INTERACCIONES DE LOS XENOBITICOS CON LOS ORGANISMOS VIVOS:

La Bioqumica Ambiental trata de estudiar las interacciones que se producen entre los xenobiticos
(compuestos qumicos) ambientales con los componentes bioqumicos y los procesos metablicos
de los seres vivos, as como las posibles alteraciones o malfunciones derivadas de su presencia
y/o interaccin. Su contenido es muy anlogo al de la Bioqumica Toxicolgica.
Conexiones con otras ciencias: Biologa, Ecologa, Gentica, Qumica y Bioqumica; Medicina
Toxicolgica, Agricultura, Tecnologa de los Alimentos, etc., Bioqumica Clnicas, Patologa
Molecular.
La bioqumica de la accin txica es polifactica y multifsica, cubriendo todos los aspectos desde
el inicio del contacto ambiental de un organismo con un xenobitico hasta su excrecin de nuevo al
medio ambiente, pasando por todas las posibles interacciones del xenobitico con los
componentes del sistema biolgico. La interaccin xenobitico-organismo, con proceso txico
(envenenamiento) o no, tiene lugar a travs de varias fases y la Bioqumica Ambiental est
implicada en el estudio de la mayora de ellas.

El destino de un compuesto en el medio es muy complejo y su interaccin con los organismo

depender de un gran nmero de parmetros, que afectarn segn en la fase en la que se
encuentre dicha interaccin (entre la sustancia y el organismo).

Fases de la Interaccin de los organismos con los xenobiticos

0. EXPOSICION: Relacin de los organismos con el medio ambiente del que forman parte; es
propiamente dominio para el estudio de otras reas, como la epidemiologa e higiene industrial.

1. ENTRADA o VIAS DE PENETRACION: piel, tracto gastrointestinal y pulmones.

Depende de la estructura bioqumica de las membranas biolgicas (membranas, epicutcula en
insect., cutcula y estromas en plant.) y de la naturaleza fsico-qumica de xenobiticos; la relacin
entre las propiedades estructurales de los xenobiticos y el proceso de su absorcin es un tema
del programa. La mayora de los xenobiticos entran en los organismos a causa de su lipofibilidad.

2. DISTRIBUCION: Transporte a travs del organismo de los XBs (protenas plasmticas,

lipoprotenas) y su distribucin entre los tejidos segn las propiedades del compuesto y la actividad
metablica de los rganos implicados.
Los estudios toxicocinticos de distribucin por tejidos se ajustan a modelos matemticos para
establecer el comportamiento de los txicos, o de los frmacos, etc., dentro de un organismo.

3. METABOLISMO: comprende el estudio de las actividades enzimticas que modifican la

estructura qumica del xenobitico y puede tener lugar en el tejido de entrada o en otros rganos.
La modificacin enzimtica puede conllevar un aumento de la toxicidad y a veces una disminucin
de la misma. Se pueden producir toda una serie de reacciones enzimticas que se catalogan en
dos fases. (I y II). Destaca el hgado como rgano muy activo metablicamente, seguido del tracto
gastrointestinal, pulmones, rin, etc. Como orgnulos subcelulares se pueden destacar: el ncleo
por la informacin que contiene, la mitocondria porque soporta la produccin energtica y el
retculo endoplsmico por su actividad oxidativa.

4. MODO DE ACCION: tanto los compuestos txicos intrnsecamente, como los metabolitos activos
pueden interaccionar con compuestos o estructuras celulares con actividad biolgica y pertubarla,
desencadenando as el efecto txico.
El estudio de los mecanismos del modo de accin de los xenobiticos corresponde a un rea de
mucho inters en la Bioqumica Toxicolgica o Ambiental.
Los txicos agudos suelen afectar al sistema nervioso central (sinapsis) o perifrico (uniones
neuromusculares). La toxicidad crnica se manifiesta a muchos niveles, es muy importante la
actividad carcinogentica de muchos de los xenobiticos.
5. EXCRECION: fase en la que los productos metablicos, los propios xenobiticos o sus
metabolitos de transformacin, salen del organismo generalmente como derivados conjugados.
Primordialmente los riones, la vescula biliar y los pulmones son los encargados de este proceso,
aunque hay otras vas de eliminacin minoritarias (glndulas sudorparas y sebceas, cabello) y
otras ligadas a la actividad sexual o reproductiva (leche, huevos, feto, etc.).

El tema de la exposicin a xenobioticos, est directamente relacionado con la entrada o

absorcin de los xenobiticos en los organismos. Aqui se recogen conceptos bsicos.

EXPOSICION AMBIENTAL Y RIESGO DE TOXICIDAD.

EXPOSICION:
Consiste en la condicion por la que un compuesto se pone en contacto con un organismo y penetra
en l. La interfase entre el medio y el organismo presenta varios aspectos cualitativos y
cuantitativos que son los que determinan el nivel de exposicin.

1.-Fase de produccin o de origen fuentes o emisores

2.-Fase de cintica en el medio. transporte y transformaciones
3.-Fase de exposicin cuantificar el nivel de exposicin. Formas y rutas de exposicin
rutas naturales: Alimentos, agua, aire, piel, huevo, yema y placenta.
rutas artificiales aplicaciones. Puede haber procesos y factores externos que afectan a la
exposicin especiacin qumica y exposicin. relacin entre la estructura qumica, la forma de
exposicin y el posible efecto a producido.

SIGNIFICADO TOXICOLOGICO DE LAS RUTAS DE EXPOSICION

- Indican qu factores y procesos determinan que un grupo de poblacin sea de alto riesgo.
- La severidad del efecto depender de la magnitud de la carga y de la sensibilidad del individuo
expuesto.
- Factores y condiciones que diferencian las sensibilidades entre especies o entre individuos y que
pueden definir el concepto de hipersensibilidad.
RIESGO
El riesgo que la salud de los organismos pueda soportar como consecuencia de la presencia de
sustancias xenobiticas en el medio ambiente depende de 2 factores:
a- la capacidad de entrada de una sustancia en el medio y en el organismo.
b-la toxicidad de dicha sustancia
a.- La capacidad de entrada en el medio determina la ruta y la extensin de exposicin para los
organismos.
a.- La capacidad de entrada en el organismo determinar si habr o no efecto manifiesto.
b.- La citotoxicidad y la relacin dosis-respuesta son los factores que definen fundamentalmente la
toxicidad de las sustancias.

UNIDADES DE MEDIDA DEL EFECTO TOXICO Y DE RIESGO AMBIENTAL

Tipos de BLV:
a.- [ ] de txico o sus metabolitos en fluidos o tejidos biolgicos.
b.- modificacin de parmetros biolgicos o bioqumicos (clulas sanguineas, glucosa, glucgeno,
actividades enzimticas).
c.- alteraciones de funciones fisiolgicas (capacidad respiratoria,, conductividad nerviosa, reflejos,
reacc. muscular, diuresis).

Qu son los compuestos xenobiticos y cmo se degradan?

La palabra xenobitico deriva del griego (xeno-extrao, y bitico-vida), y se aplica a los

compuestos cuya estructura qumica es poco frecuente o inexistente en la naturaleza. Por
lo tanto, se denominan xenobiticos a los compuestos sintetizados por el hombre en el
laboratorio, en contraposicin al termino biognico que se utiliza para designar a los
compuestos que son de origen natural. Debido a su estructura inusual, algunos
xenobiticos persisten mucho tiempo en la biosfera sin alterarse y por eso se dice que son
recalcitrantes" a la biodegradacin. Varios xenobiticos, como ciertos insecticidas,
herbicidas y detergentes, se utilizan en grandes cantidades y tienen una larga persistencia
en el medio ambiente. Los procesos ms importantes por los que se degradan los
compuestos xenobiticos son la fotodegradacin por radiaciones solares, los procesos de
oxidacin y reduccin qumicos, y la biodegradacin por los seres vivos. La mayora de
los compuestos xenobiticos han aparecido en el medio ambiente durante los ltimos 100
aos, lo que en la escala evolutiva de la tierra significa slo un instante. A pesar de ello,
los seres vivos, especialmente los microorganismos, son capaces de adaptarse
rpidamente a su presencia, lo que facilita que muchos de estos compuestos puedan ser
biodegradados.
Los xenobiticos son sintetizados por el hombre en el laboratorio

LA RAZN fundamental de que muchos compuestos sintticos no sean fcilmente biodegradables

radica en la gran estabilidad de su estructura qumica. Muchos compuestos sintticos tienen
estructuras qumicas distintas a las de los compuestos naturales, pero incluso los que tienen
estructuras similares a las naturales suelen contener modificaciones que los hacen muy estables.

Esto hace que las capacidades degradadativas de los seres vivos, que han evolucionado durante
millones de aos para degradar los compuestos naturales, acten ms lentamente sobre muchos
compuestos sintticos con estructuras qumicas significativamente distintas a las naturales.
Adems, a veces es frecuente que la biodegradacin de estos compuestos se vea limitada por su
escasa biodisponibilidad
Muestreo biolgico

El muestreo biolgico o dosimetra interna consiste en la determinacin cuantitativa de la

concentracin del txico o sus metabolitos en uno o ms medios corporales del organismo
expuesto.

Esta informacin se usa para estimar la exposicin que experimentan cada uno de los
tejidos del cuerpo, con el fin de estimar la magnitud de la exposicin ambiental y para
demostrar que existi una exposicin efectiva. El simple hecho de que el txico se
encuentre dentro del organismo es la prueba de que existi la exposicin. El diseo del
muestreo biolgico consiste en seleccionar el medio biolgico que se va a muestrear, la
especie qumica que se deber analizar y el tiempo al que se deber tomar la muestra. Es
necesario asegurarse que las condiciones de muestreo sean las que proporcionen
observaciones de valores representativos del nivel del txico en el organismo.

Factores principales que se consideran al disear el muestreo.

Tipo de Exposicin. En el caso de las exposiciones intermitentes el tiempo transcurrido

desde la exposicin es muy importante debido a que la concentracin del agente puede
variar rpidamente con el tiempo. La concentracin interna se incrementa al inicio de la
exposicin y despus empieza a disminuir debido al efecto de los procesos de
desintoxicacin del organismo (metabolismo y excrecin). El tiempo transcurrido no es tan
importante si la exposicin es continua, ya que la concentracin del compuesto estar
prcticamente constante, cuando se establece el rgimen estacionario.

Movilidad y metabolismo. Dependiendo de las propiedades fsicoqumicas y bioqumicas

del txico ste se transportar a distintas velocidades hacia los rganos, se acumular y
se transformar a velocidades diferentes en cada uno de los rganos en los que penetr.
Si el compuesto original se biotransforma rpidamente, entonces su concentracin, en los
medios biolgicos, ser muy baja y en ese caso es ms significativo seguir la
concentracin de sus metabolitos. El compuesto se puede encontrar en la sangre,
acumulado en grasa, pelo, uas, msculo o hueso, o encontrarse en las secreciones del
organismo (orina, heces, leche, sudor) etc.

Facilidad de muestreo.- Se prefiere analizar los medios de los que se puedan obtener las
muestras ms fcilmente, invadiendo el organismo lo menos posible. Se prefiere el medio
en el que se encuentre la especie qumica relevante en forma ms fcil de analizar.

El muestreo de cada medio tiene sus ventajas y desventajas y la seleccin del medio ms
adecuado, en cada caso, depender del balance entre esas ventajas y desventajas. Los
medios ms comnmente analizados son la orina, la sangre y el cabello. A continuacin
se describen las caractersticas principales de los muestreo de estos medios.

Orina

En este medio se encuentran los xenobiticos y/o sus productos de excrecin que seansolubles en
agua. El muestreo es muy sencillo, no requiere de procedimientos invasivos ni de personal
especializado. Como la orina es una solucin acuosa homognea es muy fcil estimar la
recuperacin del analizando.

Los cambios en flujo y composicin de la orina influyen sobre la concentracin de las substancias
en este medio y por lo tanto los resultados se deben de corregir por estos factores.

2.2.1.2 Sangre

Como se mencion anteriormente, la sangre se supone que est en equilibrio con todos los
rganos del cuerpo y, por lo tanto, es el medio que mejor refleja la exposicin de los diferentes
rganos en un momento dado.

El factor que ms afecta la representatibidad de los resultados del muestreo de sangre es la

distribucin del txico entre el plasma y las clulas que puede variar con el periodo de exposicin y
el lapso transcurrido desde que sucedi. Como se ver ms adelante, la distribucin depende de
las propiedades fisicoqumicas del compuesto. Los liposolubles normalmente se encuentran en las
clulas y los compuestos ionizados en el plasma. En cada uno de estos compartimentos el
compuesto se puede encontrar libre o asociado a diferentes ligandos como protenas, cloruros,
glutatin.

2.2.1.3 Cabello
La mayora de los compuestos que se incorporan al cabello son los que tienen afinidad por los
grupos sulfhidrilo de la queratina. El cabello crece lentamente, as que su muestreo no es
adecuado para evaluar exposiciones recientes. Se sabe que slo en una de las fases de
crecimiento del cabello (anagenia) se incorporan los xenobiticos, presentes en el cuerpo, al eje
del cabello y se sabe tambin que la velocidad de crecimiento en esa fase es de 0.37 mm/da. Esta
informacin se usa para reconstruir, con buena exactitud, la historia de exposiciones pasadas por
perodos prolongados. Desafortunadamente solo se tiene datos para muy pocas substancias que
nos permitan estimar el coeficiente de particin sangre-pelo.
El principal problema que se tiene con el muestreo del cabello es la contaminacin proveniente de
fuentes externas como partculas suspendidas en el aire, contaminantes presentes en el agua,
productos de limpieza y cosmticos.
2.2.1.4 Otros medios
Se pueden seleccionar otros medios biolgicos para tomar muestras, tales como, aire exhalado
(v.g. en la determinacin de alcohol etlico), clulas exfoliadas de la piel, uas, sudor, saliva, hueso
y leche materna. El anlisis de leche materna se utiliza principalmente para estimar exposiciones
de infantes, ms que para estimar concentraciones corporales en la madre.

Toxicodinmica

En el medio ambiente la biota est rodeada permanentemente de una gran cantidad de

substancias con las cuales interacciona en todas sus actividades vitales. Aunque todos los
compuestos con los que est en contacto, incluyendo el agua, pueden ser txicos en determinadas
dosis, es evidente que un gran nmero de especies han tolerado esta situacin.

Para que un txico ambiental cause un dao, en primer lugar se debe estar expuesto a l y en
segundo lugar el txico tiene que vencer las defensas del organismo que tratan de impedirle que
llegue al tejido blanco en forma activa. Las defensas consisten fundamentalmente en mecanismos
que restringen la movilidad y disminuyen el perodo de exposicin del tejido blanco. Esto lo puede
hacer el organismo poniendo barreras a su desplazamiento hacia determinados tejidos,
disminuyendo su difusibilidad a travs de las membranas celulares y/o facilitando su excrecin.
El efecto producido por una dosis, depende de la cantidad de txico que llegue en estado activo al
sitio de accin y del tiempo que se le permita actuar all. El proceso de transporte y
transformaciones que experimenta el txico desde la superficie epitelial de contacto hasta llegar a
los rganos en los que se almacenan y en los que causa lesiones es muy complejo. Por
conveniencia, para facilitar su estudio se considera que consta de cuatro pasos: Absorcin,
Distribucin, Metabolismo y Excrecin. El proceso se conoce por sus siglas ADME (Figura 2.3).

Ingestin

Cuando el txico se ingiere, entra al Tracto Gastro Intestinal (TGI), la mayor cantidad se absorbe
en el estmago y en los intestinos aunque tambin puede haber absorcin en cualquier lugar del
TGI, incluyendo las absorciones sublingual y rectal.

El sitio de absorcin depende en parte del estado de ionizacin del compuesto. Los cidos dbiles
es ms probable que se absorban en el estmago, donde hay un pH bajo, mientras que las bases
dbiles, que estn menos ionizadas a pH alto, se absorben mejor en el intestino donde existen
estas condiciones. La gran rea de absorcin del intestino y los largos tiempos de residencia,
dependiendo de la movilidad intestinal, permiten que se tengan absorciones considerables aunque
el flux, cantidad transportada por unidad de rea y de tiempo, sea pequeo.

La absorcin de los xenobiticos usa los mismos mecanismos que tiene el TGI para absorber los
nutrimentos. Por ejemplo, el plomo se absorbe en el intestino usando el sistema de transporte del
calcio.

Para que un compuesto ingerido pueda alcanzar la circulacin general, accesar el resto del
organismo y tener la posibilidad de causar un dao, debe primero ser capaz de resistir:

la accin de las enzimas digestivas,

el pH del estmago,

la biodegradacin por la flora intestinal.

la biotransformacin por las enzimas hepticas.

La absortividad del txico ingerido depende de sus propiedades fsicoqumicas. Los compuestos
liposolubles de bajo peso molecular y los compuestos no ionizados se absorben mejor.
Inhalacin

La inhalacin es la va de exposicin a gases, vapores de lquidos voltiles, aerosoles y partculas

suspendidas en el aire. Los sitios de absorcin son la nariz y los pulmones.

La nariz acta como un limpiador o trampa para los gases solubles en agua y los muy reactivos as
como, para retener las partculas grandes. La absorcin de gases y vapores que llegan al pulmn
usa el mismo mecanismo que existe para el intercambio de oxgeno y bixido de carbono.

La velocidad de difusin de los gases en el pulmn es muy grande, debido a que la distancia de
difusin es muy pequea, el flujo sanguneo es muy alto y el rea de transferencia es muy grande.
Lo anterior produce que la velocidad de absorcin en el pulmn sea alta, independientemente de la
naturaleza qumica del agente.

Las substancias ionizadas, que son las de ms lenta absorcin, normalmente no son voltiles, por
lo que es poco probable que se encuentren en el aire como vapores o gases, aunque desde luego
pueden llegar hasta los alvolos si estn absorbidas en las partculas pequeas de polvo.
Contaminantes ambientales (o xenobiticos)

Inicialmente el trmino xenobitico (etimolgicamente: ajeno a la vida) estaba limitado a

compuestos qumicos sintetizados por el hombre, constituidos por determinados elementos o
grupos estructurales y que fueron detectados con posterioridad en los sistemas naturales. Todo
cambio significativo en la composicin o condiciones normales de un medio, constituye una forma
de contaminacin. Tales cambios afectan al recurso en s o a su uso para un fin determinado, y los
agentes que lo provocan pueden ser:- qumicos- fsicos- biolgicos El medio afectado puede ser
aire, agua, suelo o cualquier sustrato orgnico (de ordinario, ms de uno de ellos
simultneamente).Tal amplitud de factores y de efectos, involucran agentes de diferente naturaleza
y acciones continuas y discontinuas, que pueden producirse espontneamente o ser provocadas,
muchas veces por la actividad del hombre en su bsqueda de recursos a consumir, asociadas con
la transformacin de materias primas naturales a travs de procesos industriales y la acumulacin
de una cantidad de residuos considerable. En cuanto a la composicin, puede ser que implique
una variacin anmala en la proporcin en que se encuentran los componentes habituales (ej.:
concentracin de nitratos en el agua subterrnea por uso de fertilizantes) o la aparicin e
incorporacin de sustancias que normalmente no se encuentran en el ambiente. Estos
contaminantes qumicos pueden ser inorgnicos (generalmente sales) u orgnicos(derivados ms
o menos sustituidos de molculas inicialmente formadas por carbono e hidrgeno, p.e.
hidrocarburos). A su vez, tanto unas como otras pueden reconocer un origen natural (ej.: flor,
vanadio o arsnico en aguas subterrneas en varias provincias del pas; productos de degradacin
biolgica, que incluyen desde detritos hasta metano, en condiciones anaerbicas), o en la mayora
de los casos, ser el resultado de la actividad del hombre: origen antrpico (metales pesados
provenientes de la minera, metalurgia; residuos domiciliarios o agropecuarios).Los contaminantes
fsicos incluyen variaciones repentinas en la temperatura, la incorporacin de istopos radioactivos
(vuelcos de agua de refrigeracin, en general y de reacciones nucleares, en particular),radiacin
electromagntica y ruidos. En ciertas zonas de grandes ciudades se manifiesta una sobrecarga de
informacin grfica (contaminacin visual).La contaminacin biolgica, puede ser muy variada,
desde las parasitosis endmicas en zonas pantanosas, en embalses o en cuerpos de agua con
aporte de desechos domiciliarios, hasta las denominadas mareas rojas, producidas por el
crecimiento poblacional de determinado grupo de algas.
Dinmica de los xenobiticos en los organismos

-Conocer los procesos de absorcin, distribucin, bioacumulacin y eliminacin de los xenobiticos

(XBs) en los organismos vivos.

Dinmica de los xenobiticos en los organismos

Tema 3 Absorcin
Rutas de exposicin a xenobiticos y vas de penetracin en los organismos. Absorcin a travs de
membranas biolgicas. Otras vas de absorcin. Caractersticas qumicas de los xenobiticos que
influyen en su absorcin. Velocidad y extensin de la absorcin: biodisponibilidad.

Tema 4 Distribucin
Distribucin de los xenobiticos en los organismos. Factores que afectan a la distribucin y
cintica. Interacciones ligando-protena. Receptores celulares. Otros factores.
Tema 5 Eliminacin
Excrecin y eliminacin de xenobiticos y sus metabolitos. Excrecin renal y heptica. Efecto del
peso molecular, solubilidad y polaridad sobre la excrecin. Otras rutas de eliminacin: por pulmn,
ligada al sexo, asociada a la alimentacin, etc... Rutas oscuras.

Mdulo 3. Biotransformaciones de los xenobiticos

Tema 6 Bioactivacin y detoxicacin

Biotransformaciones: activaciones e inactivaciones. Compuestos biodegradables y persistentes:
bioacumulacin y biomagnificacin.

Rutas para la biotransformacin de xenobiticos. Reacciones de fase I: oxidaciones, reducciones e

hidrlisis.
Tema 7 Oxidaciones del citocromo P-450
Monooxigenasas microsomales. Enzimas constituyentes del sistema Cit. P450. Mecanismo de la
reaccin. Variaciones isoenzimticas. Induccin enzimtica por xenobiticos. Polimorfismo
gentico y

biotransformacin de drogas.

Otras oxidaciones, reducciones e hidrlisis

Monooxigenasas que contienen flavina. Oxidaciones no microsomales. Reacciones de reduccin:
ejemplos. Deshalogenaciones: DDT-deshidroclorinasa. Reacciones de hidrlisis: Esterasas.

Tema 9 Reacciones de conjugacin

Biotransformaciones de fase II: conjugaciones. Ejemplos. Glutation-S-transferasa y formacin de
mercaptricos. Degradacin de fenoles, funguicidas y herbicidas en plantas.
Tema 10 Factores que afectan a las biotransformaciones
Factores endgenos: desarrollo, edad, gnero, estado hormonal, embarazo, enfermedad, ciclos
biolgicos. Factores exgenos: qumicos y ambientales.

Alteraciones bioqumicas por xenobiticos

Tema 11 Mecanismos de toxicidad

Mecanismos moleculares de toxicidad. Relacin entre estructura qumica y actividad biolgica:
ejemplos. Interacciones qumicas: potenciacin y antagonismo. Efectos txicos de los metales
pesados. Metalotioneinas.

Tema 12 Neurotoxicidad de organofosforados y carbamatos

Mecanismos moleculares de actuacin de plaguicidas organofosforados y carbamatos. Inhibicin
de la transmisin nerviosa. Agentes preventivos y teraputicos.
Tema 13 Alteraciones biolgicas por compuestos organoclorados Disponibilidad de ATP y
metabolismo. Accin de los plaguicidas organoclorados. Inhibidores y desacoplantes de la
fosforilacin oxidativa. Accin de los herbicidas sobre la fotofosforilacin. Disrruptores endocrinos.

Tema 14 Organoclorados y receptor de hidrocarburos aromticos

Mecanismos bioqumicos de la toxicidad por PCDDs y PCBs. Mecanismo de accin a travs del
receptor de hidrocarburos aromticos.

Tema 15 Dao celular por radicales libres

Mecanismos del dao celular inducido por xenobiticos. Estrs oxidativo. Dao celular por O2 y
sus derivados. Peroxidacin de lpidos. Mecanismos de proteccin celular contra los oxidantes: el
glutation como agente protector.

Tema 16 Hepatotoxicidad
Biomarcadores e ndices de toxicidad. Enzimas marcadoras para la deteccin y monitorizacin de
la hepatotoxicidad. Compuestos que causan dao heptico: drogas, metales, toxinas, etc..
Frmacos hepatoprotectores.

Tema 17 Accin de xenobiticos sobre el ADN

Ciclo celular. La oxidacin como causante de dao al ADN. Compuestos que forman aductos
covalentes con el ADN: aminas aromticas, nitrosaminas, etc. Mtodos de estudio de la
genotoxicidad: test de Ames.

Tema 18 Carcinognesis
Bases bioqumicas de la carcinognesis. Genes implicados en la aparicin del cncer. Oncogenes
y transformacin celular. Genes supresores de tumores. Carcingenos fsicos y qumicos. Agentes
genotxicos y epigenticos. Mecanismos de reparacin del ADN.

Tema 19 Respuesta celular y Adaptacin

Respuesta y Adaptacin a los xenobiticos: mecanismos bioqumicos responsables. Aspectos
evolutivos. Otros mecanismos de respuesta
ABSORCIN: Rutas de exposicin y Vas de entrada de los xenobiticos en los organismos. Absorcin
a travs de membranas biolgicas. Factores que afectan a la absorcin de compuestos qumicos.. Velocidad y
extensin de la absorcin. Relacin con los mecanismos de transporte.

3.1.- FASES DE LA DINMICA DE UN XENOBITICO EN LOS ORGANISMOS (EADME)

1.- EXPOSICIN (no se entra a estudiarlo, puesto que se considera materia de contaminacin ambiental )
2.-ABSORCIN
3.-DISTRIBUCIN
4.-BIOTRANSFORMACIONES
5.-ELIMINACIN
FASES DE LA
ACTUACCIN FARMACOLOGICA
EXPOSICINPotencial de contaminacin de los acuiferos por XBs:-
Con el objeto de evaluar el poder contaminante de un compuesto se han establecido diversos ndices de
riesgo potencial de contaminacin. Es de destacar que la mayora de los ndices utilizados para evaluar el
potencial de contaminacin de las aguas Se emplean con la finalidad es establecer dos categoras de
plaguicidas: lixiviables y no lixiviables.
Para ello se suelen utilizar dos tipos de ndices:
-basados en aproximaciones empricas
-basados en modelos de transporte.
Aproximaciones empricas
El ndice GUS se basa en la aplicacin de una funcin obtenida a partir de valores de plaguicidas detectados
en las aguas subterrneas y clasifica a los plaguicidas en lixiviables: GUS>2.8, no lixiviables GUS>1.8 y los
comprendidos entre estos dos valores de transicin. Los parmetros Koc y t1/2 constituyen un criterio ms o
menos simplificado de los efectos de tiempo de residencia y de degradacin sobre los procesos de transporte
de plaguicidas a los acuferos.
3.2 RUTAS EXPOSICIN y VIAS DE ENTRADA DE LOS XENOBIOTICOS
EXPOSICIN: Manera cmo el organismo se pone en contacto con los txicos.
VAS DE ABSORCIN: mayoritarias (inhalatoria, cutnea, gastrointestinal) y minoritarias (placentaria, leche
materna y
parenteral).
Las principales rutas de entrada de los xenobiticos en los organismos son: gastrointestinal, la drmica y la
respiratoria. Otras
vas son puramente experimentales como: IP, IV, IM o subcutanea. La va alimentaria es la de mayor
incidencia
generalizada, sin considerar algunas exposiciones profesionales.
Las inyecciones en el sistema circulatorio (IV) eliminan la fase de absorcin como tal.
3.3.- ABSORCIN: Es el ingreso del xenobitico en la sangre, atravesando las distintas barreras biolgicas.
Absorcin es el proceso por el cual un compuesto penetra dentro del torrente circulatorio de un organismo
desde el
entorno ambiental en el que se mantiene dicho organismo, despus podr llegar hasta el medio celular
(rgano, tejido, etc).
La ruta que sigue un xenobitico desde el entorno de exposicin o punto de administracin al lugar de accin
dentro
de l abarca el trnsito por una serie de tejidos y clulas, todos aislados por membranas.
La transferencia hasta el interior de un orgnulo subcelular, aislado por membranas, puede ser necesaria para
que el
txico pueda ejercer la interaccin molecular con la macromolcula correspondiente .
Ilustracin del nmero de membranas encontradas por un xenobitico en los procesos de absorcin y
distribucin por
el organismo:
Exterior / M piel o mucosa / FLUIDO INTERSTICIAL / M capilares / PLASMA / M capilar / FLUIDO
INTERSTICIAL / M celular
/ FLUIDO INTRACELULAR / M orgnulo / FLUIDO INTRAORGNULO (nucleo, mitocondria, lisosoma, etc).
3.4.- MEMBRANAS BIOLOGICAS
Sea cual fuere la va de entrada de los xenobiticos: ruta drmica, oral o por inhalacin, las membranas son la
primera estructura biolgica con la que se encuentran.
Las membranas biolgicas estn compuestas por fosfolpidos, colesterol y protenas. El modelo bsico,
postulado por es todava vlido para describir la estructura de las membranas celulares y una montaa de
datos (microscpicos, bioqumicos) han confirmado esta hiptesis con relativamente pocas modificaciones.
Diagrama esquemtico de la membrana biolgica, (modelo de mosaico fluido segn Singer y Nicolson, 1972)
Componentes: Protenas y Lpidos: Fosfolpidos protena / lpido = 5 mielina Glicolpidos =1 membrana
externa mitocondrial
Colesterol
Contenido en protenas / lpidos muy variable
Protena integral Protena perifrica
3.5.- MECANISMOS FISIOLGICOS DE TRANSPORTE A TRAVS DE MEMBRANAS
Los mecanismos primarios de transporte de compuestos a travs de las membranas biolgicas son
bsicamente 4:
1 Difusin pasiva o simple:
Parece ser el primer mecanismo en la entrada de txicos. El compuesto se mueve a travs de las membranas
por
simple difusin y un coeficiente de reparto adecuado entre las fases agua:lpidos son los parmetros mas
responsables de la
velocidad de movimiento. FORMAS ELEMENTALES DE METALES O COMPUESTOS INORGNICOS
2 Filtracin / Difusin facilitada :
La filtracin a travs de los poros es un posible canal
para molculas de tamao relativamente pequeo (MW 100),
pero las molculas grandes son excluidas. La filtracin es
considerada importante en los mecanismos de eliminacin ms
que en los de absorcin. IONES, ALGUNOS NECESITAN
TRANSPORTE ACTIVO
3.- Transporte activo: (con protenas de membrana)
Algunos exgenos pueden ser absorbidos por sistemas
especficos del transporte de compuestos endgenos.
Algunos sistemas de transporte requieren energa y
transportan los compuestos contra un gradiente de
concentracin (TRANSPORTE ACTIVO). No para XBs
Otros no requieren energa con lo que son incapaces de mover
compuestos frente a gradientes de concentracin, solo actan a
favor de gradiente (DIFUSIN FACILITADA o mediada).
IONES UNIDOS A LIGANDOS, AMINOCIDOS,
PROTENAS. El proceso depender de:
Membrana celular Naturaleza de los compuestos
4.- Endocitosis: La pinocitosis y la fagocitosis son procesos
especializados en los que las membranas celulares se invaginan
o fluyen alrededor de un txico y lo engullen; as son capaces de
transferirlo a su interior, sin atravesar estrictamente la
membrana. COMPUESTOS UNIDOS A PARTICULAS.
3.6.- FACTORES QUE AFECTAN AL PROCESO DE ABSORCIN DE XENOBITICOS:
3.6.1.-Propiedades fsico-qumicas de los XBs:
Grado de ionizacin, pKa, Coeficiente de particin, Tamao, Solubilidad, Lipofilicidad
Ionizacin de los compuestos
La naturaleza anfiptica de las membranas crea una barrera para los iones, compuestos altamente polares,
aunque no
los excluye completamente. Con los alcaloides se demostr que las membranas eran ms permeables a los
compuestos no
inicos que para los inicos. Los alcaloides en el medio cido del estmago son dificilmente absorbidos y la
toxicidad
sistmica no se ve alterada. Si el medio estomacal se hace ms alcalino, los compuestos se hacen no inicos
y son absorbidos y
por lo tanto ejercen su toxicidad. Luego la absorcin de xenobiticos por va estomacal est muy afectada por
las condiciones
de pH.
La cantidad de txico en forma ionizada y no ionizada depende del pKa del txico y del pH del medio; cuando
el pH del
medio sea igual al pKa del compuesto disuelto, el 50 % de compuesto estar en forma ionizada y el 50 % en
forma no
ionizada. La relacin vendr dada por la ecuacin de Henderson-Hasselbalch.
forma no ionizada
log ------------------ = pKa - pH (cidos) Compuestos cidos muy ionizados a pH > 6, poco absorbibles
forma ionizada " " poco ionizados a pH < 6, muy absorbibles
forma ionizada
log ------------------ = pKa - pH (bases) Compuestos bsicos muy ionizados a pH < 6, poco absorbibles
forma no ionizada " " poco ionizados a pH > 6, muy absorbibles
Efecto del pH sobre la ionizacin de compuestos Absorcin intestinal de cidos y bases dbiles en funcin del
pH, en rata
pH cido % no Anilina % no % de absorcin intestinal en funcin del pH
benzico ionizado ionizado pKa 3.6-4.3 4.7-5.0 7.0-7.2 7.8-8.0
BASES
COOH NH3+
Anilina 4.6 40 48 58 61
1 99.9 Aminopireno 5.0 21 35 48 52
2 99 0.1 Quinina 8.4 9 11 41 54
3 90 1 ACIDOS
4 COO
50 NH2
10 Nitrosaliclico 2.3 40 27 espalda>abdomen.
Efectos de surfactantes y disolventes que acompaan al XB. Para metales slo se absorben los derivados
orgnicos.
Diferencias importantes entre especies, grosor, pelo, etc. El cerdo y los primates sirven para el modelo
humano.
Los steres penetran mejor que las drogas libres. Las esterasas (que hidrolizan steres) de la piel liberan la
droga activa.
3.8.2.- Ingestin: absorcin intestinal: A travs del digestivo
gstrin a
a testinl
- Ruta ms frecuente en las intoxicaciones accidentales o con fines suicidas.
- Compartimentos con particulares caractersticas histolgicas, bioqumicas y fsico qumicas.
Cuando el txico se ingiere, entra al Tracto Gastro Intestinal (TGI), la mayor cantidad se absorbe en el
estmago y en los
intestinos aunque tambin puede haber absorcin en cualquier lugar del TGI, incluyendo las absorciones
sublingual y rectal.
La gran rea de absorcin del intestino y los largos tiempos de residencia, dependiendo de la movilidad
intestinal, permiten
que se tengan absorciones considerables aunque el flujo, cantidad transportada por unidad de rea y de
tiempo, sea pequeo.
Es la va mas importante para la entrada de txicos en el organismo. El tracto intestinal est muy capilarizado
y una vez
que los compuestos han atravesado el epitelio entran en la circulacin sistmica a travs de los capilares. Se
ha estimado
que la alimentacin con leche materna puede llegar a aportar 100 pg iTEQ/kg peso/dia. El sitio de absorcin
depende en
parte del estado de ionizacin del compuesto. Los cidos dbiles es ms probable que se absorban en el
estmago, donde
hay un pH bajo, mientras que las bases dbiles, que estn menos ionizadas a pH alto, se absorben mejor en
el intestino
donde existen estas condiciones
- El lugar de absorcin ms importante es el estmago e intestino delgado.
- Gran superficie por el nmero de microvellosidades (120 m ). 2
- Presencia de alimentos.
- Peristaltismo intestinal y Velocidad de evacuacin gstrica.
- Concentracin, rapidez de disolucin, coeficiente
de particin (liposolubilidad).
La absorcin de los xenobiticos usa los mismos mecanismos
que tiene el TGI para absorber los nutrimentos. Por ejemplo, el
plomo se absorbe en el intestino usando el sistema de
transporte del calcio.
Para que un compuesto ingerido pueda alcanzar la circulacin
general, acceder al resto del organismo y tener la posibilidad
de causar un dao, debe primero ser capaz de resistir:
la accin de las enzimas digestivas,
el pH del estmago,
la biodegradacin por la flora intestinal.
la biotransformacin por las enzimas hepticas.
La absortividad del txico ingerido depende de sus
propiedades fsicoqumicas. Los compuestos liposolubles de
bajo peso molecular y los compuestos no ionizados se absorben mejor. . Factores que modulan la absorcin
gastrointestinal:
pH, la dieta, la motilidad intestinal.
* Biotransformacin. Por la flora microbiana y las enzimas liberadas desde el epitelio.
Diferencias importantes entre especies.
-
Alimentos y agua son un vehculo: NO3 en espinacas, Cd2+ en cereales, aditivos, colorantes, etc. Se pueden
conducir
fcilmente hasta el hgado. Es la va mas importante de entrada de XB, por ejemplo de PCDFs y PCDDs
(hasta un 95 %). En
general se absorben bien las sales minerales; el Pb solo se absorbe un 10 %; en nios hasta el 53 %.
3.8.3.- Absorcin respiratoria:A travs del sistema respiratorio; Es la tercera ruta mayoritaria. La
inhalacin es la va de exposicin a gases, vapores de lquidos voltiles, aerosoles y partculas suspendidas
en el aire (CO,
NO2, benceno, formaldehido, CCl4, Pb, silica, asbestos, etc). Los sitios de absorcin son la nariz y los
pulmones. La nariz acta
como un limpiador o trampa para los gases solubles en agua y los muy reactivos as como, para retener las
partculas grandes.
La absorcin de gases que llegan al pulmn usa el mecanismo del intercambio de oxgeno y bixido de
carbono.
La velocidad de difusin de los gases en el pulmn es muy grande, debido a que la barrera es escasa, el flujo
sanguneo es muy
alto y el rea de transferencia es muy grande. Lo anterior produce que la velocidad de absorcin en el pulmn
sea alta,
independientemente de la naturaleza qumica del agente.
Las substancias ionizadas, que son las de ms lenta absorcin, normalmente no son voltiles, por lo que es
poco probable que
se encuentren en el aire como vapores o gases, aunque pueden llegar hasta los alvolos si estn absorbidas
a las partculas .
Vapores y gases: La velocidad de entrada vendr definida por la concentracin del compuesto, el tiempo de
inhalacin, la
solubilidad del mismo en la sangre. Interior de edificios con conservantes de madera (clorofenoles).
Aerosoles y partculas: La entrada de aerosoles y partculas depender en gran medida del efecto de filtro que
ejerzan las vas
respiratorias. Es una va importante de entrada de contaminantes ambientales (metales pesados y derivados,
PCDD/PCDF).

Rpida y completa. Factores: gran tamao

de la superficie alveolar, rica red vascular y
corta distancia (1-1.5 micra).
Suelen ser muy agudas y graves.
El txico no pasa por el hgado, los
mecanismos de defensa y metabolizacin no
son eficaces.
No se puede hacer tratamiento neutralizante,
o que disminuya la absorcin.
La toxicidad depender de: Ctte de Haber,
relacionada con la frecuencia y el volumen
respiratorios del sujeto.
La regin del aparato respiratorio en la que se depositan
las partculas y aerosoles depende de su tamao. Las
partculas de 5 m o ms grandes se depositan en la
regin nasofarngea, que es la regin ms alta. Las partculas de 1 a 5 m son depositadas en la regin
traqueobronquiolar del
pulmn, de aqu pueden ser eliminadas por medio de estornudos o tos, y pueden pasar al TGI. Las partculas
de 1 m y ms
pequeas penetran a los alveolos pulmonares. Estas pueden ser absorbidas a la sangre o bien, pueden ser
eliminadas por medio
de macrfagos alveolares. Las partculas inhaladas por la boca son deglutidas y entran al TGI.
3.9.- DISTRIBUCION
Una vez que el txico est en la circulacin sistmica, comienza su distribucin hacia los diferentes tejidos u
rganos, lugares
donde ejercer una accin con respuesta toxicolgica o no. La distribucin de compuestos hacia los tejidos
perifricos suele
hacerse en base a los sistemas de transporte de lpidos y es dependiente de cuatro factores:
- Las propiedades qumico-fsicas del compuesto (pKa, liposolubilidad, MW).
- Su capacidad de unin a protenas y lipoprotenas para el transporte.
- El gradiente de concentracin establecido entre la sangre y los tejidos.
- La razn de flujo de sangre a masa del tejido y la afinidad del compuesto por los constituyentes del tejido u
rgano blanco.
DISTRIBUCIN de XBS en el ORGANISMO ORAL TPICO
I
INTESTINO HECES
V PIEL
V Bilis
HGAD
Lugar de ACCIN: O
CIRCULACIN
CIRCULACIN
TXICA, I
vena PORTA
vena PORTA SC
TERAPETICA Unin a M
protenas
TEJIDOS
CIRCULACIN
Unin a tejidos,
SISTMICA
BIOACUMULACIN
BIOACUMULACIN
Re-
absorcin
tubular Secreccion
HG onones
RI
BIOTRANSFORMACIN AD
N
O
BILISORINA
ESQUEMA DE LAS FASES RECURRENTES EN LA INTERACCIN DE LOS XBS CON LOS ORGANISMOS
VIVOS y que son consideradas como contenido de la MATERIA.
 Introduccion de los xenobioticos

Cuando el txico llega al organismo, dependiendo de la va de exposicin, entra en contacto con

las superficies epiteliales del tracto digestivo, del aparato respiratorio o de la piel. Cuando cruza
esas membranas y alcanza el torrente sanguneo, se considera que el txico penetr al organismo.
La sangre lo transporta a los distintos rganos y en uno o en varios de ellos puede llegar a causar
un dao permanente.

La cantidad de txico que penetra al organismo puede ser muy diferente de la cantidad inhalada o
ingerida, debido a que la substancia no siempre est 100% biodisponible. Por

ejemplo; el arsnico ingerido en el agua se absorbe casi totalmente, pero se absorbe mucho
menos si el vehculo de ingreso es el suelo. El arsnico no est igualmente disponible cuando est
absorbido en las partculas de suelo que cuando est disuelto en el agua. En este caso, para
ingestas de la misma cantidad de arsnico, una persona tendr una concentracin mayor en
sangre cuando el vehculo fue el agua potable.

Para estudiar el transporte, modificaciones y destino de los txicos dentro del organismo es
necesario determinar la concentracin de las especies qumicas que producen los daos, as como
medir la magnitud de esos daos.

Las substancias que llegan a las superficies de contacto del organismo con el medio ambiente lo
penetran a velocidades diferentes, dependiendo de sus propiedades fisicoqumicas y de las
condiciones que existan en la superficie de contacto, tales como, rea y permeabilidad de la
membrana de contacto y magnitud del flujo sanguneo en la zona de contacto.

El xenobitico es transportado por la sangre a los distintos rganos del cuerpo en los que se
distribuye y en algunos de ellos puede llegar a producir un dao.

Desde el momento en que el txico penetra en el organismo empieza a ser transformado por las
distintas enzimas del organismo de las que pueden ser substrato. Al conjunto de reacciones que
convierten los txicos en especies qumicas distintas que pueden ser menos o ms dainas que el
txico original, se le da el nombre de biotransformacin. Si los convierten en substancias ms
dainas se dice que el proceso fue una bioactivacin y si lo convierten en substancias menos
peligrosas se dice que el proceso fue una destoxificacin.

Los procesos de destoxificacin normalmente consisten en incrementar la polaridad de los

xenobiticos lo cual los hace menos difundibles a travs de las membranas biolgicas y ms
solubles en el agua, lo cual facilita su excrecin en forma de solucin acuosa (orina). Estos
procesos reducen la cantidad de txico que penetra al tejido blanco, as como, el tiempo de
permanencia del txico dentro del organismo y, por lo tanto reducen la magnitud del dao
probable a las clulas del tejido blanco.

Adems del tiempo y concentracin de contacto entre el txico y el tejido blanco tambin influyen
en la magnitud del dao la toxicidad del agente y el estado del receptor. Los daos producidos
pueden ser reversibles debido a que las clulas tengan capacidad de reparar los daos que sufran
o bien pueden ser irreversibles y producir una transformacin permanente, incluyendo la muerte
de la clula, en cuyo caso se dice que se produjo una respuesta txica.

A partir del estudio de la relacin que existe entre la dosis contactada por un organismo y la
magnitud de la respuesta txica se llega a la estimacin de los ndices toxicolgicos que son una
medida de la peligrosidad de una substancia. Este parmetro es el que se usa para estimar los
riesgos en la poblacin expuesta a los txicos, que se encuentran en los distintos medios que
constituyen el ambiente de una determinada poblacin que, habita, trabaja o hace otros usos de
un sitio contaminado.

Cuantificacin de txicos en el organismo.

Como se mencion anteriormente, la respuesta txica en un rgano determinado depende de la

exposicin de ese rgano al txico, o sea el dao depende de la concentracin de la substancia en
el tejido blanco.

Es evidente que si se desea estudiar cuantitativamente el efecto de los txicos ambientales en la

salud del hombre es necesario poder estimar la cantidad de txico que realmente entr al
organismo, estudiar las transformaciones que le hace el metabolismo y las concentraciones en las
que se encuentran las especies txicas en los distintos rganos del cuerpo.

La estimacin de la concentracin de las especies txicas en los medios corporales se puede hacer
de dos formas: por medio de muestreo biolgico y por el uso de marcadores biolgicos

Como se degradan los compuestos xenobioticos

Debido a su estructura inusual, algunos xenobiticos persisten mucho tiempo en la biosfera sin
alterarse y por eso se dice que son recalcitrantes" a la biodegradacin. Varios xenobiticos, como
ciertos insecticidas, herbicidas y detergentes, se utilizan en grandes cantidades y tienen una larga
persistencia en el medio ambiente. Los procesos ms importantes por los que se degradan los
compuestos xenobiticos son la fotodegradacin por radiaciones solares, los procesos de
oxidacin y reduccin qumicos, y la biodegradacin por los seres vivos.

La mayora de los compuestos xenobiticos han aparecido en el medio ambiente durante los
ltimos 100 aos, lo que en la escala evolutiva de la tierra significa slo un instante. A pesar de
ello, los seres vivos, especialmente los microorganismos, son capaces de adaptarse rpidamente a
su presencia, lo que facilita que muchos de estos compuestos puedan ser biodegradados.

Los seres vivos suelen degradar ms lentamente los compuestos sintticos

Fundamental muchos compuestos sintticos no son fcilmente biodegradables ya que radica en

la gran estabilidad de su estructura qumica. Muchos compuestos sintticos tienen estructuras
qumicas distintas a las de los compuestos naturales, pero incluso los que tienen estructuras
similares a las naturales suelen contener modificaciones que los hacen muy estables.
Esto hace que las capacidades degradadativas de los seres vivos, que han evolucionado durante
millones de aos para degradar los compuestos naturales, acten ms lentamente sobre muchos
compuestos sintticos con estructuras qumicas significativamente distintas a las naturales. Es
frecuente que la que la biodegradacin de estos compuestos se vea limitada por su escasa
biodisponibilidad.