Aplasia Medular
Aplasia Medular
Aplasia Medular
Servicio Hematología
INTRODUCCIÓN
Criterios diagnósticos de la AM
• Clínicos
Manifestaciones de fallo medular.
Ausencia de historia o antecedentes familiares.
Ausencia de hepato/esplenomegalia y adenopatías.
• Sangre periférica
Pancitopenia,
Reticulocitopenia absoluta
Células sanguíneas morfológicamente normales.
En los eritrocitos puede observarse una macrocitosis ligera.
• Médula ósea
Médula profundamente hipocelular, con disminución de todos los
elementos celulares hematopoyéticos, con espacios medulares
compuesto fundamentalmente por grasa y elementos del estroma.
Las células hematopoyéticas residuales son morfológicamente normales,
pero pueden estar presentes algunos signos displásticos en la serie roja.
Hay ausencia de infiltración maligna o fibrosis.
• Normalidad de los estudios citogenéticos y de HPN
Severidad y pronóstico de la AM
La evolución clínica y el pronóstico de la AM son dependientes de la severidad de
la enfermedad y de la edad. La estimación de la severidad también es fundamental
en la decisión del tratamiento y el grado de la misma se basa en el hemograma y
en los datos de la médula ósea, como se expone en la tabla 3.
• El 70 % de los pacientes con AMs o AMms, que no reciben un tratamiento
exitoso, fallecen en el primer año. Los pacientes con AMms tienen una alta
mortalidad y un riesgo mas elevado de presentar complicaciones infecciosas
mortales.
• El pronóstico también está influenciado por la edad y en cualquier grado de
severidad de la AM, los resultados de la terapéutica y la evolución son mucho
peores en los pacientes de mayor edad. Ha sido reportado que el porcentaje de
sobrevida global a los 5 años de los pacientes con AMms, tratados con
inmunosupresión, es de 49 % en pacientes < de 49 años, 40 % en pacientes
entre 50 y 60 años y 21 % en pacientes > 60 años. Entre los casos de AM
moderada el porcentaje de sobrevida global a los 5 años es 86 %, 72 % y 54
% en los grupos etáreos anteriores.
Tabla 3. Criterios para definir la severidad de la AM
• Celularidad de la medula ósea: < 25 % ó 25-50 %
con <30 % de células residuales hematopoyéticas
AM severa • Dos de los siguientes tres criterios periféricos:
(AMs) Neutrófilos < 0.5 x109/L
Plaquetas < 20 x 109/L
Reticulocitos < 40 x 109/L ó corregido <1%
AM muy severa • Igual que los criterios de severa, pero siempre con un
(AMms) conteo de neutrófilos < 0.2 x109/L
• Pacientes con AMs o AMms que no tienen un donante hermano HLA idéntico
• Pacientes con AMs o AMms mayores de 40 años de edad.
• Pacientes con AMs o AMms, entre 30 y 40 años de edad, con un donante
hermano HLA idéntico, con factor(es) adverso(s) para indicar el trasplante
como terapéutica inicial.
• Pacientes con AM no severa que son transfusión-dependientes
Edad
Estudio HLA
1er TIS: GAL/GAT
equina + CsA + MetilP
No donante Donante compatible
(AMms: añadir FEC-G)
Mantener CsA
Mantener CsA 2do TIS: hasta un año
hasta mínimo GAL/GAT < 16 años
6 meses; des- conejo + CsA
pués disminu- + Metilpred.
ye lentamente + FEC-G
Considerar el
TCH donante
Respuesta a los 3 meses compatible no
relacionado
SI NO < 30 años
3er TIS:
-GAL/GAT equina/conejo + CsA
+ MetilP + FEC-G + Oximetalona
-Otras drogas
Tratamiento de la AM no severa (figura 2)
• Los pacientes con AAM no severa (AMns) que no requieren transfusiones de
glóbulos o plaquetas, y mantienen conteos sanguíneos en niveles aceptables
serán evaluados periódicamente, sin ninguna medida terapéutica especifica.
• Los pacientes con AMns que son inicialmente transfusión-dependiente o que
evolutivamente se hacen transfusión-dependiente serán tratados con TIS,
con una conducta similar a los pacientes con AMs o AMms.
• En los pacientes con AMns menores de 30 años, que han recibido TIS, que
no respondan a un segundo ciclo o que posterior al primer ciclo progresen a
criterios de AMs o AMms, serán considerados para el TCH.
Figura 2: Esquema de tratamiento de la AMms
Diagnóstico de AMms
Transfusión-dependiente
NO
SI
SI NO
Progresión con crite-
rios de AMs o AMms
Mantener CsA hasta 2do TIS
mínimo 6 meses; GAL/GAT conejo +
después disminuye CsA+metilpredni-
lentamente sona + FEC-G
Considerar
3er TIS: el TCH
-GAL/GAT equina/conejo
+ CsA + metilprednisona
+ FEC-G + Oximetalona
-Otras drogas
Tratamiento de los pacientes con AMs, AMms y AMns refractarios a la
inmunosupresión y que no son candidatos a TCH
• Oximetalona y otros andrógenos. la utilidad de los andrógenos es
discutida y los resultados que se publican son muy variable. La oximetalona
(150 mg x día x 3-4 meses) ha sido utilizada extensamente en el
tratamiento de la AM antes del advenimiento de la GAL/GAT y la CsA. En
algunos pacientes puede estimular particularmente la eritropoyésis, pero en
ocasiones puede producir respuesta trilineal. Sin embargo, su uso está
limitado a pacientes masculinos, pues sus efectos secundarios hacen que la
droga no esté indicada en pacientes femeninas.
La droga es hepatotóxica y puede causar disfunción hepática, íctero,
hepatomas y peliosis hepática, y debe utilizarse con precaución, con
chequeos periódicos de la función del hígado y de estudios ultrasonográficos
del órgano. La oximetalona estaría indicada en determinados pacientes que
no han tenido respuesta con a varios cursos de GAL/GAT + CsA o en
algunos casos en los que no es posible la TIS. Otros andrógenos que han
sido utilizados son el decanoato de nandrolona o durabolin (3 a 5 mg/kg/IM
semanal x 12 semanas) y el danazol (400 a 800 mg/día x 3-4 meses)
• Micofenolato de mofetil: los estudios que evalúan el micofenolato de
mofetil en la AM son muy pocos y anecdóticos. Se ha señalado que es capaz
de producir respuestas, pero estas no se mantienen. En la actualidad se
desarrollan estudios con este inmunosupresor, pero hay preocupación con
sus efectos tóxicos, especialmente la neutropenia.
• Altas dosis de ciclofosfamida: estudios preliminares sugirieron que con
la utilización de altas dosis de ciclofosfamida ( 45 mg/kg/diario x 4 días en
infusión de 1 o 2 horas, apoyado con FEC-G) sin TCH, podían obtenerse un
porcentaje remisiones completas y prolongadas, superiores a la GAL/GAT,
sin desarrollo de desordenes clonales. Sin embargo, un estudio randomizado
reciente que compara las altas dosis de ciclofosfamida con la GAL/GAT
evidencia que las dos drogas no muestran diferencias estadísticamente
significativas con relación a los resultados terapéuticos y al desarrollo de
trastornos clonales.
Además, en el estudio se reporta que las altas dosis de ciclofosfamida
provocaron una pancitopenia severa muy prolongada lo que produjo un
mayor tiempo de hospitalización, un incremento en la utilización de
antibióticos, antifúngicos y transfusiones: en algunos pacientes se
presentaron infecciones fúngicas mortales, lo que obligó a terminar el
ensayo. En la actualidad la utilización debe de altas dosis de ciclofosfamida
en la AM esta limitada a ensayos clínicos solamente.
• Anticuerpo anti-receptor de IL-2: un pequeño estudio piloto evaluó
recientemente el efecto de un anticuerpo (daclizumab) contra el receptor de
la IL-2 en pacientes con AMns. El tratamiento fue bien tolerado y se observó
una mejoría discreta en los conteos sanguíneos en 6 de 16 pacientes
Tratamiento algunas situaciones especiales asociadas a la AM
• Manejo de la AM con presencia de un clon citogenético anormal: la
presencia de un clon citogenético anormal puede detectarse en 10 %
aproximadamente de los pacientes al debut de la AM. Las anomalías
citogenéticas mas frecuentemente observadas son la trisomia 8, la trisomia
6, 5q- y anomalías del cromosoma 7. Frecuentemente el clon anormal es
muy pequeño y en ocasiones transitorio, desapareciendo espontáneamente
o posterior al tratamiento. La respuesta de estos casos a la TIS parece que
es similar a la de los pacientes que no tienen estas anomalías, con
excepción de la presencia de una monosomia 7 que se acompaña de un
pronóstico peor, poca respuesta clínica y un riesgo más elevado de
transformación hacia SMD/LMA.
Los pacientes con trisomia 8 responden bien a la TIS, pero tienen tendencia
a ser CsA dependientes para mantener los conteos. En general se
recomienda que los pacientes que no tengan evidencias morfológicas de
SMD o LMA, deban mantener el diagnóstico de AM más que de un SMD/LMA
hipocelular. Los pacientes que no son candidatos a TCH deben ser tratados
igual que los casos sin anomalías citogenéticas. Los pacientes que tengan
un hermano donante HLA idéntico y que tengan criterios para el TCH según
la severidad de la AM, deben ser trasplantados. La presencia sola de un
clon citogenético anormal (excepto quizás la monosomia 7) no es indicación
del TCH, si el paciente no tiene una AMs o AMms. Estos enfermos deben ser
evaluados periódicamente, incluyendo medulograma cada 6 meses.
Cualquier evidencia de mielodisplasia o incremento en las células blásticas
debe ser considerada para decidir precozmente el TCH.
• Manejo de pacientes con AM que tienen un clon HPN: en 20-25 % de
los pacientes con AM la citometría de flujo puede detectar un pequeño clon
HPN, sin presencia de hemólisis, y con una medula hipocelular. Estos
pacientes serán tratados exactamente igual que los casos de AM en los que
no se detecta el clon HPN. Una situación particular la tienen los pacientes
con AM que tardíamente desarrollan una HPN hemolítica o los pacientes con
HPN hemolítica que tardíamente progresan a AM.
La evolución de una AM a una HPN hemolítica está asociada a un
empeoramiento de la anemia y reticulocitosis (y en algunos casos a un
aumento de la hemoglobina) o una recurrencia de la pancitopenia. En estos
pacientes la presencia de íctero y dolor abdominal debe alertar a un posible
diagnóstico de síndrome de Budd Chiari. El medulograma en la HPN
hemolítica es hipercelular, con hiperplasia eritroide. En esta situación los
pacientes pueden requerir transfusiones periódicas de eritrocitos
(excepcionalmente lavados) y una suplementación con ácido fólico. Si el
paciente desarrolla una anemia ferripriva debido a la hemólisis crónica
intravascular, se le administrará, de forma cuidados para evitar un episodio
hemolítico, un suplemento de hierro oral. Se recomienda comenzar con una
dosis pequeña en días alternos e irla incrementando lentamente. Los
pacientes con episodios hemolíticos severos y/o frecuentes pueden mejorar
con prednisona, que puede reducir el grado de hemólisis. La prednisona se
disminuye hasta una dosis de mantenimiento de 10-15 mg en días
alternos.
Un tratamiento alternativo es la CsA a la dosis de 5 m/kg x día para
mantener niveles en la sangre de 150-250 ng/L, con lo cual pueden
mejorar los conteos de neutrofilos y plaquetas. El tratamiento con GAL/GAT
no es recomendado en presencia de un clon HPN significativo, con
evidencias clínicas o de laboratorio de hemólisis, debido al riesgo de un
cuadro hemolítico intravascular agudo y severo, desencadenado por le
enfermedad del suero. El TCH en la HPN hemolítica solamente es
recomendado en los pacientes que desarrollan tardíamente una AMs o
AMms, o que tienen episodios trombóticos venosos recurrentes y graves.
• Manejo de la AM en el embarazo: la AM puede presentarse asociada al
embarazo, pero en ocasiones la asociación puede ser casual y deben
buscarse otras causas posibles de AM adquirida. La enfermedad puede
remitir espontáneamente después del parto, pero no en todos los casos y se
necesitan muchas medidas de soporte. En los pacientes con AM previa, la
enfermedad generalmente progresa durante el embarazo y hay un riesgo
significativamente alto de recaída en pacientes que anteriormente respon-
dieron a la TIS; la presencia en estos casos, de un hemograma normal
previo a la concepción no es garantía de un embarazo libre de recaídas.
Sin embargo, en las pacientes con AM sometidas a un TCH exitoso el
embarazo no parece conllevar un riesgo de recaída. Un estudio reciente de
pacientes que fueron tratadas con TIS por AM previo al embarazo evidenció
que la mitad de los embarazos mostraron alguna complicación en el niño
y/o la madre: prematuridad, aborto, eclampsia, muerte materna y recaída
de la AM (19 %), con reducción de los conteos sanguíneos de plaquetas y
hemoglobina, y requerimientos transfusionales. Los conteos tuvieron
tendencia a la normalización espontánea 1-6 meses posteriores al parto.
Es importante, al confirmar el embarazo, que se analice con la paciente y
la familia los riesgos para la madre y el niño, y se tome una decisión
sobre contigua el embarazo o realizar una interrupción terapéutica del
mismo. En la actualidad se recomienda que la paciente embarazada
con AM sea manejada fundamentalmente con medidas de sostén,
incluyendo las transfusiones profilácticas de plaquetas para mantener un
conteo > 20 x 109/L. Sin embargo, puede considerase la posibilidad de
utilizar CsA en las pacientes que requieren transfusiones o en las que los
conteos sanguíneos disminuyen rápidamente a niveles en que pueden
requerirse transfusiones a corto polazo. Se recomienda iniciar la CsA a una
dosis de 5 mg/kg/día para mantener niveles sanguíneos entre 150-250
ng/L. La respuesta a la CsA se produce habitualmente entre 6 y 12
semanas y está comprobado que puede ser administrada con seguridad, sin
un incremento de riesgo de malformaciones congénitas.
Evolución de la AM
• Recaída: en los pacientes con AM la posibilidad de sobrevida a los 5 años
es aproximadamente de 75 % para los casos que reciben TIS y de casi 90
% para los pacientes que reciben un TCH. Sin embargo, en la TIS existe un
riesgo incrementado de recaída de aproximadamente 20-30 %.
• Trastornos clonales. hay un riesgo importante de progresión hacia un
trastorno clonal (SMD, LMA o HPN) en los pacientes con AM tratados con
TIS y hay estudios que reportan una incidencia de aproximadamente 10 %
en los primeros 7 años posteriores al tratamiento. Los pacientes tratados
con andrógenos o altas dosis de ciclofosfamida también se ha reportado que
desarrollan trastornos clonales. La posibilidad de que la utilización
prolongada de FEC-G, asociado al TIS, también incrementa el riesgo de
desarrollar un desorden clonal fue planteado en algunos estudios. Sin
embargo, estudios recientes han refutado estos señalamientos.
• Tumores sólidos y síndromes linfoproliferativos B: ha sido reportado
un incremento de la incidencia de tumores sólidos en pacientes con AM
posteriores al tratamiento y no parece haber diferencias entre los casos
tratados con TCH o con TIS. También se ha observado un incremento de los
síndromes linfoproliferativos B en los pacientes tratados con agentes
inmunosupresores múltiple
Coordinaciones con otros servicios
Se establecerán las coordinaciones con los distintos servicios para la realización de
las investigaciones que permitan diagnosticar la enfermedad, establecer la
severidad y la decisión terapéutica.
Ingresos
• Los pacientes se ingresaran en el servicio de Hematología y procederán de
los otros servicios del hospital y de otros hospitales del segundo y tercer
nivel de atención.
Consulta
• Los pacientes serán seguidos ambulatoriamente en la consulta de
hemopatias del servicio de hematología. Las transfusiones se administraran
en el área designada para esta función en el hospital.
• Evaluar la sobrevida global y libre de enfermedad a los 3, 5 y 7 años de
haber concluido el tratamiento.
EVALUACIÓN Y CONTROL
Indicadores de estructura Plan % Bueno Regular Malo
Recursos Hematólogo y personal auxiliar
95 95 90-94 < 90
humanos entrenado en esta enfermedad
Aseguramiento instrumental y
95 95 90-94 < 90
equipos médicos según PA
Recursos Disponer de los medicamentos
95 95 90-94 < 90
materiales expuestos en el PA
Disponer de los recursos para la
95 95 90-94 < 90
aplicación de investigaciones
Disponibilidad diseño organizati-
95 95 90-94 < 90
Organiza- vo para aplicar el PA
tivos Planilla recogida datos del PA 100 100 - <100
Base de datos electrónica 100 100 - <100
Indicadores de proceso Plan % Bueno Regular Malo
% pacientes remitidos por posible AM que fi-
>90 >90 80-90 < 80
nalmente fueron incluidos en el PA de AM
% pacientes con diagnóstico de certeza de < 50
80-100 80-100 50-79
aplasia medular en el menor tiempo posible >2
< 1 sem < 1 sem 1-2 sem
sem
Indicadores de Resultados Plan % Bueno Regular Malo
% pacientes con AM con sobrevida global y
>50 >50 35-49 < 35
libre de enfermedad a los 3 años
% pacientes con AM que logran recuperación
>80 >80 65-79 < 65
completa (RC) con el tratamiento impuesto