El Eritrocito

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Eritrocito:

 rojo
 (Célula sanguínea roja)
 Cada milímetro cúbico (mm3) o microlitro (µL) de sangre contiene unos cinco
millones de eritrocitos.
 Fue uno de los primeros elementos microscópicos reconocidos y descritos
después del descubrimiento del microscopio.
 Se acepta como una de las células más altamente especializadas del cuerpo.
 Protege y transporta la hemoglobina (Hb) que transporta el oxígeno desde los
pulmones hasta los tejidos.
 Debido a su alta especialización, en esta célula el núcleo y las estructuras
citoplasmáticas has sido remplazadas por hemoglobina y una pequeña
dotación enzimática, imprescindible para mantener un reducido metabolismo
celular.
 Hemoglobina y enzimas se hallan separadas del plasma por una membrana
cuyas propiedades fisicoquímicas peculiares confieren al eritrocito en reposo
su característica forma en disco bicóncavo.
 Presentan una forma redondeada y uniforme, con una delgadez central que
corresponde al área en que convergen las dos concavidades.
 Esta forma (propia del estado de reposo) coexiste con un número
variable (12-18%) de formas unicóncavas o estomatocíticas)
 Estructuralmente el eritrocito consta de membrana, hemoglobina y enzimas.
 La Hb intraeritrocitaria se halla a una concentración relativamente elevada
(alrededor de 320g/L), mantiene un estado de gran fluidez (garantiza la
El deformabilidad celular).
 El ser humano adulto normal posee una masa eritrocitaria de,
eritroc aproximadamente 2 litros.
 Equivalentes a unos 750 g de Hb.
ito  La producción eficaz de eritrocitos viene garantizada por un suministro normal
de oxígeno, y su supervivencia en la circulación, por el propio sistema
vascular o circulatorio

 La serie eritrocitaria (serie roja) se estructura en una unidad funcional


El llamada eritrona.
 La eritrona está constituida por células que se localizan en dos
sistema compartimentos:
 Central o médula ósea: progenitores y precursores
eritroide eritropoyéticos.
o  Periférico o sangre (eritrocitos)
 Su adecuado funcionamiento depende del equilibrio entre la formación
eritrona de eritrocitos por la médula ósea (eritropoyesis) y su eliminación por los
macrófagos (hemolisis fisiológica)
Eritropoyesis:
Esquema general de la eritropoyesis:

 Proceso por el cual se forman los eritrocitos


 Inicia hacia el día 15 a 18 de la vida embrionaria en el saco vitelino (fase mesoblástica),
formándose eritrocitos nucleados.
 A partir del día 35 y hasta el 42, aproximadamente, la eritropoyesis tiene lugar en el hígado y el
bazo (fase hepatoesplénica), y se inicia la formación de eritrocitos anucleados con contenido
prácticamente absoluto de hemoglobina fetal (HbF).
 Después del nacimiento y durante toda la vida adulta, la eritropoyesis se aloja de forma definitiva
(aunque no irreversible) en la cavidad medular de los huesos (fase mieloide), especialmente en
el esqueleto axial, vertebras, cráneo y epífisis de los huesos largos.
 A partir de los 6 meses de edad, los eritrocitos son los propios de un individuo adulto normal, su
contenido mayoritario es Hb A con una pequeña fracción residual de HbF (<1%) y Hb A2 (2.5-
3.5%).
 Conforme avanza la edad, el tejido hematopoyético es reemplazado por células grasas.
 La eritropoyesis mieloide se desarrolla en dos compartimentos funcionales y secuenciales en el
proceso de diferenciación, constituidos por células progenitoras y células precursoras,
respectivamente.
 Las células progenitoras derivan directamente de la llamada célula madre pluripotente
(CMP), debido a su elevado grado de inmadurez, no pueden ser identificadas
morfológicamente como pertenecientes a la serie eritroide. La dotación de estas células se
mantiene siempre constante a lo largo de toda la vida gracias a un mecanismo de auto
duplicación.
 Periódicamente algunas de estas células inician un proceso de diferenciación por el cual
adquieren un compromiso madurativo hacia la línea eritroblastica. A partir de este momento,
se las conoce como progenitores comprometidos, ya que se transforman
indefectiblemente en precursores eritroides (eritroblastos) y finalmente, en eritrocitos
maduros.
 Las características morfológicas de la CMP, muy similares a las de un linfocito maduro,
hacen que su presencia en sangre periférica, pase desapercibida.
 En este proceso, la primera célula progenitora comprometida hacia la serie mieloide es multilineal
(granulocito/eritrocito/macrófago/megacariocito), se conoce como CFU-GEMM y se diferencia
primero a BFU-E (unidad formadora de agregados) y más tarde a CFU-E (unidad formadora de
colonias).
 Las BFU-E producen agregados de colonias de gran tamaño y aspecto coalescente.
 Cada BFU-E es capaz de formar una colonia con más de 1000 células eritroides, cuya
proliferación parece estar controlada por factores de crecimiento derivados de otras células
sanguíneas normales, en especial de linfocitos y macrófagos.
 Las CFU-E pueden producir colonias individuales de hasta 100 células y, por tanto, su
tamaño es mucho menor que las BFU-E. Son sensibles a eritropoyetina (Epo), y esta
sensibilidad aumenta con la diferenciación hacia eritroblastos.
 Finalmente, el progenitor CFU-E se transforma en el primer precursor o célula identificable
morfológicamente como de línea eritroide, conocida como proeritroblasto mediante un
proceso secuencial en el que interviene tres etapas madurativas fundamentales:

Etapa temprana: Etapa intermedia: Etapa tardía:


 El núcleo celular disminuye aún más de tamaño y
se hace picnótico.
 En el citoplasma predomina el color rosado sobre
el azul, debido a la intensa hemoglobinización.
 Se inicia con el  A los eritroblastos tardíos se les conoce como
proeritroblasto y termina ortocromáticos o eosinófilos.
con el eritroblasto basófilo.  Esta secuencia termina cuando el núcleo picnótico
 Ambas células se del eritroblasto ortocromático es expulsado por
caracterizan por su gran extrusión de la célula, dando origen a un
tamaño (300 a 800 fL) y la  Contiene reticulocito inmaduro (reticulocito tipo I), que
cromatina nuclear poco eritroblastos de permanece aún la médula ósea durante dos o tres
densa (predominio de menor tamaño, días.
eucromatina). núcleo con cromatina  Este reticulocito se caracteriza por su gran tamaño
 En el proeritroblasto es más densa (150 a 180 fL) y elevado contenido de RNA.
característica la intensa (predominio de  Mediante coloración de May-Grünwald-Giemsa
basofilia del citoplasma y la heterocromatina) y (MGG), el citoplasma de esta célula anucleada
presencia de uno o dos algo de hemoglobina adquiere una tonalidad azulada y suele contener
nucléolos. en el citoplasma, lo escaso punteado basófilo.
 El eritroblasto basófilo que le confiere un  En el momento de expulsar el núcleo, el reticulocito
carece de nucléolos, y el color peculiar: tipo I (neocito) contiene dos tercios de su contenido
color del citoplasma es algo  Mezcla de rojo y final de Hb, por lo que la síntesis de esta continúa
más oscuro que el del azul por dos o tres días hasta completarse.
proeritroblasto. (eritroblastos  Conlleva una notable reducción del contenido
 En ningún caso el policromáticos). de RNA y mitocondrias del citoplasma, y una
citoplasma de estas células disminución del volumen celular, que se
contiene gránulos u aproxima al del eritrocito maduro circulante
organelas reconocibles  El reticulocito, ya prácticamente maduro, atraviesa
mediante el microscopio la pared sinusoidal de los capilares de la médula
óptico. ósea y penetra en la circulación.
 Los reticulocitos circulantes mantienen vestigios
de RNA durante unas 24 horas más y, finalmente,
se transforman en eritrocitos maduros (total
desaparición de RNA).
 En su conjunto, la eritropoyesis comprende cuatro divisiones mitóticas sucesivas, que producen
entre 14 y 16 eritrocitos por cada proeritroblasto, pero debido a que el 5-10% de los eritroblastos
mueren antes de completar su proceso madurativo (eritropoyesis ineficaz fisiológica), esta cifra
siempre es alfo inferior.
 La eritropoyesis ineficaz fisiológica parece desempeñar un importante papel en la
homeostasis de la eritrona, tanto en situaciones normales como en diferentes procesos
patológicos.
 La maduración del núcleo (síntesis de DNA) y la del citoplasma (síntesis de hemoglobina) se
realizan siempre de forma sincronizada.
 La médula ósea tiene una capacidad eritropoyetina muy elevada, pudiendo generar entre 200 y
250 mil millones de eritrocitos cada día.
 Conjunto de células hematopoyéticas morfológicamente indiferenciadas
(células madre) pero comprometidas en la maduración eritroide.
 Se clasifican en tres grandes grupos:
 Unidad granulo-eritroide-macrofagica-megacariocítica (GEMM).
 Unidad formadora de colonias eritroides grandes (BFU-E)
 Son células más indiferenciadas y con mayor capacidad proliferativa que las
de la CFU-E.
Progenitores  Es un progenitor inmaduro próximo a la célula madre pluripotente.
eritroides:  Unidad formadora de colonias eritroides pequeñas (CFU-E)
 Antecesor inmediato del proeritroblasto, y bajo la influencia de pequeñas
concentraciones de Epo se transforma en una semana, en colonias de
eritroblastos intensamente hemoglobinizados.
 En presencia de Eritropoyetina (Epo) y de otros factores capaces de actuar sobre sus
progenitores muy inmaduros (p. ej. IL-3), el activador de colonias granulomonocíticas
(GM-CSF), la trombopoyetina y el factor activador de la célula madre pluripotente
(SCF), la BFU-E prolifera de manera que en unos 7 días se transforma en CFU-E y
finalmente, después de otros 7 días, en eritroblastos que formaran múltiples colonias.
 Son las células propias de la línea eritroide en diferentes estadios de
maduración, que pueden identificarse fácilmente mediante la observación
morfológica de la médula ósea.
 El primer precursor eritroide es el proeritroblasto que, tras cuatro o cinco
divisiones mitóticas, se transforma en eritrocito maduro.
 El ritmo de la eritropoyesis es regulado por la eritropoyetina (Epo).
 Glicoproteína de 35 kDa, sintetizada por las células intersticiales
peritubulares del riñón.
 Bajo el influjo de la Epo, cada proeritroblasto inicia un proceso de división
mitótica por el cual da lugar a dos nuevas células idénticas o inicia el
proceso de maduración (eritroblasto basófilo, policromático y
Precursores ortocromático) hasta transformarse en eritrocito maduro.
eritroides:  Desde el proeritroblasto hasta el eritroblasto ortocromático solo tienen lugar tres
divisiones mitóticas.
 Intervalo intermitótico: 16 horas.
 Tiempo total: 48 horas.
 Para que el proeritoblasto se transforme en reticulocito se requieren 3-5 días, y
los reticulocitos tardan aún 1-2 días en abandonar la medula ósea.
 Tiempo necesario para la formación de un eritrocito maduro: 5-7 días.
 Circunstancias que van acompañadas de variaciones en el número e intervalo
de la mitosis (pueden alterar el rendimiento de la eritropoyesis:
 Aborto medular de eritroblastos o eritropoyesis ineficaz.
 Acortamiento del intervalo intermitótico, con liberación precoz de los
reticulocitos o desviación reticulocitaria.
 Se produce cuando aumenta el número de mitosis como
consecuencia de un estado de hiperregeneración eritroblástica,
puede darse también en casos de insuficiencia medular.
 La eritropoyesis normal es el resultado de un equilibrio entre maduración
nuclear y citoplasmática de los precursores eritroides o eritroblastos.
 Maduración citoplasmática (síntesis de
hemoglobina)  Hierro, piridoxina.
 Maduración del núcleo (síntesis del DNA)
 Folato (ácido fólico) y cobalamina
(B12).
 La maduración del núcleo se indica en la
etapa de proeritroblasto y cesa en la de
eritroblasto ortocromático, con la expulsión por
extrusión de un residuo picnótico.
 Durante este proceso el núcleo va
aumentando su contenido en
heterocromatina, y se condensa
progresivamente hasta la picnosis, con
pérdida total de sus funciones biológicas
durante la etapa de eritroblasto
ortocromático.
 La síntesis de hemoglobina es poco intensa durante las fases iniciales de la
maduración eritroblástica (proeritroblasto y eritroblasto basófilo), mientras que
se intensifica a partir de la etapa de eritroblasto policromático hasta la de
reticulocito.
 Inmediatamente después de salir a la sangre y antes de transformarse en
eritrocito maduro, el reticulocito tipo I (R1) o inmaduro posee una forma
esferoidal con superficie invaginada (consecuencia de la reciente expulsión del
núcleo eritroblástico).
 Una vez en la sangre, la maduración de los reticulocitos a eritrocitos se
completa en unas 24-48 horas.
 Intervienen diferentes factores entre los que destacan: IL-3, trombopoyetina,
GM-CSF, SCF y eritropoyetina (Epo).
 La Epo es una citocina de naturaleza glicoproteica, segregada por los fibrocitos
tipo I (rodean los túbulos renales y, en menor cantidad por otros tejidos, como
el hepático (hepatocitos y células no parenquimatosas), el nervioso (astrocitos)
y el hematopoyético (progenitores eritroides).
 En condiciones de hipoxia, su síntesis puede
llegar a aumentar hasta 1000 veces, lo que se
traduce como un gran aumento de su
Control de la concentración en el plasma.
eritropoyesis:  El mecanismo por el cual la hipoxia induce
síntesis de Epo se relaciona con un fenómeno
de inducción genética por parte del oxígeno
sobre la síntesis de la hormona, de modo que
es mayor cuanto mayor sea la intensidad de la
hipoxia.
 En caso de hipoxia se sensibiliza el
citocromo b intracelular que a través de un
mecanismo relativamente complejo, estabiliza
otra proteína de 120 kDa (factor 1 inducible por la hipoxia) o HIF-1.
 El HIF-1, sólo estable en condiciones de hipoxia, interacciona con la
región activadora 3’ (3’ enhancer) y mediante el concurso de otras
proteínas (HNF-4 y P300) activa la región promotora (5’ promoter)
induciendo la transcripción del RNAm necesario para la síntesis de
Epo.
 Su síntesis depende de la PO2 de los tejidos y de la que existe en las
células intersticiales que rodean el túbulo renal (Esta P02 varía en función
de diversos factores, como el flujo sanguíneo, la concentración de Hb y su
afinidad o grado de saturación por el oxígeno.
 La expresión del gen de la Epo puede estar modulado por otros factores,
entre los que destacan ciertos metales de transición: Cobalto (Co), Níquel
(Ni) y Manganeso (Mn), o diversas sustancias, como el monóxido de
carbono, óxido nítrico, peróxido de hidrogeno o citocinas relacionadas con
los procesos inflamatorios (TNF- e IL-1)
 El gen que codifica la síntesis de Epo presenta tres segmentos
relacionados directamente con su síntesis:
 Región promotora (5’ promoter).
 Primer intrón (colindante de la región promotora)
 Región activadora 3’ (3’ enhancer)
 Los mismos efectores que actúan sobre el gen Epo en condiciones de hipoxia,
pueden hacerlo también sobre otros genes induciendo la transcripción de
RNAm.
 Gen que codifica la síntesis del factor de crecimiento endotelial (VEGF) 
explica el desarrollo de neo vascularización en los tumores cuando, debido
al gran consumo de oxígeno, se genera una situación de hipoxia local.
 Una vez sintetizada la Epo, actúa directamente sobre los progenitores de la
línea eritroide (BFU-E y CFU-E), controlando su proliferación, diferenciación y
supervivencia.
 Acción mitogénica, disminuye la apoptosis celular y se activa la
diferenciación de las CFU-E a proeritoblastos, aumenta la expresión de
receptores de la transferrina (R-Tf) en los eritroblastos y favorece su
maduración final a eritrocitos
 El progenitor eritroide con mayor número de moléculas R-Epo (Receptores
celulares específicos) es una célula intermedia entre la CFU-E y el
proeritoblasto, y cuando la Epo actúa sobre ella se producen tres señales
simultaneas:
 Transcripción de los genes de globina.
 Síntesis de receptores de la transferrina (R-Tf).
 Síntesis de proteínas de membrana.
 La unión de la Epo a su receptor va seguida de una rápida internalización,
degradación de la hormona e inicio de los efectos conocidos de la Epo sobre la
eritropoyesis:
 Transformación de CFU-E a proeritroblasto, activación de la capacidad
mitótica de todos los precursores eritroides, inicio y mantenimiento de la
maduración de los precursores eritroides mediante estímulo constante de
la hemoglobinogénesis, y protección de progenitores y precursores
eritroides frente a la apoptosis
 La unión de la Epo al receptor de membrana presente en los progenitores
eritroides activaría una tirosín cinasa (JAK2) que, a su vez, induciría la
fosforilación de diversas proteínas (incluido el receptor) y la puesta en marcha
de diversos sistemas metabólicos entre los que destacan: Ras/MAP cinasa, la
Fosfatidilinositol 3-cinasa y los factores de transcripción STAR.
Envejecimiento y muerte del eritrocito:
 Desde que el eritrocito se constituye como tal a partir del reticulocito, inicia un proceso de
envejecimiento progresivo que culmina, aproximadamente a
los 120 días de su salida de la médula ósea, con su
eliminación de la circulación por los macrófagos del bazo y la
médula ósea.
 En conjunto los mecanismos que intervienen en el
envejecimiento fisiológico contribuyen a que el eritrocito
pierda la capacidad de deformación, atraviese con dificultad
la microcirculación y sea eliminado por el SMF.
 Este proceso de muerte fisiológica del eritrocito se
produce diariamente en 1/200 parte de la masa eritrocitaria, la
cual es normalmente restituida por la eritropoyesis.
 En los macrófagos (células del SMF), el hierro procedente de
la degradación hemoglobínica es reutilizado para la
eritropoyesis (previo transporte a la medula ósea mediante la
transferrina).
 La degradación del grupo Hemo origina diferentes
catabolitos, siendo su producto final la bilirrubina.
 Conjunto de reacciones:
 Apertura del anillo de la protoporfirina IX con
formación de verdoglobina.
 Perdida del hierro con formación de biliverdiglobina.
 Perdida de la globina con formación de biliverdina.
 Reducción del metenilo con formación final de
bilirrubina.
 La bilirrubina abandona las células del SMF y pasa
a la sangre.
 Es transportada por la albumina al hígado donde,
mediante una reacción catalizada por la difosfatoglucoronil transferasa (UDP-GT), se une
al ácido glucorónico.
 La bilirrubina conjugada (o esterificada) es excretada por la bilis y vertida al intestino,
donde finalmente es transformada por las bacterias saprófitas en estercobilinógeno que
se elimina con las heces
 Parte del estercobilinógeno se reabsorbe para, después de circular por la sangre,
eliminarse por la orina como urobilinógeno.
 La concentración normal de bilirrubina en plasma siempre es inferior a 1 mg/dL (0-8
µmol/L), y se halla toda en forma libre o no conjugada.
 Cuando la concentración de bilirrubina aumenta a expensas de la forma o fracción
conjugada, es debido a que su origen es hepático (por regurgitación), mientras que
cuando lo hace a expensas de la fracción no conjugada es prácticamente siempre una
consecuencia del hipercatabolismo de la Hb a nivel del SMF (hemólisis).
 Un aumento de la fracción no conjugada también puede ser el resultado de factores
capaces de modificar la actividad UDP-GT.
Membrana eritrocitaria
 Es responsable de la característica forma discoide del eritrocito, y contribuye decisivamente a
mantener su deformidad y elasticidad.
 Está constituida por lípidos, proteínas e hidratos de carbono.
 Siguiendo el modelo del mosaico fluido propio de toda membrana celular, los lípidos forman una
doble capa en la que se hallan total o parcialmente sumergidas diversas proteínas denominadas
integrales cuya superficie interna se halla recubierta por una estructura fibrilar de proteínas
denominada esqueleto.
 Las proteínas del esqueleto carecen de contacto directo con el componente lipídico de la
membrana, y su unión a la doble capa se establece siempre por medio de las proteínas integrales.
 La interacción entre lípidos, proteínas integrales y proteínas del esqueleto condiciona la
característica forma bicóncava del eritrocito, que pone de relieve la existencia de un exceso de
superficie (S) en relación al volumen (V).
 Gracias a ello los eritrocitos poseen una elevada capacidad para deformarse en la circulación o
deformabilidad.
 Un eritrocito normal es capaz de atravesar espacios virtuales diez veces más pequeños que su
propio diámetro.

 Constituyen alrededor del 40% del peso en seco de la membrana.


 Formados principalmente por fosfolípidos y colesterol no esterificado y, en mucha
menor proporción por ácidos grasos libres y glucolípidos.
 Los fosfolípidos se disponen en doble capa, de forma que los grupos polares quedan
expuestos al exterior, y los apolares se unen entre sí mediante fuertes enlaces
hidrófobos.
 Los fosfolípidos de colina se concentran en la capa externa, mientras que los
aminofosfolípidos y el fosfatidil inositol predominan en la capa interna.
 Esta estructura es fluida gracias al carácter insaturado de los ácidos grasos que
forman parte de los fosfolípidos, y a la disposición asimétrica de las proteínas incluidas
parcial o totalmente en el espesor de la doble capa lipídica.
Lípidos:
 El colesterol, por el contrario, está en una proporción similar a ambos lados de la
bicapa lipídica y, cuando el eritrocito experimenta una compresión, se mueve con
mucha rapidez para anular las diferencias de presión.
 Los glicolípidos están concentrados en la capa externa, y transportan determinantes
antigénicos que definen los grupos sanguíneos, típicamente los grupos A, B, H, Lea,
Leb y P.
 En condiciones fisiológicas la bicapa lipídica está en estado líquido, lo que permite
que las proteínas transmembranosas, los antígenos y otras moléculas de superficie
se muevan en el plano de la bicapa.
 Un exceso de colesterol disminuye la fluidez de la membrana, con formación de
acantocitos.
 Constituyen, aproximadamente, el 52% del peso en seco de la membrana, y
pueden hallarse total o parcialmente sumergidas en la doble capa lipídica
(proteínas integrales) o fuera de ella (proteínas periféricas).
Proteínas:  Las proteínas periféricas de mayor importancia en patología son las que
pertenecen al esqueleto de la membrana eritrocitaria y algunas integrales.
 Existen también otras proteínas periféricas no pertenecientes al esqueleto la
mayoría de las cuales son enzimas.
 Otras proteínas periféricas constituyen enzimas del metabolismo energético.
 Formado por largos filamentos de  y ᵝ-espectrina, dispuestos en
una red de estructura hexagonal y con conglomerados de proteínas
o nudos de unión en el centro y en los vértices.
 Esta estructura establece dos interacciones básicas (zonas de
anclaje o unión) con la doble capa lipídica en las proteínas integrales
banda 3 y glicoforina C (GPC):
1. Unión ᵝ-espectrina-anquirina-banda 3 con soporte de la
proteína 4,2
2. Unión proteína 4,1-nudo proteico-glicoforina C, con soporte
de la proteína p55.
 El esqueleto de la membrana recubre por completo la superficie
interna de la doble capa lipídica, en intimo contacto con la Hb, y se
halla fuertemente fijada a ella por los puntos de unión antes citados.
 A diferencia de las proteínas integrales, las proteínas del esqueleto
presentan gran diversidad estructural, pero su núcleo básico lo
constituyen la espectrina (bandas 1 y 2) y la actina (banda 5).
 Las proteínas restantes (anquirina (banda 2,1), proteínas 4,1 y 4,2
(palidina), proteína 4,9 (desmatina) aducina, miosina, tropomiosina
y tropomodulina) establecen con ellas diferentes interacciones,
contribuyendo con ello a mantener la estabilidad del conjunto
Espectrina (Sp): Actina o banda 5:
 Forma parte del
 Proteína más abundante de la membrana núcleo proteico, y
eritrocitaria. está organizada en
Esqueleto  Formada por un dímero de dos subunidades,  y ᵝ pequeños
entrelazadas en espiral alrededor de un eje común filamentos en doble
de la
y orientadas de forma antiparalela. hélice, estabilizados
membrana
 La subunidades -Sp corresponde a la banda 1, y por sus
eritrocitaria: es codificada por un gen situado en el cromosoma interacciones con la
1 (SPTA1). espectrina, aducina,
 La subunidad ᵝ-Sp corresponde a la banda 2, y es proteína 4,1,
codificada por un gen situado en el cromosoma 14 tropomiosina y
(SPTB). tropomodulina.
 Mediante la interacción del aminoácido terminal  La unión de la
NH2 de la cadena  con el aminoácido terminar espectrina a la
COOH de la cadena ᵝ, los dímeros se unen entre bicapa es imposible
ellos para formar tetrámeros (ᵝ)2, y su sin la presencia de
interconversión (dímero-tetrámero) está regulada proteína 4,1.
por un equilibrio termodinámico que, en  La actina es el
condiciones fisiológicas, favorece la formación de estabilizador del
tetrámeros. nudo proteico.
 Los extremos de los dímeros se unen a pequeños  Existe un grupo de
filamentos de actina de forma que cada 6 unidades proteínas que
de espectrina se unen a un oligomero de actina, contribuyen a
formando una red irregular de estructura reforzar dicho nudo
aproximadamente hexagonal. (aducina: un
 Cada unión espectrina-actina resulta estabilizada heterodimero
por la proteína 4,1 y reforzada por la tropomiosina formado por dos
y la aducina, proteínas que forman un complejo cadenas
ternario o nudo proteico conocido como junctional estructuralmente
complex. similares que se
 Las cadenas de espectrina están formadas une a la espectrina
esencialmente por segmentos repetitivos de 106 y a la actina,
aminoácidos: promoviendo la
asociación de
 La cadena  tiene 20 segmentos homólogos y ambas proteínas; la
2 no homólogos (1 a 22). desmantina
 La cadena ᵝ tiene 17 segmentos homólogos (ᵝ1 (proteína 4,9) que
a ᵝ17) une los filamentos
 El segmento de repetición ᵝ15 y la parte de actina
inicial del ᵝ16 están modificados para formar agrupándolos; la
el lugar de unión de la anquirina. tropomiosina, que
 La unión ᵝ-espectrina-anquirina-proteína 4,2, que interacciona con la
a su vez se une al dominio citoplasmáticos de la actina, y la
banda 3, forma el principal punto de unión del tropomodulina, que
esqueleto a la bicapa lipídica (interacción vertical) asociada a la actina
y cuando de se altera, la unión desestabiliza y la interacciona con la
membrana eritrocitaria experimenta un proceso de tropomiosina en los
vesiculación, con formación de esferocitos. residuos terminales
 La interacción ᵝ-espectrina-actina-proteína 4,1 con NH2.
la glicoforina C (GPC) constituye el segundo punto  La miosina está
de unión del esqueleto a la bicapa lipídica. formada por dos
 Las mutaciones en los genes de las cadenas de la cadenas ligeras y
una pesada, tiene
-espectrina (SPTA1) y de la (-espectrina
actividad ATPasa y
(SPTB), en las secuencias que codifican para los
lugares de unión entre heterodímeros, causan la se une a la actina y,
eliptocitosis congénita (EC) y la piropoiquilocitosis posiblemente,
también a la
hereditaria (PPH).
proteína 4,1.
Anquirina o banda 2,1: Proteína 4,1:
 Codificada por el gen EPB41 y
 Codificada por un gen situado en presenta una gran variedad de
el cromosoma 8 (ANK1), y isoformas, resultantes de splicings,
posee 42 exones y una región alternativos, con especificidad de
protomotora. tejido y del estado de maduración
 Tiene tres dominios funcionales: celular.
1. Un dominio con carga  En el eritrocito, presenta dos
positiva formado por 23 isoformas fácilmente fraccionables
segmentos de 33 mediante electroforesis de
aminoácidos, con locus de poliacrilamida: proteína 4,1ª y 4,1b.
unión para la banda 3 y para  La 4,1 b predomina en los
otras proteínas integrales. reticulocitos
2. Un dominio neutro donde la  La 4,1 a deriva de la 4,1 b por
anquirina se une a la ᵝ- desamidación gradual del
espectrina. aminoácido Asn502.
3. Un dominio regulador que
 Estructuralmente posee cuatro
modula la interacción de la
dominios:
anquirina con la espectrina y
 Primero: implicado en la unión a la
con la banda 3.
GPC, reforzada por la proteína
 La fosforilación de la anquirina
p55.
también funciona como
 Segundo: Unión con la GPA y
mecanismo regulador: la
banda 3.
anquirina no fosforilada se une
perfectamente a los tetrámeros y  Tercero: unión con la
oligomero de espectrina, en espectrina, que, a su vez,
detrimento de los dímeros, y la contribuye a reforzar la unión
fosforilada disminuye la espectrina-actina.
capacidad para unirse a la  Cuarto: Al parecer, la proteína 4,1
banda 3. se une también a la actina
 Las mutaciones en el gen ANK1 formando un complejo espectrina-
provocan esferocitosis actina-proteína 4,1.
hereditaria (EH) autosómica  El déficit de proteína 4,1 produce
dominante o recesiva) inestabilidad de la membrana y es
causa de eliptocitosis congénita (EC).
Proteína 4,2 (CD47): Proteína p55:
 Codificada por un gen situado en el cromosoma 15
(ELB42).
 Interacciona con
 Estructuralmente presenta gran analogía con las
la proteína 4,1 y la
proteínas de la familia de las transglutaminasas,
región
como el factor XIII de la coagulación, pero carece de
citoplasmática de
actividad enzimática.
la GPC,
 Existe bajo cuatro isoformas diferentes resultado del
estableciendo un
splicing alternativo en la región correspondiente al
punto de unión
terminal NH2.
entre las dos
 Normalmente se halla unida a varias proteínas, en
proteínas.
particular con la banda 3 y anquirina.
 Los eritrocitos sin
 Su unión a la banda 3 contribuye a la
proteína 4,1 o sin
oligomerización de ésta y, probablemente, también
GPC carecen de
a su función transportadora de aniones.
proteína p55.
 El déficit total de proteína 4,2 es una causa de EH
recesiva.
 Forman parte estructural de la doble capa lipídica, a la que se unen
mediante fuertes enlaces de carácter apolar.
 Este tipo de proteínas se halla total o parcialmente incluido en el espesor
de la bicapa lipídica, de forma que muchas de ellas pueden desplazarse
libremente a lo largo y ancho de la misma, confiriéndole gran fluidez.
 La gran mayoría son glucoproteínas cuya estructura hidrocarbonada
contiene casi siempre ácido siálico (sialoglicoproteínas) y que se exterioriza
hacia la superficie externa del eritrocito formando el llamado glicocálix.
 Estructuralmente poseen tres dominios:
 Extracelular: es un receptor glicosilado con los determinantes
antigénicos de los grupos sanguíneos.
 Intramembranal: muy hidrofóbico, interactúa con los fosfolípidos de la
bicapa.
 Citoplasmático: es el lugar de unión de las proteínas periféricas.
 Existen muchas otras proteínas integrales que penetran o atraviesan la
membrana, principalmente las proteínas del sistema Rh, Kell y Duffy,
proteínas del complemento (C3b y C4b) y proteínas que sirven de
transportadores y de receptores.
Banda 3:
Proteínas  Conocida también como canal aniónico o anion exchange (AE1), forma
integrales parte de una familia de proteínas (AE) multigénica cuyos dominios
intramembranosos participan en el intercambio de iones.
 Es la proteína integral de mayor tamaño, con cerca de 1, 2 millones de
copias por célula, lo que representa en 20-30% de las proteínas de la
membrana.
 Codificada por un gen situado en el cromosoma 17 (EPB3)
 Tiene dos funciones principales: unir la membrana del esqueleto a la capa
lipídica y transportar iones entre el interior y el exterior del eritrocito:
Realiza sus funciones a través de tres dominios:
1. El dominio citoplasmático (residuos 1-403) tiene una o más áreas de
unión a la anquirina, proteína 4,1 y proteína 4,2. La Hb, los
hemicromos y las enzimas glicoliticas G3PD, PGK y aldolasa se unen
al extremo NH2 terminal. La unión de estas enzimas glicoliticas a la
banda 3 ejerce un efecto inhibidor, lo que demuestra la intervención
de la banda 3 en la regulación del metabolismo eritrocitario. Los
hemicromos, al entrar en contacto con la banda 3, se polimerizan,
contribuyendo con ello al envejecimiento y muerte del eritrocito.
2. El dominio Intramembranal (residuos 404-882), con 14
invaginaciones serpenteando en el espesor de la bicapa lipídica,
constituye el canal aniónico, imprescindible para el intercambio
iónico entre ambos lados de la membrana eritrocitaria. Ejerce un
papel decisivo en el transporte del CO2. El CO2 es un compuesto
poco soluble, y en el interior del eritrocito es hidratado a bicarbonato
(H2CO3) por acción de la Anhidrasa carbónica (AC). El pH neutro del
eritrocito facilita la disociación del H2CO3- a H+ y HCO3- y a través de
la banda 3, el HCO3- es intercambiado por Cl- del plasma hasta los
pulmones donde, mediante una reacción inversa, es liberado en
forma de CO2. En los tejidos el exceso de H+ intraeritrocitario se une
a la Hb y facilita la liberación del O2, reacción que se realiza en
sentido inverso en los pulmones (efecto Bohr).
3. El dominio citoplasmático de la banda 3 es muy pequeño (residuos
883 y 911), se desconoce su función precisa. Cabe destacar que en
el Asn642 de la banda 3 se halla unida una cadena de
lactosaminoglicano, de longitud variable, que constituye el
determinante antigénico del grupo sanguíneo. La banda 3 también
se halla en las células intersticiales de los túbulos distales del riñón,
donde contribuye al mantenimiento del equilibrio acido-base de la
sangre.
Glicoforinas:
 Proteínas de características similares a la banda 3, se caracterizan por su
elevado contenido en ácido siálico.
 Basándose en sus propiedades y estructura génica, pueden clasificarse en
dos grandes grupos:
 Grupo I: Glicoforinas A (GPA), B (GPB) y E (GPE)
 Son sintetizadas por diferentes genes, son estructuralmente
homólogas y asociadas a los antígenos de los grupos sanguíneos
MNS.
 Las GPA y GPB contribuyen con más del 90% del ácido siálico de
la membrana eritrocitaria, que es el compuesto que confiere carga
negativa a la superficie de los eritrocitos. Gracias a ello no se
adhieren entre sí ni con las células del endotelio vascular.
 La GPA atraviesa todo el espesor de la bicapa, y el polimorfismo
de los aminoácidos situados en posición 1 y 5 de su extremo
terminal determina la antigenicidad de los grupos sanguíneos M y
N. Puede detectarse también en los precursores más inmaduros
de la serie (proeritoblastos) por lo que puede emplearse como un
marcador especifico de la serie eritroblastica.
 La GPB es menos abundante que la GPA
 Grupo II: Glicoforinas C(GPC) y D (GPD)
 Se hallan asociadas a los antígenos de los grupos sanguíneos
Gerbich (Ge) y a los receptores para el Plasmodium falciparum.
 Ambas proteínas son codificadas por un único gen, utilizando
diferentes codones de iniciación.
 La GPC al igual que la GPD se localiza en la región de la banda de
migración PAS-2 y determina la especificidad antigénica del grupo
sanguíneo Gerbich.
 La GPC tiene gran importancia funcional, ya que se une a la
proteína 4,1 y constituye un importante punto de anclaje del
esqueleto de la membrana a la bicapa lipídica.
Otras proteínas integrales:
 Junto a las glicoforinas y la banda 3, existen otras proteínas integrales que
intervienen en la determinación antigénica de grupos Rh, Duffy y Kell.
 Algunas no han sido bien caracterizadas, pero es probable que al igual que
la banda 3, intervengan en el intercambio de iones a través de la membrana
eritrocitaria.
 Otras proteínas integrales relacionadas con el flujo de iones a través de la
membrana eritrocitaria son las ATPasas, que intervienen en el intercambio
de sodio y potasio Na+, K+-ATPasa o bomba de Na+, K+) o de calcio y
magnesio.
 La bomba de sodio regula el intercambio de sodio (Na + y potasio (K+)
entre ambos lados de la membrana, es inhibida por la ouabaína, y su
función, que presupone consumo de ATP (transporte activo), esta
complementada por otros sistemas de transporte iónico, insensibles a
la ouabaína y que no requieren consumo de ATP
 Los eritrocitos poseen un transportador acuoso denominado acuaforina-1,
que contribuye, por lo menos, al 85% del intercambio osmótico de agua
entre ambos lados de la membrana.
Hemoglobina:
 Es el componente mayoritario de los eritrocitos maduros.
 Su función principal es la oxigenación de los tejidos.
 Esta función la realiza gracias a su capacidad para fijar reversiblemente el oxigeno molecular
¿Qué
que, de esta forma, es transportado desde los pulmones (donde se halla elevada
es? concentración) hasta los tejidos.
 Contribuye al transporte de CO2 desde los tejidos a los pulmones.
 Ayuda a la regulación del pH sanguíneo.
Estructura:
 Estructuralmente es una proteína de 68 kDa. Formada por 4 subunidades
proteicas (globinas), con un grupo hemo en cada una de ellas.
 Existen seis tipos de cadenas globínicas que se denominan: alfa (), beta
(), gamma (), delta (), épsilon () y zeta () y cada molécula de Hb posee
cuatro de ellas, iguales dos a dos.
 Las cadenas gamma pueden ser de dos tipos, según que el residuo
aminoacídico 136 sea la alanina (Ao la glicina (G
 La cadenacontiene 141 aminoacídicos (AAs), dispuestos en una
secuencia lineal y unidos por enlaces peptídicos covalentes.
 La cadena  es más larga y esta compuesta por 146 residuos
aminoacídicos.
 Existre una gran homología estructural entre las cadenas y , asi como
entre las cadenas GA
 La cadena contine 141 AAs, a diferencia de las cadenas que
contienen 146 AAs.
 Las cadenas difieren de las cadenas  en 10 posiciones, las cadenas G en 39 posiciones (las Aen
40 posiciones).
 Las cadenas presentan mas de 36 residuos aminoacídicos diferentes a las cadenas 
 Las cadenas G y A solamente se diferencian por la presencia de una glicina (Gly) y una alanina (Ala)
en posición 136, respectivamente.
 A pesar de la rigidez del enlace peptidico, cada cadena polipeptidica tiene una libertad de rotación, lo que
da lugar a una configuración estable, en -hélice, que determina su estructura secundaria.
 La -hélice contiene 3,6 AAs por giro, con un movimiento translacional de 1,5 A por residuo en torno
al eje helicoidal.
 En su estado nativo, cerca del 80% de las cadenas  y  presentan esta configuración, que se
estabiliza mediante puentes de hidrogeno intramoleculares, los cuales son relativamente debiles y
pueden romperse facilmente por accion del calor o diversos agentes desnaturalizantes.
 La cadena  contiene siete segmentos helicoidales (A, B, C, D, E, F, G y H) y la cadena  ocho
(incluye la hélice D).
 Estas helices estan conectadas mediante segmentos no helicoidales (interhelicoidales), designados
con las letras de las dos helices en contacto, que también se encuentran en los extremos amino
terminal (N-teminal) y carboxilo terminal (C-terminal).
 La disposición espacial que genera el plegamiento de la cadena polipeptidica y de sus estructuras
helicoidales constituye la estructura terciaria de la Hb.
 Cada grupo hemo está situado en una cavidad (cavidad del hemo) que forma la cadena polipeptidica,la cual
esta constituida por AAs hidrofóbicos,que se localizan en las hélices B, C, E, F, G y H y en los segmentos
interhelicoidales CD y FG.
 En la cadena  existen 19 residuos que forman las regiones de contacto con el grupo hemo, mientras que
en la cadena , hay 21.
 Los residuos polares ionizados, como el ácido aspártico (Asp) o el ácido glutámico (Glu), y los grupos basicos,
como la Histidina (His), la lisina (Lys) o la arginina (Arg), están situados en la superficie externa de la cadena
plegada.
 La presencia de residuos de prolina (Pro) constituye un factor adicional que influye en el plegamiento de la
cadena.
 La cadena lateral de este AA puede formar una estructura ciclica sobre si misma, destruyendo la
configuración en -hélice y provocando un giro en la cadena polipeptídica.
 Las subunidades proteicas al unirse entre ellas, forman una estructura globular conocidad como estructura
cuaternaria de la hemoglobina.
 Dispone de cavidades en las que se alojan los grupos hemo, y en su región centran delimitan un espacio
para que el 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), pueda realizar su función reguladora del transporte de
oxígeno
 Las cuatro cadenas que constituyen la Hb están empaquetadas conjuntamente en disposición
tetraedrica, dando lugar a una estructura elipsoidal compacta, con dimensiones aproximadas de
64X55X50 A.
 Entre las cadenas  y  pueden establecerse dos tipos de contacto:
 1-1 o 2-2 (más frecuente) y 1-2 o 2-1
 Existen unos 40 contactos de tipo 1-1 incluyendo nueve puentes de hidrógeno, que son idénticos
tanto en la Hb oxigenada (oxihemoglobina) como en la no oxigenada (desoxihemoglobina).
 Los contactos de tipo 1-2 son diferentes según el estado de oxigenación de la molécula. En la
desoxihemoglobina (desoxi-Hb), existen unos 40 contactos, incluyendo 19 puentes de hidrógeno
mientras que en la oxihemoglobina (oxi-Hb) existen 22
contactos, con 12 puentes de hidrógeno.
 Los residuos que participan en el contacto 1-2 son
invariables, y han sido conservados a lo largo de la
evolución; por lo que, la sustitución de alguno de ellos
puede provocar alteraciones drásticas en las propiedades
funcionales de la Hb.
 En la oxi-Hb, los residuos C-terminales de las cuatro
cadenas tienen una libertad de rotación casi completa. Por
el contrario, en la desoxi-Hb, los grupos carboxilo y las
cadenas laterales de los residuos C-terminales participan
en enlaces salinos (interacciones electrostáticas) que
sujetan el tetrámero, proporcionándole mayor estabilidad.
 Los grupos hemo estan localizados en unas cavidades cercanas al
exterior de la molécula, uno en cada subunidad, y situados
equidistantemente unos de otros.
 Las distancias entre los atomos de hierro de los cuatro grupos hemos también varian entre la oxi-Hb y la
desoxiHb.
 La estructura cuaternaria de la Hb varía durante la oxigenación, debido a que el atomo de hierro se introduce
en el plano de la porfirina arrastrando la His en posición F8 (His proximal), para poder formar un enlace fuerte
con el O2.
 Al estado desoxigenado o reducido de la Hb (desoxi-Hb) se la asigna la forma T (tensa), y al estado oxigenado
(oxi-Hb), la forma R (relajada).
 La capacidad de la Hb para enlazar O2 depende de la presencia de cuatro grupos prostéticos (no proteicos)
denominados grupos hemo, que confieren a la hemoglobina su color rojo caracteristico.
 Cada molecula de Hb dispone de cuatro de ellos. Cada uno con un peso molecular aproximado de 614 Da
y alojado en una cavidad que forma cada subunidad proteica.
 Todos los aminoácidos alojados en dicha cavidad son apolares, exepto la His en posición F8 (His
proximal), que esta unida covalentemente al hierro del grupo hemo, y la His E7 (His distal), que queda
próxima al grupo hemo pero no unida a el.
 El grupo hemo consta de una estructura ciclica planar, llamada Protoporfirina IX y de un átomo de
hierro.
 La protoporfirina IX esta constuida por cuatro anillos pirrólicos, unidos entra si por puentes
metenos, formando un anillo tetrapirrólico.
 La posición central de este anillo esta ocupada por un atomo de hierro en estado reducido (Fe++).
 La estructura espacial que adopta el hierro en su union a la protoporfirina IX presenta seis valencias
de coordinación, una de las cuales se une directamente a la cadena globinica y otra fija
reversiblemente al O2.
 La unión del O2 solo es posible cuando el hierro se halla en estado reducido (Fe++), y la dorma
correspondiente de la Hb es la ferrohemoglobina (ferro-Hb).
 Cuando el hierro se oxida (Fe+++), la Hb se transforma en ferrihemoglobina (ferri-Hb) o metahemogloina
(meta-Hb), que carece de capacidad para establecer esta unión y de captar O2.
 La capacidad de la Hb para transportar oxigeno reside en su estructura oligomerica, que permite la
cooperación entre las subunidades de globina en su unión o liberación del oxigeno molecular. En este
proceso, la molecula de Hb sufre un cambio de su conformación (alosteria) en el sentido de expanción cuando
incorpora oxígeno (hemoglobina oxigenada u oxi-Hb) y de contracción cuando lo libera (Hemoglobina
desoxigenada o desoxi-Hb).
 La Hb realiza su función respiratoria transportando el oxigeno desde los pulmones a los
tejidos y participando en el transporte de CO2 en sentido inverso.
 Gracias a su capacidad amortiguadora, interviene en la regulación del pH sanguíneo.
 El papel de la Hb como transportadora de O2 depende de su capacidad para captar y liberar
el O2 en respuesta a los cambios de presión parcial de O2 (PO2).
 Cada molecula de Hb puede unirse a un máximo de cuatro moleculas de O2, una molecula
por cada grupo hemo.
 La unión hemo-O2 es reversible, de modo que cuando la concentración de O2 o la PO2 es
elevada, el O2 se une a la Hb hasta saturarla, y cuando la PO2 disminuye, el O2 se libera
en los tejidos.
 A cada PO2 le corresponde un grado de saturación de la Hb, dado que la unión del O2
sigue una cinética sigmoidea (pequeños cambios de
PO2 inducen grandes cambios en la saturación)
 La forma sigmoidea de saturación es el resultado
de la interacción entre las cuatro subunidades de la
Hb (ya que cada una de ellas por separado
Funciones: seguirían una cinetica hiperbolica).
 Esta condición implica que cuando una subunidad
de Hb fija O2, favorece la fijación en las otras tres, y
lo contrario ocurre cuando una subunidad libera O2
(efecto cooperativo).
 Estos cambios conformacionales de la molecula de Hb en su unión con el oxígeno se
representan graficamente mediante la llamada curva de disociación de la
oxihemoglobina (la Hb garantiza siempre la maxima capacidad de transporte y
liberación de oxigeno, aun en presencia de concentraciones muy bajas de oxigeno).
 A partir de esta curva puede determinarse la llamada P50 o valorde la PO2 para el que
la Hb presenta un 50% de saturación, corresponde al parámetro utilizado en clínica
para expresar la afinidad de la Hb por el oxigeno.
 Esta afinidad es regulada por diversos factores intraeritrocitarios:
1. Unión del O2 a la Hb disminuye al aumentar la temperatura. En cuadros febriles, las
células aumentan su metabolismo, y por tanto, su necesidad de consumo de O2. Por lo
que a una temperatura corporal de 40°C la capacidad de descarga de O2 por la Hb se
incrementa en un 35%.
2. Pequeños cambios de pH modifican de forma
importante la capacidad de la Hb para unirse al
oxigeno. Cuanto mayor sea el pH a una
determinada PO2, mayor sera el porcentaje de
saturación con O2. Debido a que cuando la Hb se
oxigena, queda ionizada y deja libre un proton por
cada molecula de O2 unida, de acuerdo con la
ecuación: Esta ecuación es
reversible, por lo que el incremento de la
concentración de H+provoca un descenso de la
saturación (desplazamiento de la ecuación hacia la izquierda), estabilizando el estado
desoxigenado de la molecula de Hb y favoreciendo la liberación de O2 en los tejidos. Por
el contrario, la disminución de la concentración de H+ provoca un incremento de la
saturación de la Hb. El efecto del pH sobre el equilibrio O2-Hb recibe el nombre de efecto
Bohr, y esta propiedad tiene un gran significado fisiologico por sus efectos en el
transporte de CO2 respirado, el cual reacciona quimicamente y de forma reversible con
el grupo N-terminal, principalmente de las cadenas , dando lugar a la
carbaminohemoglobina (HbCO2H). Dado que el CO2 se une más facilmente a la desoxi-
Hb, esto facilita la liberación del CO2 de la circulación. Tanto los hidrogeniones a través
del efecto Bohr como el CO2 uniendose directamente a la Hb, contribuyen a disminuir la
afinidad por el oxígeno, favoreciendo asi la oxigenación de los tejidos.
3. Algunos fosfatos orgánicos aumentan la estabilidad de la desoxi-Hb. En los eritrocitos
humanos, el más importante es el 2,3-DPG, que se halla presente a una concentración de
4-5 mM, correspondiente a la concentración de Hb intracelular. Una molecula de 2,3-
DPG se introduce en la cavidad central que forman las cuatro subunidades de la desoxi-
Hb, modificando su disposición espacial y dificultando asi la entrada del O2. Solo cuando
la PO2 es elevada el O2 desplaza al 2,3-DPG y se une a la Hb. Así el 2,3-DPG reduce la
afinidad de la Hb por el O2, estabilizando la forma T (desoxi-Hb). En términos cineticos, el
2,3-DPG desplaza el equilibrio respiratorio de la hemoglobina hacia la forma
desoxigenada (desoxi-Hb), y favorece la liberación de oxigeno. Este efecto se expresa en
la curva de disociación de la oxihemoglobina por un desplazamiento hacia la dereha y un
aumento de la P50. La Hb F tiene menor afinidad por el 2,3-DPG que la Hb A, lo que se
traduce en una mayor afinidad por el O2, facilitando el transporte de O2 de la sangre
materna a la fetal.
 Fisiologicamente, esta propiedad facilita que la Hb se carge de O2 en el pulmón (PO2 – 100
mmHg) y se libere en los tejidos (PO2 – 25 mmHg)
La sintesis de la Hb se realiza a través de dos vías metabolicas diferentes, a su vez
Biosintesis:
estrechamente relacionadas en lo que se refiere a regulación metabólica:
 El grupo hemo es sintetizado en los eritroblastos a
partir de la Glincia (Gly) y la succinil coenzima A (CoA),
y consta de cuatro etapas fundamentales, dos de llas
intramitocondriales y dos citoplasmaticas.
 PRIMERA ETAPA:
 Intramitocondrial.
 Reguladora de toda la via.
 La Gly y el CoA se condensan para formar ácido -
aminolevulínico (ALA) en una reacción catalizada
por la -ALA-sintetasa, que requiere un cofactor
llamado piridoxalfostato (Vit. B6).
 SEGUNDA ETAPA:
 Citoplasmática.
 El -ALA-sintetasa es transportado al citosol, y
dos moleculas del mismo se unen para formar
Si porfobilinógeno (PBG) en una reaccion catalizada por la enzima -ALA-deshidrasa.
nt
e  El PBG es el componente básico de todos los tetrapirroles naturales presentes en
si grupos como el hemo, las clorofilas y las cobalaminas.
s  TERCERA ETAPA:
d  Se desarrolla en presencia de dos enzimas que actuan de forma coordinada
el (uroporfirinógeno I-sintetasa o porfobilinógeno desaminasa y uroporfirinógeno III-
h
e
cosintetasa o uroporfirina III-sintetasa), y consiste en la condensación de cuatro
m moleculas de PBG para dar lugar al compuesto hidroximetilbilano (HMB).
o  Bajo la acción de la enzima uroporfirín III-sintetasa (URO III-sintetasa) el HMB se
transforma en uroporfirinogeno III (URO III) que, a través de una serie de reacciones
de descarboxilación cataizadas por el uroporfirinógeno descarboxilasa (URO
descarboxilasa), se transforma en coproporfirinógeno III (COPRO III).
 CUARTA ETAPA:
 El COPRO III es transportado al interior de la mitocondria y, mediante un conjunto
de reacciones catalizadas por la coproporfirinógeno oxidasa (COPRO oxidasa), se
transforma en protoporfirina IX que, finalmente, y mediante reacción enzimatica
catalizada por la ferroquelatasa o hemosintetasa, se une al hierro (reducido) para
constituir el grupo hemo.
 En el control de esta vía de sintesis interviene fundamentalmente la -ALA-sintetasa,
enzima clave cuya actividad (y provable también sintesis) resulta inhibida por el
propio hemo (retroinhibición).
 Debido a ello las sustancias capaces de bloquear la síntesis del grupo hemo tienen
como consecuencia un aumento de la actividad de la -ALA-sintetasa, facilitando el
acúmulo de porfirinas por exceso de síntesis (porfirias).
Sintesis de la globina

 Las cadenas a y b de la globina están codificadas por loci genéticos independientes, cuya
expresión está regulada de forma coordinada para asegurar una producción equivalente
de ambos polipéptidos. Los seis tipos de cadenas globínicas que existen ()
varían según los organismos, y se expresan en distintas etapas del desarrollo, por lo que es
necesario un mínimo de seis genes estructural mente diferentes.
 Estas cadenas globínicas se dividen en dos grupos, lo que refleja la organización de los
distintos genes: cadenas de tipo a ( y) y cadenas de tipo (y ).
 La agrupación de genes que codifica para las cadenas a (cluster -globina) se halla en el
cromosoma 16 y, la agrupación de genes que codifica para las cadenas  (cluster -
globina), en el cromosoma 11.

Metabolismo del eritrocito:


 El metabolismo de los eritrocitos es limitado, debido a la ausencia del núcleo mitocondria y otros organelos
subcelulares. Aunque la unión, transporte y liberación de oxígeno y bióxido de carbono es un proceso que
no requiere energía, existe una variedad de procesos metabólicos dependientes de energía que son
esenciales para la viabilidad de la célula. Las vías metabólicas más importantes para el eritrocito maduro
necesitan glucosa como sustrato.
 El eritrocito obtiene energía en forma de ATP del desdoblamiento de la glucosa en la
vía Embden-Meyerhof.
 Aproximadamente 90 a 95% del consumo celular de oxígeno utiliza esta vía.
 Los eritrocitos normales no tienen depósitos de glucógeno. Dependen por completo
de la glucosa ambiental para la glucólisis. La glucosa penetra a la célula mediante
difusión facilitada, un proceso que no consume energía. Es metabolizada a lactato,
donde produce una ganancia neta de dos moles de ATP por un mol de glucosa.
 Se necesitan cantidades adecuadas de ATP para mantener la forma, flexibilidad e
integlidad de la membrana del eritrocito, mediante reaulación de la concentración
intracelular de cationes. Los cationes, Na, K, Ca y Mg se mantienen en el eritrocito a
concentraciones muy diferentes a las del plasma.
 El sodio y el calcio están más concentrados en el plasma mientras que el potasio y el
magnesio lo hacen dentro de la célula.
 El equilibrio osmótico del erifrocito se mantiene tanto por permeabilidad selectiva de
la membrana, como por las bombas de cationes localizadas en la membrana celular.
Vía de Embden- La bomba de sodio y potasio hidroliza un mol de ATP en la expulsión de 3 Na y el
Meyerhof ingreso de 2 K. El calcio se mantiene en concentraciones bajas mediante la acción de
una bomba de cationes parecida, pero independiente, que también utiliza ATP como
combustible. El exceso de filtrado de calcio dentro de la célula o la falla de la bomba,
produce células contraídas rígidas con protrusiones (equinocitos).
 El calcio también realiza una función para mantener la pelmeabilidad de la membrana
baja para sodio y potasio. Un aumento en el calcio intracelular está relacionado con
un exceso del paso de potasio desde la célula.
 El magnesio es otro catión intracelular importante. Este catión divalente reacciona
con ATP para formar el sustrato complejo, Mg-ATP, para Ca, Mg y ATPasa (bomba de
catión calcio). Aunque el magnesio es, por sí mismo, necesario para la salida activa de
calcio desde la célula a través de esta función compleja, no sale de la célula durante
el proceso.
 Se necesitan enormes cantidades de ATP para mantener límites normales de estos
cationes intracelulares en contra de sus gradientes de concentración. Se advierte un
aumento en la fraoilidad osmótica en la célula con membranas anormalmente
permeables, con disminución en la producción de ATP, o ambos procesos.
 Una vez consumida la glucosa, el combustible para la bomba de cationes ya no está
disponible. Por tanto, las células no logran mantener sus concen-traciones normales
de cationes intracelulares, lo que provoca la muerte celular.
 Aproximadamente 5% de la glucosa celular ingresa a la Via Oxidativa HMP, un sistema
auxiliar para producir sustancias reductoras. Esta vía produce adenín-
dinucleotidofosfato de nicotinamida (NADPH) y glutatión.
 El glutatión reducido (GSH) protege a la célula contra cualquier lesión oxidante
permanente. Los oxidantes dentro de la célula oxidan a los grupos sulfhidrilo (-SH) de
la hemóglobina, a menos que los oxidantes sean reducidos por el GSH. Existe un
proceso de reducción que oxida al glutatión (GSSG), el cual a su vez es reducido
nuevamente a GSH mediante valores adecuados de NADPH.
 El eritrocito normalmente mantiene una alta proporción NADPH-NADP.
Ciclo de la
 La falla para mantener el poder reductivo a través de valores GSH o NADPH produce
hexosa-
monofosfato oxidación de los grupos -SH de la hemoglobina, seguido por una desnaturalización y
precipitación de la hemoglobina en forma de cuerpos de Heinz. Éstos se adhieren a la
membrana celular y son removidos de la célula junto con un fragmento de la
membrana por los macrófagos en el bazo. En caso de que grandes porciones de esta
membrana sean dañadas de esta manera, la célula completa suele ser eliminada. El
glutatión reducido también es responsable de mantener los grupos -SH reducidos a
nivel de la membrana. Las disminuciones en GSH provocan Iesión oxidante de los
grupos -SH de la membrana, lo cual resulta en membranas celulares débiles.
 La disminución celular de ATP logra presentarse debido al aumento en el consumo de
energía por la bomba de cationes.
 Se trata de una vía alterna a la vía Embden-Meyerhof, esencial para mantener el hierro
hem en el estado reducido, Fe++
 La hemoglobina con el hierro en estado férrico, Fe+++, es conocida como
metahemoglobina. Esta forma de hemoglobina no logra convinarse con oxígeno. La
Vía de la
metahemoglobina reductasa en unión con NADH producido por la vía
Metaemoglobina
 Embden-Meyerhof protege al hierro hem de la oxidación. Sin este sistema, 2% de la
reductasa
metahemoglobina formada todos los días, al cabo del tiempo se eleva a 20 a 40%
limitando gravemente la capacidad transportadora de oxígeno en la sangre.
 Medicamentos oxidantes pueden interferir con la metahemoglobina reductasa y
producir valores aún más elevados de metahemoglobina. Esto provoca cianosis.
 El ciclo de Rapoport-Luebering es parte de la vía de Embden-Meyerhof. Esta vía evita
la formación de 3-fosfoelicerato ya ATP a partir del 1,3-difosfoglicerato (1,3-DPG). En
lugar de esto, 1,3-DPG forma 2,3 difosfogficerato catalizado por una mutasa y DPG
sintetasa.
 El eritrocito sacrifica uno de sus dos pasos en la producción de AT P, para formar 2,3-
Ciclo de
DPG. El DPG está presente en el eritrocito en una concentración de un mol BPG/mol
Rapoport-
de hemoglobina y se une con fuerza a la desoxihemoglobina, manteniendo a la
Luebering
hemoglobina en estado desoxigenado facilitandose la liberación de oxigeno.
 El incremento en la concentración de BPG facilita la liberación de oxígeno a los tejidos
mediante la disminución en la afinidad de la hemoglobina para el oxígeno. De esta
manera el critrocito cuenta con un mecanismo interno para la regulación del aporte
de oxígeno a los tejidos.
Vias Metabolicas:
Bibliografía
McKenzie, S. B. (2000). Hematología Clínica. México DF: El Manual Moderno.

Sans-Sabrafen, J. (2001). Hematología Clínica. Madrid: Elsevier.

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Juan de Dios Bautista Montiel

Fecha de Entrega: _________________________

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