Enfermedad ligada al sexo

El estudio de los cromosomas

humanos en relacio n con las
enfermedades empezo a tener auge a
finales de los an os 50 s, cuando un
grupo de investigadores descubrio
que la causa del Sindrome Down se
atribuia a la presencia de un
cromosoma extra en el par 21. Esto
permitio demostrar la relacio n
directa que existe entre un gran
nu mero de patologias y los
cromosomas humanos. (1)

El cromosoma X humano constituye uno de los tramos de material gentico ms

intensamente examinados en un eucariota superior. Esto es probablemente el
resultado de ciertas caractersticas tcnicas que facilitan el estudio y reconocimiento
de genes ligados a X, la frecuencia relativa de trastornos ligados a X como grupo y la
importancia cuantitativa de varias afecciones especficas, como la distrofia muscular
de Duchenne y la hemofilia.(2)

Ha sido relativamente fcil reconocer genes mutantes codificados en X en virtud de su

patrn tpico de herencia, y varias enfermedades ligadas a X se conocen desde la
antigedad. Las descripciones claras de los pedigres de la hemofilia, ceguera de
colores, ictiosis, distrofia muscular, nistagmo y displasia ectodrmica antes de la
postulacin de las leyes de Mendel y el reconocimiento de los cromosomas sexuales
(McKusick, 1983). Se han catalogado ms de 120 afecciones humanas mendelianas
monogenticas ligadas a X. (2)

La transmisin vertical de los rasgos a travs de varias generaciones que afectan solo
a los hombres, pero que involucran a mujeres portadoras, y la ausencia de transmisin
de hombre a hombre han llegado a ser apreciadas como el sello de esta forma de
herencia. Como una sola copia de un gen mutante en enfermedades es suficiente para
producir una enfermedad, no es raro encontrar muchas personas afectadas en un
pedigr nico adems de muchas mujeres en situacin de riesgo, lo que crea
complejidades significativas en el asesoramiento gentico.(2)

La base cromosmica de la herencia no se conoca hasta principios de este siglo, y el

papel de los cromosomas X e Y en la determinacin del sexo fue elucidado por Wilson
y sus colegas alrededor de 1905 (Wilson, 1905). El primer rasgo relacionado con el
sexo reconocido en una especie no humana fue el del color de los ojos en Drosophila.
(2)
Posteriormente, Bridges y Morgan combinaron estudios genticos clsicos con
investigaciones citolgicas detalladas para demostrar que dichos genes deben residir
en el cromosoma X (Morgan, 1916; Bridges, 1916).2)

Se han asignado varios genes al cromosoma X del ratn y se han localizado

regionalmente utilizando translocaciones X / autosmicas inducidas por la radiacin.
(2)

El mapeo de genes humanos en el cromosoma X ha sido ayudado de manera similar

por el estudio de translocaciones X / autosmicas espontneas y por la localizacin
fortuita del gen de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HPRT) en el
cromosoma X.(2)

ste ha demostrado ser el marcador seleccionable ms til en los experimentos

genticos de clulas somticas y ha facilitado en gran medida la investigacin en el
mapeo del cromosoma X humano y en la regulacin de la expresin de genes en este
cromosoma. (2)

Adems de la localizacin de varios genes relacionados con enfermedades y de una

variedad de loci de enzimas cuyos productos son discernibles en hbridos de clulas
somticas interespecficas, se han aislado ms de 150 segmentos al azar del
cromosoma X mediante mtodos de clonacin molecular (Miller et al. ., 1984). Varias
de estas secuencias pueden usarse para identificar polimorfismos de longitud de
fragmentos de restriccin que se producen con suficiente frecuencia como
marcadores genticos tiles en estudios de pedigr.(2)

Cuando ocurre una enfermedad ocasionada por una mutacio n en un gen localizado en
el cromosoma X hablamos de una enfermedad ligada al X. Las mutaciones pueden
tener un comportamiento dominante o recesivo. Muchas de esas mutaciones se deben
a errores en la sintesis y reparacio n del ADN.(1)

El estudio clinico de las enfermedades ligadas al cromosoma X incluyen el ana lisis del
a rbol genealo gico de la familia que pueda mostrar las caracteristicas de expresio n de
los genes. Existen dos posibles patrones de herencia ligadas al X con base en la
expresio n de genes, el recesivo y el dominante. (1)

La herencia es dominante cuando se expresa en estado de heterocigocidad, es decir en

presencia de un solo alelo mutante, y es recesiva cuando ambos alelos mutantes se
expresan (esto para el caso de las mujeres, mientras que en varones, por tener un solo
cromosoma X, se requiere un solo alelo mutante(1)

En cuanto a las enfermedades con patro n de herencia recesiva ligada al X, ste tipo de
herencia sigue un patro n bien definido el cual es muy fa cil de reconocer cinco
factores:

a) So lo los varones sera n los afectados (1)

b) La incidencia de los rasgos presentes en los varones es mucho mayor que en
mujeres(1)

c) Los varones afectados transmiten el gen mutado a todas sus hijas, pero e stas no
presentan la enfermedad, solamente sera n portadoras(1)

d) Las hijas de varones afectados tienen un 50% de probabilidad de que sus hijos
varones tambie n lo este n .(1)

e) El gen nunca podra transmitirse de un padre afectado a un hijo varo n((1)

La causa por la cual los padecimientos con patro n de herencia recesiva ligado al X son
transmitidos por mujeres clinicamente sanas y portadoras del gen mutado al 50% de
sus hijos varones, se debe a que el hombre es hemicigoto para los genes localizados en
el cromosoma X, mientras que las mujeres al poseer dos cromosomas X pueden
neutralizar el alelo anormal recesivo por la accio n del otro alelo, que es normal; por lo
cual para que una mujer pueda presentar la enfermedad necesita ser homocigota.
Actualmente se conocen un gran nu mero de enfermedades con este patro n de
herencia, y so lo unos cuantos trastornos gene ticos se clasifican como dominantes
ligados al X(1)

Algunas enfermedades que tienen un patro n de herencia recesiva ligada al X seran la

distrofia muscular de duchenne; el sindrome de lesch-nyhan; la hemofilia; la
efermedad de hunter; el sindrome de menkes; adrenoleucodistrofia. (1)

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

La distrofia muscular de Duchenne (DMD), es una enfermedad letal en varones; con

una incidencia de 1 en 3,500 varones nacidos vivos7 y 1 en 2,500 en mujeres
(portadoras de la enfermedad)6. Se caracteriza por un debilitamiento progresivo de
los mu sculos que se empieza a manifestar clinicamente en el primer an o de vida. (1)

Los primeros sintomas que se manifiestan pueden consistir en dificultad para

levantarse del suelo. Otras caracteristicas son pseudohipertrofia muscular, debilidad
de las extremidades inferiores y mu sculos de la cintura pe lvica, lo cual aumenta la
lordosis lumbar; que progresa hacia la cintura escapular y extremidades
superiores(1)

Esta enfermedad es causada por la mutacio n del gen que produce una proteina,
llamada distrofina. El gen de la distrofina se encuentra en la regio n Xp21 y tiene al
menos 79 exones y abarca 2.4 megabases8,9. Al mutar este gen provoca una reduccio n
o ausencia de distrofina en los mu sculos. La distrofina normal se une a la membrana
muscular para ayudar a mantener la integridad de las fibras musculares, para asi
evitar el deterioro muscular caracteristico de esta enfermedad.(1)
Se recomienda detectar la distrofia muscular de Duchenne en etapa temprana antes
de que aparezcan las manifestaciones clinicas, au n cuando no se ha encontrado un
tratamiento efectivo es necesario hacer esto para preparar a los familiares en el
manejo de los pacientes; adema s de tomar las decisiones conducentes para procurar
evitar un segundo hijo con este problema(1)

SINDROME DE LESCH-NYHAN

El Sindrome de Lesch-Nyhan (SLN) se debe a la deficiencia de la enzima hipoxantina

guanina fosforribosil transferasa (HGPRT), la cual interviene en el metabolismo de las
purinas. Esta enfermedad se hereda a trave s de mujeres heterocigotas o por
mutaciones de novo11. El gen causal de esta enfermedad se encuentra en la regio n
Xq27(1)

Este desorden gene tico se caracteriza por provocar una hiperuricemia, alteraciones
neurolo gicas que incluyen automutilacio n, coreoatetosis, espasticidad y deficiencia
mental. Los afectados suelen encontrarse normales al nacer; pero entre los 3 y 6
meses de vida empiezan apreciarse los primeros sintomas, de los cuales destacan la
aparicio n de cristales de color naranjas en los pan ales o cristaluria con obstruccio n del
tracto urinario11, hipotonia, vo mitos recurrentes y retraso del desarrollo motor. (1)

El signo neurolo gico caracteristico consiste en la automutilacio n. Los nin os afectados

empiezan a morder sus labios, mucosa bucal y dedos de las manos. El diagno stico del
SLN se determina por medio de la deficiencia enzima tica de la HGPRT generalizada a
todos los tejidos del paciente.(1)

HEMOFILIA

La hemofilia es una predisposicio n hemorra gica conge nita, que se caracteriza por una
tendencia al sangrado. Existen tres tipos de hemofilia (A,B y C), las cuales son
originadas por defectos en distintos factores de la coagulacio n. La hemofilia A es un
trastorno en el que la sangre no lleva a acabo una coagulacio n normal debido a una
deficiencia del Factor VIII, componente de la secuencia de coagulacio n. (1)

Al haber una deficiencia del Factor VIII causa una formacio n defectuosa de fibrina, la
cual dificulta la coagulacio n. El gen responsable se encuentra en la regio n Xq28. La
hemofilia B se debe a un defecto en el Factor IX, y se conoce como Enfermedad de
Christmas. La hemofilia C por defecto del factor XI; pero este tipo de hemofilia no esta
ligada al X, debido a que es autoso mica recesiva.(1)

El diagno stico en recie n nacidos se realiza mediante la determinacio n del Factor VIII
en sangre de cordo n umbilical; sin embargo este estudio no se puede considerar
confiable para identificar portadoras. La determinacio n combinada de la actividad
procoagulante del Factor VIII (VIII:C) y del antigeno relacionado al Factor VIII
(VIIIR:Ag) es un me todo sensible para identificar a las portadoras(1)
ENFERMEDAD DE HUNTER

A esta enfermedad tambie n se le conoce como mucopolisacaridosis tipo II (MPS-II) y

es causada por la deficiencia de la enzima iduronato-2-sulfatasa (IDS). La IDS es una
proteina de 550 aminoa cidos de 24 Kb, su gen contiene 9 exones y 8 intrones. Se ha
sugerido que aproximadamente del 19-25 % de los casos de EH se deben a una
delecio n parcial o total del gen IDS(1)

El de ficit de la enzima IDS ocasiona un depo sito de mucopolisaca ridos en diversos

tejidos y aumento en la eliminacio n urinaria de Dermata n Sulfato (DS) y Hepara n
Sulfato (HS). El gen se localiza en la regio n Xq28. Las manifestaciones clinicas
aparecen entre los 2 y 4 an os, las principales comprenden dismorfia facial,
retracciones articulares, diso stosis, hipoacusia neurosensorial, macrocefalia, talla
baja, respiracio n ruda, hepatosplenomegalia, hernia inguinal, piel a spera,
hiperactividad y retraso mental.(1)

La enfermedad de Hunter se divide en dos formas clinicas: la MPS-II A o grave, la cual

se caracteriza por un retraso mental progresivo e incapacidad fisica con muerte
prematura y la MPS- II B o moderada, con una alteracio n minima del intelecto y
supervivencia hasta la edad adulta(1)

SINDROME DE MENKES

El Sindrome de Menkes (SM) es un desorden metabo lico que se relaciona con la

deficiencia de absorcio n de cobre en el organismo. Generalmente es letal en la
infancia; aunque hay variantes menos agresivas. La incidencia de este sindrome es de
1 en 100,000 nacidos vivos. El SM es causado por las mutaciones en el gen que
produce la proteina ATP-7A que transporta cobre. El gen se localiza en la regio n
Xq13.3. La funcio n de esta proteina es controlar el flujo del cobre de las ce lulas
intestinales al torrente sanguineo y se localiza principalmente en la red Trans-Golgi y
en la membrana plasma tica(1)

El diagno stico del SM se confirma a trave s de la determinacio n de los niveles se ricos

de cobre y ceruloplasmina, adema s se puede determinar mediante el estudio
microsco pico del cabello para buscar pili torti, tricorrexis y moniletrix. Otros me todos
de diagno stico es mediante la determinacio n de cobre en cultivo de fibroblastos o en
vellocidades corio nicas durante el primer trimestre del embarazo(1)

El tratamiento ma s eficaz es la aplicacio n de inyecciones parenterales de histidina-

cobre, la cual reduce los defectos neurolo gicos y prolonga la vida del paciente19; sin
embargo puede provocar aneurisma, diarrea cro nica e hipotensio n ortosta tica(1)

ADRENOLEUCODISTROFIA
La adrenoleucodistrofia es un desorden peroxisomal. Se presenta como un desorden
neurolo gico degenerativo, se caracteriza por una desmielinizacio n nerviosa y una
acumulacio n excesiva(1)

de a cidos grasos de cadena muy larga (AGCML) en tejido y fluidos del organismo.
Afecta a 1 de 20,000 varones y el gen responsable se localiza en la regio n Xp28.Esta
patologa se comento anteriormente( pgina 5)(1)

Bibliografa:

1.-Enfermedades ligadas al cromosoma sexual X (Primera parte); MC Ernesto

Armienta Aldana; Departamento de Histologia y Embriologia de la Facultad de
Medicina de la UAS; revisado por ltima vez el 21 de octubre del 2017; obtenido
desde: http://132.248.9.34/hevila/BoletinmedicoCuliacanMexico/2004-
05/vol1/no5/4.pdf

2.-X-Linked Diseases and Disorders of the Sex Chromosomes; David B. Rogers and
Larry J. Shapiro; Genetic Disorders and the Fetus pp 341-368; last seen: October 21
2017; obtained: https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-1-4684-5155-9_11