METABOLISMO (Fe, Ca

INTRODUCCIÓN
Se ha descrito que el calcio inhibe la absorción aguda de hierro. Sin embargo, no

existen evidencias que muestren el efecto a largo plazo de la suplementación con
calcio sobre la biodisponibilidad de hierro
file:///D:/bioquimica/FINAL%20TESIS%20IRIOS_13NOV2011_2.pdf
El hierro (Fe) es un metal fundamental involucrado en reacciones metabólicas de

transferencia de electrones (citocromos, peroxidasas) y en transportadores de O2
(hemoglobina, mioglobina). El exceso de hierro es nocivo para las células, por lo que
se requiere de un proceso meticuloso de regulación, para mantener el equilibrio en el
metabolismo del Fe. El mayor capital férrico se encuentra en los hematíes circulantes
(1mg de Fe c/ml de células). El contenido de hierro se ajusta regulando la absorción,
ya que la pérdida en condiciones normales es escasa. En los últimos años se han
comprendido mejor los mecanismos moleculares involucrados en el metabolismo del
hierro y descubierto alteraciones genéticas claves para este equilibrio. La homeostasis
del hierro depende de la regulación de la Hepcidina, una hormona que regula
negativamente la salida del hierro desde las células intestinales y macrófagos, por
alteración de la expresión del exportador celular del hierro, la Ferroportina. La
Hepcidina controla el Fe corporal total y su disponibilidad para la eritropoyesis. El
hierro no difunde libremente a través de la membrana celular, requiere de un
mecanismo transportador; algunas células están equipadas para importar y exportar
hierro (macrófagos, células epiteliales intestinales y hepatocitos); estas son las
encargadas de obtener, movilizar y depositar el hierro. Los precursores eritroides son
los mayores consumidores. En humanos adultos la producción diaria de eritrocitos
requiere aproximadamente 20 mg de Fe elemental. La gran mayoría del hierro deriva
del recambio de eritrocitos senescentes o dañados captados por los macrófagos y 1 a
2 mg provienen de la absorción intestinal. Por lo que se puede considerar como un
circuito cerrado.
http://132.248.9.34/hevila/Archivosdemedicinainterna/2010/vol32/supl2/2.pdf
Se hace una revisión sobre el metabolismo del hierro en la que se abordan su

absorción y los factores que la afectan, su transporte, captación celular,
almacenamiento y excreción. Se tratan los mecanismos que intervienen en la
homeostasis intracelular de este mineral y se exponen los requerimientos nutricionales
de los principales grupos de riesgo que desarrollan una deficiencia de este
micronutriente.
http://scielo.sld.cu/pdf/hih/v16n3/hih01300.pdf
El organismo necesita disponer constantemente de calcio para su mantenimiento y

diversas reacciones, entre las que se incluyen la coagulación sanguínea, la activación
de moléculas de adhesión, reacciones enzimáticas, para la puesta en marcha de la
excitabilidad neural y para muchas otras funciones intracelulares.
https://med.unne.edu.ar/sitio/multimedia/imagenes/ckfinder/files/files/Carrera-
Medicina/BIOQUIMICA/fosfocalcico.pdf
Cuando hablamos de metabolismo de calcio y de fósforo tenemos necesariamente que

remitir& nos a tres órganos: el hueso, los riñones y el tubo digestivo y a tres hormonas
muy importantes: paratohormona (PTH) vitamina D y calcitonina (CT).
Si bien otros factores tanto hormonales como no hormonales también influyen en la

homeóstasis de calcio y de fósforo el stress mecánico del hueso juega el papel más
preponderante en este segundo grupo Con el descubrimiento del radioinmunoanálisis
por Yalow y Berson en 1957 el cual les valió el premio Nobel se abrió un nuevo campo
para el desarrollo de la endocrinología que ha permitido el avance vertiginoso que hoy
tiene esta rama de la medicina. A principios de la década de los años sesenta se
elaboró el primer radioinmunoanálisis de PTH y hacia finales de la misma y comienzo
de los setenta se hicieron los de CT "y vitamina D”. Con los cuales se ha podido
entender de mejor manera la fisiología del calcio y del fósforo y la fisiopatología de las
muchas entidades
http://ciruelo.uninorte.edu.co/pdf/salud_uninorte/1-
2/6_Metabolismo%20del%20calcio%20y%20del%20fosforo.pdf
CAPÌTULO I
MARCO TEÓRICO
METABOLISMO DEL HIERRO, CALCIO, COBRE Y
FOSFORO
1. METABOLISMO DEL HIERRO

Es un elemento esencial para la vida, puesto que participa prácticamente en todos los
procesos de oxidación - reducción. Lo podemos hallar formando parte esencial de las
enzimas del ciclo de Krebs, en la respiración celular y como transportador de
electrones en los citocromos. Está presente en numerosas enzimas involucradas en el
mantenimiento de la integridad celular, tales como las catalasas, peroxidasas y
oxigenasas. Su elevado potencial redox, junto a su facilidad para promover la
formación de compuestos tóxicos altamente reactivos, determina que el metabolismo
de hierro sea controlado por un potente sistema regulador.
Puede considerarse que el hierro en el organismo se encuentra formando parte de 2

compartimientos: uno funcional, formado por los numerosos compuestos, entre los que
se incluyen la hemoglobina, la mioglobina, la transferrinas y las enzimas que requieren
hierro como cofactor o como grupo prostético, ya sea en forma iónica o como grupo
hemo, y el compartimiento de depósito, constituido por la ferritina y la hemosiderina,
que constituyen las reservas corporales de este metal.
El contenido total de hierro de un individuo

normal es aproximadamente de 3,5 a 4 g en la
mujer y de 4 a 5 g en el hombre. En individuos
con un estado nutricional óptimo alrededor del
65 % se encuentra formando parte de la
hemoglobina, el 15 % está contenido en las
enzimas y la mioglobina, el 20 % como hierro de
depósito y solo entre el 0,1 y 0,2 % se
encuentra unido con la transferrina como hierro circulante (fig. 1).
La circulación del hierro entre estos 2 compartimientos se produce a través de un ciclo

prácticamente cerrado y muy eficiente (fig. 2). Del total del hierro que se moviliza
diariamente, sólo se pierde una pequeña proporción a través de las heces, la orina y el
sudor. La reposición de esta pequeña cantidad se realiza a través de la ingesta, a
pesar de que la proporción de hierro que se absorbe de los alimentos es muy baja,
entre 1 y 2 mg (aproximadamente el 10 % de la ingesta total). En un adulto normal, la
hemoglobina contiene aproximadamente 2 g de hierro (3,4 mg/g de hemoglobina), que
luego de los 120 días de vida media de los eritrocitos, son cedidos a los fagocitos del
sistema retículo endotelial (SRE) a razón de 24 mg/día, de los cuales, 1 mg en los
hombres y 2 mg en las mujeres son excretados diariamente. El SRE recibe también un
remanente de hierro que proviene de la eritropoyesis ineficaz (aproximadamente 2
mg). De los 25 mg contenidos en el SRE, 2 mg se encuentran en equilibrio con el
compartimiento de depósito y 23 mg son transportados totalmente por la transferrina
hasta la médula ósea para la síntesis de hemoglobina. Para cerrar este ciclo, la
médula requiere diariamente 25 mg, de los cuales 23 mg provienen del SRE y de 1 a 2
mg de la absorción intestinal. Aproximadamente 7 mg se mantienen en equilibrio entre
la circulación y los depósitos (fig. 2). La principal diferencia entre el metabolismo del
niño y del adulto está dada por la dependencia que tienen los primeros del hierro
proveniente de los alimentos. En los adultos, aproximadamente el 95 % del hierro
necesario para la síntesis de la hemoglobina proviene de la recirculación del hierro de
los hematíes destruidos. En contraste, un niño entre los 4 y 12 meses de edad, utiliza
el 30 % del hierro contenido en los alimentos con este fin, y la tasa de reutilización a
esta edad es menos significativa.
ESTRUCTURA QUÌMICA DEL HIERRO
El hierro es el cuarto elemento químico más abundante

de la tierra, su peso molecular es 55.847 gramos por
mol (1, 2). Este metal se encuentra comúnmente en dos
estados químicos, la forma ferrosa (Fe2+) y la forma
férrica (Fe3+), cualidad que le permite oxidarse o
reducirse (es decir, donar o aceptar electrones). Es por
ello que el hierro es capaz de participar en reacciones
de óxido reducción.
La mayor parte de hierro sistémico (70%) está presente
en los glóbulos rojos, formando parte de la
hemoglobina, una proteína compuesta por cuatro
subunidades, cada subunidad contiene un grupo hemo,
anillo de protoporfirina fuertemente quelado al hierro
El resto de hierro corporal está como depósito (25%) en la ferritina y hemosiderina, en

compartimentos menores (4%) como la mioglobina y la transferrina, y en diversos
sistemas enzimáticos (<1%) que lo contienen o lo utilizan como cofactor (5-10).
El hierro está involucrado en diversas funciones biológicas. Participa en los procesos

de transporte y almacenamiento de oxígeno, fosforilación oxidativa, metabolismo de
neurotransmisores y síntesis de ADN.
Sin embargo, su exceso puede resultar tóxico, produciendo daño celular por estrés
oxidativo, mediante la generación de especies reactivas de oxígeno vía reacción de
Fenton, las cuales actúan sobre componentes biológicos como los lípidos, proteínas y
ADN.
Por lo tanto, la absorción, concentración y estado redox de hierro deben ser

cuidadosamente regulados por el organismo. Es por ello que, ante una sobrecarga de
hierro, el organismo responde disminuyendo la captación y la absorción de este
mineral, evitando así el exceso y su potencial efecto tóxico. Este mecanismo de
regulación homeostático de hierro es controlado a nivel de la absorción intestinal en el
enterocito.
Se estima la pérdida corporal de hierro en alrededor de 14 µg/Kg de peso/día, dada
principalmente por descamación de células del tracto gastrointestinal, genitourinario y
de las vías respiratorias. En el caso de las mujeres en edad fértil se adicionan pérdidas
a través de la menstruación.
En cuanto al requerimiento nutricional de hierro, está dado para cubrir las demandas
de crecimiento en menores de 18 años, pérdidas de hierro basal, y pérdidas
menstruales en el caso de las mujeres en edad fértil.
ABSORCIÓN DE HIERRO
En este punto cabe señalar que la absorción de hierro involucra diversos aspectos: los
factores que condicionan la absorción, las circunstancias que pueden alterar esta
absorción, el traspaso del mineral hacia la circulación, y los mecanismos de transporte.
Desde una mirada más amplia, el concepto de biodisponibilidad hace referencia a la
digestión, absorción y utilización metabólica del nutriente. La biodisponibilidad de
hierro se puede cuantificar como la fracción de absorción, es decir el valor numérico
que relaciona las concentraciones plasmáticas de la administración extravascular u
oral.
La absorción de hierro depende de factores luminales, como el tipo de hierro (hemo o

no hemo), y presencia de promotores e inhibidores; y/o de factores sistémicos, como
el estado nutricional de hierro, embarazo e inflamación (ver figura 2)
FIGURA 2: MODELO CAUSAL DE LA ABSORCIÓN DE HIERRO

La absorción depende en primer lugar del tipo de compuesto de hierro presente en la
dieta, en dependencia de lo cual van a existir 2 formas diferentes de absorción: la del
hierro hemo y la del hierro inorgánico.
Cerca del 95% de hierro en la dieta es de tipo no hemo. Sin embargo, la absorción de
ambos tipos de hierro es distinta. En promedio la absorción de hierro hemo es
alrededor del 25% con un rango entre 10% a 40%, dependiendo del estado nutricional
de hierro (es decir, sobrecarga o déficit) y de otros factores como la temperatura de
cocción de los alimentos, la digestión gástrica y la cantidad de hierro hemo. En cuanto
al hierro no hemo, este se absorbe entre 1% a 15%. Al igual que el hierro hemo, su
absorción depende de diversos factores, tales como el estado nutricional de hierro; la
forma química y la presencia de favorecedores, por ejemplo: ácido ascórbico,
proteínas; y de inhibidores de la absorción, como las fibras, polifenoles y soya.
Los mecanismos de absorción a nivel intestinal son distintos para ambas formas de
hierro. La mayor parte de la absorción se da en el duodeno y el yeyuno proximal.
En cuanto a la absorción de hierro hemo, se han propuesto dos mecanismos, uno es

vía endocitosis a través de receptores de membrana a nivel apical como
metaloporfirina.
Otra hipótesis es que el hierro hemo ingresa al enterocito vía un transportador

específico, la proteína transportadora de hierro hemo 1 (heme carrier protein 1 -
HCP1). Una vez dentro del enterocito, el grupo hemo es catalizado por la hemo
oxigenasa (HO), separando el hierro del anillo de protoporfirina. Así, el hierro queda
libre para sumarse al pool de hierro en el citosol (ver figura 3).
A nivel basolateral del enterocito, se ha propuesto que el grupo hemo no degradado

por la HO es exportado hacia la circulación vía transportador FLVCR (Feline Leukemia
Virus Subgroup C Cellular Receptor), como precursores de eritroides esenciales para
la eritropoyesis.
ABSORCIÒN DEL HIERRO HEMO
Este tipo de hierro atraviesa la membrana celular como una metaloporfirina intacta,
una vez que las proteasas endoluminales o de la membrana del enterocito hidrolizan la
globina. Los productos de esta degradación son importantes para el mantenimiento del
hemo en estado soluble, con lo cual garantizan su disponibilidad para la absorción. En
el citosol la hemoxigenasa libera el hierro de la estructura tetrapirrólica y pasa a la
sangre como hierro inorgánico, aunque una pequeña parte del hemo puede ser
transferido directamente a la sangre portal. Aunque el hierro hemínico representa una
pequeña proporción del hierro total de la dieta, su absorción es mucho mayor (20-30
%) y está menos afectada por los componentes de ésta. No obstante, al igual que la
absorción del hierro inorgánico, la absorción del hemo es favorecida por la presencia
de carne en la dieta, posiblemente por la contribución de ciertos aminoácidos y
péptidos liberados de la digestión a mantener solubles, y por lo tanto, disponibles para
la absorción, ambas formas de hierro dietético. Sin embargo, el ácido ascórbico tiene
poco efecto sobre la absorción del hemo, producto de la menor disponibilidad de
enlaces de coordinación de este tipo de hierro. Por su parte el calcio disminuye la
absorción de ambos tipos de hierro por interferir en la transferencia del metal a partir
de la célula mucosa, no así en su entrada a esta.
La hemoglobina y mioglobina son la fuente principal de hierro hemo, provenientes de

carnes, vísceras y otros alimentos de origen animal. Por otro lado, el hierro no hemo
es obtenido, en su mayoría, de los alimentos vegetales, tales como los cereales,
leguminosas, frutas y verduras.
También es obtenido de alimentos de origen animal, por ejemplo: huevo e hígado; y de

los suplementos solubles de hierro.
ABSORCIÒN DEL HIERRO INORGÁNICO O NO HEMO
Se da por la acción del ácido clorhídrico del estómago pasa a su forma reducida,
hierro ferroso (Fe2+), que es la forma química soluble capaz de atravesar la membrana
de la mucosa intestinal. Algunas sustancias como el ácido ascórbico, ciertos
aminoácidos y azúcares pueden formar quelatos de hierro de bajo peso molecular que
facilitan la absorción intestinal de este. Aunque el hierro puede absorberse a lo largo
de todo el intestino, su absorción es más eficiente en el duodeno y la parte alta del
yeyuno. La membrana de la mucosa intestinal tiene la facilidad de atrapar el hierro y
permitir su paso al interior de la célula, debido a la existencia de un receptor específico
en la membrana del borde en cepillo. La apotransferrina del citosol contribuye a
aumentar la velocidad y eficiencia de la absorción de hierro. En el interior del citosol, la
ceruloplasmina (endoxidasa I) oxida el hierro ferroso a férrico para que sea captado
por la apotransferrina que se transforma en transferrina. El hierro que excede la
capacidad de transporte intracelular es depositado como ferritina, de la cual una parte
puede ser posteriormente liberada a la circulación.
Respecto al hierro no hemo, la dieta aporta el hierro en su forma ferrosa (Fe2+) o

férrica (Fe3+). En la fase gástrica de la digestión, el ácido clorhídrico y la pepsina
reducen parte de hierro de la forma férrica (Fe3+) a la forma ferrosa (Fe2+). En el
duodeno, el hierro no reducido en la fase gástrica es reducido por una proteína de
membrana del borde de cepillo con capacidad reductasa, la citocromo duodenal, y por
otros agentes reductores como el ácido ascórbico, reduciéndolo a la forma ferrosa
(Fe2+). Luego el hierro es internalizado a través del transportador de metales
divalentes (Ver figura 3)
Al igual que el hierro liberado por la acción de la HO desde el hemo, el hierro

ingresado vía DMT1 pasa a formar parte del pool de hierro lábil citosólico. A este
punto, ambos tipos de hierro, el proveniente del hemo y del no hemo, se hacen
indistinguibles y compiten por el transporte hacia la circulación.
ESTE POOL DE HIERRO TIENE DOS POSIBLES VÍAS:
1) Almacenamiento en la ferritina del enterocito para su utilización en
procesos metabólicos: tales como división celular en las bases de los pliegues
intestinales, este hierro retenido en la ferritina citoplasmática del enterocito se pierde
con el recambio normal de la célula;
2) exportación hacía la circulación vía transporte de eflujo
basolateral, ferroportina: Ésta última transporta hierro ferroso (Fe2+) desde el

citosol hacia la circulación. Luego, el hierro es oxidado por la acción de una proteína
de la membrana basolateral con capacidad oxidasa, la hefestina y captado por la
apotransferrina, una glicoproteína plasmática con dos sitios de unión para hierro férrico
(Fe3+), la cual al unirse al hierro se convierte en transferrina, y cuya función es la de
transportar hierro hacia los tejidos.
A nivel basolateral, el enterocito expresa receptores para transferrina, permitiendo la

entrada de hierro transportado por esta proteína. A través de este mecanismo la célula
puede detectar el estatus de hierro sistémico, induciendo regulación negativa de su
captación vía DMT1 a nivel apical.
Figura 3. ABSORCIÓN INTESTINAL DE HIERRO
Como mecanismo clave de regulación de la absorción de hierro se ha propuesto la

acción de la hepcidina (hepatic bactericidal protein), mediante la inhibición de la
absorción de hierro dietario en el enterocito. La hepcidina es secretada en el hígado en
respuesta a sobrecarga de hierro o inflamación. En el enterocito actuaría uniéndose a
la ferroportina en la membrana basolateral, generando una señalización que induce
endocitosis de la ferroportina y su posterior degradación lisosomal (ver figura 4),
provocando acumulación de hierro en el enterocito, inhibiendo la absorción y el
transporte de hierro hacia la circulación. Por lo tanto, la hepcidina es un regulador
negativo de la absorción y exportación de hierro celular.
Fig
ur
4.
EJ
HE
PC
IDI
NA
/FERROPORTINA DE REGULACIÓN DEL METABOLISMO DE HIERRO
A. señalización de hepcidina en células, mediante unión a receptor de

membrana ferroportina, internalización y degradación lisosomal de ferroportina.
B. Expresión de hepcidina en hepatocito.
FPN: ferroportina; TF: transferrina; TFR 1 y 2: receptor de transferrina

 ENZIMAS
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS PROTEÍNAS DEL
METABOLISMO FÉRRICO
 TRANSFERRINA
La transferrina plasmática, también llamada siderofilina, es una glucoproteina de
cadena única de 679 aminoácidos con una masa molecular de 79,6 KDa y una forma
elipsoidal. Se han descrito tres variantes debidas a los cambios en la secuencia de
aminoácidos, denominadas D1, DCH1 y D2, aunque sin diferencias en la afinidad por
el hierro. Tiene dos residuos glucídicos de una composición variable en el extremo
carboxiterminal constituidos esencialmente por el ácido siálico, que no son expresión
directa del gen sino de la actividad de unas glucotransferasas (figura 1).
Ambos residuos terminan en una molécula de ácido siálico la transferrina plasmática

deficiente en carbohidratos ha encontrado en los últimos años una aplicación como
marcador para el diagnóstico y la monitorización del consumo excesivo de alcohol. Por
lo que se refiere a la cadena polipeptídica, existe una alta coincidencia en la secuencia
de los aminoácidos de ambos extremos.
La molécula dispone de dos puntos de unión reversible para dos iones hierro (III), uno
en el extremo carboxi-terminal y otro en el amino-terminal. Un anión
hidrógenocarbonato sirve de puente de unión entre la proteína y el catión hierro (III),
desplazando esta unión la de una molécula del agua. Al producirse estos movimientos
de los iones, la transferrina disminuye su eje mayor aproximándose más a la forma de
una esfera. Su migración electroforética corresponde a la zona β1-globulina siendo
prácticamente la única responsable de esta banda. Su síntesis es fundamentalmente
hepática, y la cuantía de ésta es inversamente proporcional a la concentración de la
ferritina intracelular de los hepatocitos; por tanto, cuando ésta se halla disminuida se
produce un aumento de su síntesis. El gen que la codifica se sitúa en el cromosoma 3,
cerca del correspondiente al receptor de la transferrina
http://www.seqc.es/download/revista/78/320/967684723/1024/cms/QC_2005_5-
40.pdf/
La molécula sintetizada originalmente tiene de 19 a 20 aminoácidos más; antes de

pasar a la circulación sufre una proteolisis, y posteriormente la glicosilación. Existen
unas transferrinas específicas en las gónadas, el sistema nervioso central, y el lúmen
intestinal que transportan el hierro en estos compartimientos. Existe una forma de
reserva de la transferrina en el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi de los
hepatocitos. Este pool libera la proteína cuando se estimula su síntesis mediante un
sangrado. Tiene una semivida de 8 días.
La transferrina transporta el hierro procedente bien de la absorción intestinal, del

catabolismo de la hemoglobina (por parte del Sistema Mononuclear Fagocítico), o de
los depósitos tisulares, hacia su posterior cesión a los reticulocitos y los eritroblastos
para la síntesis de la hemoglobina (o a otras células para la síntesis de otras
moléculas que contienen este catión), o bien para su cesión a depósitos (mayormente
hepáticos). La transferrina tiene también un papel protector ya que su unión con el
hierro evita los efectos adversos que éste podría causar si circulara libremente. La
transferrina también está relacionada con el transporte del Zn (II), Mn (II), Cr (III), Cu
(III), y quizás posea un papel detoxificante de estos metales. Asimismo tiene una
acción
bacteriostática al limitar el hierro necesario para el crecimiento bacteriano.
40.pdf/
 RECEPTOR DE LA TRANSFERRINA
El hierro penetra en el espacio intracelular gracias a un receptor específico para la
transferrina; se trata de una proteína transmembrana de dos dímeros iguales de 760
aminoácidos con una masa molecular de 95 KDa, que se unen entre ellos a través de
un puente disulfuro situado dentro de la membrana celular (figura 2).
Cada uno de los dímeros posee una región N-terminal intracitoplasmática y una C
terminal extracitoplasmática mucho más larga que lleva unidos tres oligosacáridos,
que no son la expresión directa del gen como ya sucedía para la transferrina. Cada
cadena puede unirse únicamente a una transferrina, y a pH fisiológico existe una
mayor afinidad por la transferrina unida a dos cationes ferrosos. El acortamiento de la
molécula de la transferrina al unirse los dos hierros la hace más afín al receptor. El gen
que codifica para esta proteína se halla en el cromosoma 3, cerca del de la
transferrina. El receptor de la transferrina está presente en la superficie de la mayoría
de las células del organismo, aunque en un mayor número en las células de los tejidos
con un mayor requerimiento del hierro. En la serie roja de la médula ósea, las células
madre más maduras (las unidades formadoras de colonias de la línea eritroide o
CFUE) tienen una mayor concentración de esta proteína en su membrana, y a los
eritroblastos más maduros les sucede lo mismo; tal como se verá en los siguientes
párrafos, en el plasma aparece una forma en suspensión del receptor, y el 80 % de
esta forma procede de los eritroblastos. Una vez en la sangre, los reticulocitos tienen
ya una menor concentración del receptor. En definitiva, para un tipo de célula
determinado, su concentración viene regulada por el grado de la proliferación celular y
por el hierro que contiene; el mecanismo de esta última regulación es de tipo
postranscripcional y se describirá en los apartados 3.9 y 4.1. La proliferación eritroide
también estimula la síntesis y la expresión de los receptores a través de la
eritropoyetina, proceso mediado por las proteínas reguladoras IRP.
En la anemia de las enfermedades crónicas diversas citocinas, como el factor de

necrosis tumoral, la interleucina-1 y el interferón γ, inhiben el efecto que la baja
disponibilidad del hierro tendría sobre el mecanismo postranscripcional del receptor de
la transferrina, de manera que no aumenta su síntesis. Una vez sintetizado, el receptor
sufre un proceso proteolítico intracelular, probablemente en el endosoma. Cuando se
fusiona con la membrana citoplasmática, mediante una exocitosis aparece en el
plasma una forma de este receptor con 330 KDa, de función desconocida. Dicha forma
corresponde al dominio extracelular del dímero que compone el receptor. Se
desconoce cómo se mantienen unidos los dos monómeros, dado que el puente
disulfuro que los unía era de dominio intracitoplasmático. La concentración plasmática
de la forma en suspensión (llamada receptor soluble de la transferrina, para
contraponerla a la forma fijada a la membrana) está en equilibrio con el receptor unido
a la membrana. La composición del receptor soluble de transferrina puede variar
según la homeostasis del hierro del paciente en que se aisla; en ausencia de una
anemia ferropénica, la forma predominante es la de dos moléculas del receptor unidas
a dos de transferrina, mientras que cuando hay la anemia ferropénica la predominante
es de dos receptores unidos a una transferrina. Este hecho es previsible si
consideramos que la proporción entre transferrina no unida al hierro (apotransferrina),
unida a un ión hierro (III) (monotransferrina) o a dos iones hierro (III) (ditransferrina)
depende de las reservas del hierro del individuo (ver apartado 5.2), y la afinidad del
receptor de la transferrina por cada una de estas formas varía. Recientemente se ha
descubierto el receptor de la transferrina tipo 2, que se encuentra exclusivamente en el
hígado y presenta una gran homología con el receptor de transferrina. La captación de
la transferrina por parte de este receptor no tiene la regulación post-transcripcional ya
que su ARNm no tiene las secuencias Iron Responsive Element – IREs; por tanto, en
la ferropenia no se aumenta su expresión ni en la sobrecarga disminuye ésta.
http://www.seqc.es/download/revista/78/320/967684723/1024/cms/QC_2005_5-40.pdf/
 HFE
El receptor de la transferrina fijado en la membrana se une a una molécula de la
proteína HFE, que es una proteína de 348 aminoácidos con una estructura muy
parecida a las moléculas de la clase I del complejo mayor de histocompatibilidad: es
una molécula transmembrana con dos cadenas polipeptídicas: una «pesada», unida a
la membrana citoplasmática, con tres dominios extracelulares, y otra «ligera», que es
una molécula de β2-microglobulina. La cadena pesada tiene un dominio llamado α3,
parecido a los dominios constantes de las cadenas de las inmunoglobulinas, por el que
se une, mediante un enlace no covalente, a la cadena ligera (figura 3). A diferencia de
las moléculas de la clase I de este complejo, HFE no presenta antí- genos a los
linfocitos T, ni realiza ninguna función en el Sistema Inmune. Las células que expresan
más HFE son las de las criptas del intestino. HFE se une al receptor de transferrina en
los enterocitos de las criptas y en la placenta. Esta unión produce pocos cambios
conformacionales en HFE pero sí en el receptor, que sufre unas modificaciones en
toda la interfase del dímero hasta el extremo citoplasmático; de esta manera se
comunica al citoplasma la unión de HFE con el receptor. El efecto final logrado es el
de disminuir el paso del hierro a través de la membrana que lleva a cabo el receptor de
la transferrina. Aunque se desconoce el mecanismo de este movimiento, existen
diversas hipótesis que tratan de explicarlo: una de ellas postula que HFE disminuye la
afinidad que tiene el receptor por la transferrina unida a hierro; otra, que HFE
disminuye el número de moléculas funcionales del receptor que se hallan en la
membrana celular y dificultan su internalización en el ciclo endosómico; otra, que los
cambios conformacionales que ejerce HFE sobre el receptor dificultan la liberación del
hierro en el ciclo endosómico.
40.pdf/
 FERRITINA
La ferritina plasmática es una glucoproteína de una forma esferoidal formada por 24
subunidades. Existen al menos dos tipos de estas subunidades polipeptídicas: H o
pesadas, de 21 KDa, y L o ligeras, de 19,7 KDa, codificadas respectivamente en los
cromosomas 11 y 19; las combinaciones de ambas dan lugar a diversas isoferritinas
distinguibles por su punto isoeléctrico.
Las subunidades unidas entre sí por enlaces no covalentes, dan lugar a la forma
esferoidal de la ferritina, en cuyo interior se genera un espacio en el que caben hasta
4500 átomos del hierro depositados como hidróxidofosfato férrico. El hierro catiónico
entra o sale de la proteína gracias a unos canales que se hallan entre las 24
subunidades; en el interior, la subunidad H lo oxida a hierro (III) en presencia del
oxígeno, y reacciona con agua y fosfato para formar [FeO (OH)] 8[FeO (H2PO4)], que
adquiere una estructura microcristalina.
La ferritina tiene una semivida de 60 horas (figura 4). Tal como se verá más adelante,
la traducción del ARNm de la subunidad H o L de la ferritina está regulada por el hierro
libre en el citosol celular; esto sucede a través de un mecanismo postranscripcional. La
síntesis de la ferritina también está regulada a través de las citocinas: la interleucina-1
aumenta su síntesis; por lo que su concentración plasmática se encuentra elevada en
la inflamación. Aunque prácticamente todas las células del organismo la contienen en
su citosol, se halla especialmente en las células relacionadas con la síntesis de la
hemoglobina (eritroblastos y reticulocitos), su degradación (macrófagos), o su reserva
(hepatocitos). El catión hierro (II) tiene un potencial tóxico ya que puede reaccionar
con las distintas especies reactivas de oxígeno formando radicales que, a su vez,
pueden afectar las membranas, las proteínas y los ácidos nucleicos. Probablemente
con el fin de evitar estos efectos la evolución ha desarrollado una proteína como la
ferritina que, con la excepción de las levaduras, se halla en la mayoría de organismos.
La ferritina capta el hierro (II) del citosol plasmático, la subunidad H lo oxida, y queda
depositado en el interior de la estructura en forma de reserva para ser usado cuando
convenga. Así, la ferritina tiene un papel citoprotector y de reserva del hierro.
Recientemente se ha descrito la existencia de una ferritina mitocondrial. La mayor
diferencia entre la ferritina citosólica (que es la plasmática) y la mitocondrial es su
estructura cuaternaria: la primera es un heterodímero mientras que la mitocondrial es
un homodímero constituido únicamente por subunidades H.
Esta subunidad es expresada como un precursor y transportada hacia la mitocondria,
donde es procesada y polimerizada hasta dar lugar a una estructura esférica similar a
la ferritina plasmática. La ferritina mitocondrial parece jugar un papel de reserva férrica
en la síntesis del grupo hemo: cuando la ferroquelatasa que incorpora el hierro al
hemo ve interrumpida su función, este metal se acumula en la ferritina mitocondrial
hasta que la función vuelve a restaurarse. La incorporación del hierro a la ferritina
requiere oxígeno, y su salida necesita de la presencia de agentes reductores, por lo
que el estado redox de la mitocondria podría decidir el destino del hierro hacia el grupo
hemo o hacia la reserva en la ferritina mitocondrial.
40.pdf/
 LACTOFERRINA
La lactoferrina es una glucoproteína de 703 aminoácidos que se halla presente en
varios sistemas biológicos humanos (leche, secreción lagrimal, saliva, líquido
pancreático), y se almacena en los gránulos secundarios de los leucocitos
polimorfonucleares. Actualmente se agrupa la lactoferrina en la familia de las
transferrinas (familia compuesta, además, por la transferrina plasmática, la
ovotransferrina, y la melanotransferrina). Estas proteínas comparten la misión de
regular la concentración del hierro libre presente en el sistema donde se hallan, y
además tienen unos elementos estructurales comunes: tal como sucedía para la
transferrina, la lactoferrina tiene una cadena única con una masa molecular cercana a
los 80 KDa, y presenta un pliegue que separa dos dominios con una alta coincidencia
en la secuencia de los aminoácidos. La molécula dispone de dos puntos de unión
reversible para dos iones hierro (III), uno por dominio; un anión hidrógenocarbonato
sirve de puente de unión entre la proteína y el catión hierro (III) (figura 6). Puede
hallarse en la forma no unida al hierro, monoférrica, y diférrica. Existen tres isoformas,
dos de ellas con una actividad ARNsa. Se han aislado receptores para la lactoferrina
en el intestino, los monocitos, los neutrófilos, los linfocitos, las plaquetas, y algunas
bacterias.
La fagocitosis de los leucocitos polimorfonucleares va acompañada por una serie de

sucesos, entre ellos la degranulación. En los gránulos específicos se halla la
lactoferrina, con una importante acción antibacteriana gracias al secuestro que ejerce
sobre el hierro (II): la lactoferrina posee una constante de asociación al hierro (II)
mayor que la transferrina; en el foco inflamatorio, el pH ácido favorece que los iones
ferrosos pasen de la transferrina a la lactoferrina.
La lactoferrina unida a hierro es captada por el Sistema Mononuclear Fagocítico. Esta

proteína tiene también un efecto bactericida sobre las bacterias gram negativas al
dañar su membrana externa.
La lactoferrina tiene unas funciones inmunoreguladoras, ya que disminuye la liberación

de las interleucinas 1 y 2, y del factor de necrosis tumoral-α por parte de los
monocitos, además de aumentar la actividad citotóxica de estas células y la de los
linfocitos natural killer. Tiene una alta afinidad por el lípido A, una fracción del
lipopolisacárido que constituye la endotoxina de las bacterias gram negativas. La unión
con el lípido A inhibe la interacción de éste con el antígeno CD14 de los monocitos; de
esta manera la lactoferrina neutraliza el efecto tóxico de la endotoxina.
La fagocitosis de los macrófagos y los leucocitos polimorfonucleares va acompañada

por el estallido del metabolismo oxidativo, formándose substancias oxidantes como el
radical hidroxilo con actividad bactericida y citotóxica. La formación del radical hidroxilo
en el macrófago está catalizada por el hierro. Se ha sugerido que, en el foco
inflamatorio, la lactoferrina liberada por los leucocitos polimorfonucleares toma el
hierro unido a la transferrina, y posteriormente el complejo es captado por los
macrófagos lográndose la llegada del hierro en su interior.
40.pdf/
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DE HIERRO

En cuanto a los favorecedores e inhibidores de la absorción de hierro, es
convencionalmente aceptado que el calcio sea el único componente dietario implicado
en la inhibición de la absorción de hierro hemo y no hemo.
El hierro no hemo es influenciado por una cantidad de factores que afectan su
absorción. Los factores dietéticos que disminuyen la absorción de hierro no hemo
incluyen a la fibra, especialmente la celulosa y la pectina, la soya, y compuestos
polifenólicos, también se señala al calcio como un inhibidor. Entre los favorecedores
de la absorción de hierro no hemo se encuentran el ácido ascórbico y compuestos
derivados de la digestión de las proteínas de carnes (93). En cambio, el hierro hemo
parece ser afectado por el calcio, el cual podría disminuir su absorción; las proteínas
animales facilitan su absorción.
En la tabla 2 se encuentran resumidos los principales factores que influyen en la
absorción de hierro dietario.
TRANSPORTE
El hierro es transportado por la transferrina, que es una glicoproteína de
aproximadamente 80 kDa de peso molecular, sintetizada en el hígado, que posee 2
dominios homólogos de unión para el hierro férrico (Fe3+). Esta proteína toma el
hierro liberado por los macrófagos producto de la destrucción de los glóbulos rojos o el
procedente de la mucosa intestinal, se ocupa de transportarlo y hacerlo disponible a
todos los tejidos que lo requieren. Se le denomina apotransferrina a la proteína que no
contiene hierro, transferrina monoférrica cuando contiene un átomo de hierro y
diférrica cuando contiene 2 átomos. Cuando todos los sitios de transporte están
ocupados se habla de transferrina saturada y se corresponde con alrededor de 1,41
µg/mg de transferrina. En condiciones fisiológicas, la concentración de transferrina
excede la capacidad de unión necesaria, por lo que alrededor de dos tercios de los
sitios de unión están desocupados. En el caso de que toda la transferrina esté
saturada, el hierro que se absorbe no es fijado y se deposita en el hígado. La vida
media normal de la molécula de transferrina es de 8 a 10 días, aunque el hierro que
transporta tiene un ciclo más rápido, con un recambio de 60 a 90 minutos como
promedio. Del total de hierro transportado por la transferrina, entre el 70 y el 90 % es
captado por las células eritropoyéticas y el resto es captado por los tejidos para la
síntesis de citocromos, mioglobina, peroxidasas y otras enzimas y proteínas que lo
requieren como cofactor.
CAPTACIÒN
Todos los tejidos y células poseen un receptor específico para la transferrina, a través
de cuya expresión en la superficie celular, regulan la captación del hierro de acuerdo
con sus necesidades. La concentración de estos receptores es máxima en los
eritroblastos (80 % del total de los receptores del cuerpo), donde el hierro es captado
por las mitocondrias para ser incluido en las moléculas de protoporfirina durante la
síntesis del grupo hemo. A medida que se produce la maduración del glóbulo rojo, la
cantidad de receptores va disminuyendo, debido a que las necesidades de hierro para
la síntesis de la hemoglobina son cada vez menores. El receptor de la transferrina es
una glicoproteína constituida por 2 subunidades, cada una de 90 kDa de peso
molecular, unidas por un puente disulfuro. Cada subunidad posee un sitio de unión
para la transferrina. Estos receptores se encuentran anclados en la membrana a
través de un dominio transmembrana, que actúa como péptido señal interno, y poseen
además un dominio citosólico de aproximadamente 5 kDa. Se ha observado la
presencia de moléculas de receptor circulando en el plasma sanguíneo, que son
incapaces de unir transferrina, puesto que carecen de sus porciones
transmembranosa y citosólica; a estos receptores se les conoce como receptor
soluble. No obstante su incapacidad de unir transferrina, se ha encontrado una
relación directa entre la concentración de receptor circulante y el grado de
eritropoyesis, así en la deficiencia de hierro hay un aumento de la concentración de
receptores solubles. El receptor de transferrina desempeña un papel fundamental en el
suministro de hierro a la célula, puesto que la afinidad del receptor por el complejo
hierro-transferrina al pH ligeramente alcalino de la sangre, depende de la carga de
hierro de la proteína. La afinidad máxima se alcanza cuando la transferrina está en su
forma diférrica. El complejo hierro-transferrina-receptor es internalizado en la célula a
través de un proceso de endocitosis. El cambio del pH ligeramente alcalino al pH ácido
del endosoma provoca un cambio en la estabilidad del complejo que ocasiona la
disociación espontánea de los átomos de hierro; por su parte, la transferrina se
mantiene unida al receptor hasta que un nuevo cambio de pH, en sentido contrario, al
nivel de la membrana, provoca la ruptura del complejo y la consiguiente liberación de
la transferrina que queda nuevamente disponible para la captación y transporte del
hierro circulante. La liberación dentro de la célula del hierro unida a la transferrina es
secuencial. La primera molécula es liberada por el pH ácido del citosol, mientras la
segunda requiere ATP para su liberación.
DEPÒSITOS
El exceso de hierro se deposita intracelularmente como ferritina y hemosiderina,
fundamentalmente en el Sistema del Retículo Endotelial del bazo, el hígado y la
médula ósea. Cada molécula de ferritina puede contener hasta 4 500 átomos de
hierro, aunque normalmente tiene alrededor de 2 500, almacenados como cristales de
hidróxido fosfato férrico [(FeOOH8 ). FeO. PO3 H2 ]. La molécula de apoferritina es un
heteropolímero de 24 subunidades de 2 tipos diferentes: L y H, con un peso molecular
de 20 kDa cada una, formadas por 4 cadenas helicoidales. Las variaciones en el
contenido de subunidades que componen la molécula determinan la existencia de
diferentes isoferritinas, las que se dividen en 2 grandes grupos: isoferritinas ácidas
(ricas en cadenas H) localizadas en el corazón, los glóbulos rojos, los linfocitos y los
monocitos, y las isoferritinas básicas (ricas en cadenas L) predominantes en el hígado,
el bazo, la placenta y los granulocitos. Las subunidades se organizan entre sí de
manera tal que forman una estructura esférica que rodea a los cristales de hierro. Esta
cubierta proteica posee en su entramado 6 poros de carácter hidrofílico y tamaño
suficiente para permitir el paso de monosacáridos, flavin mononucleótidos, ácido
ascórbico o desferroxamina. Se plantea que estos poros tienen una función
catalizadora para la síntesis de los cristales de hierro y su incorporación al interior de
la molécula de ferritina. La función fundamental de la ferritina es garantizar el depósito
intracelular de hierro para su posterior utilización en la síntesis de las proteínas y
enzimas. Este proceso implica la unión del hierro dentro de los canales de la cubierta
proteica, seguido por la entrada y formación de un núcleo de hierro en el centro de la
molécula. Una vez formado un pequeño núcleo de hierro sobre su superficie, puede
ocurrir la oxidación de los restantes átomos del metal a medida que se incorporan. Se
han observado diferencias entre la velocidad de captación de hierro por las diferentes
isoferritinas; así las isoferritinas ricas en cadenas H tienen una mayor velocidad de
captación y se ha demostrado que ésta es precisamente la función de este tipo de
subunidad. No obstante, las cadenas H y L cooperan en la captación del hierro, las
subunidades H promueven la oxidación del hierro y las L, la formación del núcleo.
Tanto el depósito de hierro como su liberación a la circulación son muy rápidos, e
interviene en este último proceso el flavinmononucleótido. El hierro es liberado en
forma ferrosa y convertido en férrico por la ceruloplasmina plasmática, para que sea
captado por la transferrina que lo transporta y distribuye al resto del organismo. La
hemosiderina está químicamente emparentada con la ferritina, de la que se diferencia
por su insolubilidad en agua. Aunque ambas proteínas son inmunológicamente
idénticas, la hemosiderina contiene un por ciento mayor de hierro (30 %) y en la
microscopia se observa como agregados de moléculas de ferritina con una
conformación diferente de los cristales de hierro. El volumen de las reservas de hierro
es muy variable, pero generalmente se considera que un hombre adulto normal tiene
entre 500 y 1 500 mg y una mujer entre 300 y 1 000 mg, aunque estos valores
dependen grandemente del estado nutricional del individuo.
REGULACIÒN DE LA CAPTACION Y ALMACENAMIENTO DE
HIERRO
La vía fundamental de captación celular de hierro es la unión y subsecuente
internalización de la transferrina cargada con hierro por su receptor. La cantidad de
hierro que penetra a la célula por esta vía está relacionada con el número de
receptores de transferrina presentes en la superficie celular. Una vez dentro, el hierro
es utilizado para sus múltiples funciones o almacenado en forma de ferritina o
hemosiderina. Por lo tanto, cuando las necesidades de hierro de la célula aumentan,
se produce un incremento en la síntesis de receptores de transferrina y, en el caso
contrario, cuando hay un exceso de hierro, ocurre un aumento de la síntesis de
ferritina. Esto se logra mediante un estricto sistema de control al nivel
postranscripcional. Tanto la expresión del receptor de transferrina como de la ferritina
son reguladas en función de la disponibilidad y demanda de hierro para asegurar la
homeostasia celular. En esta regulación está implicada una proteína citosólica de
aproximadamente 98 kDa de peso molecular, altamente conservada a lo largo de la
evolución, conocida como factor regulador de hierro (IRF) o proteína de unión al
elemento de respuesta al hierro (IRE-BP).
Esta proteína posee un centro 4Fe-4S que le permite cambiar entre 2
actividades diferentes en dependencia del nivel de hierro celular:
1. Así cuando los niveles de hierro son bajos, el centro se disocia y la apoproteína se
une a una estructura tallo-lazo específica en el RNA mensajero (mRNA) del receptor
de transferrina y de la ferritina, conocida como elemento de respuesta al hierro (IRE).
Esta misma proteína se convierte en una aconitasa citosólica con un centro 4Fe-4S en
células cargadas de hierro. Existe un IRE localizado cerca del extremo terminal, de la
región no traducida de los mRNA de las cadenas L y H de la ferritina. La unión del IRF
a este IRE inhibe la traducción del mRNA de la ferritina por interferencia en el orden de
unión de los factores de iniciación de la traducción. Por su parte, la región no traducida
del mRNA del receptor de transferrina contiene 5 IREs; en este caso, la unión del IRF
protege los mRNA de la degradación, con lo cual estimula la expresión del receptor.
Cuándo los niveles intracelulares de hierro están elevados, el IRF se disocia de los
IREs, con lo que aumenta la traducción del mRNA de la ferritina y se acelera la
degradación del mRNA de los receptores de transferrina. Así la interacción del IRF/
IRE regula la expresión de estas proteínas en direcciones opuestas por 2 mecanismos
diferentes, con lo cual se logra mantener el equilibrio entre la captación y
almacenamiento intracelular del hierro.
2. Mecanismos similares están implicados en la regulación de otras proteínas que
participan en el metabolismo del hierro.
EXCRECIÒN:
La capacidad de excreción de hierro del organismo es muy limitada. Las pérdidas
diarias de hierro son de 0,9-1,5 mg/día (0,013 mg/kg/día) en los hombres adultos. De
éstos, 0,35 mg se pierden en la materia fecal, 0,10 mg a través de la mucosa intestinal
(ferritina), 0,20 mg en la bilis, 0,08 mg por vía urinaria y 0,20 mg por decamación
cutánea. Las mujeres en edad fértil están expuestas a una depleción adicional de
hierro a través de las pérdidas menstruales que incrementan los niveles de excreción
diarios a 1,6 mg/día como mínimo. Los cambios en los depósitos de hierro del
organismo provocan variaciones limitadas en la excreción de hierro, que van desde 0,5
mg/día en la deficiencia de hierro a 1,5 mg/día en individuos con sobrecarga de hierro.
Aunque hay pocos estudios en lactantes y niños, se plantea que en éstos las pérdidas
gastrointestinales pueden ser mayores que en los adultos.48 Algunos investigadores
plantean que las pérdidas promedio son de aproximadamente 2 mg/día en los
lactantes y de 5 mg/día en los niños de 6 a 11 años de edad. Otras causas
importantes de pérdidas son las donaciones de sangre y la infestación por parásitos.
http://scielo.sld.cu/pdf/hih/v16n3/hih01300.pd
INTERACIÒN DEL HIERRO CON OTROS MINERALES

Existen evidencias de que al ingerir más de un mineral se provocan interacciones
entre ellos en al menos cuatro puntos: a nivel intraluminal, en la captura e
internalización del mineral por el lado apical del enterocito, en el traspaso del nutriente
desde el lado basolateral del enterocito hacia la circulación y en el transporte por el
plasma.
El hierro inhibe la absorción intestinal de zinc cuando se encuentra en matrices

alimentarias simples y en proporciones Fe: Zn mayores de 2:1 (100). Este efecto
inhibitorio desaparece cuando ambos compuestos son administrados en matrices
complejas y sólo se hace significativo en proporciones Fe: Zn de 25:1. Mientras que la
evidencia sobre el efecto del zinc en la Absorción de hierro es contradictoria. Se ha
observado una disminución de la absorción de hierro cuando ambos compuestos han
sido consumidos en solución o en pan; dicho efecto desaparece cuando el zinc y el
hierro son ingeridos en preparaciones de carnes tipo hamburguesas, fórmulas lácteas
o leche humana.
Recientemente, Olivares y cols. (2007) observaron que el zinc inhibe la absorción de

0.5 mg de hierro cuando se encuentra en proporciones de Zn: Fe de 5:1 o más, dicho
efecto desaparece cuando el zinc es ingerido 30 ó 60 minutos antes que el hierro
(107); y que en dosis farmacológicas (11 mg Zn: 10 mg Fe) la inhibición ocurre a
relaciones molares.
Respecto de la interacción entre hierro y cobre existen pocos estudios. Estos reportan
que el hierro no afecta la absorción del cobre y que el cobre pareciera no afectar la
biodisponibilidad ni el estado nutricional de hierro. No hay nada sobre efectos
relevantes del flúor y el yodo sobre la absorción de hierro.
2. METABOLISMO DEL CALCIO
El calcio es un catión divalente de peso atómico 40.08. En abundancia es el quinto
elemento constitutivo del ser humano después del oxígeno, carbono, hidrógeno y
nitrógeno. Constituye casi el 2% del peso corporal total. El calcio es un nutriente
esencial debido a sus múltiples funciones en el organismo, entre las que se
encuentran la constitución y mantención del esqueleto, la neurotransmisión, la
contracción muscular, la mitosis, la división celular, la fertilización y la coagulación
sanguínea. La dieta es la principal fuente de este nutriente. En el cuerpo, el calcio se
encuentra a nivel extracelular e intracelularmente. El calcio generalmente forma un
complejo con la calmodulina que participa en numerosas reacciones enzimáticas. Un
adulto tiene alrededor de 1.2 Kg de calcio, distribuido en 99% en el esqueleto, 0.9% en
dientes y tejidos blandos y 0.1% en líquido extracelular.
BALANCE NORMAL DEL CALCIO

El balance del calcio es mantenido por el tracto gastrointestinal, el hueso y el riñón, y
regulado por la hormona paratiroidea (PTH), la calcitonina y la vitamina D. (ver figura
5)
Figura 5.Homeostasis de la vitamina D, Regulación de Ca
UV-B: radiación ultravioleta de onda media
DBP: proteína Ligadora de vitamina D
PTH: hormona paratiroidea
P: fósforo
Ca: Calcio
D3: Vitamina, D3: OHasa Enzima hidroxilasa
La dieta debe de aportar cerca de 1000 mg calcio al día, de los cuales 350 mg son
absorbidos, pasando a formar parte del pool de calcio en el líquido extracelular, de
donde 500 mg son destinados a la formación de hueso, este último pierde diariamente
cerca de 500 mg de calcio mediante resorción ósea. Otros 10000 mg de calcio son
filtrados por el riñón, de los cuales 9900 mg son reabsorbidos en un 60% por el túbulo
proximal, un 30% en el asa de Henle y el resto en el túbulo distal. Finalmente, por
secreción fecal endógena se eliminan 250 mg de calcio, que sumados a los 650 mg no
absorbidos por el intestino y los 100 mg perdidos por la orina completan los 1000 mg
que requieren ser ingeridos diariamente.
ABSORCIÒN DEL CALCIO
El calcio dietario se absorbe en el intestino delgado por dos mecanismos, por

transporte activo que es saturable y por un proceso de difusión pasiva que es
insaturable.
Cuando la cantidad de calcio en la dieta es normal la absorción intestinal ocurre por la

vía transcelular saturable, con tres componentes primarios participando en serie. Estos
incluyen a los canales epiteliales de calcio, TPRV5 y TPRV6 (ex EcaC1 y ex CaT1)
que favorecen la transferencia del calcio del lumen al enterocito (129-132); las
cabildinas intracelulares (cabildina de mamíferos D9k y cabildina aviar D28k), las
cuales se unen al calcio con una alta afinidad; y las bombas de calcio ATP-activadas
en la membrana basolateral (PMCA1b y NCX1), las cuales transportan el calcio
citosólico hacia la circulación. (Ver figura 6)
Figura 6. Absorción del calcio
Ca2+: calcio
Na+: sodio
PTH: hormona paratiroidea
TRPV 6 y 5: canales epiteliales de calcio
BSPRY: proteína inhibidora de canales de calcio TRPV5
PMCA1b y NCX1: bombas de calcio ATP-activadas en membrana
basolateral.
Simultáneamente la vitamina D3 (1, 25 dihidroxicolecalciferol) estimula la síntesis de

los canales de calcio epiteliales, las bombas de calcio en la membrana basolateral e
induce la formación de cabildinas.
Cuando el contenido de calcio de la dieta es alto entonces se utiliza la segunda vía,
donde el calcio es absorbido por difusión. El calcio atraviesa por el espacio
transcelular requiriendo que en el lumen intestinal haya una concentración de calcio
libre de 2-6 mmol/L, vencer la barrera de energía de +6 mV de potencial eléctrico y la
concentración de calcio transcelular de 1.25 mmol/L.
En cuanto al requerimiento nutricional de calcio, está dado para cubrir las demandas
de crecimiento en menores de 18 años; requerimiento durante el embarazo y lactancia
materna; y el requerimiento durante la vejez.
Por otro lado, al igual que en la absorción de hierro, existen favorecedores e

inhibidores dietarios de la absorción del calcio, entre los cuales se encuentran la
lactosa, las grasas, la razón calcio/fósforo, la caseína y la proteína de soya.
ROL BIOLÒGICO DEL CALCIO
Desde el momento de la fertilización el calcio empieza a jugar su rol biológico, y todo

el transporte de calcio que se produce en la placenta y glándula mamaria está
influenciado por el balance de calcio de la madre. Luego del nacimiento el niño
demanda grandes cantidades de calcio destinadas al crecimiento óseo, esta demanda
decae significativamente a medida que avanza la edad.
Por otro lado, factores como el pH, concentración de calcio extracelular y varias
hormonas han demostrado tener influencia en el movimiento del calcio a través del
epitelio renal. En general, el transporte de calcio es mediado por una compleja cadena
de procesos que son regulados por factores fisiológicos, hormonales y de desarrollo.
HORMONAS Y PÉPTIDOS DE LA HOMEOSTASIS DEL CALCIO Y
DEL METABOLISMO ÓSEO
La hormona paratiroidea (PTH) y la vitamina D son los principales reguladores de la

homeostasis del calcio. Parece que la calcitonina y el péptido relacionado con la PTH
(PTHrp) tienen importancia sobre todo en el feto.
PARATHORMONA
La PTH es una cadena de 84 aminoácidos (9.500 D), pero su actividad biológica

reside en los 34 primeros residuos. En la glándula paratiroides se sintetiza una pre-
pro-PTH (cadena de 115 aminoácidos) y una prohormona paratiroidea (90
aminoácidos). La pre-pro-PTH se convierte en pro-PTH y la pro-PTH en PTH.
La PTH es el principal producto de la secreción de la glándula, pero se divide con

rapidez en el hígado y el riñón en los fragmentos más pequeños COOH- terminal,
región intermedia y NH2-terminal.
La acción fisiológica fundamental de la PTH es el control de la homeostasis del calcio:

mantiene constantes las concentraciones de calcio ionizado a través de la reabsorción
tubular de calcio en el glomérulo renal, estimula la absorción de calcio a nivel intestinal
mediada por el incremento de la actividad de la 1-α hidroxilasa renal, con inducción de
la síntesis de 1,25- dihidroxiD3, y por último estimula la resorción ósea.
Las funciones metabólicas de la PTH para regular la concentración sérica de calcio

pueden resumirse como sigue:
 Aumenta la reabsorción tubular de calcio para mantener el calcio libre.

 Aumenta la conversión de vitamina D en su forma dihidroxiactiva en los
riñones.
 Aumenta la excreción urinaria de fosfato y disminuye la concentración sérica
de fosfato.
 Potencia la absorción digestiva de calcio.
El efecto neto de estas acciones es un aumento de la concentración de calcio libre que

a su vez inhibe aún más la secreción de PTH en un bucle de regulación por
retroalimentación clásico.
El osteoblasto y sus células progenitoras son células diana de la PTH a través de los
siguientes mecanismos:
1. Estimulación de la proliferación de los precursores de los osteoblastos a través de

factores de crecimiento cuya expresión modula la PTH.
2. Favorece la aparición de osteoblastos maduros.
3. Estimulación de la transformación de los osteocitos en osteoblastos activos.
4. Aumento de la vida media de los osteoblastos, mediante la disminución de su

apoptosis.
5. Regulación por la PTH de la expresión génica en los osteoblastos, lo que conlleva a

la estimulación de la síntesis de proteínas implicadas en la formación y la resorción
ósea.
La PTH mantiene la homeostasis del calcio en parte estimulando la

osteoclastogénesis, para liberar calcio del tejido óseo al medio extracelular. Se
produce diferenciación de los progenitores de los osteoclastos a células maduras
cuando la proteína RANKL predomina en su unión al receptor RANK localizado en la
superficie de los osteoclastos. Este efecto es estimulado por la PTH, mientras que
actuaría disminuyendo la producción de OPG, que es un inhibidor principal de la
diferenciación, formación y función de los
osteoblastos.
https://med.unne.edu.ar/sitio/multimedia/imag
enes/ckfinder/files/files/Carrera-
Las acciones de la PTH son mediadas a

través de su receptor PTHR1, que pertenece
a la familia de los receptores ligados a la
proteína G. Su unión al receptor estimula la
activación de la subunidad α de la proteína G, lo que a su vez estimula la adenil
ciclasa para la producción de AMPc y la activación de PK-A. Al mismo tiempo, se
produce la activación de la PK-C y de la β-arrestina, que actúa desensibilizando a la
vía del AMPc frente al estímulo del PTHR1. Los PTHR1 están especialmente
expresados en el hueso (osteoblastos), los riñones y en menor proporción en el
músculo liso y el cerebro. El gen que codifica el PTHR1 está en el cromosoma 3.
PÉPTIDO RELACIONADO CON LA PTH (PTHRP)
El PTHrp está compuesto por 140 residuos de aa, comparados con los 84 de la PTH, y
la codifica un gen en el cromosoma 12. El PTHrp, al igual que la PTH, activa los
receptores de PTH en las células renales y óseas y aumenta el AMPc urinario y la
producción renal de 1,25 [OH]2D3. Se sintetiza en casi todos los tipos celulares del
organismo, incluidos todos los tejidos de la etapa embrionaria, en algún estadio del
desarrollo fetal, pero es principalmente producida por las glándulas paratiroides
fetales.
En los adultos, la PTHrp se produce tanto en las mamas como en la leche, y parece
ser el agente estimulador más importante de la transferencia materno-fetal de calcio.
El PTHrp es esencial para la maduración esquelética normal del feto, que requiere 30
g de calcio.
Otras funciones de este péptido consisten en estimular la proliferación de los

condrocitos e inhibir la mineralización de dicho cartílago. También parece actuar como
un factor del crecimiento para el desarrollo de la piel, los folículos pilosos y las mamas.
 VITAMINA D3
La vitamina D se transporta unida a la proteína transportadora de vitamina D al hígado,

donde la 25-hidroxilasa convierte la vitamina D en 25-hidroxivitamina D (25-D), que es
la forma circulante más abundante de esta vitamina. El paso final de la activación tiene
lugar en el riñón, en donde la 1α-hidroxilasa añade un segundo grupo hidroxilo,
consiguiendo la 1,25- dihidroxivitamina D (1,25-D). Dicha enzima está regulada
positivamente por la PTH y la hipofosfatemia, mientras que la hiperfosfatemia y 1,25-D
la inhiben.
La mayor parte de 1,25-D circula unida a la proteína transportadora de vitamina D.

1,25-D actúa tras unirse a su receptor intracelular y el complejo afecta a la expresión
genética mediante la interacción con los elementos de respuesta a la vitamina D. En el
intestino esto se traduce en un aumento marcado de la absorción de calcio, que
depende en gran medida de la 1,25-D. También aumenta la absorción de fósforo, pero
de forma menos significativa porque la mayor parte de la absorción del fósforo de la
dieta es independiente de la vitamina D. La 1,25- D también ejerce una acción directa
sobre el hueso, mediando en su reabsorción. La 1,25-D suprime de forma directa la
secreción de PTH por la glándula paratiroidea y completa el circuito de
retroalimentación negativo. La secreción de PTH también se suprime por un aumento
de la calcemia mediado por 1,25-D. Este compuesto también inhibe su propia síntesis
a nivel renal, aumentando la síntesis de sus metabolitos inactivos.
BIOACTIVACIÓN DE LA VITAMINA D:
La vitamina puede ser obtenida por la dieta o por la acción de los rayos UV en la piel.
En la dieta se encuentra en los pescados oleosos como el salmón, la sardina o el
aceite de hígado de bacalao.
El 7-dehidrocolesterol presente en la membrana plasmática absorbe los fotones de los

rayos UV que atraviesan la epidermis. La adsorción de estas energías lo transforma en
previtamina D3 que al isomerizarse se transforma en vitamina D3.
Esta es expulsada de la membrana plasmática hacia el espacio extracelular y llevada

por su proteína de transporte a la red capilar dérmica.
En resumen, la vitamina D es producida por la piel en un proceso fotosintético

complejo, actuando sobre un derivado del colesterol –el 7-dehidrocolesterol- para
producir la pre vitamina D3, que es luego lentamente isomerizada termalmente a
vitamina D3.
Esta vitamina es la forma natural producida en la piel. Cualquier factor que ejerza
influencia en el número de rayos UV que penetren la piel o la cantidad de
7dehidrocolesterol en la misma, altera la producción de vitamina D: momento del día,
estación, altitud y latitud, melanina (color de la piel), uso de protectores solares y edad.
TRANSPORTE DE LA VITAMINA D
La vitamina D es una molécula lipofílica con baja solubilidad acuosa que necesita ser
transportada por la circulación unida a proteínas. La más importante de las cuales es
la DBP (vitamin D Binding Protein) a la que se une con gran afinidad. Sin embargo,
otras proteínas, como la albúmina y las lipoproteínas también pueden contribuir a su
transporte. Sólo la vitamina D libre entra a las células diana y ejerce su acción. Los
niveles de DBP no están regulados por la vitamina D. La entrada de la 25-
dihidroxivitamina D a las células del túbulo proximal renal no es por difusión a través
de la membrana basolateral como se creía, sino mediada por un receptor de DBP. La
megalina pertenece a un grupo de proteínas que facilitan la endocitosis (llamado
receptor endociticomegalina) del complejo 25-hidroxivitamina D/DBP junto con la
cubilina y la proteína asociada al receptor (RAP).
RECEPTOR DE VITAMINA D (VDR)
El VDR es un factor de transcripción que regula la expresión de los genes

responsables de su actividad biológica. Se trata de un péptido de 427 aa miembro de
la familia de receptores nucleares hormonales que incluye a los receptores de
glucocorticoides, mineralocorticoides, hormonas sexuales, hormonas tiroideas y
metabolitos de la vitamina A o retinoides. Un mismo receptor media todas las acciones
de la vitamina D, incluidas las no genómicas. Estas acciones “rápidas” se producen
luego de la unión al VDR ubicado en caveolas en la membrana plasmática dando
origen a distintas señales o segundos mensajeros. El VDR está distribuido
ampliamente y no se encuentra restringido a los tejidos considerados dianas clásicos
de la vitamina D. Se ha demostrado su presencia en 36 tejidos diferentes.
ACCIONES CLÁSICAS DE LA
VITAMINA D
El calcitriol aumenta y mantiene la calcemia

mediante tres mecanismos. El primero es inducir las
proteínas involucradas en la absorción intestinal de
calcio. El segundo es la habilidad de mover calcio
del hueso, lo que permite proteger la calcemia
incluso cuando se realiza una dieta hipocalórica.
Tanto la PTH como la vitamina D se necesitan para
este segundo evento de movilización. De esta
manera, para quitar calcio del esqueleto se
necesitan dos llaves, como en una caja de
seguridad. Y el tercer mecanismo es la interacción
con la PTH para reabsorber el 1% de la carga filtrada renal de calcio, nuevamente
actuando sinérgicamente.
 LA CALCITONINA “CT”
LA CT es un polipéptido de 32 aa. La CT se sintetiza como un precursor de 136 aa y
se cliva durante el transporte de la hormona en el retículo endoplasmático. Su gen se
localiza en el cromosoma 11, y está muy ligado al de la PTH. Este gen codifica tres
péptidos: la CT, un péptido de 12 aa en la región carboxiterminal (katacalcina) y un
péptido relacionado con el gen de la CT (CGRP), que es un potente vasodilatador,
relajante de las células mesangiales y es responsable en parte de la estimulación de la
tasa de filtración glomerular y el flujo sanguíneo renal. Asimismo, CGRP disminuye la
resorción ósea y aumenta la formación del hueso. Además de estos dos péptidos, la
katacalcina y el CGRP, y por procesamiento alternativo del RNA, se generan otros
péptidos con diferentes funciones. Uno de ellos es la amilina, que se aisló
originalmente de las células beta pancreática, y en el riñón modula la excreción de
calcio, los niveles de los receptores tiazídicos y aumenta la actividad de la renina. Otro
péptido es la adrenomedulina, aislado originalmente de un feocromocitoma, y se
expresa en una gran variedad de células y tejidos, como la médula suprarrenal, las
células endoteliales, células del músculo liso, fibroblastos, macrófagos, neuronas y
células gliales. Es un potente vasodilatador. La katacalcina y la CT se co-secretan en
cantidades equimolares por las células parafoliculares (células C) de la glándula
tiroides. La CT parece tener escasas consecuencias en los niños y en los adultos. En
el feto, sin embargo, los niveles circulantes son altos y parece que aumentan el
metabolismo óseo y el crecimiento esquelético; estos altos niveles son probablemente
estimulados por los niveles normalmente elevados de calcio en el feto. Su acción
parece ser independiente de la PTH y la vitamina D. La CT contribuye a la
homeostasis del calcio por inhibición directa de la resorción ósea mediada por el
osteoclasto y aumentando la excreción renal, efectos logrados por la alta afinidad a su
receptor, CTR, miembro de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G. Se
ha demostrado clásicamente que dicho receptor activa las vías de la PK-A, de la PL-C
y de la PL-D. Sin embargo, recientemente se descubrió que además actúan a través
de la activación de MAPK. CTR tiene dos variantes: CTR1a y CTR1b.
La CT se sintetiza en otros órganos, como el aparato digestivo, el páncreas, el cerebro

y la hipófisis. En estos órganos, se cree que la CT se comporta como un
neurotransmisor para imponer un efecto inhibitorio local en la función celular. Se ha
demostrado la existencia de péptidos like-CT producidos por la próstata, fluido seminal
y el SNC. Efectos fisiológicos de CT Osteoclastos: Es el blanco principal para la acción
de la CT.
La CT actúa directamente sobre el receptor del osteoclasto inhibiendo la resorción
ósea, induce la contracción y la inhibición de la movilidad osteoclástica e interfiere con
la diferenciación de los precursores celulares osteoclásticos. Riñón: El efecto principal
de la CT sobre el riñón es aumentando la excreción de calcio por inhibición de la
reabsorción tubular renal. El complejo genético que codifica la CT está compuesto por
dos genes conocidos (alfa y beta). El gen alfa tiene 6 exones y de él derivan tanto la
calcitonina como un neuropéptido con potente acción vasodilatadora, que recibe el
nombre de “péptido relacionado con el gen de la calcitonina” (calcitonin genrelated
peptide ó CGRP).
El gen beta sólo codifica al beta-CGRP. Mientras que la producción de CT se realiza

fundamentalmente en las células C del tiroides, el alfa-CGRP se produce casi
exclusivamente en células del sistema nervioso central y del periférico. Estos péptidos
se sintetizan inicialmente como grandes precursores (procalcitoninas) que
posteriormente se transforman en la propia célula, y por acción enzimática, en
péptidos más pequeños (calcitoninas).
El osteoclasto es la célula más rica en receptores de calcitonina (RCT), calculándose

la existencia de un millón de RCT en la superficie de cada osteoclasto. La gran riqueza
de receptores en el osteoclasto explica que se configure en esta célula la acción
biológica fundamental de la CT, actuando como un potente inhibidor de la actividad
osteoclástica y, por tanto, del remodelado óseo; por ello se utiliza en la clínica como
fármaco antirresortivo.
La CT produce una inhibición de la actividad del osteoclasto maduro y del

reclutamiento de sus precursores, lo que lleva a una disminución de la resorción ósea.
La CT causa rápidamente una pérdida del borde “en cepillo” del osteoclasto,
reduciendo también el número de células.
La CT también ejerce su acción en otros tejidos, como el riñón, donde se sabe que
aumenta la expresión de mRNA de la enzima 1-alfa-hidroxilasa, que cataliza el paso
de 25-OH-D3 a 1- 25(OH)2D3 en el túbulo proximal, aumentando los niveles de este
último metabolito activo e, indirectamente, la absorción intestinal de calcio.
La función más importante de la CT parece ser la protección del esqueleto, lo que

viene avalado por los siguientes hechos:
 En los seres humanos, la CT está elevada al nacer y durante la infancia, así
como durante el embarazo y la lactancia, estados en los que existen mayor
necesidad de calcio.
 Los niveles séricos de CT resultan inferiores en la mujer que en el varón y
disminuyen aún más en la mujer tras la menopausia, coincidiendo en una
mayor pérdida de masa ósea.
 Esta falta de concordancia, junto al hecho, ya señalado, de que en situaciones
de ablación total del tiroides, con niveles interdetectables de CT, no se
produzca una pérdida importante de hueso, hace que la CT sea, aun hoy, una
hormona en busca de función.
3. M
ETABOLISMO DEL COBRE
4. METABOLISMO DEL FOSFORO

CONCLUSIÓN
- El calcio, el fósforo participan en numerosos procesos biológicos de tal

importancia que se ha desarrollado un complejo sistema de regulación
homeostática para mantener sus concentraciones séricas en unos límites muy
estrechos. Aunque en la regulación de la homeostasis mineral intervienen
numerosos órganos y hormonas, los principales efectores son el intestino, el
riñón y el hueso, sobre los que actúan las hormonas calciotropas, PTH,
vitamina D y calcitonina, modulando la absorción, eliminación y depósito de
manera que se mantengan unos niveles séricos constantes. La interrelación
entre el sistema hormonal y los niveles séricos de calcio, fósforo y magnesio
son tan estrechas que, con frecuencia, la interpretación de los cambios debe
ser realizada en conjunto para que tenga sentido fisiopatológico.

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INTRODUCCIÓN

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FIGURA 2: MODELO CAUSAL DE LA ABSORCIÓN DE HIERRO

En cuanto a la absorción de hierro hemo, se han propuesto dos mecanismos, uno es

Otra hipótesis es que el hierro hemo ingresa al enterocito vía un transportador

A nivel basolateral del enterocito, se ha propuesto que el grupo hemo no degradado

ABSORCIÒN DEL HIERRO HEMO

La hemoglobina y mioglobina son la fuente principal de hierro hemo, provenientes de

También es obtenido de alimentos de origen animal, por ejemplo: huevo e hígado; y de

ABSORCIÒN DEL HIERRO INORGÁNICO O NO HEMO

Respecto al hierro no hemo, la dieta aporta el hierro en su forma ferrosa (Fe2+) o

Al igual que el hierro liberado por la acción de la HO desde el hemo, el hierro

ESTE POOL DE HIERRO TIENE DOS POSIBLES VÍAS:

1) Almacenamiento en la ferritina del enterocito para su utilización en

2) exportación hacía la circulación vía transporte de eflujo

basolateral, ferroportina: Ésta última transporta hierro ferroso (Fe2+) desde el

A nivel basolateral, el enterocito expresa receptores para transferrina, permitiendo la

Figura 3. ABSORCIÓN INTESTINAL DE HIERRO

Como mecanismo clave de regulación de la absorción de hierro se ha propuesto la

/FERROPORTINA DE REGULACIÓN DEL METABOLISMO DE HIERRO

A. señalización de hepcidina en células, mediante unión a receptor de

FPN: ferroportina; TF: transferrina; TFR 1 y 2: receptor de transferrina

Ambos residuos terminan en una molécula de ácido siálico la transferrina plasmática

La molécula sintetizada originalmente tiene de 19 a 20 aminoácidos más; antes de

La transferrina transporta el hierro procedente bien de la absorción intestinal, del

bacteriostática al limitar el hierro necesario para el crecimiento bacteriano.

En la anemia de las enfermedades crónicas diversas citocinas, como el factor de

La fagocitosis de los leucocitos polimorfonucleares va acompañada por una serie de

La lactoferrina unida a hierro es captada por el Sistema Mononuclear Fagocítico. Esta

La lactoferrina tiene unas funciones inmunoreguladoras, ya que disminuye la liberación

La fagocitosis de los macrófagos y los leucocitos polimorfonucleares va acompañada

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DE HIERRO

REGULACIÒN DE LA CAPTACION Y ALMACENAMIENTO DE

actividades diferentes en dependencia del nivel de hierro celular:

INTERACIÒN DEL HIERRO CON OTROS MINERALES

El hierro inhibe la absorción intestinal de zinc cuando se encuentra en matrices

Recientemente, Olivares y cols. (2007) observaron que el zinc inhibe la absorción de

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ABSORCIÒN DEL CALCIO

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Cuando la cantidad de calcio en la dieta es normal la absorción intestinal ocurre por la

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