitos, ya que los individuos Duffy negativos son sanos. La mayora de
los individuos Duffy negativo en frica occidental llevan el alelo silencioso FY*B, que es el resultado
de un polimorfismo en un nucletido (T46C) en la caja GATA de la regin promotora de DARC (Fig. 8).

Esta mutacin impide la actividad del promotor fundamentalmente en las clulas eritroides, lo que
es un apoyo adicional a la hiptesis de que el fenotipo Duffy negativo, prevalente en la poblacin de
frica occidental se restringe a los eritrocitos como una respuesta adaptativa para resistir la malaria.

Una de las caractersticas de la malaria vivax es que se pueden observar recidivas hasta 8 aos
despus de la infeccin inicial.

Los merozoitos de P. vivax invaden slo eritrocitos jvenes, los reticulocitos (que suponen el 1%
del total de glbulos rojos), y aparentemente son incapaces de penetrar en clulas rojas maduras.

2.2. P. falciparum
Es el ms virulento de las especies de Plasmodium que afectan a humanos. La malaria por esta
especie reina como la suprema causa de muerte en las zonas tropicales (frica, Asia y
Latinoamrica), da cuenta de alrededor del 50% de los casos de malaria y de la prctica totalidad de
los casos de muerte por malaria.

Los merozoitos pueden invadir todo tipo de eritrocitos

(Figura 9) dado que presenta redundancia de molculas
implicadas en la invasin, por lo que la malaria ocasionada
presenta mayores niveles de parasitemia que los producidos
por otras especies. Se llegan a observar parasitemias de hasta
el 65%, es decir, el 65% de los eritrocitos contienen parsitos.
Una densidad del 25% es normalmente fatal.

Figura 9. Se puede ver a Plasmodium La mayora de los casos de malaria por P. falciparum
falciparum en la sangre. Wikipedia. remite sin causar mayores complicaciones, pero en
aproximadamente el 1-2% de las personas infectadas se desarrollan complicaciones graves (fatales)
como son la malaria cerebral, la infeccin de la placenta y edema pulmonar. Por qu algunos nios y
hospedadores no-inmunes mueren, mientras que otros desarrollan solo una enfermedad febril no se
sabe. Sin duda es una manifestacin de la relacin balanceada parsito-hospedador que busca que
la mayora de los hospedadores sobrevivan, lo que permite al parsito continuar su propagacin.

2.3. P. malariae
Presenta una amplia distribucin geogrfica, aunque no una
continuidad territorial. Parece ser la nica especie de Plasmodium
(Figura 10) que afecta a humanos y que tambin se encuentra en
animales salvajes, entre ellos los chimpancs. Esta especie es
responsable del 7% de los casos de malaria.

Los niveles de parasitemia son caractersticamente bajos, con

un parsito por cada 20.000 glbulos rojos. Esta baja densidad Figura 10. Podemos ver a Plasmodium
malariae en su forma esquizonte maduro
parece deberse al hecho de que los merozoitos aparentemente gracias a una tincin Giemsa. Wikipedia.
pueden invadir slo eritrocitos ancianos, que estn cerca a ser

8
removidos de la circulacin por el proceso normal de destruccin de la sangre.

Casos de recurrencia pueden ocurrir hasta 53 aos despus de la primera infeccin. Quiz por
esta razn, es el primer causante de transmisin de malaria por transfusin sangunea.

2.4. P. ovale
Ocasiona el tipo de malaria ms infrecuente en humanos y se produce
en el oeste de frica. Adems la sintomatologa es leve y el tratamiento
con cloroquina resulta bastante eficaz.

Figura 11. Podemos observar a Plasmodium ovale en su

forma trofozoito, gracias a una tincin Giemsa. Wikipedia.

2.5. Origen y evolucin de los parsitos de la malaria de humanos

Evidencias moleculares indican que el ancestro fue un protozoo de forma libre que tena cloroplastos;
este protozoo se adapt a vivir en el intestino de un grupo de invertebrados marinos. Este organismo,
probablemente tena reproduccin sexual obligada, pues, actualmente, todos los miembros del filum
Apicomplexa han retenido una fase sexual en sus ciclos de vida. En una etapa temprana de su
evolucin, estos predecesores adquirieron la capacidad de desarrollar una forma de reproduccin
asexual, de vida intracelular, llamada esquizogonia. Es como consecuencia de la esquizogonia en los
glbulos rojos de humanos y otros vertebrados que las especies de Plasmodium causan malaria.

Entre los invertebrados a los que los ancestros de los parsitos de la malaria se adaptaron
probablemente estaban las larvas acuticas de insectos, entre ellos los primeros dpteros, el orden
taxonmico al que pertenecen los mosquitos y otras moscas hematfagas. Estos insectos
aparecieron hace unos 150 a 200 millones de aos. Durante o siguiendo a este periodo, cierta lnea
de estos parsitos ancestrales adquirieron ciclos con dos hospedadores, adaptados a los hbitos
hematfagos de los insectos hospedadores.

Desde la aparicin de los primeros Dpteros, hace 150 millones de aos, surgieron muchas lneas
de parsitos de la malaria. Empezaron a parasitar a miembros de los mayores grupos de vertebrados
terrestres entre los que se incluyen los reptiles, las aves y los mamferos. En los rdenes actuales de
mamferos, se han identificado ms especies de parsitos de la malaria entre los primates que en el
conjunto de los dems mamferos. Ms de 25 especies distintas de parsitos de la malaria se han

9
identificado en primates. Cuatro de estos son los que afectan a humanos: P. falciparum, P. vivax, P.
malariae y P. ovale.

De acuerdo a datos de gentica molecular, la relacin filogentica de las distintas especies de

parsitos de la malaria en humanos se muestra en la figura 12. De acuerdo con estos datos, P.
falciparum est muy relacionado al parsito de la malaria de chimpancs P. reichenowi.
Curiosamente, estas dos especies de parsitos estn ms relacionadas con parsitos de la malaria
de pjaros que con los parsitos de otras especies de mamferos. As, se ha sugerido que la
divergencia entre la lnea evolutiva de P. falciparum de la del resto de especies que afectan a
humanos debi ocurrir hace unos 130 millones de aos.

Las otras tres especies de parsitos en humanos, P. malariae, P. ovale y P. vivax, forman un
clade, en el que tambin estn el resto de parsitos de la malaria que afectan a mamferos. Sin
embargo, estas lneas comenzaron a divergir hace unos 100 millones de aos (Fig. 12), mucho antes
de que emergieran las distintas lneas de mamferos.P. malariae, adems de infectar a humanos, se
encuentra infectando a chimpancs de frica Occidental. Adems, un parsito morfolgica y
genticamente indistinguible, P. brazilianum, infecta monos del Nuevo Mundo en Centro y
Sudamrica.

Figura 12. Filogenia de los parsitos de la malaria de humanos y de otras especies relacionadas. Adaptada de Carter y Mendis
(2002).

10
3. Ciclo de vida.
Plasmodium spp. requieren de dos tipos de hospedadores: un invertebrado (mosquito) y un
vertebrado (reptil, pjaro o mamfero). Al invertebrado se le considera el hospedador definitivo dado
que en l ocurre la reproduccin sexual de este parsito. La reproduccin asexual ocurre en los
tejidos del vertebrado, que es denominado hospedador intermediario.

En el ciclo se distinguen dos etapas o fases bien diferenciadas :

1. Fase asexuada, esquizognica o endgena, que tiene lugar en el hospedador vertebrado. Esta
fase consta de dos subetapas:
a) Esquizogonia exoeritroctica o tisular, que se produce en clulas hepticas.
b) Esquizogonia eritroctica, que tiene lugar en el interior de los hematies.
2. Fase sexuada, esporognica o exgena, que se produce en el tubo digestivo de la hembra del
mosquito Anopheles.

3.1. Fase asexuada o fase de desarrollo en el vertebrado.

Los parsitos son transmitidos de una persona a otra por el mosquito hembra del genero Anopheles.
Los machos no transmiten la enfermedad dado que ellos slo se alimentan de nctares de plantas.

Cuando un mosquito infectado toma sangre del vertebrado, inyecta saliva que contiene la forma
esporozoito. Tiene una longitud de 10-15 m y 1 m de dimetro. Se estima que durante la picadura e
ingesta de sangre, el mosquito deposita alrededor de 15-123 esporozoitos sobre la piel del hospedador. La
mayora de los esporozoitos son inyectados en la dermis y no directamente en la circulacin sangunea
(Fig 13), por lo que stos deben moverse a travs de la dermis hasta alcanzar los vasos sanguneos.

Despus de alcanzar el torrente sanguneo, los esporozoitos

van a desaparecer rpidamente (en menos de una hora) del
torrente sanguneo, alcanzando los sinusoides hepticos (Fig 13).
La selectividad del proceso sugiere la existencia de interacciones
especficas entre protenas del parsito y molculas del
hospedador. Entre otras, la protena CSP (circumsporozoite
protein) parece tener un papel relevante al interaccionar con las
molculas de proteoglicano heparan sulfato (HSPGs, Heparan
Figura 13. Esquematizacin de la forma
Sulphate Proteoglycans) de las clulas hepticas. Se ha visto en que el parsito Plasmodioum es
que la protena CSP interacciona con las microvellosidades de los transmitido, mediante la picadura e
inoculacin intradrmica de esporozoitos.
hepatocitos situados en el espacio de Disse, una zona que separa La mayora de estos no son inoculados
el endotelio sinusoidal de los hepatocitos. Aunque las HSPGs directamente a la circulacin sangunea,
por lo que deben desplazarse de manera
estn presentes en la mayora de los tejidos, aquellas asociadas
activa hasta algn vaso sanguneo que
a las clulas hepticas tienen un mayor grado de sulfatacin, lo les permita continuar su camino hacia el
que puede ser responsable del reconocimiento selectivo de CSP, hgado. Por otro lado, se calcula que hay
hasta un 30% de esporozoitos que llegan
y los esporozoitos de Plasmodium, de las clulas hepticas. a vasos linfticos donde probablemente
son fagocitados por clulas dendrticas.
Una vez que los esporozoitos estn en los sinusoides
Prudncio et al. (2006).
hepticos, antes de alcanzar a los hepatocitos, van a encontrar
dos tipos de clulas en su camino: las clulas endoteliales y las clulas de Kupffer. Aunque los
esporozoitos tienen la capacidad de migrar a travs de todo tipo de clula nucleada, existen
evidencias que indican que los esporozoitos cruzan la capa sinusoidal principalmente a travs de las
clulas de Kupffer (Fig. 14); en el proceso tiene lugar la formacin de una vacuola parasitfora.

11
 Figura 14. El esporozoito
llega de manera pasiva al
hgado transportado por el
torrente sanguneo, se sabe
que la especificidad del
parasito por hepatocitos est
dada por altas
concertaciones de HSPGs
que el parsito percibe
cuando est en el hgado, en
las paredes de este rgano
se encuentra anclado un tipo
de macrfago llamado
clulas de Kupper, las cuales
son atravesadas
activamente por el parsito
con lo cual se abre paso a
travs del tejido hasta
alcanzar los hepatocitos.
Prudncio et al. (2006).

Despus de cruzar el espacio de Disse, los esporozoitos migran, provocando la ruptura de la

membrana plasmtica, a travs de varios hepatocitos antes de invadir el hepatocito definitivo en el
que se forma la vacuola parasitfora (Fig 15). Una cuestin an sin resolver es por qu el parsito no
se diferencia en el primer hepatocito que invade. Una hiptesis interesante sugiere que al atravesar
los hepatocitos, el parsito los daa, y en respuesta stos van a producir HGF (hepatocyte growth
factor). Este factor interacciona con su receptor (Met) de los hepatocitos vecinos, transducciendo
seales que los hacen ms permisivos al parsito al reordenar el citoesquelo de actina y al prevenir
que las clulas entren en apoptosis.
Otra hiptesis propone que el parasito
necesita atravesar varias hepatocitos
ya que la exposicin a HSPGs induce
en CSP una cambio estructural, con el
cual se permite el procesamiento de
CSP por una serin proteasa, sin
embargo el cambio a un estado
infectivo solo se llevara a cabo cuando
suficiente cuando CSP haya sido
procesada, es por esto que el
esporozoito debe atravesar varios
hepatocitos para entrar en contacto con
mas HSPGs, esto lo hara hasta que
Figura 15. Esquematizacin del fenmeno en el cual los esporozoitos
finalmente suficiente CSP haya sido atraviesan varios hepatocitos hasta que finalmente se establecen en uno,
procesada. Sin embargo, esta solo es en seguida forman la vacuola parasitfora, y pasa al estadio de trofozoito,
a continuacin se forma una maza multinucleada llamada ezquizonte.
una hiptesis y se necesitan ms Prudncio et al. (2006).
experimentos para ser comprobada.

12
 Una vez dentro de la clula heptica, el parsito se metamorfosea en la forma trofozoito, que se
alimenta del citoplasma de la clula hospedadora.

Despus de una semana, dependiendo de las especies, el trofozoito est maduro y comienza la
esquizogonia. Primero se forman muchos ncleos hijos, transformndose el parsito en un
ezquizonte heptico, tambin conocido como criptozoito. Despus por citocinesis se forman los
merozoitos, que son mucho ms cortos que los esporozoitos (2,5 m de longitud por 1,5 m de
dimetro). La esquizogonia dura 5-7 das, y se producen aproximadamente 40.000 parsitos por
esporozoito infectivo.

Los merozoitos son liberados dentro de vesculas

(merosomas) que van gemando desde los hepatocitos
infectados, y que terminan alcanzando los sinusoides
hepticos (Fig 16). Como la membrana plasmtica de
los merosomas deriva de la clula hospedadora, esta
estructura no va a ser atacada por las clulas de
Kupffer; estas estructuras van a proteger a los
merozoitos en su camino hacia el torrente sanguneo
(Fig 16).

En resumen, con la entrada en el hgado, el parsito

Figura 16. Representacin grfica del proceso de
inicia una serie de reproducciones asexuales conocidas liberacin de los merozoitos al torrente sanguneo, el
como ciclo pre-eritroctico o exo-eritroctico. Aunque cual se da por la gemacin y liberacin de cuerpos
membranosos (merosomas) dentro de los cuales hay
esta fase es clnicamente asintomtica, es una etapa cientos de merozoitos, dicha membrana es procedente
fundamental para el establecimiento de la infeccin, del hepatocito, lo que ayuda a los merozoitos a no ser
detectados por el sistema inmunitario. Prudncio et al.
pues es cuando se van a producir miles de parsitos (2006).
por cada esporozoito que llega a este lugar. Adems,
hay que tener en cuenta que cuando el parsito es transmitido por la picadura del insecto al
hospedador mamfero no tiene la capacidad de infectar los glbulos rojos. A pesar de la importancia
de esta fase, no fue hasta 1948 cuando Shortt y Garnham descubrieron que los esporozoitos infectan
hepatocitos, poniendo de manifiesto la existencia de esta fase heptica del parsito.

Algunos de los merozoitos son fagocitados, pero otros invaden los hemates presentes en los
sinusoides hepticos y pasan as a la circulacin. El perodo de tiempo que transcurre desde el
comienzo de la infeccin hasta que se detectan parsitos en sangre perifrica, recibe el nombre de
"perodo prepatente". Durante este periodo no se observan sntomas clnicos.

Los merozoitos de P. falciparum slo pueden infectar clulas eritroides, por lo que las infecciones
transmitidas por transfusin, salvo que contengan esporozoitos, no dan lugar a la aparicin de formas
exoeritrocticas.

En las infecciones por P. vivax, P. ovale y P. malariae, algunos merozoitos pueden reinfectar
hepatocitos, se multiplican lentamente (esquizogonia secundaria exoeritroctica) y persisten meses o
aos en estado latente (formas latentes o hipnozoitos). Estos elementos son la causa de las
"recurrencias" (recadas tardas), que se presentan en infecciones por aquellas especies.

El merozoito tiene una membrana trilaminar. A la membrana externa est adherida una especie de
glicoclix o cubierta parasitaria, que es la responsable de la fijacin a los eritrocitos.

Los merozoitos penetran en los hemates por endocitosis, con intervencin directa de la cubierta
del parsito. Como resultado final, el merozoito queda englobado en una "vacuola parasitfora". La

13
cubierta del merozoito queda retenida en la superficie del hemate y es finalmente desprendida y
dispersada en el plasma sanguneo.

Una vez dentro del eritrocito, el merozoito se transforma de nuevo en un trofozoito. El parsito
comienza a alimentarse de nutrientes del citoplasma, entre ellos la hemoglobina, con lo que va
aumentando de tamao. Cuando el ncleo del trofozoito se divide (esquizogonia eritroctica), pero sin
divisin del citoplasma, se pasa a llamar forma ezquizonte. Cuando el proceso de maduracin del
ezquizonte finaliza, se produce la ruptura de la membrana del eritrocito y la liberacin de los
merozoitos al torrente sanguneo, desde donde pasan a infectar otros eritrocitos.

La esquizogonia eritroctica tiene lugar en 1-4 das dependiendo de la especie de Plasmodium. En

el caso de P. falciparum, la esquizogonia ocurre cada 48 horas y da lugar a la produccin de 8-16
merozoitos. Se ha estimado que, dada la velocidad de replicacin de P. falciparum en humanos,
todos los eritrocitos existentes resultaran invadidos en un periodo de 10-12 das desde la aparicin
de los parsitos en sangre. Sin embargo, en los casos clnicos, la parasitemia tras este periodo suele
rondar el 1%, lo que sugiere que un gran nmero de los merozoitos son ingeridos y destruidos por las
clulas del sistema reticuloendotelial, leucocitos y otros mecanismos de defensa innata. Tambin
estas clulas fagocticas estn implicadas en la fagocitosis de glbulos rojos infectados.

Despus de un nmero indeterminado de generaciones asexuales, algunos merozoitos (menos del

1%), tras entrar en los eritrocitos, se diferencian en macrogametocitos (13-16 m) y microgametocitos
(9-11 m). Los gametocitos, salvo que sean ingeridos por una mosquita, mueren pronto y son
fagocitados por el sistema reticuloendotelial.

3.1.1. El ciclo eritroctico

En el torrente sanguneo, el parsito crece y se multiplica en los glbulos rojos, modificndolos en
varios aspectos para adquirir nutrientes y para combatir las defensas del hospedador. Adems, la
destruccin de los glbulos rojos infectados en el bazo y en el hgado es minimizado, los parsitos
promueven que estos glbulos rojos se adhieran a las paredes de los capilares sanguneos.

Figura 17 .En la figura parte derecha se representa al merozoito con sus orgnulos de excrecin: roptrios exonemas,
micronemas y grnulos densos los cuales son esenciales para los proceso de adhesin, penetracin y multiplicacin del
parasito en el eritrocito. En el lado izquierdo se observa el ciclo eritrocito el cual comienza cuando un merozoito se adhiere y
penetra un eritrocito, dentro se genera una forma intracelular conocida como anillo, este da paso al trofozoito donde se
aprecia una divisin nuclear y un crecimiento, posteriormente se forma el ezquizonte el cual los merozoitos se organizan en
forma de roseta, y finalmente la lisis del eritrocito con la consecutiva liberacin de los nuevos merozoitos a la circulacin.
Adaptada de Chris et al. (2007).

14
 La fase eritroctica de la infeccin es la que causa todos los sntomas y complicaciones de la
enfermedad, mientras que no hay una patologa asociada a la fase heptica de la infeccin.

3.1.1.1. Las formas del parsito en el ciclo

Cuando el parsito ha invadido el glbulo rojo, el parsito se expande a una forma de disco
bicncavo, dando la apariencia de anillo (ring), que da nombre a esta etapa o forma del parsito.
El parsito se encuentra dentro de una vacuola, la vacuola parasitfora (PV, parasitophorous
vacuole).

La forma en anillo se trasforma en la fase trofozoito, ms redondeada. Es un periodo de gran

actividad, tanto de adquisicin de nutrientes como de modificacin del glbulo rojo. Un gran nmero
de molculas son exportadas al glbulo rojo; entre ellas, unas se asocian a la membrana del glbulo
rojo formando abultamientos (knobs) sobre la superficie. Algunas penetran la membrana como es la
protena PfEMP1 (P. falciparum erythrocyte membrane protein) que sirve para que el glbulo rojo
infectado se pegue al endotelio de los capilares sanguneos, reduciendo as la retirada del parsito
por las defensas del cuerpo a travs del bazo. Estas formaciones se observan entre 16-20 h despus
de la invasin de los glbulos rojos. Durante esta fase, el parsito ingiere y degrada una gran
cantidad de hemoglobina, este proceso tiene lugar dentro de un orgnulo especializado, llamada
vacuola de alimentacin; los productos hemo de la digestin de la hemoglobina cristalizan en
partculas de pigmento oscuro, hemozoina, que se acumulan en la vacuola, tambin llamada vacuola
del pigmento.

El parsito entonces experimenta una serie de divisiones nucleares, formndose alrededor de 16

ncleos. A esta fase se le denomina ezquizonte. Los ncleos se dirigen hacia la periferia del
ezquizonte y empiezan a formar una especie de brotes, que generarn los merozoitos. Finalmente, la
membrana del glbulo rojo y la membrana de la vacuola parasitfora (PVM, parasitophorous
vacuolar membrane) son lisadas por un proceso dependiente de proteasas. Los merozoitos quedan
libres, aunque su periodo extracelular es muy corto.

Figura 18. Se observa el efecto

de la protena PfEMP1 la cual
se localiza en la membrana de
los eritrocitos provocando que
los hemates aglutinen y se
pegan sobre las paredes
internas de los vasos
sanguneos lo que provoca la
entorpecimiento del flujo
sanguneo, esto permite que
los eritrocitos infectados no
lleguen al vaso y sean
destruido. KirchgatterI et al.
(2005).

Los merozoitos tienen forma de huevo y en el pice presentan tres estructuras secretorias: una
pareja de rhoptris, un nmero grande de micronemas, y una serie de vesculas llamadas grnulos
densos (figura 18). Estas estructuras van a liberar molculas que le permiten al parsito adherirse a
las clulas hospedadoras, invadirlas y establecer la vacuola que va a ser su hogar durante la
siguiente ronda de replicacin intracelular. Sobre la superficie del merozoito, existe una cubierta
adherente y rugosa.

15
 Figura 19. Representacin
grfica de un merozoito de
Plasmodium, este presenta
una forma de pera. En el
esquema se pueden
apreciar la capa externa as
como la membrana interna
y otros orgnulos:
micronemas, grnulos
densos, roptrios, anillos
apicales, etc. Adaptada de
Cowman et al. (2012).

3.1.1.2. El proceso de invasin

Para seguir reproducindose, el merozoito tiene que adherirse y entrar rpidamente en un nuevo
eritrocito (el proceso ocurre en menos de 20 segundos, segn se ha determinado con imgenes
capturadas por video en tiempo real). Entre las protenas del merozoito implicadas en la unin al
eritrocito estn la MSP1 (Merozoite Surface Protein) y las protenas de los micronemas, que son
secretadas en el comienzo del proceso de invasin. En P. falciparum tambin estn implicadas en la
unin a eritrocitos las protenas EBA-175, y sus
parlogos EBA-140 y EBA-165, y las protenas PfRh.
Cada una de las protenas interacciona con un receptor
diferente del eritrocito.

Tambin se han implicado varias molculas como los

receptores en los eritrocitos para algunas molculas de
los merozoitos. Entre stas se encuentran las Figura 20. La estructura y los antgenos principales
del merozoito P. falciparum. El extremo apical tiene
glicoforinas y la protena Banda 3, una protena muy orgnulos especficos implicados en la invasin del
abundante en eritrocitos. eritrocito, incluyendo los rhoptries y los micronemas,
cuya funcin se cree que es la liberacin de protenas
La redundancia de molculas y sistemas de invasin para que se unan a los receptores eritrocticos y as
invadirlos. Adaptada de Richards et al. (2009).
confiere al parsito varias ventajas:

1. Evasin inmunitaria. Muchas protenas de unin a eritrocitos tienen eptopos

inmunodominantes que inducen una respuesta inmunitaria, y as, teniendo mltiples vas de
invasin que implican a varias molculas, es posible mantener el proceso de invasin incluso
cuando se ha producido una respuesta inmunolgica frente a alguna de las molculas de
invasin.
2. Faculta a P. falciparum para invadir eritrocitos de todas las edades.
3. Favorece la invasin de eritrocitos de una gran variedad de seres humanos.

16
Figura 21. Las interacciones parsito-hospedador que desempean un papel en la invasin eritroctica por
Plasmodium falciparum. En los recuadros vemos una lista de las parejas ligando-receptor para las que se ha establecido un
papel en la invasin. Las protenas codificadas por el parsito se encuentran en el recuadro situado en la esquina superior
izquierda. Adaptada de Harvey et al. (2012).

Salida (egreso): la baja concentracin de potasio en el medio dispara un aumento de calcio

citoslico (amarillo) y la liberacin a la superficie de las protenas efectoras del micronema.

Contacto primario: los merozoitos se unen de forma reversible a un eritrocito. Esta unin
probablemente ocurre a travs de protenas ancladas a la superficie del merozoito va
glicosilfosfatidilinositol.

Reorientacin: Una vez que el merozoito se ha adherido a travs de esta cubierta rugosa, se
observa una deformacin de la superficie del eritrocito y una reorientacin del parsito hasta que la
parte apical del parsito se pone en contacto con la membrana del eritrocito, quedando anclado
firmemente a la membrana plasmtica (Fig. 21). Esto parece ocurrir a travs de la concentracin de
adhesinas en la zona apical del merozoito, tales como las PfRh (erythrocyte binding-like and
reticulocyte binding-like ligands; de color azul claro en la figura) o la protena de interaccin Basigina
(PfRh5/RIPR), que sujetan al parsito en la membrana de la clula husped mientras el complejo de
unin mvil avanza. La protena AMA-1 (Apical Membrane Antigen, azul oscuro), situada en la parte
apical del merozoito, parece estar implicada en este proceso de reorientacin sobre la superficie del
eritrocito. Justo debajo de la membrana del eritrocito, en el punto de contacto, se observa una
concentracin local de citoesqueleto y molculas transmembrana que se unen a protenas del
merozoito. La formacin de la unin apical dispara la generacin de una depresin membranosa en la
superficie del glbulo rojo en la que se desliza el merozoito.

Formacin del complejo mvil: cuando se comienza a formar la depresin membranosa, el

merozoito se va deslizando hacia el interior del glbulo rojo, pero mantiene en todo momento un
pequeo punto de anclaje entre las dos membranas: el complejo RON-AMA1. El complejo RON
(rhoptry neck protein, marrn) es secretado por los rhoptries y se ancla a la membrana del eritrocito.
Una vez all interacciona de forma estrecha con AMA1. Esta unin apical mantiene el contacto entre
el parsito y el glbulo rojo en el borde de la depresin, que crecer a medida que el parsito avance
hacia el interior celular. El movimiento del merozoito es un proceso activo que depende de la

17
interaccin de actina y miosina, situada por debajo de la membrana del merozoito y que establecen
un contacto con el sitio de unin.

Invasin: Cuando la unin deslizante alcanza el extremo posterior del merozoito, las membranas
se separan y el parsito termina totalmente englobado dentro de una burbuja membranosa: la
vacuola parasitfora (PV). Al proceso contribuye la secrecin del material de los rhoptris y
micronemas (Fig. 2). Cuando se separa la membrana eritroctica de la membrana de la PV (PVM), los
grnulos densos del merozoito se mueven hacia la superficie y descargan sus contenidos en la PV en
varios puntos. Un efecto de este hecho es que se va produciendo un aumento de la PVM. En este
momento, el merozoito se comienza a transformar en la forma en anillo.

3.1.1.3. Trfico de protenas en los glbulos rojos infectados con Plasmodium

En P. falciparum, el trfico de protenas requiere de un nuevo nivel de sofisticacin: el parsito pasa
una gran parte de su ciclo de vida en una vacuola parasitfora (PV) dentro de los glbulos rojos. Los
glbulos rojos humanos, adems de no tener ncleo, carecen de una maquinaria de trfico
intracelular. Sin embargo, el parsito se maneja para exportar un gran nmero de protenas (varios
cientos) ms all de los confines de su membrana plasmtica y de la membrana de la PV,
atravesando el citoplasma del glbulo rojo hasta llegar a la membrana de la clula hospedadora,
donde una subserie de estas protenas son expuestas sobre la superficie del glbulo rojo. Dado que
el glbulo rojo maduro carece de una arquitectura intracelular de membranas, el parsito necesita
crear una maquinaria de transporte mediada por vesculas que debe ser exportada al interior del
glbulo rojo.

El trfico de protenas dentro de los confines del parsito parece ocurrir por una va clsica de
secrecin mediada por vesculas (Fig. 22). Las protenas solubles destinadas a la exportacin son
dirigidas al RE por secuencias seal N-terminales hidrofbicas. En algunos casos, las protenas
exportadas presentan el motivo pentamrico RxLxE/D/Q, conocido como PEXEL (Plasmodium export
element). El pptido seal es retirado y las protenas asociadas con la cubierta nuclear pasan a travs
1
de un aparato de Golgi rudimentario hacia la membrana plasmtica. Algunas protenas (KAHRP ,
antgeno S y MSP-1) son transportadas mediante vesculas a la PV. El transporte puede ocurrir bien
mediante vesculas distintas, o bien pueden co-transportarse en una misma vescula con otras
molculas, donde estarn agrupadas segn sus destinos.
1
[ La protena derivada del parsito, KAHRP, (knob-associated histidina-rich protein) es
transportada a la membrana del glbulo rojo donde ser un componente mayoritario de los knobs que
anclan a la protena PfEMP-1 (P. falciparum erythrocyte membrana protein-1: una de las protenas
integrales de membrana perteneciente a una familia polimrfica). Estas protenas son esenciales para
la adhesin de los glbulos rojos infectados al endotelio vascular.] Las protenas con un destino ms
all de la membrana de la vacuola parasitfora (PVM) primero se van a liberar a la PV. Una vez all
van a ser captadas por una maquinaria de transporte denominada PTEX (Plasmodium translocon of
exported proteins), compuesta al menos por cinco protenas diferentes: EXP2 (exported protein 2),
tiorredoxina 2 (Trx2), protena de choque trmico 101 (Hsp101), PTEX150 y PTEX88. Estas protenas
se localizan en los grnulos densos de los merozoitos y tras ser liberadas por el parsito se van a
ensamblar formando la maquinaria de transporte (Fig. 23).

18
Figura 22. Posibles vas de trfico en una clula roja sangunea infectada por Plasmodium falciparum. El trfico de
protenas entre el parsito y el eritrocito ocurre de distinta forma segn el tipo de protena:

Protenas solubles (KAHRP, el antgeno S y MSP-1): en el interior del parsito se desplazarn por transporte o co-transporte
vesicular; en caso de co-transporte irn agrupadas segn sus destinos. Si se dirigen ms all de la PVM, la vescula se
fusionar con la membrana del parsito, y la protena que iba dentro ser captada por la maquinaria de transporte PTEX (no
aparece en esta figura). Llegarn al eritrocito a travs de un transportador ABC (ATP-dependiente), y una vez all difundirn a
travs del citosol, donde podran interactuar con la superficie externa de la hendidura de Maurer o con la membrana citoslica
del eritrocito.
Protenas integrales de membrana (PfEMP-1): son transportadas por el citosol del parsito a travs de vesculas DMV
(vesculas dentro de vesculas). Desde la membrana de la PV, la protena integral de membrana es incorporada en vesculas
endocticas asociadas a una red tubovesicular (TVN, tubovesicular network). Desde ah ser transferida a la hendidura de
Maurer.

Adaptada de Cooke et al. (2004).

La protena Hsp101 es una ATPasa de la familia ClpA/B y se piensa que va a ser responsable del
desplegamiento de las protenas y de su translocacin a travs del complejo PTEX. La protena EXP2
forma homooligmeros de un tamao en torno a 600 kDa que se encuentran fuertemente anclados a
la membrana. Se piensa que Trx2 va a ser responsable de reducir las cistenas presentes en las
protenas de forma previa a su translocacin a travs del canal para facilitar su desplegamiento por la
Hsp101. Las protenas, una vez translocadas al citoplasma del eritrocito van a ser replegadas por las
chaperonas de la clula hospedadora o por las protenas HSP70 y HSP40 del parsito que tambin
son transportadas al citoplasma del eritrocito.

Las protenas solubles exportadas difunden a travs del citosol eritrocitario, donde podran
interactuar con la superficie externa de la hendidura de Maurer (MC, Maurers cleft, un compartimento
derivado del parsito en la ruta hacia la membrana del glbulo rojo) o bien con la membrana
plasmtica del eritrocito. Algunos KAHRP son importantes en la formacin de knobs en la superficie.

19
 Se piensa que en el caso de protenas
integrales de membrana que son exportadas,
como PfEMP-1, son transportadas a travs de
un va mediada por vesculas llamadas
vesculas dentro de vesculas (DMV, double
membrane-bound vesicle, presentes en el
citosol del parsito). Desde la membrana de la
PV, la protena PfEMP-1 es incorporada en
vesculas endocticas asociadas a una red
tubovesicular (TVN, tubovesicular network).
Esta es entonces transferida a la hendidura de
Maurer.

Figura 23. Modelo de translocacin a travs del translocn

3.1.1.4. Alteraciones en la membrana PTEX. Las protenas destinadas a exportacin llegan a la
del glbulo rojo vacuola parasitfora (PV) mediante la fusin de una vescula de
exportacin con la membrana del parsito (PM). La protena es
Los glbulos rojos humanos a veces se reconocida en el espacio vacuolar por el complejo PTEX
(Plasmodium translocon of exported proteins), donde ser
describen como si fueran una especie de saco desplegada por la chaperona Hsp101, que contiene un dominio
lleno de hemoglobina: una protena diseada AAA+ATPasa. La protena desplegada pasa a travs del
complejo Hsp101-PTEX150 hasta EXP2, que es el poro que se
para el transporte de O2 y CO2. La razn, en forma en la membrana de la vacuola parasitfora (PVM). Una
parte, est en el hecho de que durante su vez llega al citoplasma del eritrocito la protena se vuelve a
plegar, proceso que puede implicar a chaperonas del
diferenciacin terminal pierde el ncleo y su
hospedador o del parsito (como HSP70 y HSP40). Adaptada de
capacidad para sintetizar protenas. Sin Boddey and Cowman (2013).
embargo, la membrana del glbulo rojo
presenta una consistencia destacable, que le permite recorrer cientos de kilmetros sin ser reparada
durante los cuatro meses de vida. El glbulo rojo puede experimentar deformaciones significativas en
su membrana sin romperse, por ejemplo, cuando atraviesa los sinusoides venosos de un dimetro de
1-2 m, cuando su propio dimetro es de 8 m.

La membrana del glbulo rojo debe su elasticidad y duracin al esqueleto subyacente a la

membrana. Este esqueleto est formado por un ordenamiento hexagonal de protenas que forman
una red bidimensional (Fig. 24).

Los heterodmeros de espectrina (formados por las espectrinas I y I1) constituyen cadenas
flexibles, que pueden expandirse y plegarse en respuesta a la necesidad de deformacin del glbulo
rojo. A ciertos intervalos, las cadenas de espectrina se encuentran conectadas por complejos de
unin formados por oligmeros de actina, estabilizados por la protena 4.1R y otras molculas. Este
esqueleto est conectado a la membrana a travs de varios tipos de interacciones: banda 3-ankirina-
espectrina y protena 4.1R-p55-glicoforina C (Fig. 24a). Defectos genticos en alguna de las
protenas que forman este esqueleto se manifiestan a menudo como enfermedades hemolticas..

Tras la infeccin, la membrana del eritrocito resulta modificada de forma significativa (Fig. 24b).
As, la protena RESA (ring-infected erythrocyte surface antigen) se asocia a espectrina, aportando
rigidez. La protena KAHRP se autoensambla formando estructuras cnicas, que tambin
interaccionan con espectrina. Pf322 y MESA (mature-parasite-infected erythrocyte surface antigen)
se unen al complejo de unin, y PfEMP3 se une adems a espectrina, lo que va a contribuir a
disminuir la deformabilidad de la membrana del glbulo rojo. La protena PfEMP1, mediadora de la
citoadherencia, se concentra en la regin de los knobs a travs de su interaccin con la protena

20
 Figura 24. La membrana citoslica en eritrocitos sanos y en infectados con Plasmodium falciparum. Adaptada de
Maier et al. (2009).
a) a) Eritrocitos no infectados (RBCs). Los heterodmeros de espectrina, formados por unidades repetidas unidas por bisagras
flexibles, pueden expandirse y desplegarse en respuesta a una tensin esttica. Estos dmeros se conectan a travs de las
cabezas para formar tetrmeros, y a travs de sus colas forman complejos de unin con oligmeros de actina, estabilizados
por la protena 4.1R y otras molculas. Las interacciones verticales que conectan el esqueleto subyacente a la membrana
incluyen la banda 3-ankirina-espectrina y el complejo cuaternario entre la protena 4.1R y glicoforina C.
b) b) RBCs infectados. En RBCs infectados en el estadio de anillo, el antgeno de superficie (RESA) se asocia con la espectrina y
estabiliza la membrana citoslica. En los RBCs infectados, en un estadio maduro, las molculas KAHRP se asocian a s
mismas para formar estructuras cnicas rgidas que interaccionan con espectrina. Pf332 y el antgeno de superficie (MESA) se
unen al complejo de unin, mientras que PfEMP3 se une a espectrina. La protena mediadora de citoadherencia PfEMP1 se
concentra en la regin de los knobs mediante una interaccin de su dominio citoplsmico con KAHRP. El dominio N terminal de
PfEMP1 es presentado en la superficie extracelular, donde puede interaccionar con receptores de la clula hospedadora para
mediar la citoadherencia. La membrana derivada del parsito unida a la hendidura de Maurer est involucrada en el trfico de
PfEMP1.

KAHRP. El dominio amino-terminal de PfEMP1 es expuesto en la superficie extracelular y a travs de

ste se van a establecer interacciones con receptores celulares que median la citoadherencia,
fundamentalmente al endotelio vascular (Fig. 25).

Los macrfagos del bazo reconocen y retiran los glbulos rojos que tienen menor capacidad de
deformacin o presentan una antigenicidad alterada. La adherencia de los glbulos rojos al endotelio
vascular permite al parsito escapar de este escrutinio por parte del bazo. La adhesin al endotelio
vascular, por otro lado, es responsable en gran medida de la patologa asociada a la malaria.

3.2. Fase sexuada o de desarrollo en el mosquito

Cuando los eritrocitos que contienen gametocitos son ingeridos por un mosquito inapropiado, todos
resultan digeridos junto con la sangre. Sin embargo, si el que se alimenta es un mosquito susceptible,
los gametocitos se desarrollan en gametos. Una molcula producida por el mosquito, el cido
xanturnico, junto al cambio de temperatura y pH, disparan el proceso de
gametognesis.Hospedadores apropiados para las especies de Plasmodium que afectan a humanos
son una gran variedad de especies de Anopheles.

Una vez que el microgametocito es liberado del eritrocito, en 10-12 minutos su ncleo se divide
repetidamente hasta formar 4-8 ncleos hijos, cada uno se asocia con los elementos de un axonema
en desarrollo. Cada flagelo junto con su ncleo emerge rodeado de su membrana externa del

21
 Figura 25. Adhesin de un eritrocito infectado por Plasmodium falciparum a las clulas endotelilales. Adaptada de
Maier et al. (2009).

a) a) Fotografa tomada con microscopio electrnico de transmisin en la que se ve un eritrocito (RBC) infectado por un parsito
(P) que est adherido a la superficie de una clula endotelial microvascular. La barra de escala es 1m
b) b) Detalle de la interfase entre el RBC infectado y una clula endotelial, mostrando hebras densas a los electrones que
conectan el material localizado en los knobs (flechas). Notar la presencia de una hendidura de Maurer (MC). La barra de escala
es 100nm.

gametocito hasta que se liberan formando los microgametos (20-25 m de longitud). Este proceso se
denomina "exflagelacin". La vida media de los microgametos es pequea dado que contienen poco
ms que la cromatina nuclear y el flagelo recubierto por la membrana.

Mientras tanto el macrogametocito se transforma en macrogameto o gameto femenino. El

microgameto nada alrededor hasta que encuentra un macrogameto, en el que penetra y fertiliza. El
zigoto diploide resultante se elonga rpidamente y se convierte en un ooquineto mvil (Fig. 15).

Dentro de las 24 horas de diferenciacin a ooquineto, adems de resistir al ambiente proteoltico del
intestino del mosquito, el parsito tiene que cruzar dos barreras: la matriz peritrfica extracelular (PM) y el
epitelio del intestino medio. La PM es un cubierta gruesa acelular que las clulas del epitelio del intestino
medio secretan en respuesta a la distensin celular causada por la ingesta de sangre. La PM completa-
mente rodea al bolo de sangre y se va a desintegrar una vez acabada la digestin. La PM est constituida por
una red de quitina en la que se ensamblan diferentes protenas (llamadas peritrofinas) y glicosaminoglicanos.

El grosor de la PM es comparable a las dimensiones del ooquineto (18-24 m de longitud). Para

atravesar esa formidable barrera, el ooquineto secreta una pro-quitinasa presente en los micronemas.
De forma destacable, la activacin de la quitinasa del parsito es dependiente de la actividad de la
tripsina digestiva del mosquito. As, la inhibicin de la tripsina del mosquito con un anticuerpo anti-
tripsina impide que los parsitos crucen la PM. Estas observaciones han llevado a crear mosquitos
transgnicos que expresan un anticuerpo monocatenario frente a la quitinasa. Estos mosquitos
podran servir para bloquear el ciclo de transmisin del parsito.

Una vez que han abierto brecha a travs de la PM, los parsitos se encuentran con una segunda
barrera: el epitelio del intestino medio. El proceso se inicia con la adhesin del ooquineto a la
superficie de microvellosidades. No se conoce la naturaleza de los receptores en la clula epitelial ni

22
Figura 26. Etapas del desarrollo del parsito de la malaria dentro del mosquito vector. Los gametocitos de Plasmodium
son ingeridos por los mosquitos Anopheles durante la ingesta de sangre. Surgen gametos femeninos y masculinos a partir de
los gametocitos y ocurre la fertilizacin para formar el cigoto. El cigoto sufre meiosis y se transforma en el ooquineto. Los
ooquinetos atraviesan primero la matriz peritrfica que rodea el bolo de sangre, y luego se produce su entrada por el extremo
apical del epitelio del intestino medio y por el lateral de algunas clulas epiteliales del intestino medio. Los ooquinetos
abandonan el epitelio del intestino medio a travs del extremo basal y se transforman en ooquistes ssiles (de vida libre). El
ooquiste experimenta un gran crecimiento y completa su desarrollo en 10-14 das, resultando en la produccin de miles de
esporozoitos. Los esporozoitos salen del ooquiste y viajan por la hemolinfa antes de unirse a la cara basal de las clulas
acinares de la glndula salivar. Los esporozoitos pasan a travs de las clulas acinares y entran en los ductos de las glndulas
salivares. Los esporozoitos que se encuentran en la glndula salivar esperan a ser transmitidos a un husped vertebrado
durante la siguiente picadura. Se listan las protenas involucradas en el desarrollo y funcin en cada etapa del ciclo celular
dentro del mosquito. Adaptada de Aly et al. (2009).

los ligandos del parsito implicados en el proceso.

El ooquineto atraviesa cierto nmero de clulas epiteliales antes de acceder a la cara basal del
epitelio. Este fenmeno (cell traversal) tambin ocurre cuando los esporozoitos son inoculados en la
piel o llegan a los sinusoides hepticos.

Despus de atravesar el epitelio de intestino medio, el ooquineto alcanza el espacio extracelular

entre el epitelio del intestino medio y la lmina basal, donde pierde la movilidad y se transforma en un
ooquiste (Fig. 26). La dificultad en atravesar estas barreras se manifiesta en el hecho de que menos
del 10% de los ooquinetos alcanzan su meta, convertirse en ooquistes. Adems, las reacciones
inmunitarias del hospedador van a daar y destruir un importante nmero de parsitos. En particular,
se puede producir un fenmeno denominado melanizacin del ooquineto, una respuesta inmunitaria
humoral, altamente regulada, de los artrpodos que produce el secuestro de los parsitos en
cubiertas densas de melanina. Por tanto, esta fase del ciclo de vida del parsito se considera crtica
para el parsito, dado el pequeo nmero de ooquinetos que se producen y las muchas dificultades
que se encuentran en su desarrollo. Se han hecho estimaciones numricas que indican que en la
5
sangre ingerida por un mosquito habra alrededor de 10 gametocitos, de stos slo alcanzarn la
fase de ooquineto unos 1000 (o menos) y que menos de 5 alcanzarn la fase ooquiste.

Los ooquinetos inyectados en el hemocelo de los mosquitos, incluso en el homocelo de Drosophila

23
melanogaster, tienen la capacidad de anclarse a la pared del intestino, transformarse en ooquistes y
generar esporozoitos. Los ooquinetos tambin pueden transformarse in vitro en ooquistes (y producir
esporozoitos) en presencia de matrigel, que contiene estructuras semejantes a laminina. Por lo que
se piensa que, la laminina y probablemente el colgeno, que recubre la cavidad celmica del
mosquito, van a actuar de molculas sealizadoras para la transformacin del ooquineto en
ooquiste.El ooquiste es la nica etapa de desarrollo del parsito que crece de forma extracelular. La
divisin inicial de su ncleo es reduccional; la meiosis tiene lugar inmediatamente despus de la
formacin del zigoto. Segn se diferencia el ooquiste, los ncleos se dividen activamente dentro de
un citoplasma comn, para finalmente generar unos 10.000 esporozoitos (10-15 m de longitud). Una
caracterstica distintiva de las formas replicativas de Plasmodium es que existe una separacin
temporal entre la cariocinesis y la citocinesis.

En el desarrollo del ooquiste y en la formacin de los esporozoitos, una protena muy importante
es la protena CSP (protena circumsporozoito, circumsporozoite protein). Esta protena tiene un
pptido seal N-terminal y un sitio de anclaje a membrana a travs de la estructura GPI (Fig. 16). Los
mutantes deficientes en este gen se diferencian normalmente hasta las fases iniciales de la etapa
ooquiste, pero no generan esporozoitos viables. La protena CSP se ha implicado adems en otras
etapas del ciclo de Plasmodium, como es la interaccin con hepatocitos al interaccionar con los
HSPGs (heparan sulfate proteoglycans).

Finalmente, la cpsula del ooquiste se rompe y se liberan los esporozoitos que deben cruzar la
lmina basal hasta alcanzar el hemocelo (hemocoel). Para la ruptura de la pared del ooquiste se ha
demostrado esencial la cisten proteasa ECP1, cuya funcin est relacionada con un correcto
procesamiento de la protena CSP, que a su vez es necesario para que tenga lugar la liberacin de
los esporozoitos. Una vez en el hemocelo, los esporozoitos tienen acceso a un gran nmero de
rganos y tipos celulares. Sin embargo, slo invaden clulas del epitelio de las glndulas salivares
(Fig. 27). Comparado con otros rganos que estn en contacto con la hemolinfa (tales como el cuerpo
graso, el msculo, etc.), la superficie de contacto de la glndula salivar es pequea, lo que sugiere
que debe existir una especificidad en la interaccin parsito-glndula salivar.

La protena CSP tambin se ha implicado en el proceso de anclaje a las glndulas salivares.

Figura 27. Estructura y funcin de la protena circunsporozoto. Representacin esquemtica de la estructura de la

protena circunsporozoto comprendiendo el pptido seal (PS), los motivos proteicos de exportacin PEXEL/VTS 1 y 2 (P1 y
P2), la regin I (RI), la regin de repeticiones en tndem conservadas, la regin III (RIII), la regin II plus (RII-plus), dominio
relacionado a trombospondina (DRT), seal de localizacin nuclear bipartita (SLN1 y SLN2) y la seal de anclaje GPI (GPI).
Las mltiples funciones de la protena circunsporozoto se muestran esquemticamente. MVP: Membrana de la vacuola
parasitfora. Adaptada de Aly et al. (2009).

24
Estudios iniciales mostraron que la protena CSP recombinante se une a los lbulos de las glndulas
salivares, pero no a otros rganos del mosquito.

La infeccin de las glndulas salivares requiere al menos otras dos protenas del esporozoito:
TRAP (thrombospondin-related anonymous protein) y MAEBL (membrane antigen/erythrocyte
binding-like protein). Los esporozoitos que tienen mutado el gen codificante de TRAP son incapaces
de invadir la lmina basal de las glndulas salivares, lo que indica que TRAP es un componente
esencial para la invasin de las glndulas salivares. Recientemente, se ha encontrado que una
protena (denominada saglina), expresada en la superficie de los lbulos de las glndulas salivares de
Anopheles, interacciona con TRAP, por lo que pudiera ser la molcula receptora.

Despus de la invasin de las clulas de la glndula salivar, los parsitos permanecen en el

citoplasma slo transitoriamente. Rpidamente salen por el lado opuesto de la clula y terminan en la
cavidad secretoria. Aqu, un gran nmero de esporozoitos aparecen organizados en manojos y
permanecen viables durante toda la vida del mosquito. En cada ciclo de alimentacin, un pequeo
nmero de esporozoitos penetran en el conducto secretorio, desde son expelidos en el torrente
sanguneo del hospedador al tiempo de la comida.

El desarrollo del esporozoito toma unos 10-14 das, dependiendo de las especies de Plasmodium y de
la temperatura. En la figura 28 se ilustra mediante fotografas el desarrollo de Plasmodium en el mosquito.

Entre las formas del parsito, el esporozoito es la forma que se tiene que enfrentar a los ms
diversos ambientes y debe cruzar muy diversas barreras. Para ello, el esporozoito, en cada momento,
debe sentir dnde est y cul es la siguiente etapa. As, los esporozoitos que son liberados de los
ooquistes maduros deben prepararse para invadir las glndulas salivares, entonces paran su viaje y
esperan una oportunidad para ser transmitido al hospedador vertebrado.

Figura 28. Serie de eventos del desarrollo de Plasmodium en el mosquito husped. En el husped vertebrado, los
gametocitos de Plasmodium se forman a 37C y pH 7.4. La temperatura y el pH en el intestino medio del mosquito hembra son
muy diferentes a los del husped vertebrado. Despus de la ingestin, se induce los gametocitos para producir gametos bajo
las condiciones de aumento de pH y bajada de la temperatura dependiendo de la especie de Plasmodium (lneas de colores).
*Se trata de una estimacin promedio de temperatura, pues los mosquitos infectados con esporozoitos pueden estar largos
perodos por debajo de 10C. Estas condiciones permanecen durante la tranformacin del cigoto a ooquineto en el intestino
medio. Una vez atravesado el epitelio, comienza el desarrollo del ooquiste (hay una fase intermedia que se denomina Took).
Ahora el pH baja a aproximadamente 6,8 y se mantiene as hasta que se completa la maduracin. Esporozoitos maduros son
liberados al hemocelo y dirigidos posteriormente a las glndulas salivares, desde donde son inoculados en la piel del husped
humano en la siguiente picadura. Se muestran imgenes respresentativas de tincin Giemsa (excepto ooquiste, contraste de
fases) de las etapas en el mosquito de Plasmodium berghei (escala=5m). Adaptada de Angrisano et al (2012).

25
 Mientras esto ocurre, el esporozoito se prepara para la infeccin del hospedador, lo que supone
dirigirse al hgado y penetrar en los hepatocitos, donde se diferenciar a la siguiente etapa del ciclo.

Un ejemplo significativo de los cambios que el esporozoito sufre segn avanza el ciclo son unos
estudios que demostraron que esporozoitos aislados de glndulas salivares no son capaces de volver a
entrar en las mismas si son inyectados en el hemocelo de un mosquito. Esto indica que los esporozoitos
se encuentran irreversiblemente programados para infectar al hospedador vertebrado y continuar el
ciclo de vida.

4. Variabilidad antignica en Plasmodium

P. falciparum emplea una estrategia de variacin antignica clonal para evadir la respuesta
inmunitaria durante la fase intraeritroctica de su ciclo de vida. La proteccin frente a la malaria,
causada por P. falciparum, se correlaciona con la adquisicin de inmunidad humoral frente a
antgenos expresados por el parsito sobre la superficie del glbulo rojo infectado.

P. falciparum puede mantener una infeccin crnica en la que la retirada de parsitos por el
sistema inmunitario es seguida de la emergencia de poblaciones del parsito que expresan variantes
antignicas en la superficie del glbulo rojo infectado.

La principal molcula responsable de esta variacin antignica en P. falciparum es el antgeno

PfEMP1 (P. falciparum-infected erythrocyte membrane protein 1), que es codificado por una familia
multignica, los genes var. PfEMP1 es responsable de la adhesin del eritrocito infectado al endotelio
y a la matriz extracelular, lo que impide la retirada de estos eritrocitos infectados por el bazo. Esta
molcula tambin es el blanco de la respuesta protectora de anticuerpos.

Las velocidades de cambio entre las protenas PfEMP1 pueden ser tan altas como 10-2 por
generacin. Existen 59 genes var por genoma haploide en la cepa 3D7 de P. falciparum, empleada
para la determinacin de la secuencia genmica de este parsito; la mayora de los genes tienen una
localizacin subtelomrica. El 60% de los genes var se localizan en regiones subtelomricas,
asociados a elementos repetidos. En cada telmero existen de 1 a 3 genes con distinta orientacin
transcripcional. En cambio, los genes var localizados en el interior de los cromosomas estn
organizados en una forma cabeza-cola (Figura 29).

Otro hecho interesante es que existe baja conservacin de secuencia de los genes var cuando se
comparan distintas cepas de P. falciparum (Fig. 30), esto supone que existe una gran variabilidad en
estos genes, y supone tambin un enorme repertorio de variantes a nivel de especie. Estos datos

Figura 29. La organizacin de elementos subtelomricos en P.falciparum. A) Inmediatamente prximo al telmero hay seis
elementos repetidos (TARES 1-6), con el ms largo, rep20, localizado el ms lejano de las repeticiones telomricas. Uno o
dos genes var suelen encontrarse inmediatamente upstream de rep 20. B) Dependiendo de las secuencias flanqueantes
situadas corriente arriba, se han identificado tres clases de genes var. El que est asociado con UpsB y UpsA se localiza en
la regin subtelomrica y se transcribe en direccin opuesta al dibujo, mientras que el que est asociado con UpsC est
localizado en loci internos del cromosoma. Li (2012).

26
 Figura 30. Los repertorios var tienden a mostrar un solapamiento mnimo entre diferentes
cepas. (a) Hibridacin de sondas de genes var de parsitos HB3 revela un bajo nivel de
hibridacin cruzada entre los distintos genotipos de los parsitos cultivados en laboratorio
(3D7 y Dd2). Solo un conjunto limitado de genes var semiconservados (var 1CSA, var 2CSA y
var tipo 3) fueron encontrados cuando se compararon tres genomas secuenciados de P.
falciparum. Scherf et al. (2008).

Figura 31. (c) Arquitectura nuclear de los genes var y un modelo para
explicar la recombinacin aumentada. El anlisis por FISH muestra que los
genes var telomricos se organizan en puntos o lugares en la periferia
nuclear. El alineamiento fsico de las regiones homlogas subtelomricas
incluye los elementos TARE 1-6 y la mayora de las protenas que se unen a
esta regin. La evidencia experimental apoya un papel de estos puntos en
los eventos de conversin de genes var. Adaptada de Scherf et al. (2008)

indican que los episodios sucesivos de malaria en pacientes pueden ser debidos a parsitos con un
repertorio var diferente.

Datos obtenidos con la tcnica FISH (Fluorescent in situ hybridization) han mostrado que los
genes var telomricos se localizan en la periferia nuclear formando grupos de 4 a 7 extremos
cromosomales (Fig. 31). Los genes var internos tambin parecen ocupar lugares perinucleares. Este
tipo de agrupamiento va a aumentar la frecuencia de recombinacin entre estas secuencias a travs
de procesos de conversin gnica. Por otro lado, se piensa que este agrupamiento de los genes var
podra estar relacionado con el mecanismo de silenciamiento que lleva a la expresin de un solo gen
var en un parsito.

El parsito cambia entre las diferentes molculas a travs de la regulacin de la transcripcin de

los genes var; en un momento dado, slo se expresa uno de los genes. El cambio entre las molculas
PfEMP1 expresadas parece estar controlado por un mecanismo epigentico, probablemente
controlado al nivel de la estructura de la cromatina, y no por reorganizaciones genmicas. Sin
embargo, el mecanismo ntimo actualmente no es conocido. [Se define como control epigentico de la
expresin gnica a los cambios en el estado transcripcional de un gen que no son el resultado de
cambios en factores trancripcionales o en la secuencia del DNA, sino que son mediados por
modificaciones del DNA (por ejemplo, cambios en metilacin) o en la estructura de la cromatina (por
ejemplo, cambios en metilacin o acetilacin de histonas)].

Recientemente se han publicado unos resultados interesantes sobre los requerimientos mnimos
para que tenga lugar el cambio del gen expresado. Se prepar una construccin plasmdica en la que

Figura 32. Modelo para la

regulacin de los genes var en
el ncleo de Plasmodium. El
modelo indica que un gen var
(aqu representado por un gen
artificial en un plsmido) es
activado por su localizacin en
un punto de expresin,
desplazando al gen var
endgeno previamente activo.
Todos los genes var, activos e
inactivos, se encuentran en la
periferia nuclear. Adaptada de
Borst and Genest (2006).

27
Figura 33. Factores epigenticos implicados en la regulacin de los genes var. Esquema de las modificaciones de histonas
asociadas con el control de la expresin y la memoria epigentica de los genes var. Tres estados transcripcionales diferentes
de los genes var: Transcripcin activa de los genes var en etapas de anillo en asociacin con H3K4me2, H3K4me3 y H3K9ac
en regiones flanqueantes 5. En el estadio trofozoito/esquizonte los genes var previamente activos son transitoriamente
silenciados pero mantienen el enriquecimiento de H3K4me2. Esta asociacin puede transmitir la memoria de la activacin de
genes var durante la divisin celular. El silenciamiento estable de los genes var (regin flanqueante 5y exn 1) estn
enriquecidos en H3K9me3 a lo largo del ciclo de vida asexual. Adaptada de Scherf et al. (2008)

se puso el gen DHFR (para la Dihidrofolato Reductasa) bajo el promotor de los genes var. Una vez
transfectados, los parsitos fueron cultivados en presencia de un antifolato, de tal forma que slo los
que sobre-expresaban la DHFR fueran capaces de crecer.

Result interesante observar que la activacin de la construccin promotor (var)-DHRF conllevaba

el silenciamiento simultneo del gen var previamente activo. As, el gen artificial se comporta como un
autntico miembro de la familia var. Adems, estos estudios indicaron que la regin promotora de los
genes var contiene la informacin necesaria para silenciar la expresin de los dems genes var. Para
acomodar estos resultados se ha planteado el modelo mostrado en la Fig. 32. Segn este modelo, en el
ncleo existira un slo punto de expresin de los genes var donde slo tiene cabida un solo promotor.

Mediante la tcnica ChIP (Chromatin immunoprecipitation) se ha encontrado que la regin

upstream del gen var activo presenta una alta cantidad de histona H3 acetilada, y de metilaciones
en H3K4 (H3K4me2 y H3K4me3). En cambio, en las regiones upstream y codificantes de los genes
silenciados presentan una gran trimetilacin de H3K9 (H3K9me3) durante todo el ciclo asexual. En el
gen var activo, durante la fase esquizonte, cuando no se expresa, disminuye la trimetilacin de H3K4
(H3K4me3), pero se mantiene la dimetilacin (H3K4me2), presumiblemente esto sirve de marca para
la reactivacin transcripcional en el siguiente ciclo de multiplicacin (Fig. 33). El gen var activo
transcripcional tambin presenta altos niveles de acetilacin en H3K9 (H3K9ac).

Cambiando la PfEMP1 que es expresada, el parsito evade la respuesta inmunitaria frente a estos
antgenos inmunodominantes. La localizacin de PfEMP1 sobre la superficie de los glbulos rojos
infectados hace que se induzca una respuesta inmunitaria y que los anticuerpos generados puedan
bloquear la funcin de la protena. Los anticuerpos generados promueven la retirada de la circulacin

Figura 34. Diagrama esquemtico mostrando la organizacin y la estructura de los genes var. Estructura tpica de un gen var.
Se indica el punto de inicio de la transcripcin (TSP) del mRNA transcrito al igual que los posibles sitios de unin, demostrados
por ensayos de cambio de movilidad electrofortica, de elementos reguladores (SPE1, SPE2 o CPE). El exn 1 codifica para
mltiples dominios con similitud al dominio de unin a Duffy (DBL), as como regiones interdominio ricas en cistena (CIDR),
mientras que el exn 2 est conservado y codifica para el segmento terminal rico en aminocidos cidos (ATS) de la protena
PfEMP1. Adaptada de Frank and Deistch (2006).

28
Figura 35. Representacin esquemtica de las molculas implicadas en la citoadherencia entre RBC infectadas con
P.falciparum y las clulas del endotelio vascular o los sincitiotrofoblastos placentarios. La imagen muestra una regin de la
membrana de la PRBC donde se observa una protuberancia caracterstica, formada por el depsito de protenas codificadas
por el parsito, como KAHRP y PfEMP3, bajo el esqueleto de la membrana de PRBC. Las flechas continuas indican
interacciones entre receptores especficos de la superficie de PRBC y la clula husped, slo donde stas han sido
determinadas inequvocamente. Las flechas discontinuas indican interacciones para las cuales hay menos evidencias
convincentes (en el caso de secuestrina/CD36) o para las cuales an no se ha mapeado de forma precisa el dominio de unin
(TSP/PfEMP1). Otras interacciones como las que aparecen en la formacin de rosetas, por ejemplo entre PfEMP1 y CRI, el
antgeno del grupo sanguneo A o IgM ha sido excluido para simplificar la imagen.
Abreviaturas: V3, integrina V3; CLAG, gen asexual ligado a citoadherencia; CRI, receptor del complemento I; CSA,
condroitn sulfato A; HA, cido hialurnico; HS, heparan sulfato; ICAM-I, molcula de adhesin intercelular I; IgM,
inmunoglobulina M; KAHRP, protena rica en histidinas asociada a abultamientos; PECAM-I, molcula de adhesin entre
plaquetas y clulas endoteliales I, Pfalesina, forma modificada por el parsito de la protena de transporte de aniones Banda 3
de RBC ; PRBC, RCB parasitada; RBC, Clula roja de la sangre; TM, trombomodulina; TSP, trombospondina; VCAM-I,
molcula de adhesin de clulas vasculares I. Cooke et al. (2000).

de los glbulos rojos infectados, y la consiguiente reduccin de la carga parasitaria en los individuos
infectados. Sin embargo, antes de que ocurra una completa resolucin de la infeccin, aparecen
subpoblaciones del parsito que han pasado a expresar una diferente PfEMP1 que no es reconocida
por los anticuerpos generados. Este proceso de variacin antignica conduce a la aparicin de ondas
de parasitemia; cada onda representa una subpoblacin de parsitos que expresa una distinta
PfEMP1 sobre la superficie de las clulas infectadas, lo que resulta en cambios de antigenicidad,
especificidad de unin y virulencia.

Todos los genes var tienen la misma estructura bsica que consta de dos exones (Fig. 34), el
primero codifica la regin extracelular de la protena y un dominio transmembrana, y el segundo
codifica una regin altamente cargada que sirve de anclaje a la estructura knob de la membrana del
glbulo rojo. La porcin extracelular de la protena, codificada en el exn 1, es hipervariable en
secuencia y consiste de dominios que tienen cierta similitud con el dominio de unin al antgeno Duffy
de P. vivax, por lo que se denominaba dominios DBL (Duffy binding-like).Adems, la mayora de las

29
protenas PfEMP1 contienen tambin un dominio llamado CIDR (cysteine-rich interdomain region)
(Fig. 34). Ambos tipos de dominios son responsables de la citoadherencia de las clulas infectadas a
las molculas de superficie de las paredes endoteliales. El exn 1 de los genes var es hipervariable,
lo que conduce a cambios en las afinidades de unin y la antigenicidad, mientras que el exn 2 est
altamente conservado en todos los genes var.

Las protenas variables PfEMP1 difieren en tamao desde 200 a 350 kDa. Su regin extracelular
tiene dominios de adhesin variables, lo que le confiere a los eritrocitos infectados con una particular
especificidad de unin (Fig. 35), entre las que pueden estar la protena de la matriz extracelular
trombospondina y una variedad de receptores endoteliales tales como CD36, VCAM-1 (vascular cell
adhesion molecule-1), ELAM-1 (E-selectina) e ICAM-1 (intercelular cell adhesion molecule type 1),
adems de molculas como el heparn sulfato y el condroitin sulfato A. Estos fenotipos adhesivos
conducen al secuestro de los eritrocitos infectados en el cerebro, pulmones, riones, hgado u otros
rganos; determinando as diferentes manifestaciones clnicas de la malaria.

Dos nuevas familias multignicas que, al igual que PfEMP1, son expresadas sobre la superficie de
las clulas rojas infectadas, inducen anticuerpos especficos y experimentan variacin clonal se han
descrito recientemente. Estas protenas son codificadas por los genes rif (repetitive interspersed
family) y STEVOR (subtelomeric open reading frames).

5. Patologa
Las principales manifestaciones clnicas de la malaria son atribuidas a dos factores generales:

1. La respuesta inflamatoria del hospedador, que produce los caractersticos episodios de

escalofros y fiebres.
2. La anemia que se ocasiona por la tremenda destruccin de clulas rojas sanguneas.

La severidad de la enfermedad se
correlaciona con la especie que la
produce: la malaria causada por P.
falciparum es la ms seria, mientras que
las causadas por P. vivax y P. malariae
son las menos peligrosas. En el caso de
la malaria causada por P. falciparum,
adems de lo grave que es de por s, con
frecuencia aparecen otras complicaciones.
Entre ellas, la ms comn es la malaria
cerebral, que aparece en el 10% de los
Figura 36. Citoadherencia y formacin de rosetas en la vasculatura
casos de malaria ocasionados por esta postcapilar. Los glbulos rojos infectados por P. falciparum se unen al
especie y responsable del 80% de las endotelio postcapilar y a glbulos rojos no infectados. Se cree que
muertes por esta enfermedad. Aun con la ambos fenmenos contribuyen a la oclusin del flujo sanguneo, con la
consecuencia de una enfermedad grave. Los antgenos parasitarios
administracin de un tratamiento efectivo, podran estimular la liberacin de IFN- y TNF-, lo que aumenta la
la malaria cerebral tiene asociada una expresin de receptores en el endotelio (como ICAM-1) o su
redistribucin en el mismo (el caso de CD31, pero no de CD36). Se
alta mortalidad (15-20%) y en muchos sugiere que ICAM-1 media el rodamiento de los glbulos rojos en el
pacientes que sobreviven quedan endotelio, mientras que CD36, CD31 y otros receptores son
responsables de una unin ms estable. El secuestro podra adems verse
secuelas neurolgicas permanentes.
aumentado por la capacidad del parsito de favorecer la formacin de
rosetas in situ y la citoadherencia. Adaptada de Chen et al (2000).

30
Figura 37. Asociacin entre algunos parmetros analizados en pacientes con malaria y la severidad de la enfermedad. El
anlisis por separado de estos parmetros revel una asociacin con la severidad de la enfermedad para muchas de las
interacciones adhesivas que exhibe el eritrocito infectado. Las correlaciones ms pronunciadas fueron con la parasitemia, la
formacin de rosetas y la unin al grupo sanguneo A. Por el contrario, la unin a CD31, CD36 e ICAM-1 no mostraba
correlacin alguna con la severidad. Por el contrario, se encontr para estos parmetros una asociacin no significativa con la
malaria suave.
Los datos expresados en forma de porcentaje hacen referencia a la proporcin de muestras en las que se observ el
parmetro del total de muestras estudiadas (111). Por su parte, los estudios de unin a protenas de membrana se realizaron
expresando CD36 e ICAM-1 en clulas de ovario de hmster chino (clulas CHO, del ingls Chinese Hamster Ovary cells) y
CD31 en clulas L de ratn (mouse L cells). Los resultados se expresan en forma de eritrocitos infectados observados por cada
100 clulas que expresan la protena determinada. Adaptada de Heddini et al. (2001).

5.1. Malaria severa

La acumulacin de clulas rojas parasitadas puede causar perturbacin u obstruccin completa del
flujo sanguneo en la microvasculatura, bien directamente, por unin al endotelio (citoadherencia), o
indirectamente, por unin a otras clulas rojas infectadas (autoaglutinacin) o a clulas rojas no
infectadas (rosetting o formacin de rosetas). Estas uniones van a provocar una acumulacin de
clulas parasitadas en la microvasculatura, bloqueando el flujo sanguneo y limitando en
consecuencia el aporte local de oxgeno en varios rganos (Fig. 36). sta es la causa de la forma
clnica conocida como malaria severa, cuyos sntomas son fiebre, anemia progresiva, disfuncin
multiorgnica e inconsciencia (es decir, coma), que es el signo de la malaria cerebral y una de las
causas de muerte.

A nivel molecular, existen varios receptores endoteliales importantes implicados en el proceso de

citoadhe-rencia al endotelio. Tanto la afinidad de P. falciparum para unirse a los receptores de las
clulas endoteliales como el papel de stos en este fenmeno son diversos:

1. ICAM-1: esta glicoprotena de adhesin media el rodamiento de los glbulos rojos infectados
sobre el endotelio (Fig. 36). La baja afinidad de la mayora de especies de Plasmodium
causantes de malaria por este receptor y la diferencia no estadsticamente significativa entre el
nivel de unin de eritrocitos infectados al mismo en pacientes con malaria severa y suave (Fig.
37) hace pensar que este receptor slo colabora en el proceso de unin al endotelio.

2. CD31 y CD36: son los causantes de la unin estable de los glbulos rojos infectados al
endotelio (Fig. 37), en un proceso sinergstico con ICAM-1. Si bien la identificacin de CD31

31
 como un receptor importante en este proceso (en P. falciparum) se realiz tiempo despus de
que ya se conociera la implicacin de CD36, se ha visto que los parsitos que se unen a CD31
son casi tan frecuentes como los que se unen a CD36 (Fig. 37) y que los parsitos de
pacientes con sntomas severos de la enfermedad tienen una tendencia mayor a unir CD31
soluble.

En relacin a la formacin de rosetas, hasta la fecha se

han identificado 5 receptores que intervienen en este
proceso. De entre ellos, los de mayor importancia son los
antgenos A y B de los grupos sanguneos, ampliamente
distribuidos en la superficie de los glbulos rojos que no son
O (Fig. 36). Esto qued demostrado en experimentos in
vitro que mostraban que las rosetas formadas en la sangre
Figura 38. Diferencias entre una roseta apiada
de tipo A o B eran siempre ms grandes, ms apiadas (Fig. (A) y una suelta (B). Heddini et al. (2001).
38) y ms fuertes que las que se formaban en la sangre de
tipo O.

Por otro lado, los antgenos parasitarios estimulan la liberacin de citoquinas como TNF- e IFN-.
Si bien la produccin de cantidades moderadas de citoquinas como stas son necesarias para que el
hospedador pueda luchar contra los microorganismos invasores, la superproduccin de citoquinas
puede ser tambin muy daina para el paciente. Aunque las funciones de las citoquinas en la malaria
severa no se conocen con exactitud, se propone que intervienen en cuatro procesos:

1. Aumento de la expresin de receptores endoteliales y redistribucin en la superficie endotelial (Fig. 36).

2. Perturbaciones en el hospedador. Por ejemplo, TNF- causa fiebre y alteraciones del sistema
inmunitario.

3. Aumento de la produccin de xido ntrico.

4. Supresin de la produccin de eritrocitos en la mdula sea.

En conclusin, la malaria severa es el resultado de una combinacin de factores especficos del

parsito, tales como la adhesin y el secuestro en la vasculatura, junto con respuestas inflamatorias del
hospedador (produccin de citoquinas y quimioquinas e infiltraciones celulares).

5.2. Malaria cerebral

La malaria cerebral se produce al adherirse los glbulos rojos infectados con el parsito a la capa
epitelial de las venas cerebrales, causando hemorragias en el cerebro. En la figura 36 se resumen
todos los factores que se han implicado en el desarrollo de la malaria cerebral. La barrera
hematoenceflica est formada por las clulas epiteliales del plexo coroide, que se encuentran unidas
de forma estrecha formando una barrera fsica entre la circulacin sangunea y el lquido
cefalorraqudeo. La adhesin de los eritrocitos infectados a estas clulas va a tener un efecto directo
sobre la circulacin vascular en esta zona, lo que va a afectar a los niveles de oxgeno y nutrientes.
Adems, los parsitos localizados dentro de los eritrocitos son metablicamente muy activos y van a
establecer una competencia metablica con las clulas endoteliales. En estos casos se observa una
activacin de la glicolisis anaerbica y el aumento de los niveles de lactato en la sangre cerebral.

32
Figura 39. La rotura de la barrera hematoenceflica (BHE) durante la patognesis de malaria cerebral. El diagrama muestra
los eventos y posibles mecanismos que tienen una contribucin muy relevante en el desarrollo de la malaria cerebral. Las
formas maduras (trofozoitos y esquizontes) de los glbulos rojos infectados (IEs), los leucocitos del hospedador y los trombos
de plaquetas y trombina se adhieren a las clulas endoteliales cerebrales y se quedan secuestrados en gran nmero en el
cerebro. Esta citoadherencia, combinada con otros eventos como la formacin de rosetas, la autoaglutinacin, la
aglomeracin y la disminucin de la deformabilidad de los glbulos rojos y los IEs, causa la alteracin del flujo sanguneo, lo
que lleva a una perfusin alterada de los tejidos y a la hipoxia. Adems, los parsitos secuestrados producen toxinas locales
que llevan al reclutamiento de leucocitos y plaquetas seguido por la liberacin de las citoquinas inflamatorias (IL-1, IL-6, TNF)
y micropartculas. Estos mediadores dan lugar a la activacin y apoptosis de las clulas endoteliales, la rotura de la BHE y un
aumento de la permeabilidad entre uniones, seguido por eventos neuropatolgicos secundarios que llevan a una edema
cerebral o al coma. El secuestro de los IEs en la microvasculatura aumenta el volumen cerebral, lo que, junto con el aumento
del flujo cerebral debido a los ataques, la anemia, la hipertemia y la funcin alterada de la BHE, produce un edema cerebral
y una presin intracraneal incrementada. Esto podra resultar en la muerte o el dao neuronal con las consiguientes secuelas
neurocognitivas en los supervivientes. Adaptada de Jain et al. (2013).

Por otro lado, las respuestas inmunitarias locales suscitadas por la infeccin tambin van a tener
un efecto sobre la barrera hematoenceflica. En algunos casos se ha detectado la produccin de
auto-anticuerpos. La llegada de linfocitos y plaquetas va a conllevar la produccin de niveles elevados
de citoquinas que van a alterar la fisiologa de las clulas epiteliales, con la consiguiente alteracin de
las uniones estrechas entre las clulas, lo que va a permitir el influjo de protenas plasmticas al
lquido cefalorraqudeo.

6. La malaria durante el embarazo

La malaria durante el embarazo constituye un grave problema de salud y puede ser causa
de la muerte tanto de la madre como del nio. El secuestro de eritrocitos infectados con P. falciparum
en la placenta es responsable de efectos dainos de la malaria durante el embarazo. Los adultos en
pases endmicos a la malaria son normalmente inmunes a la malaria clnica, como consecuencia de
haber adquirido inmunidad tras repetidas infecciones durante la niez. Durante el embarazo, sin

33
Figura 40. Modelo de inmunidad protectora contra P. falciparum durante el embarazo. Los parsitos que se adhieren al
receptor de la placenta CSA se seleccionan para el crecimiento durante el embarazo, y los anticuerpos contra estos parsitos
se adquieren a lo largo de embarazos sucesivos. Las mujeres primigrvidas carecen de inmunidad contra los parsitos que se
unen a CSA, y sufren inflamacin e infecciones placentarias serias, lo que da lugar a una anemia materna y un bajo peso en
los recin nacidos. En las mujeres multigrvidas, los anticuerpos contra los parsitos placentarios limitan la infeccin y la
respuesta inflamatoria, previniendo por tanto problemas en el embarazo. Adaptada Duffy y Fried (2005).

embargo, las mujeres muestran mayor susceptibilidad a la infeccin con P. falciparum y este hecho
tiene efectos adversos tanto en la madre como en el feto, causando anemia materna y nios con
poco peso o prematuros.

Asociado a esta unin a la placenta est la aparicin de subpoblaciones de parsitos que se

adhieren a receptores como el condroitn-sulfato A (CSA) y el cido hialurnico (HA). Esta adhesin
parece ser la responsable del secuestro de los eritrocitos infectados en los vasos sanguneos de la
placenta, lo que permite el crecimiento de los parsitos y no ser retirados de la circulacin en el bazo.
La densidad de infeccin en la placenta puede llegar a ser de tal magnitud que el 50% de los
eritrocitos presentes estn parasitados. Para el hospedador, el secuestro de los eritrocitos infectados
en la placenta es daino dado que conduce a respuestas inflamatorias y a la formacin de
fibrilaciones. Esto reduce el flujo sanguneo en la placenta, lo que causa un crecimiento menor del
feto que puede conducir a un nacimiento prematuro.

La relevancia del secuestro en la placenta resulta mayor tras el descubrimiento de que durante el
embarazo, las mujeres infectadas con P. falciparum desarrollan anticuerpos que inhiben la unin de
los eritrocitos infectados a CSA, y esos anticuerpos estn asociados con la proteccin frente a la
infeccin de la placenta en embarazos posteriores. Una implicacin de estos hallazgos es que la
identificacin de los ligandos del parsito que median la unin a CSA podra conducir al desarrollo de
una vacuna para prevenir la malaria durante el embarazo.

En la figura 40 se muestra un modelo que resume lo que ocurre durante el embarazo en mujeres
infectadas con P. falciparum. Las mujeres primigrvidas carecen de inmunidad especfica frente a la
variantes de P. falciparum que unen CSA, y stas son seleccionadas por su adhesin a la placenta.
En la ausencia de una inmunidad especfica, los parsitos se acumulan en gran nmero en la
placenta, induciendo infiltracin de clulas inflamatorias cuya acumulacin podra acelerarse por la
expresin de quimioquinas. Las clulas inflamatorias pueden reducir la multiplicacin del parsito,
pero son incapaces de retirarlos en su totalidad, lo que ocasiona una respuesta inflamatoria
prolongada con malos pronsticos del embarazo, entre los que se incluyen nacimientos con poco

34
Figura 41. Modelo que muestra los eptopos de reactividad cruzada inter e intramolecular entre los dominios de las molculas
var1CSA y var2CSA. CIDR (Cysteine-Rich Interdomain Region) es la regin entre dominios rica en cistenas; DBL (Duffy-
binding like), la regin similar a la que se une a los antgenos Duffy (en la superficie de los eritrocitos); CSA (Chondroitin Sulfate
A), el condroitn sulfato A; TM (TransMembrane), hace referencia a las regiones transmembrana; y ATS (Acidic Terminal
Segment), al segmento terminal rico en aminocidos cidos. Adaptada de Gamain et al. (2007).

peso y anemia materna. La adquisicin de una inmunidad especfica frente a los parsitos que unen
CSA puede facilitar la destruccin de los parsitos antes de la llegada de clulas inflamatorias,
evitando, por tanto, la cascada de sucesos que conducen a la enfermedad y muerte.

Cabe destacar que los eritrocitos infectados (IEs) extrados de placentas se adhieren
especficamente al glicosaminoglicano CSA, pero no a CD36. En cambio, los IEs de mujeres adultas
no embarazadas normalmente se unen CD36, pero no unen CSA.

Las investigaciones actuales indican que los ligandos del parsito que median la adhesin a la
placenta son miembros de la familia PfEMP1. En particular, se ha relacionado la expresin del gen
var2CSA con la unin a CSA en la placenta. Remarcablemente, la protena Var2CSA es nica entre
los miembros de la familia PfEMP1 en cuanto a que posee cuatro dominios de unin a CSA (Fig. 41),
sugiriendo que la multivalencia es importante para el secuestro en la placenta de los eritrocitos
infectados.

7. Vacunas
El desarrollo de vacunas frente a la malaria es uno de los objetivos ms buscados, pero no alcanzado
todava, aunque hay resultados esperanzadores. El hecho de que la infeccin natural en reas
endmicas conduzca al desarrollo de un estado de inmunoproteccin, hace pensar que el desarrollo
de una vacuna es una meta alcanzable. En zonas endmicas, los adultos, como consecuencia de
esta inmunidad adquirida, tras las repetidas infecciones, rara vez desarrollan enfermedad grave. Sin
embargo, la infeccin por Plasmodium causa enfermedad grave y alta mortalidad en nios y en
adultos no expuestos con anterioridad al parsito. Adems, esta inmunidad no dura para siempre,
pues personas inmunes que viven fuera de las zonas endmicas durante un tiempo se vuelven
susceptibles y pueden desarrollar una malaria severa cuando regresan y son infectados de nuevo.

Las vacunas se clasifican de acuerdo al momento del ciclo del parsito en el que seran efectivas.

1. Vacunas frente a las formas pre-eritrocticas.

2. Vacunas anti-citoadherencia.
3. Vacunas para bloquear la transmisin.

35
Figura 42. Ciclo de vida de Plasmodium y algunas estrategias de vacunacin ensayadas. Avances ms recientes en el
desarrollo de vacunas contra la malaria. Rojas et al. (2005).

7.1. Vacunas frente a las formas pre-eritrocticas

Las vacunas basadas en la utilizacin de parsitos vivos atenuados contina siendo la mejor vacuna
desarrollada hasta el momento, dado que han mostrado ser capaces de conferir una proteccin
duradera frente a la transmisin natural de la malaria. En voluntarios humanos, se ha visto que la
inmunizacin con esporozoitos irradiados induce una respuesta inmunitaria protectora frente a la
transmisin natural.

La atenuacin por irradiacin de los esporozoitos consiste en la introduccin de mltiples

mutaciones en el genoma que van a conducir a un bloqueo en el desarrollo de las formas hepticas.
Sin embargo, cuando se utilizan esporozoitos sobre-irradiados ya no se consigue desarrollar
proteccin, lo cual es un problema a la hora de estandarizar una vacuna. Adems de consideraciones
de seguridad y estabilidad gentica, la no disponibilidad de cultivo in vitro de esporozoitos es un
grave impedimento para la produccin a gran escala de vacunas basadas en esporozoitos atenuados.
La utilizacin de parsitos atenuados genticamente, mediante la eliminacin de genes
fundamentales para el desarrollo de los esporozoitos en su fase heptica se plantea como una
alternativa interesante. Actualmente, se estn realizando ensayos siguiendo esta estrategia.

Una prometedora vacuna pre-eritroctica es la denominada RTS,S (GlaxoSmithKline). RTS,S es

una vacuna recombinante producida en Saccharomyces cerevisiae que consiste del antgeno S del
virus de la hepatitis B (HBsAg) fusionado a distintas partes de la protena del circumsporozoito (CS)
de Plasmodium falciparum. En un ensayo clnico de fase IIb en el que la vacuna se administr a unos
1000 nios de Mozambique, los resultados mostraron una destacable eficacia al observarse una
reduccin del 30-50% de los episodios clnicos y enfermedad severa en los vacunados.

36
7.2. Vacunas anti-citoadherencia
Estas vacunas estn dirigidas a desarrollar vacunas capaces de producir anticuerpos frente a las
molculas de superficie de los eritrocitos infectados responsables de los procesos de citoadherencia,
emulando lo que ocurre durante las infecciones naturales. La base de estas vacunas est en el hecho
de que la inmunidad frente a la enfermedad se desarrolla con el tiempo en individuos expuestos de
forma natural. En zonas endmicas, cuando los nios alcanzan la madurez sexual normalmente han
desarrollado un estado de semi-inmunidad que los protege frente a la enfermedad severa aunque no
impide la infeccin. La transferencia de inmunoglobulinas de adultos semi-inmunes se vio que era
capaz de curar complicaciones clnicas en individuos no-inmunes.

Un caso particular de este tipo de vacunas es el desarrollo de vacunas para prevenir la malaria
placentaria. Los estudios se basan en el hecho de que la protena VAR2CSA media el secuestro de
los eritrocitos infectados en la placenta y, ms importantemente, en el hecho de la existencia de una
correlacin entre ttulos altos de anticuerpos frente a VAR2CSA y un menor riesgo de alumbramientos
prematuros y otros problemas en mujeres embarazadas (Figuras 40 y 41).

7.3. Vacunas para bloquear la transmisin

Se trata de desarrollar vacunas basadas en molculas del parsito que son importantes durante la
fase de desarrollo en el mosquito. As, la presencia de anticuerpos frente a estas protenas en la
sangre ingestada por los mosquitos junto a los parsitos podra impedir que el parsito se
desarrollara en el insecto. Este tipo de vacunas se ha mostrado eficaz para controlar la enfermedad
de Lyme, causada por la espiroqueta Borrelia burgdorferi.

A este tipo de vacunas tambin se les denomina vacunas altruistas dado que su efecto sera
beneficioso a nivel de la comunidad pero no a nivel del individuo vacunado.

8. Frmacos
Los frmacos empleados para el tratamiento de la malaria van dirigidos a procesos relacionados con
el catabolismo de la hemoglobina. Se calcula que dos tercios de la hemoglobina presente en los
eritrocitos van a ser degradados por proteasas en la vacuola digestiva del parsito para proveer
aminocidos para su metabolismo. Como consecuencia de la rotura de la hemoglobina se libera el
grupo hemo en su forma de Fe(II)-protoporfirina IX (Fe(II)PPIX), que rpidamente se oxida a
Fe(III)PPIX (hematina), un producto muy txico que interacciona con la membrana del parsito y
produce su lisis (Fig. 43). Los parsitos neutralizan la toxicidad de la hematina favoreciendo la
formacin de cristales, que reciben el nombre de hemozona.

Los frmacos que interfieren con la formacin de cristales son los que ms xito han mostrado en
el tratamiento de la malaria. Entre ellos est la cloroquina, que se ha venido utilizando de forma
extensa hasta la aparicin y expansin de cepas resistentes.

La resistencia es conferida por mutaciones en una molcula denominada PfCRT (P. falciparum
chloroquine resistance transporter), que se expresa en la membrana de la vacuola digestiva. La
expulsin del frmaco por la molcula mutante supone una funcin adicional a la funcin fisiolgica
de PfCRT, que es la de transportar aminocidos y pequeos pptidos derivados de la digestin de la
hemoglobina.

37
Figura 43. Los descubrimientos de quinina y artemisina llevaron al desarrollo de algunos frmacos sintticos anti-malaria. En la
vacuola digestiva (DV) de las formas intra-eritrocticas del parsito, la hemoglobina (Hb) es disgregada, y la hematina es
liberada, lo que resulta perjudicial para el parsito. Los parsitos pueden reducir los efectos dainos de la hematina
convirtindola en hemozona; sin embargo, esta reaccin es inhibida por cloroquina (CQ). El Hemo activa a la artemisina,
resultando en la muerte del parsito. RBC: clulas rojas de la sangre, red blood cell; Mut: mutante; PV: vacuola parasitfora.
Miller et al. (2013).

Los productos de la degradacin de la hemoglobina estn tambin relacionados con otro grupo de
antimalricos, las artemisininas. Estos compuestos, aislados como componentes de un remedio
herbal chino denominado quinghaosu, presentan un puente perxido que resulta roto y activado a
una forma superxido por el grupo ferroso del hemo o por el in ferroso libre (Fig. 43). Estos radicales
altamente reactivos producen la muerte del parsito al alterar diversos procesos celulares, entre otros
la modificacin de lpidos y la rotura de la membrana de la vacuola de la alimentacin.

Los tratamientos basados en artemisinina y sus derivados son ahora los frmacos de primera lnea
para la malaria causada por P. falciparum.

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