Salud Mental

ISSN: 0185-3325
perezrh@imp.edu.mx
Instituto Nacional de Psiquiatra Ramn
de la Fuente Muiz
Mxico

Cruzblanca Hernndez, Humberto; Lupercio Coronel, Patricia; Collas Aguilar, Jorge;

Castro Rodrguez, Elena
Neurobiologa de la depresin mayor y de su tratamiento farmacolgico
Salud Mental, vol. 39, nm. 1, enero-febrero, 2016, pp. 47-58
Instituto Nacional de Psiquiatra Ramn de la Fuente Muiz
Distrito Federal, Mxico

Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=58243960007

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Salud Mental 2016;39(1):47-58 Neurobiologa de la depresin
ISSN: 0185-3325
DOI: 10.17711/SM.0185-3325.2015.067

Neurobiologa de la depresin mayor

y de su tratamiento farmacolgico
Humberto Cruzblanca Hernndez,1 Patricia Lupercio Coronel,1 Jorge Collas Aguilar,1 Elena Castro Rodrguez1

Actualizacin por temas

ABSTRACT RESUMEN

Introduction Introduccin
The major depressive disorder (MDD) arises from the interaction of La depresin mayor (DM) se debe a la interaccin de factores am-
environmental, genetic and epigenetic factors, producing a deficit in bientales, genticos y epigenticos, que atenan la transmisin mo-
monoaminergic transmission within the brain. However, our under- noaminrgica en el cerebro. Sin embargo, poco se conoce sobre los
standing of its pathophysiology is quite limited. mecanismos fisiopatolgicos que subyacen a ella.

Objective Objetivo
To reach an integrative view of the MDD pathophysiology, as well as Proponer una visin integral sobre la fisiopatologa de la DM y los
the mechanisms of action of antidepressant drugs. mecanismos de accin de los frmacos antidepresivos.

Method Mtodo
We used the PubMed database to search for the documents by using Se emple la base PubMed para la bsqueda bibliogrfica. La mayo-
the appropriate key words. Most of them are experimental research ra son investigaciones experimentales y estudios de gentica molecu-
and molecular genetics and brain imaging studies in humans. lar o de imgenes cerebrales en humanos.

Results Resultados
The pathophysiology of MDD is characterized by: i) shrinkage of the La DM se asocia con: i) menor volumen de la corteza cingulada an-
cingulate anterior cortex; ii) hyper-metabolism of the Cg25 area; iii) terior; ii) hiper-metabolismo del rea Cg25; iii) menor expresin del
lower expression of the 5-HT1A receptor; iv) enhanced expression of receptor 5-HT1A; iv) mayor expresin de la monoamino oxidasa A.
monoamine oxidase A. Besides, certain gene polymorphisms are Algunos polimorfismos estn asociados a la fisiopatologa. El estrs
strongly linked to the pathophysiology, and there is evidence that crnico reduce la expresin del 5-HT1A. Los antidepresivos atenan el
5-HT1A receptor expression is reduced by psychological stress. An- hiper-metabolismo del rea Cg25, estimulan la neurognesis y acti-
tidepressants reverse the hyper-metabolic state of Cg25, stimulate van la va del AMPc. Encontramos que la imipramina aumenta y re-
neurogenesis and the cAMP pathway. We found that imipramine in- duce la expresin de Gs y Gz, respectivamente (datos sin publicar).
creases and reduces the expression of Gs and Gz, respectively (data
no published). Discusin y conclusin
El dficit en la transmisin monoaminrgica puede deberse a: i) el
Discussion and conclusion polimorfismo G1463A en el gen de la enzima hTPH2 que reduce la
The disruption in monoaminergic transmission could be mediated by: sntesis de serotonina; ii) el polimorfismo C(-1019)G en el gen del
i) the G1463A hTPH2 polymorphism that reduces the serotonin synthe- receptor 5-HT1A, aumentando su transcripcin en el raf e implicando
sis; ii) the C(-1019)G 5-HT1A polymorphism that increases the receptor menor liberacin del neurotransmisor; iii) mayor degradacin de las
expression in the dorsal rafe, and reduces serotonin release; iii) an in- monoaminas. La menor expresin del receptor 5-HT1A se discute con-
crease in monoamine degradation. The reduced 5-HT1A expression is siderando su accin inhibitoria en la corteza prefrontal. Los cambios
discussed considering its inhibitory properties in the prefrontal cortex. en la expresin de Gs y Gz coinciden con la estimulacin de la va
The effects of imipramine on Gs and Gz are in agreement with the del AMPc.
antidepressant-induced stimulation of the cAMP pathway.
Palabras clave: Depresin mayor, frmacos antidepresivos, sero-
Key words: Major depression, antidepressant drugs, serotonin, tonina, estrs, neuronas.
stress, neurons.

1
Centro Universitario de Investigaciones Biomdicas, Universidad de Colima, Colima, Col., Mxico.
Correspondencia: Dr. Humberto Cruzblanca. Centro Universitario de Investigaciones Biomdicas, Universidad de Colima. Av. 25 de julio 965, Villas San
Sebastin, 28045, Colima, Col., Mxico. E-mail: cruzblan@ucol.mx
Recibido primera versin: 9 de diciembre de 2014. Segunda versin: 8 de octubre de 2015. Tercera versin: 26 de noviembre de 2015. Aceptado: 12 de
enero de 2016.

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 Cruzblanca Hernndez et al.

INTRODUCCIN actina) se emple para cuantificar el cambio en la expresin,

dividiendo el valor obtenido en las ratas inyectadas con so-
El principal trastorno del estado de nimo es la depresin lucin salina (/actina)c entre el valor con imipramina (/
mayor (DM). La literatura especializada sobre el tema con- actina)imi; si el cociente es mayor a uno significa aumento en
tiene varias revisiones que abordan distintos aspectos como la expresin y viceversa.
su epidemiologa, gentica, etiologa y fisiopatologa.1,2 Sin
embargo, no se ha propuesto una posible conexin entre los Sntomas de la depresin mayor
ms recientes hallazgos a nivel celular y molecular, con los y criterios de diagnstico
cambios anatmico-funcionales que ocurren en el cerebro
de los pacientes con DM. Los objetivos de esta revisin son: La DM se caracteriza por episodios en los que las emociones
1. proponer una visin integral sobre la fisiopatologa de la y pensamientos negativos coexisten con dficit cognitivo y
DM y los mecanismos de accin de los frmacos antidepre- alteraciones en el apetito, la libido y el sueo. El instrumento
sivos y 2. discutir la evidencia reciente que sustenta a las dos de diagnstico preferido en los Estados Unidos de Amrica
hiptesis neurobiolgicas de la DM: la monoaminrgica, con y en Mxico es el Manual Diagnstico y Estadstico de los
nfasis en el componente serotoninrgico, y la neurotrfica. Trastornos Mentales (DSM-IV). El manual incluye los si-
guientes sntomas: sentimientos de tristeza, desesperanza,
inutilidad y culpa; baja autoestima; pensamientos negati-
MTODOS vos centrados en el suicidio; dficit cognitivo afectando la
motivacin, la atencin selectiva, la memoria episdica y de
La bsqueda bibliogrfica se hizo en PubMed empleando trabajo y una menor capacidad de pensamientos reflexivos;
las siguientes palabras clave: depresin mayor, frmacos irritabilidad, disforia y anhedonia. Los sntomas neurovege-
antidepresivos, serotonina, estrs y neuronas. Los criterios tativos incluyen menor o mayor apetito, fatiga y alteraciones
de inclusin fueron: i) publicaciones enfocadas en la fisiopa- del ciclo vigilia-sueo. El diagnstico se establece cuando al
tologa molecular, celular y sistmica de la DM; ii) estudios menos cinco de los anteriores sntomas coexisten y persisten
experimentales en neuronas aisladas y/o in situ, sobre los por lo menos durante dos semanas. En el 2013 apareci el
mecanismos de accin de los frmacos antidepresivos; iii) DSM-5, el cual preserva el ncleo de sntomas pero se reco-
estudios farmacolgicos pre-clnicos y clnicos; iv) trabajos noce la comorbilidad con la ansiedad; otra novedad es que
publicados en su mayora en los ltimos 10 aos. elimina el criterio de exclusin del duelo. En cualquier caso,
Como se discute en la presente revisin, la fisiopatolo- el diagnstico sigue siendo subjetivo dificultando el estudio
ga de la DM incluye un mecanismo neurotrfico. En este de la etiologa, la fisiopatologa y el tratamiento de la DM.
contexto hay evidencia de que las protenas G heterotrim- Sin embargo, los avances en las neurociencias eventualmen-
ricas (protenas G) regulan las vas de sealizacin intrace- te permitirn reformular desde bases ms cientficas (v. gr.
lular activadas por receptores a factores neurotrficos, con- proponiendo marcadores moleculares o biolgicos) la noso-
virtiendo a las protenas G como posibles blanco molecular loga y etiologa de los trastornos depresivos. La DM causa
de los frmacos antidepresivos. Por lo anterior, un objetivo severa discapacidad en el contexto ocupacional, educativo y
adicional de este trabajo es reportar el efecto del antidepre- social, y se estima que en el ao 2020 ser la segunda causa
sivo imipramina sobre la expresin de las subunidades de discapacidad en la poblacin mundial y seguir siendo la
(G) de las protenas G. Por lo tanto, los resultados de la primera en los pases industrializados.3,4
figura 1 se obtuvieron empleando la siguiente metodologa:
se inyectaron seis ratas macho (Wistar; 3 semanas) por va Epidemiologa y factores de riesgo
intraperitoneal con solucin salina (n = 3) o imipramina (n
= 3) (10 mg/Kg) por 21 das. Despus, se anestesiaron y de- En Mxico, la encuesta de epidemiologa psiquitrica del
capitaron para disecar los ganglios cervicales superiores. El 2002-2003 estim una prevalencia del 4.5% en la poblacin
protocolo fue aprobado por el Comit de tica y Bioseguri- adulta y de 1.7% antes de los 18 aos.5,6 Globalmente la pre-
dad de la Universidad de Colima. Se removi la cpsula de valencia en la mujer es mayor que en el hombre, en una pro-
tejido conectivo y cada par de ganglios se depositaron en porcin de 2:1. Por ejemplo, en Mxico la prevalencia en la
tubos de PCR con 1 ml de trizol. La transcripcin inversa poblacin adulta es de 5.8% en mujeres y 2.5% en hombres y
se realiz con el kit SuperScript TM III (Invitrogen). Para esta proporcin se mantiene para la DM con inicio tempra-
la PCR en tiempo real se utiliz el kit LightCicler Fast Start no (2.4% en mujeres y 1.0 % en hombres).5,6
DNA MasterPLUS SYBR Green I (Roche) y el termociclador El consenso actual es que la DM se origina por la inte-
LightCycler 1.5 (Roche); los primers se disearon con salto raccin de factores genticos, epigenticos y ambientales que
de intrn. De las curvas de amplificacin se obtuvo el pa- eventualmente alteran la bioqumica, la citoarquitectura y la
rmetro Ct para normalizar la expresin de cada G () funcin de reas especficas del cerebro.7-10 Aqu se analizan
a la del gen constitutivo (actina). La expresin relativa (/ dos polimorfismos por su posible relevancia fisiopatolgica:

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 Neurobiologa de la depresin

i) el polimorfismo G1463A del gen para la enzima triptfa- cedentes familiares de DM.24 Tambin la RM revela menor
no hidroxilasa tipo 2 humana (hTPH2) y ii) el polimorfismo volumen de materia gris en la CPF orbital.25 Estas obser-
C(-1019)G en el gen del receptor a la serotonina (5-HT) vaciones in vivo concuerdan con estudios post-mortem. Por
5-HT1A. Dentro de los factores medioambientales se consi- ejemplo, ngr26 encontr menor nmero de clulas gliales
dera al estrs crnico (fsico o psicolgico) como factor de en la corteza subgenual Cg24; la reduccin es ms pronun-
riesgo para la DM. Esta asociacin parte de la observacin ciada en sujetos con DM (24%) o enfermedad bipolar (41%)
de que cerca del 50% de los individuos con DM muestran hi- con un claro perfil familiar. En este estudio los pacientes
percortisolemia.11-13 Estos hallazgos sugieren que la disregu- con esquizofrenia no mostraron variacin de la densidad
lacin del eje hipotlamo-pituitaria-corteza adrenal (HPA) celular, sugiriendo que la menor densidad glal es una anor-
es un factor neuroendcrino que contribuye a la etiologa malidad relacionada con la DM y otros sndromes afectivos.
de la DM.14 Cabe mencionar que la corteza subgenual y la CPF orbital
al procesar informacin de las reas de asociacin sensorial,
Cambios anatmicos y metablicos como de la corteza insular, la integran para generar la con-
en el cerebro de individuos con DM ducta emocional y afectiva.27,28

La heterognea sintomatologa de la DM sugiere la parti- Cambios funcionales en la DM:

cipacin de distintas reas cerebrales. Por citar slo dos, la estudios con PET
disfuncin de la corteza prefrontal (CPF) dorsolateral esta-
ra afectando funciones cognitivas como el razonamiento, la En coincidencia con el menor volumen de la corteza sub-
planeacin y la toma de decisiones (figura 2). Por su parte, genual, el PET revela una menor actividad metablica en
las reas orbitofrontal y medial de la CPF, al participar en esta rea cortical.29 Sin embargo, cuando la imagen se corri-
la regulacin de la experiencia emocional, contribuiran al ge por el menor volumen, el rea Cg25 revela hiper-metabo-
componente afectivo del sndrome. A continuacin se dis- lismo respecto de los individuos control.16 Es muy probable
cuten los hallazgos obtenidos con imgenes cerebrales por que esta hiperactividad contribuye a la conducta depresi-
resonancia magntica (RM) y/o tomografa por emisin de va porque: 1. cuando a individuos sanos se les provoca un
positrones (PET), revelando las anormalidades anatmi- sentimiento de profunda tristeza tambin aumenta la acti-
co-funcionales ms frecuentes. vidad de Cg25,30 2. los frmacos antidepresivos reducen el
hiper-metabolismo de Cg25 o de otras reas de la CPF, tanto
Cambios en el volumen cortical en individuos con DM como en pacientes depresivos con
y subcortical: estudios con RM enfermedad de Parkinson,16,31-34 3. la estimulacin elctrica
de Cg25 revierte la sintomatologa depresiva.35,36
Uno de los cambios estructurales es la reduccin del hipo- En la amgdala tambin aumenta la actividad metabli-
campo.15-19 El decremento promedio es del 8-10%, siendo el ca.37 Esta alteracin funcional no ocurre en la esquizofrenia
cambio tanto bilateral como slo en uno de los hemisferios. o en sndromes de ansiedad como el obsesivo-compulsivo,
Tambin se reporta una reduccin significativa unicamente las fobias y el trastorno de pnico.7 Hay evidencia de que el
en pacientes que tuvieron episodios depresivos recurren- aumento de la actividad amigdalina antecede a la recada de
tes,18 o bien el decremento se correlaciona inversamente la sintomatologa depresiva en pacientes bajo el protocolo
con la duracin del episodio depresivo.19 Otros estudios no de deplecin del triptfano.38
reportan cambios en el volumen hipocampal, ni tampoco
confirman la relacin inversa entre la duracin del episodio Neurobiologa de la depresin mayor
depresivo y el grado de reduccin del volumen.16,20 Esta evi-
dencia limita la importancia fisiopatolgica de la reduccin La hiptesis monoaminrgica. Esta hiptesis es el marco con-
del hipocampo: i) los pacientes en remisin siguen mostran- ceptual predominante que aborda la fisiopatologa de la
do menor volumen hippocampal;21 ii) la reduccin tambin DM y establece que el sndrome se origina por la menor dis-
se observa en la esquizofrenia y en el trastorno bipolar,16,22 ponibilidad de monoaminas en el cerebro, principalmente
es decir, este cambio neuroanatmico no es exclusivo de la de 5-HT y noradrenalina (NA). La hiptesis originalmente
DM. Para conciliar estas observaciones se propone que la se basa en que la mayora de los frmacos antidepresivos
reduccin del hipocampo no causa el primer episodio de- aumentan el nivel cerebral de 5-HT y NA mediante la inhi-
presivo pero se convierte en un factor de recurrencia y de bicin de su recaptura o de su degradacin enzimtica. Es-
eventual cronicidad del sndrome depresivo.23 tudios recientes aportan mayor sustento a la hiptesis. Por
Otra rea donde tambin se reduce la materia gris es ejemplo, imgenes con PET revelan que los pacientes con
la corteza cingulada anterior (CCA), especficamente en la DM muestran mayor expresin de la monoamino-oxidasa
zona ventral al genu del cuerpo calloso (corteza subgenual). A (MAO-A) en la CPF, la corteza temporal, el hipocampo,
La reduccin es prominente (20-40%) en pacientes con ante- el tlamo, el ncleo accumbens (NAc) y el mesencfalo.39 Este

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 Cruzblanca Hernndez et al.

Norm. Fluoro. Norm. Fluoro.

i1
s
10^-1 10^-1

Threshold Threshold
10^-2 10^-2
0 i2

10^-3 10^-3
0 10 20 30 40 50 Cycle 0 10 20 30 40 50 Cycle

**
1.2
*
(/actina)c/(/actina)imi

1.0

**
0.8

0 i1 i2 i3 z s q 12

Figura 1. Efecto de la imipramina sobre la expresin de las subunidades G de las neuronas

del ganglio cervical superior. En la parte superior se muestra las curvas de amplificacin de los
transcritos de Go, Gi1 y Gi2 (panel izquierdo) y Gs (panel derecho). Ntese que la imipramina
solo produce un corrimiento a la izquierda (trazo rosa) de la curva de amplificacin de Gs,
respecto al tratamiento con solucin salina (trazo fucsia). La grfica resume (promedio error
estndar) el cambio en el nivel de expresin de las subunidades G. Ntese que el tratamiento
crnico con imipramina robustamente aumenta la expresin de Gs y reduce la expresin de Gz.
Se indican los cambios estadsticamente significativos al 95% (*) o 99% (**) de confianza (t de
student pareada).

hallazgo hace suponer que la mayor tasa de degradacin de de 45 estudios publicados hasta el 2006 revela resultados
5-HT y NA es uno de los mecanismos fisiopatolgicos que consistentes con la hiptesis.41
atena la transmisin monoaminrgica. Por su parte, el po- Es limitado el nmero de estudios cuando se reduce
limorfismo G1463A en el gen de la hTPH2 sugiere que el el nivel cerebral de NA y dopamina, sin embargo los da-
dficit serotoninrgico reside en la sntesis de 5-HT, ya que tos apuntan en la misma direccin que en la deplecin del
el correspondiente cambio de aminocido resulta en la pr- Trp.41,42 Una evidencia a favor del componente noradrenr-
dida del 80% de la funcin enzimtica.40 La asociacin con gico proviene de estudios post-mortem en donde se midi la
la DM se confirma cuando en un grupo de 87 pacientes, el unin de un ligando del transportador de NA en el locus
10% portaba el polimorfismo G1463A, un porcentaje signi- coeruleus (LC). En una muestra de pacientes con DM se en-
ficativamente mayor al valor encontrado (1%) en la muestra contr una menor densidad del transportador respecto a los
(n=219) de individuos sanos.40 Una evidencia clnica que sujetos control.43 Se postula que este cambio es resultado
apoya la hiptesis monoaminrgica proviene de estudios en de la menor biodisponibilidad de la NA en la sinapsis, lo
pacientes sometidos al protocolo de deplecin del triptfa- que es plausible considerando que la mayor expresin de la
no (Trp) cerebral. Una prediccin del paradigma es que la MAO-A en el mesencfalo39 estara incrementando la degra-
deplecin facilita la recada depresiva slo en aquellos pa- dacin enzimtica de la NA. Otro estudio en el LC reporta
cientes que respondieron al tratamiento con los inhibidores aumento en la densidad de receptores 2-adrenrgicos (su
selectivos de la recaptura de 5-HT (SSRIs). Un meta-anlisis impacto funcional se discute ms adelante).44

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 Neurobiologa de la depresin

CCA (Cg24, Cg25) CPF

Conducta emocional y afectiva -Planeacin
-Toma de decisiones
PET/MAO-A -Conducta motivada 5-HT
PET/actividad Cg25 -Memoria de trabajo (citoarquitectura?)
AD & DBS/actividad Cg25 -Conducta emocional
y afectiva PET/MAO-A
5-HT1A
5-HT PET/5-HT1A

Polimorfismo G1463A en hTPH2 5-HT

/ sntesis 5-HT
BDNF;5-HT1A
i)La deplecin del Trp causa recada
PET/5-HT1A PET/5-HT1A (neurogensis)
PET/MAO-A PET/MAO-A
Amgdala Hipocampo

LC/NAHPA/cortisol
+ +

2-Adr
RD/5-HT Sistema de respuesta al estrs

Polimorfismo C(-1019G)/ Frecuencia de disparo:

i)Los portadores del alelo G tienen menor
respuesta a los AD.
ii) Los antagonistas del 5-HT1A acortan Estrs
la latencia teraputica de los AD.

Figura 2. Integrando la evidencia bsica y clnica de la DM. Se propone que el dficit en la transmisin
monoaminrgica puede deberse a: i) la menor sntesis (polimorfismo G1463A) o liberacin (polimorfismo
C-1019G) de 5-HT; ii) aumento en la expresin de la MAO-A; iii) menor liberacin de NA, por la mayor ()
densidad de receptores 2-adrenrgicos (2-Adr). El estrs reduce (flechas violeta) la densidad post-sinptica
del receptor 5-HT1A, un cambio molecular consistente con el hiper-metabolismo del rea Cg25 y la amgdala;
probablemente revelando la disfuncin (flechas azules) de los circuitos intra-corticales (v. gr. entre la CCA y
CPF y otras reas de asociacin), como lmbico-corticales. Los frmacos antidepresivos (AD) o la estimulacin
cerebral profunda (DBS) revierten el hiper-metabolismo de Cg25. La mayor actividad amigdalina puede po-
tenciar (flecha naranja) la desregulacin del eje HPA inducida por el estrs crnico. En el hipocampo el estrs
reduce la expresin del BDNF y produce atrofia neuronal, pero tambin reduce la neurognesis, por la menor
expresin del BDNF y del 5-HT1A. En la corteza, el estrs tambin afecta procesos de plasticidad sinptica y
celular. Desde luego los mecanismos aqu planteados requieren de su directa valoracin experimental.

La hiptesis neurotrfica. Esta hiptesis propone que la La evidencia conductual proviene de modelos mu-
DM tambin se debe a la atrofia neuronal producto de la rinos de conducta depresiva. Por ejemplo, se cree que la
menor expresin del factor de crecimiento derivado del prueba del nado forzado (FST por sus siglas en ingls) mi-
cerebro (BDNF).45 Tambin propone que el estrs crnico metiza la conducta de desesperanza del humano, y a pesar
disregula al eje HPA propiciando la exposicin sostenida de su simpleza metodolgica tiene gran valor predictivo
del tejido nervioso al cortisol y, con ello, la inhibicin de de la eficacia teraputica de los antidepresivos.55 Con la
la expresin del BDNF.7 Estudios post-morten aportan evi- FST se reporta que la inyeccin de BDNF (un da antes de
dencia del mecanismo neurotrfico, pues se ha observado la prueba) en el hipocampo de la rata tiene efecto antide-
una menor expresin del BDNF y de su receptor TrkB en presivo con eficacia similar al tratamiento farmacolgico.56
el hipocampo y la CPF de pacientes con DM, respecto a Sin embargo, este efecto conductual agudo del BDNF con-
individuos sin padecimiento psiquitrico al momento del trasta con el hecho de que slo el tratamiento crnico (21
deceso.46 Otro estudio reporta que pacientes con DM bajo das) con antidepresivos aumenta la expresin del BDNF y
tratamiento farmacolgico muestran una mayor expresin su receptor en esta misma especie.49 Es decir, el desfase en-
del BDNF en el hipocampo, comparado con pacientes sin tre el efecto conductual en la FST y gnico del BDNF debe
tratamiento.47 tomarse con reserva como sustento de la hiptesis neuro-
El resto de la evidencia proviene de estudios en roe- trfica.
dores sometidos a estrs crnico. Un efecto comn de los
paradigmas de estrs es la menor expresin del BDNF y de Receptores y rutas de sealizacin
su receptor TrkB en el hipocampo, mientras que la adminis- alteradas en la DM
tracin crnica de antidepresivos revierte el efecto del es-
trs sobre ambas protenas.48-50 Adems, los antidepresivos A continuacin se discute la posible relevancia fisiopato-
reducen el dao inducido por el estrs sobre la arborizacin lgica del receptor 5-HT1A, un receptor que sealiza va
dendrtica de las neuronas piramidales del hipocampo51,52 y la familia Gi de las protenas G, ya que dependiendo de
estimulan la neurognesis.53,54 su densidad y localizacin pre- o post-sinptica tiene un

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 Cruzblanca Hernndez et al.

impacto diferencial en el dficit de la transmisin seroto- 2). Esta disfuncin explicara ciertos hallazgos realizados por
ninrgica. fMRI que revelan un decremento en la comunicacin entre la
amgdala y la CCA.23 La menor densidad del receptor 5-HT1A
A) Auto-receptor 5-HT1A
en la amgdala tambin es consistente con la mayor actividad
El polimorfismo C(-1019)G en el promotor del gen del recep- amigdalina de los pacientes con deplecin del Trp.38 En con-
tor 5-HT1A revela otro mecanismo fisiopatolgico de la DM. cordancia con todo lo anterior se sabe que los antidepresivos
Este cambio de nucletido provoca su transcripcin diferen- o el tratamiento electroconvulsivo aumentan, directa o indi-
cial en el SNC, pues los portadores del alelo G tienen mayor rectamente, la sealizacin del receptor 5-HT1A.74
densidad del receptor en el raf dorsal (RD) y mayor asocia- La manipulacin gnica en el roedor de las protenas
cin con la DM.57 El grado de expresin del auto-receptor que participan en la sealizacin del receptor 5-HT1A tam-
depende de la composicin allica, acorde con el genotipo bin fundamenta su papel relevante en la conducta anti-
CC<CG<GG.58 Adems, los portadores del alelo G muestran (mayor funcin) o pro-depresiva (menor funcin). Por
una menor respuesta teraputica a los antidepresivos.59 Para ejemplo, al prolongar la sealizacin de este receptor, ya sea
ponderar el impacto de la mayor densidad del auto-receptor por una mutacin en la subunidad Gi2 que impide su inte-
5-HT1A basta decir que ste tiene un efecto inhibitorio en las raccin con las protenas RGS,76 o eliminando la expresin
neuronas del RD, limitando su frecuencia de disparo a un de RGS6,77 el fenotipo obtenido son ratones con conducta
rango de 2-4 Hz.60 El frreo control sobre la tasa de dispa- antidepresiva y ansioltica. Desde luego se requiere mayor
ro determina que el receptor 5-HT1A controle desde el soma conocimiento sobre cmo el receptor 5-HT1A regula la comu-
neuronal la liberacin de 5-HT en la corteza cerebral y el sis- nicacin entre las reas corticales y con el sistema lmbico
tema lmbico. En consecuencia el polimorfismo C(-1019)G (figura 2), para elaborar hiptesis ms precisas sobre su pa-
estara provocando una menor liberacin de 5-HT. pel en la conducta afectiva y cognitiva.
Aun cuando no hay una prueba directa del anterior La menor densidad post-sinptica del 5-HT1A no se de-
mecanismo fisiopatolgico, s hay alguna evidencia clni- riva de un mecanismo de regulacin a la baja secundario
ca que lo apoya. Por ejemplo, se sabe que los antagonistas a un dficit en la liberacin de 5-HT, porque la lesin del RD
del 5-HT1A reducen la latencia teraputica de los antidepre- no altera su densidad en la corteza y el hipocampo.68 En cam-
sivos.61,62 Esta sinergia clnica obedece a que los SSRIs des- bio, el eje HPA s regula su expresin porque la extirpacin,
ensibilizan al auto-receptor 5-HT1A por un mecanismo que en la rata, de las glndulas adrenales aumenta el transcrito
implica su desacoplamiento con la protena G y no va la del receptor en el hipocampo, en donde el 5-HT1A se co-loca-
disminucin en la densidad del receptor.63-65 En conclusin, liza con los receptores a glucocorticoides.78,79 En congruencia
la atenuacin de la sealizacin del auto-receptor 5-HT1A con lo anterior se reporta, en un modelo de estrs social, que
puede lograrse a travs de la desensibilizacin o por medio las ratas subordinadas a un macho dominante muestran un
de sus antagonistas. En ambos casos el resultado es que las mayor nivel de corticoesteroides y una menor densidad de
neuronas del RD se liberan de su auto-inhibicin. los receptores 5-HT1A en el hipocampo.80 En otro estudio se
encontr que el estrs en la rata adulta atena la sealizacin
B) Receptor post-sinptico 5-HT1A
del receptor 5-HT1A en la corteza cerebral, siempre y cuando
Estudios con PET en pacientes no tratados con antidepre- el roedor sea sometido a estrs a edad temprana.75 En el hi-
sivos revelan consistentemente una menor densidad del pocampo el receptor 5-HT1A estimula la proliferacin,81 por
receptor 5-HT1A en la CPF, el hipocampo y la amgdala.66-69 lo que su menor densidad afectara la neurognesis.
Este cambio molecular tambin ocurre en la CCA tanto de
C) Receptores 5-HT2
pacientes cuyo diagnstico es algn sndrome de ansiedad,
como en aquellos que padecen ansiedad y depresin.70,71 Los subtipos de receptor 5-HT2 que se expresan con mayor
Esto es de esperarse porque la co-morbilidad entre la ansie- abundancia en el cerebro son el 5-HT2A y el 5-HT2C. El 5-HT2A
dad y la depresin es la regla.30 se expresa en el sistema lmbico y la CPF, sin embargo la
Los receptores a la 5-HT que mayormente se expresan evidencia sobre el sentido en que cambia su densidad en la
en la CPF son el 5-HT1A y el 5-HT2A; el primero se localiza en DM es controversial ya que se reportan tanto un aumento
el soma y las dendritas basales de las neuronas piramidales, como una disminucin, o incluso sin cambio.82-84 Al receptor
mientras que el segundo se ubica en la dendrita apical.72-74 5-HT2A se le relaciona ms con la esquizofrenia (el antipsic-
En estas neuronas el 5-HT1A estimula un eflujo de K+ a travs tico atpico clozapina es un antagonista de este receptor) o
de canales tipo GIRK.72,73,75 La accin inhibitoria incluye a las con estados alterados de la conciencia como las alucinacio-
neuronas de las capas II y III de la CPF.75 Por lo tanto, la me- nes (el LSD es un agonista de este receptor).
nor densidad post-sinptica del 5-HT1A puede implicar que
D) Receptores a la NA
en la DM suceda una alteracin en el procesamiento de la in-
formacin intracortical e interhemisfrica, as como en la re- Como ya se mencion, pacientes con DM sin prescripcin o
troalimentacin entre la corteza y el sistema lmbico (figura sin trazos de antidepresivos al momento del deceso, revelan

52 Vol. 39, No. 1, enero-febrero 2016

 Neurobiologa de la depresin

un aumento robusto en la densidad del receptor 2-adre- B) Efecto sobre la expresin de las protenas G
nrgico en el LC.44 En el RD la densidad de este receptor
Las protenas G heterotrimricas (G) son las molculas
no cambia, descartando que su aumento en el LC sea una
que primero se consideraron como posibles blancos mole-
respuesta compensatoria al dficit noradrenrgico. La ma-
culares de los antidepresivos. Esto es porque la 5-HT y NA
yor expresin del receptor 2-adrenrgico en el LC estara
estimulan a los receptores acoplados a estos transductores
reduciendo la liberacin de NA en la corteza y el sistema
de informacin, con la excepcin del 5-HT3. La mayor parte
lmbico, debido a que al ubicarse pre-sinpticamente inhibe
de los estudios publicados fueron hechos con las tcnicas de
a los canales de calcio que median la liberacin de neuro-
western blot o ELISA. As, en el hipotlamo la fluoxetina re-
transmisores.85,86
duce la inmunoreactividad a Gi1 (38%) y Gz (27%), mientras
que Gi3, Gi2 y Go permanecen sin cambio.95 En el neoestria-
Tratamiento de la DM y el mecanismo
do y el LC la imipramina, la clomipramina o la desipramina
de accin de los frmacos antidepresivos
reducen (20-40%) la inmunoreactividad de Gs.96 En contras-
te, no hay efecto sobre la expresin de Gs, Gi1,2, Gq/11 en
Los frmacos antidepresivos son la primera eleccin tera-
la corteza y/o el hipocampo, por la desipramina,97,98 ami-
putica,87,88 sin embargo, su eficacia es limitada ya que en
triptilina97,99 o fluoxetina.100 Prcticamente no hay estudios
promedio la tercera parte de los pacientes no responden a
que evalen la expresin de los transcritos de las G. Uno
l.7 Otras estrategias clnicas incluyen a la terapia electro-
de ellos emplea la tcnica de northern blot y reporta que
convulsiva, la estimulacin del nervio vago, la estimulacin
la amitriptalina y desipramina no afectan la expresin de
cerebral profunda o la estimulacin magntica transcraneal.
Gs y Gi1/2 en la corteza cerebral.99 Otro estudio con PCR
Una discusin del tratamiento no farmacolgico puede ver-
convencional muestra que la imipramina y la fluoxetina no
se en otras revisiones.30,35
tienen efecto sobre la expresin de Gs Gi1/2, Go y Gq en la
corteza frontal y el hipocampo, pero s un aumento signifi-
El desfase entre la accin farmacolgica
cativo slo en G12.101
y teraputica de los antidepresivos
Desde hace tres dcadas se conoce que los antidepre-
sivos provocan la regulacin a la baja de los receptores
Los antidepresivos se clasifican en: i) inhibidores selecti-
-adrenrgicos102 o de otros receptores acoplados a Gs (v. gr.
vos de la recaptura de 5-HT (SSRIs: fluoxetina, citalopram,
5-HT4, 5-HT6).91 Dado que Gs estimula a la adenilciclasa (AC)
etc) o de la NA (NSRIs: desipramina, reboxetina); ii) de
para la sntesis de AMPc, la respuesta adaptativa de los re-
ambas monoaminas (tricclicos: imipramina, nortriptilina);
ceptores acoplados a Gs se contrapone con la estimulacin
iii) inhibidores de la MAO-A (tranilcipromina, selegilina,
rio abajo de la va AMPc/PKA inducido por los antide-
etc). No obstante, uno de los enigmas del tratamiento far-
presivos.91,92 La solucin a esta paradoja puede encontrarse
macolgico es su desfase con la accin teraputica (de 4 a
en Gs, sin embargo la evidencia inmunolgica no reporta
6 semanas). Al respecto se postula que los antidepresivos
cambios en la expresin de Gs.97-100 Por lo anterior, emplean-
inducen adaptaciones moleculares de mayor latencia y du-
do las neuronas noradrenrgicas del ganglio cervical supe-
racin que estn ms relacionadas con su accin terapu-
rior de la rata y la tcnica de PCR en tiempo real, se encontr
tica. Se han logrado avances en esta direccin inyectando
que el tratamiento crnico con imipramina aumenta y redu-
crnicamente (durante 2 a 3 semanas) en el roedor dosis
ce significativamente la expresin de los transcritos de Gs y
teraputicas del frmaco.
Gz, respectivamente (figura 1; datos sin publicar). El robus-
A) Efecto sobre la va del AMPc to cambio en la expresin de Gs y Gz, de darse en el SNC,
podra contribuir al efecto estimulante de los antidepresivos
Hay suficiente evidencia de que en la DM la va AMPc/
sobre la va del AMPc.
protena cinasa A (PKA)89,90 es disfuncional, al igual que los
procesos de plasticidad sinptica y celular dependientes C) Efecto sobre la glicgeno sintasa cinasa 3 (GSK-3)
del AMPc, como la potenciacin postetnica a largo plazo,
el crecimiento de neuritas, la sinaptognesis o la neurog- El inters por la protena pro-apoptsica GSK-3 como blan-
nesis.90 Uno de los efectos moleculares de los antidepresi- co de los antidepresivos surge de varios hallazgos: a) se co-
vos es la estimulacin de la va AMPc/PKA en la corteza noce que el litio, un in con propiedad antimaniaca, es un
cerebral, el hipocampo y la amgdala.91,92 Dado que entre las inhibidor de esta enzima,103 al impedir su interaccin con
protenas fosforiladas por la PKA estn el factor de trans- el complejo -arrestina-fosfatasa2A-Akt;104 b) la mayor ac-
cripcin CREB,93,94 el cual estimula la expresin del BDNF y tividad de GSK-3 est asociada a alteraciones en la plasti-
de su receptor TrkB,49 y la protena MAP2 la cual estimula la cidad neuronal, la estructura y la sobrevivencia celular; c)
despolimerizacin de los microtbulos,89,92 se propone que estudios post-mortem revelan un aumento de la actividad de
parte del efecto teraputico se debe a la estimulacin de los GSK-3 en la CPF de individuos con DM105 y d) la activacin
procesos de plasticidad sinptica y celular antes referidos.90 del receptor 5-HT1A resulta en la fosforilacin e inhibicin

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 Cruzblanca Hernndez et al.

de GSK3, en el hipocampo y la corteza del ratn.76 Si bien el E) Otros blancos moleculares

agonista serotoninrgico d-fenfluramina o la fluoxetina y la
imipramina inhiben a la GSK-3 en la CPF, el hipocampo y Otra protena cuya expresin es inhibida por la imiprami-
la estriado,106 es prematuro concluir que la inhibicin de la na es la protena p21.112 Esta protena es un inhibidor de las
GSK-3 contribuya al efecto teraputico de los antidepresivos cinasas dependientes de ciclinas y, por ende, regula la proli-
porque su fosforilacin alcanza el mximo de 30 a 60 min feracin celular. Se postula que la inhibicin de la expresin
despus de la inyeccin de d-fenfluramina o fluoxetina, de- de p21 es parte del mecanismo mediante el cual los antide-
cayendo a su nivel basal en las siguientes horas.106 presivos estimulan la neurognesis en el hipocampo.112 Sin
embargo, no es claro si la neurognesis en el hipocampo es
D) Efectos epigenticos indispensable para el efecto antidepresivo observado en la
Recientemente la epigentica ha aportado un conocimiento prueba FST. Lo anterior se plantea porque cuando se inhibe
adicional sobre la patognesis de la DM y el mecanismo de la neurognesis por irradiacin con rayos X del hipocampo,
accin de los antidepresivos.107 En este enfoque se le atribu- la fluoxetina contina ejerciendo su accin antidepresiva en
ye al estrs crnico un papel relevante en la interaccin del la prueba FST.113
medioambiente con la carga gnica del individuo, siendo la Otro blanco molecular de los antidepresivos es la pro-
acetilacin (activador de la expresin) y/o la metilacin (in- tena p11. Esta molcula de sealizacin interacciona con
hibidor de la expresin) de las histonas el mecanismo mo- los receptores 5-HT1B y 5-HT4, y su expresin est reducida
lecular por el cual el estrs modifica el patrn de expresin en la CCA y NAc de pacientes con DM.114 En el roedor, la
gnica. fluoxetina, la imipramina y la tranilcipromina, pero no el
Tsankova et al.108 encontraron que el estrs por recha- NSRI desipramina, estimulan la expresin de p11 en la cor-
zo social inhibe en el hipocampo del roedor la expresin teza frontal y el hipocampo.114,115 Adems, citoquinas como
de BDNF y aumenta la metilacin de la histona H3-K27; en el interfern- y TNF- aumentan la expresin de p11.115 Se
tanto que la imipramina revierte el efecto sobre el BDNF desconoce el grado de entrecruzamiento de las vas de se-
al inhibir la expresin de la histona deacetilasa-5 (Hdac5) alizacin estimuladas por las citoquinas (efecto en cuatro
generando subsecuentemente un aumento en la acetila- hrs) y los antidepresivos (efecto en 14 das). Otro dato reve-
cin de la histona H3. Consistentemente con lo anterior, lador es que los frmacos anti-inflamatorios no esteroideos
la sobreexpresin en el hipocampo de Hdac5 revierte el (NSAIDs) reducen la eficacia de los SSRIs para aumentar la
efecto conductual de la imipramina, la cual promueve la expresin de p11, y este antagonismo se extiende a su efecto
conducta de socializacin.108 Otro estudio muestra que la antidepresivo en la prueba FST y la DM.115 En contraste, los
infusin en el NAc del inhibidor de las Hdac, el MS-275, NSAIDs aumentan la eficacia teraputica del NSRI reboxeti-
tiene efectos antidepresivos en las pruebas de rechazo so- na.116 En conjunto todos estos hallazgos sugieren que existe
cial y FST.109 una divergencia en el mecanismo molecular que subyace a
El mecanismo epigentico tambin contribuye a la vul- la accin teraputica de los SSRIs y los NSRIs.
nerabilidad al estrs. Por ejemplo, el estrs social produce
en el NAc aumento en la metilacin de 1285 genes; nota-
blemente la imipramina revierte el grado de metilacin con CONCLUSIN
un perfil gnico semejante al encontrado en los ratones que
toleran la presencia del macho agresivo.110 Uchida et al.,111 Distintos mecanismos pueden causar el dficit de la trans-
empleando dos cepas de ratones, una vulnerable (BALB/c) misin serotoninrgica. En algunos casos tiene bases gen-
y otra resistente (C57BL/6) al estrs crnico fsico, sugie- ticas como el polimorfismo G1463A en el gen de la enzima
ren que uno de los genes cuyo nivel de expresin se co- hTPH2 o el C(-1019)G en el gen del receptor 5-HT1A; el pri-
rrelaciona con la vulnerabilidad o la tolerancia al estrs es mero reduce la sntesis de 5-HT mientras que el segundo
el del factor neurotrfico derivado de la glia (GDNF). Por atena su liberacin. Desde esta perspectiva se sugiere que
ejemplo, la cepa BALB/c responde al estrs reduciendo el diagnostico de DM incluya un estudio de gentica mole-
tanto la acetilacin de H3 como la expresin del GDNF cular para identificar estos polimorfismos. Adems, se infie-
(estos efectos se revierten con la imipramina); en contras- re que los portadores del polimorfismo C(-1019)G responde-
te, la C57BL/6 responde de manera opuesta al estres.111 Las rn mejor a la combinacin de SSRI con algn antagonista
pruebas conductuales revelan que el nivel de expresin del del 5-HT1A. La menor densidad postsinptica del receptor
GDNF se correlaciona positivamente con la prueba que 5-HT1A tambin es un mecanismo fisiopatolgico relevante
valora la conducta de interaccin social y hednica, pero porque su accin inhibitoria sobre la excitabilidad neuronal
no con la FST. Estos hallazgos sugieren que en el humano es consistente con el hipermetabolismo del rea Cg25 y la
algunas conductas depresivas tienen su base molecular en amgdala. Estos cambios metablicos pueden revelar la dis-
cambios en el nivel de expresin de genes especficos y en funcin de los circuitos intra-corticales y lmbico-corticales
reas definidas del SNC. (figura 2). En este contexto, se sugiere que el diagnstico se

54 Vol. 39, No. 1, enero-febrero 2016

 Neurobiologa de la depresin

acompae de un estudio con PET, para confirmar la menor 7. Belmaker RH, Agam G. Major depressive disorder. N Engl J Med
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provoca atrofia dendrtica en el hipocampo. El efecto sobre 9. Krishnan V, Nestler EJ. The molecular neurobiology of depression.
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sea por un mecanismo epigentico. En el hipocampo el re- tropin-releasing hormone. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:325-330.
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timulacin de la va AMPc/PKA y la subsecuente estimula- 16. Drevest WC, Gadde KM, Krishnan RR. Neuroimaging studies of
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