DISTRIBUCIÓN DE

FÁRMACOS EN EL
ORGANISMO

Tema 4
 Índice de contenidos
2

 Definición
 Procesos implicados en la distribución
 Unión a proteínas plasmáticas
 Unión a componentes tisulares
 Velocidad y grado de distribución:
 Distribución limitada por el flujo sanguíneo
 Distribución limitada por la permeabilidad
 Volumen de distribución
 Factores que modifican la distribución
 Factores fisiológicos
 Factores patológicos
 Espacios corporales especiales desde el punto de vista de la
distribución:
 Sistema Nervioso Central
 Barrera placentaria
 Vectorización de fármacos
 Definición
3

Proceso de transferencia reversible de fármaco desde la sangre a los

distintos espacios extravasculares del organismo

Fluido Agua tisular y

intersticial y otros fluidos
Plasma
linfático acuosos

Fármaco Fármaco Fármaco

unido unido unido

Fármaco Fármaco Fármaco

libre libre libre

Nix DE et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy

2004;53,Suppl.S2:ii23–ii28
 Definición
4

Adaptado de: A.T. Florence. Journal of Controlled Release 2012;161:399–402

 Procesos implicados en la
5
distribución

1. Convección (transporte en el torrente circulatorio)

2. Dispersión en los espacios acuosos
3. Paso a través de las membranas
4. Unión a proteínas plasmáticas y tisulares
 Unión a proteínas plasmáticas
6

Principales proteínas a las que se unen los fármacos

Kratz F et al. Journal of Controlled Release 2012;161:429-445

 Unión a proteínas plasmáticas
7

Proteína Peso Molecular (D) Concentración

(g/L) (mol/L)

Albúmina 65.000 35-50 5-7.5 10-4

1-glicoproteína 44.000 0.4-1 0.9-2.2 10-5
ácida
Lipoproteínas 200.000-3.400.000 variable
Globulinas ,,
 Unión a proteínas plasmáticas
8

A ESPACIO
VASCULAR LUGARES DE DISTRIBUCION

LUGAR DE fármaco
ACCION
albúmina

fármaco unido a
ORGANOS DE la albúmina
ELIMINACION

B ESPACIO
LUGARES DE DISTRIBUCION
VASCULAR

LUGAR DE
ACCION

ORGANOS DE
ELIMINACION
 Unión a proteínas plasmáticas
9

Factores que afectan a la unión fármaco-proteína

1. Factores dependientes del fármaco:
a. Propiedades físico-químicas
b. Concentración de fármaco en el organismo
2. Factores relacionados con la proteína:
a. Cantidad de proteína disponible
b. Naturaleza de la proteína
3. Afinidad entre la proteína y el fármaco
4. Interacciones:
a. Competición entre el fármaco y otra sustancia
b. Alteración de la proteína por determinadas sustancias
5. Condiciones fisiopatológicas del paciente
 Unión a proteínas plasmáticas
10

Cinética de la Unión Fármaco-Proteína

proteína + fármaco fármaco-proteína

[P] + [F] [PF] P: proteína

F: Fármaco

Ka 
PF  moles _ de _ fármaco _ unido
r
P F  moles _ totales _ de _ proteína

r
PF 
PF   P
 Unión a proteínas plasmáticas
11

Cinética de la Unión Fármaco-Proteína

De acuerdo con la ley de acción de masas: [PF] = Ka[P] [F]
K a P  F 
r
K a P  F   P saturación
r (moles de
fármaco unido por
mol de proteína)

K a F 
r
K a F   1
Fármaco libre
n1  K1 F  n2  K 2 F 
r   ...
K1 F   1 K 2 F   1
Para n puntos de unión:
 Unión a proteínas plasmáticas
12

Cinética de la Unión Fármaco-Proteína

Fármaco unido
Fracción de fármaco unido =
Fármaco total

A B C

Fracción de fármaco unido

Fracción de fármaco unido

(%)
(%)

conc. fármaco conc. proteína

Efecto de la concentración de Efecto de la concentración de proteína

fármaco sobre el porcentaje de sobre el porcentaje de fármaco unido para
fármaco unido tres fármacos diferentes
 Unión a proteínas plasmáticas
13

Relación entre la concentración plasmática de ertapenem y el grado de

unión a proteínas plasmáticas

AK Majumdar et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2002;46:3506-3511

 Unión a proteínas plasmáticas
14

100
% unión a proteínas

95
96%
plasmáticas

90 82-85%
85

80

75
<100 mg/L 300 mg/L
Concentración plasmática ertapenem

Tomado de Curran MP et al, Drugs 2003;63:1855-1878

 Unión a proteínas plasmáticas
15

● Control
20 o Insuficiencia renal
Artritis
Enfermedad de Chrohn
15 Cirrosis
Fármaco libre (%)

10

5 Relación entre la fracción libre de

propranolol y la concentración de 1-
glicoproteína ácida en 78 pacientes
0
con diferentes patologías y en
0 1 2 3 voluntarios sanos
1-glicoproteína ácida (g/L)
Adaptado de: Piafsky KM et al. New England Journal of
Medicine 1978;299:1435-1439
 Unión a proteínas plasmáticas
16

Reacciones adversas a fenitoína en

función de la concentración de albúmina
en sangre
14
reacciones adversas
% de pacientes con

10

<2,5 2,5-2,9 3-3,4 3,5-3,9 >3,9

Albúmina sérica /g/dl)

Adaptado de: Clinical Pharmacology and Therapeutics 1973;14:529-532

 Unión a proteínas plasmáticas
17

Unión a proteínas plasmáticas de algunos fármacos

Fracción libre (%) Fármaco

100 atenolol
78 ceftazidima
50 penicilina G
20 quinidina
10 fenitoína
4 digitoxina
2 furosemida
1 diazepam
0,2 naproxeno
0,1 flurbiprofeno
 Unión a proteínas plasmáticas
18

Cambio en el grado de unión para un fármaco de

alta (A) y baja (B) unión a proteínas plasmáticas

ANTES DESPUES % INCREMENTO

FARMACO A
% unido 95 90
% libre 5 10 +100%

FARMACO B
% unido 50 45
% libre 50 55 +10%
 Unión a componentes tisulares
19

PLASMA TEJIDO
Unido Unido

Libre Libre

MATERIAL FARMACO UNIDO

ADN Agentes antineoplásicos y antimaláricos

Melanina Cloroquina
Tejidos calcificados Tetraciclina
Mucopolisacáridos Aminas
Fracciones celulares Sustancias lipófilas básicas
Transcortina Corticoides
Dihidrofolato reductasa Metotrexato
 Unión a componentes tisulares
20

Agua corporal total

Agua extracelular Agua intracelular

(15 L) (27 L)

• Fluido intersticial
• Plasma (3,5-4 L)
• Fluido transcelular (líquido cefalorraquídeo, fluido intraocular, fluido
del tracto gastrointestinal)
 Velocidad y grado de
21
distribución

La distribución depende de:

• Llegada del fármaco al tejido

• Capacidad de paso a través de las membranas
• Afinidad por las proteínas plasmáticas y componentes
tisulares
 Distribución limitada por el flujo
22
sanguíneo

Tejido Porcentaje del Porcentaje de Perfusión sanguínea

peso corporal gasto cardíaco (mL/100 g tej/min)

Riñón 0,4 24 450

Tiroides 0,04 2 400
Hígado
arteria hepática 2 5 20
vena porta 20 75
Corazón 0,4 4 70
Cerebro 2 15 55
Piel 7 5 5
Músculo 40 15 3
Tej. Graso 15 2 1

Flujo sanguíneo de los tejidos en el organismo humano

 Distribución limitada por el flujo
23
sanguíneo
Qt
Qt
Vt, Cte
Ca Cv

At: cantidad de fármaco en tejido:

At  Vt  Cv  Rt
Vt: volumen de tejido
Cv: concentración venosa
Rt: coeficiente de reparto tisular

Rt: concentración en tejido / concentración plasmática

 Distribución limitada por el flujo
24
sanguíneo
Va: velocidad con la que el fármaco llega al tejido:

Va  Ca  Qt

Ve: velocidad con la que el fármaco abandona el tejido:

Ve  Cv  Qt

Qt: flujo sanguíneo

 Distribución limitada por el flujo
25
sanguíneo
Kt: constante de eliminación de fármaco del tejido: Kt: Ve/At

Qt / Vt perfusión _ sanguínea
Kt  
Rt Rt

0,693 Vt  Rt 0,693  Rt

t1/ 2  
Qt perfusión _ sanguínea

En el equilibrio Cte,e= Ca Rt Ct  Cte,e  (1  e  Kt t )

Ct Cte,e

Ct  Ca  Rt  (1  e Kt t )

t
 Distribución limitada por el flujo
26
sanguíneo
R
1 riñón 1
conc. de fármaco
1
cerebro
en tejido

0,5

grasa
1

tiempo

Niveles plasmáticos simulados de un supuesto fármaco con coeficiente de reparto (R) de 1

•Riñón td1/2: (0,693 x 1)/4 = 0,17 min

•Cerebro td1/2: (0,693 x 1)/0,5 = 1,4 min
•Grasa td1/2: (0,693 x 1)/0,03 = 23 min
 Distribución limitada por el flujo
27
sanguíneo
R
1 5
conc. de fármaco
en tejido

0,5 2

tiempo

Niveles plasmáticos simulados de tres fármacos en un mismo tejido con

diferente coeficiente de reparto (R)

•R=1 td1/2: (0,693 x 1)/ 0,03 = 23 min

•R=2 td1/2: (0,693 x 2)/ 0,03 = 46 min
•R=5 td1/2: (0,693 x 5)/0,03 = 115 min
 Distribución limitada por la
28
permeabilidad

• No influye el flujo sanguíneo

• Factor determinante: permeabilidad
 Distribución limitada por la
29
permeabilidad
tiopental
1-
fenobarbital Relación entre la
cefalorraquídeo/conc. plasma

concentración en líquido
0.8 - cefalorraquídeo y la
concentración en plasma
conc. líquido

barbital
0.6 - de varios fármacos con
diferente permeabilidad.
0.4 - ac. salicílico
Las concentraciones en
plasma se mantuvieron
relativamente constantes
0.2 - a lo largo del estudio
sulfaguanidina
0
0 20 40 60 80

tiempo (min)

Adaptado de: Brodie BB et al. Experimental Therapeutics 1960;130:20-25

 Volumen aparente de
30
distribución
Cantidad _ de _ fármaco _ en _ el _ organismo A
V 
Concentrac ión _ de _ fármaco _ en _ plasma C

V  C  Vp  C  Vt Ct V  V p  Vt
Ct
C
V volumen aparente de distribución del fármaco

C concentración plasmática

Vp volumen plasmático

Vt agua corporal total menos el volumen plasmático para fármacos liposolubles que pueden
penetrar al interior de la célula, y para fármaco polares, que no pueden atravesar la
membrana celular, es el agua extracelular menos el volumen plasmático
Ct concentración en Vt

VC cantidad de fármaco en el organismo

Vp C cantidad de fármaco en plasma

Vt Ct cantidad de fármaco fuera del plasma

 Volumen aparente de
31
distribución
Ct
V  V p  Vt
C
CL C Lt
fL  f Lt 
C Ct

Una vez alcanzado el equilibrio de distribución CL=CLT

f L Ct fL
f Lt

C
V  V p  Vt
f Lt
 Volumen aparente de
32
distribución

Barre J et al. British Journal of Clinical Pharmacology 1987;23:753-757

 Volumen aparente de
33
distribución
0,01
Fracción libre en tejidos
Volumen de distribución

0,03

0,1

0,3

1,0

Fracción libre en plasma

 Volumen aparente de
34
distribución
Valores de volumen de distribución de algunos antimicrobianos

Fármaco Volumen de distribución

Ampicilina 0,17-0,31 L/Kg
Anidulafungina 0,56 L/Kg
Rifampicina 0,9 L/Kg
Levofloxacino 1,4 L/Kg
Quinina 1,7-3,7 L/Kg
Efavirenz 4 L/Kg
Tigeciclina 7 L/Kg
Miconazol 21 L/Kg
Cefotaxima 25 L/Kg

Mensa J et al. Guía Terapéutica Antimicrobiana 2014. Editorial Antares

 Factores que modifican la
35
distribución
1. Factores fisiológicos
1. Edad
2. Obesidad
3. Embarazo
2. Factores patológicos
1. Insuficiencia cardiaca
2. Insuficiencia renal Afectan a:
3. Pacientes quemados

• Fijación a las proteínas plasmáticas

• Flujo sanguíneo a los tejidos
• Permeabilidad de las membranas
• Afinidad del fármaco por los tejidos
 Factores que modifican la
36
distribución: edad
Razones que justifican las diferencias en la
distribución de fármacos con la edad

 Cambios en la composición corporal (agua, grasa)

 Cambios en la unión a proteínas plasmáticas
 Cambios en la perfusión sanguínea a los tejidos (ancianos)
 Factores que modifican la
37
distribución: edad
Influencia de la edad en el volumen de distribución de doxorrubicina

Kontny NE et al. Cancer Chemotherapy and Pharmacology

2013; 71:749–763
 Factores que modifican la
38
distribución: edad
Pacientes geriátricos
Hombres
V25  54,25  0,199  edad  25
Vd 
54,25

Mujeres
V25  49,25  0,130  edad  25
Vd 
49,25

V25: volumen de distribución en un paciente adulto joven (25 años)

 Factores que modifican la
39
distribución: obesidad

Pevzner L et a. Obstetrics and Gynecology 2011; 117:877-882

 Factores que modifican la
40
distribución: obesidad

Kays MB et al. Annals of

Pharmacotherapy 2014;48:178-186
 Factores que modifican la
41
distribución: obesidad

Para aminoglicósidos: peso de dosificación

PD= PCI + 0,4 (PCT – PCI)

PD: peso de dosificación

PCI: peso corporal ideal
PCT: peso corporal total
 Factores que modifican la
42
distribución: embarazo

 Distribución
  Volumen plasmático

  agua corporal total

  grasa corporal total

  Albúmina

 Niveles de fármaco total: subestimar Fracción Libre

 Factores que modifican la
43
distribución: factores patológicos
Insuficiencia cardiaca
Alteraciones Alteraciones Distribución
primarias secundarias

 Gasto cardiaco  perfusión a los

tejidos
 Actividad del SNC redistribución del
gasto cardiaco ALTERACION DE
LAS PAUTAS
Retención de agua  motilidad intestinal
DE DISTRIBUCION
y sodio edema
 Presión venosa edema
sistémica y pulmonar hipoxia tisular
congestión visceral
 Factores que modifican la
44
distribución: factores patológicos
Insuficiencia cardiaca

Fármaco % cambio en el volumen

de distribución

Aminopirina  20
Dihidroquinidina  43
Disopiramida  60
Quinidina  41
Teofilina no cambio
 Factores que modifican la
45
distribución: factores patológicos
Valores de Vd en pacientes con función renal normal y
en pacientes con insuficiencia renal (IR)

FARMACO FR NORMAL IR

Amikacina 0,210,08 L/Kg 0,280,09 L/Kg

Atenolol 1,20,08 L/Kg 0,90,31 L/Kg
Clofibrato 0,140,02 L/Kg 0,240,04 L/Kg
Digoxina 513 L 280 L
Minoxidilo 194 L 214 L
Naproxeno 8,31,9 L 11,92,1 L
Fenitoína 0,640,03 L/Kg 1,40,3 L/Kg
 Factores que modifican la
46
distribución: factores patológicos
Insuficiencia renal Para digoxina

 298  CrCl 
Vd   226     peso _ corporal / 70
 29,1  CrCl 
Cheng JWM et al. Pharmacotherapy 1997;17:584-590
 Factores que modifican la
47
distribución: factores patológicos
Grandes quemados
1. Fase aguda
2. Fase post-aguda, en la que se produce una reacción
inflamatoria con edema debido a:
• Dilatación de los vasos y aumento de la presión en los
capilares
• Aumento de la actividad osmótica en el tejido quemado
• Aumento de la permeabilidad de los capilares a
macromoléculas

Cambios importantes en la distribución de fármacos

 Distribución en SNC
48

Barrera
hematoencefálica
Barreras que
limitan el paso de Barrera
fármacos a SNC hemato-cefalorraquídea

Aracnoides

Abbot NJ et al. Neurobiology of Disease 2010;37:13–25

 Distribución en SNC
49

Barreras que limitan el paso de fármacos a SNC:

 Barrera hematoencefálica
 Barrera hemato-cefalorraquídea
 Aracnoides
 Distribución en SNC
50

Barrera hematoencefálica

Abbot NJ et al. Neurobiology of Disease 2010;37:13–25

 Distribución en SNC
51

 Mecanismos de paso de fármacos a través de

la barrera hematoencefálica:
 Difusión pasiva

 Transportadores:
 de entrada (influx carriers)

 de salida (efflux carriers)

 Distribución en SNC
52

Relación entre la penetración en cerebro y el coeficiente de reparto octanol-agua

Zhao R et al. Pharmaceutical Research 2009;26:1657-1664

 Distribución en SNC
53

Formas de incrementar el acceso de fármacos al SNC

1. Administración directa SNC
2. Barrera hematoencefálica:
1. Mejorar propiedades físico-químicas
2. Selección de pa con afinidad por los transportadores de
entrada
3. Inhibidores de transportador de salida (glicoproteína )
4. Aumentar la permeabilidad de la barrera
hematoencefálica (manitol)
5. Nuevos sistemas de liberación de fármacos
1. Implantes
2. Vectores (micro/nanopartículas)
 Barrera placentaria
54

dCm DRp S
dt

A
Cm  C f 

• D: coeficiente de difusión
• Rp: coeficiente de reparto en la placenta
• S: superficie
• A: espesor de la placenta
• Cm: concentración plasmática materna
• Cf: concentración plasmática fetal
 Barrera placentaria
55

DACT

DACT

conc (ng/g)
conc (ng/mL)

ATR ATR

Perfil de niveles plasmáticos de atracina (ATR) y su metabolito principal (DACT)

en ratas

Lin Z et al. Toxicology and Applied Pharmacology 2013;273:140–158

 Vectorización de fármacos
56

Acumulación del fármaco en el órgano o tejido diana selectivamente,

independientemente del lugar y método de administración

Ventajas
 Aumenta la concentración de fármaco en el lugar de acción:
 Mayor eficacia
 Reducción de la dosis
 Disminuye el acceso de fármaco a otros tejidos  menor toxicidad

Retos
 Definir dianas
 Liberar el fármaco en el lugar y en el momento adecuado
 Vectorización de fármacos
57

Sistemas para vectorizar fármacos

1. Micro/nano cápsulas (sistemas reservorio)
2. Micro/nano esferas (sistemas matriciales)
3. Liposomas

Liposoma
Micro/nano cápsula Micro/nano esfera
Publicada en Wikillerato con licencia Creative
Commons.http://www.wikillerato.org/Imagen:M
embrana_liposoma.jpg.html

Igartua M y cols. Eur J Pharm Biopharm 2008;69:519-526

 Vectorización de fármacos
58

Mecanismos de captación
 Endocitosis
 Fusión de lípidos (vectores lipídicos)

Papasani MR et al. Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine 2012;8 :804–814

 Vectorización de fármacos
59

Características ideales de los sistemas transportadores de

fármacos

1. Tamaño y forma adecuados

2. Biocompatibilidad y biodegradabilidad
3. Adecuada capacidad de asociación del principio activo
4. Facilidad para su producción a gran escala y en condiciones de
esterilidad
5. Estabilidad durante el almacenamiento
 Vectorización de fármacos
60

Estrategias para incrementar la capacidad de vectorización

1. Sistemas magnéticos
2. Recubrimiento con agentes tensioactivos
3. Sistemas pegilados (polietilenglicol)
4. Ligandos: anticuerpos monoclonales

Allen TM et al. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry 2006; 6:513-523