Gluconeogénesis

La gluconeogénesis (GNG) es la ruta metabólica que permite la síntesis de

glucosa a partir de sustratos no glúcidos, principalmente en el hígado.
La GNG consta de una serie de reacciones enzimáticas. En los vertebrados, se le
asocia como parte de la respuesta al ayuno y es clave para el mantenimiento de la
glucemia, aunque la glucosa generada también puede terminar incorporada al
glucógeno hepático en ciertas condiciones postabsortivas. El hígado es el principal
órgano, aunque no el único, en donde se lleva a cabo la GNG. La vía se ha
detectado, aunque en mucha menor escala, en tejido renal y epitelio intestinal.
La GNG se relaciona y coordina con otras rutas metabólicas como la glucólisis, el
ciclo de Krebs y el ciclo de la urea.
La GNG se caracteriza por la presencia y actividad de 4 enzimas que no participan
en la glucólisis, y que por lo tanto son distintivas de la actividad gluconeogénica:
- Piruvato carboxilasa: Enzima mitocondrial dependiente de biotina que forma
oxaloacetato, en una reacción que se considera anaplerótica del ciclo de
Krebs. Es modulada alostéricamente de forma positiva por acetil-CoA.
- Fosfoenolpiruvato carboxicinasa: Enzima mitocondrial y/o citoplásmica,
según la especie. En una reacción dependiente de energía convierte al
oxaloacetato en fosfoenolpiruvato.
- Fructuosa 1,6-bisfosfatasa: Metaloenzima que convierte al intermediario
bifosfatado de la fructosa en su forma monofosfato. El AMP y la 2,6-fructosa
bisfosfato actúan como inhibidores.
- Glucosa 6-fosfatasa: Enzima intrínseca de membrana localizada en el
retículo endoplásmico, permite al hígado aportar glucosa al torrente
sanguíneo.

Es un proceso anabólico

La gluconeogénesis es uno de los procesos anabólicos del metabolismo de los

carbohidratos. Mediante su mecanismo se sintetiza la glucosa a partir de
precursores o sustratos formados por moléculas pequeñas.

Se puede generar glucosa a partir de biomoléculas simples de naturaleza proteica,

como los aminoácidos glucogénicos y el glicerol, proviniendo el segundo de la
lipólisis de los triglicéridos en el tejido adiposo.

También el lactato funciona como sustrato y en menor proporción los ácidos grasos
de cadena impar.
Ruta sintética

La gluconeogénesis se lleva a cabo en el citosol o citoplasma de las células,

principalmente del hígado y en menor medida en el citoplasma de las células de la
corteza renal.

Su ruta sintética constituye gran parte de las reacciones de la glucólisis (ruta

catabólica de la glucosa), pero en sentido contrario.

Las 3 reacciones de la glucólisis que termodinámicamente son irreversibles, serán

en la gluconeogénesis catalizadas por enzimas específicas diferentes a las que
intervienen en la glucólisis, lo que hace posible que se den las reacciones en sentido
inverso. Son específicamente aquellas reacciones glucolíticas catalizadas por las
enzimas hexoquinasa o glucoquinasa, fosfofructoquinasa y piruvato quinasa.

La conversión del piruvato en fosfoenolpiruvato requiere una serie de reacciones.

La primera sucede en la matriz mitocondrial con la conversión del piruvato en
oxaloacetato, catalizada por la piruvato carboxilasa.

A su vez, para que el oxaloacetato pueda participar debe convertirse a malato por
la malato deshidrogenasa mitocondrial. Esta enzima se transporta por la mitocondria
hacia el citosol, donde se transforma nuevamente a oxaloacetato por la malato
deshidrogenasa que se encuentra en el citoplasma celular.

Acción de la enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinasa

Mediante la acción de la enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) el

oxaloacetato es convertido a fosfoenolpiruvato. Las respectivas reacciones se
resumen a continuación:

Piruvato + CO2 + H2O + ATP => Oxaloacetato + ADP + Pi + 2H+

Oxaloacetato + GTP <=> Fosfoenolpiruvato + CO2 + GDP

Todos estos eventos hacen posible la transformación del piruvato a

fosfoenolpiruvato sin la intervención de la piruvato quinasa, que es especifica para
la vía glucolítica.

El fosfoenolpiruvato se transforma en fructosa-1,6-bisfosfato por la acción de las

enzimas glucolíticas que catalizan estas reacciones de forma reversible.

Acción de la enzima fructosa-1,6-bisfosfatasa

La siguiente reacción que suple la acción de la fosfofructoquinasa en la vía

glucolítica, es la que transforma la fructosa-1,6-bisfosfato en fructosa-6-fosfato. La
enzima fructosa-1,6-bisfosfatasa cataliza esta reacción en la ruta
gluconeogénica, la cual es hidrolítica y se resume a continuación:

Fructosa-1,6-bisfosfato + H2O => Fructosa-6-fosfato + Pi

Este es uno de los puntos de regulación de la gluconeogenesis, ya que esta enzima

requiere de Mg2+ para su actividad. La fructosa-6-fosfato sufre una reacción de
isomerización catalizada por la enzima fosfoglucoisomerasa que la transforma en
glucosa-6-fosfato.

Acción de la enzima de glucosa-6-fosfatasa

Para finalizar, la tercera de estas reacciones es la conversión de la glucosa-6-fosfato

en glucosa.

Esta procede mediante la acción de la glucosa-6-fosfatasa que cataliza una reacción

de hidrólisis y que sustituye la acción irreversible de la hexoquinasa o glucoquinasa
en la vía glucolítica.

Glucosa-6-fosfato + H2O => Glucosa + Pi

Esta enzima glucosa-6-fosfatasa se encuentra unida al retículo endoplasmático de

las células del hígado. También necesita del cofactor Mg2+ para ejercer su función
catalítica.

Su ubicación garantiza la función del hígado como sintetizador de glucosa para

suplir las necesidades de otros órganos.

Precursores gluconeogénicos

Cuando en el organismo no existe suficiente oxígeno, como puede suceder en los

músculos y eritrocitos en el caso de un ejercicio prolongado, se produce la
fermentación de la glucosa; es decir, la glucosa no se oxida completamente en
condiciones anaeróbicas y por lo tanto, se produce el lactato.

Este mismo producto puede pasar a la sangre y de allí llegar al hígado. Allí
actuará como sustrato gluconeogenico, ya que al entrar al ciclo de Cori el lactato
se convertirá en piruvato. Esta transformación se debe a la acción de la enzima
lactato deshidrogenasa.

Lactato

El lactato es un importante sustrato gluconeogenico del cuerpo humano y una vez

que las reservas de glucógeno se agotan, la conversión del lactato en glucosa ayuda
a reabastecer el almacén de glucógeno en los músculos e hígado.
Piruvato

Por otra parte, mediante reacciones que conforman el denominado ciclo glucosa-
alanina se produce la transaminación del piruvato.

Éste se encuentra en tejidos extra hepáticos, efectuándose la transformación del

piruvato en alanina, la cual constituye otro de los importantes sustratos
gluconeogénicos.

En condiciones extremas de ayuno prolongado u otras alteraciones metabólicas, el

catabolismo de las proteínas será como última opción una fuente de aminoácidos
glucogénicos. Estas formarán intermediarios del ciclo de Krebs y generarán
oxaloacetato.

Glicerol y otros

El glicerol es el único sustrato gluconeogenico de importancia originado del

metabolismo lipídico.

Se libera durante la hidrólisis de los triacilgliceridos, los cuales están almacenados

en el tejido adiposo. Estos se transforman mediante reacciones consecutivas de
fosforilación y deshidrogenación a dihidroxiacetona fosfato, los cuales siguen la ruta
gluconeogénica para formar glucosa.

Regulación de la gluconeogénesis

Uno de los primeros controles de la gluconeogénesis se realiza por una ingesta de

alimentos con bajo contenido de carbohidratos, los cuales propician unos niveles
normales de glucosa en la sangre.

Por el contrario, si la ingesta de carbohidratos es baja, la ruta de la gluconeogénesis

será importante para satisfacer los requerimientos de glucosa del organismo.

Existen otros factores que intervienen en la regulación recíproca entre la glucólisis

y la gluconeogénesis: los niveles de ATP. Cuando se encuentran altos se inhibe la
glucolisis, mientras que la gluconeogénesis se activa.

Sucede lo contrario con los niveles de AMP: si son altos se activa la glucólisis, pero
se inhibe la gluconeogénesis.
Sustratos para la gluconeogénesis

Hay distintos sustratos que pueden servir, como los aminoácidos glucogénicos,
aquellos que pueden rendir glucosa a través de la ruta gluconeogénica. Por ejemplo,
a partir de alanina, cisteína, glicina, serina, treonina y triptófano podemos obtener
piruvato, y a partir de isoleucina, metionina, treonina y valina se obtiene succinil-
CoA. De esto deriva:

Ciclo glucosa-alanina.
En el músculo y en algunos otros tejidos que degradan aminoácidos como
combustible, los grupos amino se recogen en forma de glutamato. El glutamato
puede transferir su grupo amino al piruvato por acción de la alanina
aminotransferasa, formando así alanina y α-cetoglutarato. La alanina así formada
pasa a la sangre y es transportada al hígado. En los hepatocitos, la alanina
aminotransferasa transfiere el grupo amino de la alanina al α-cetoglutarato,
formando piruvato y glutamato. El piruvato, por la ruta gluconeogénica, da glucosa.
Ciclo de Cori.
El lactato es un precursor gluconeogénico muy importante. Se genera en
condiciones de hipoxia en el músculo. La glucosa pasa a piruvato y este a lactato,
que se transporta en la sangre hasta las células hepáticas. Ahí, el lactato puede
dar piruvato con la lactato deshidrogenasa. El piruvato da glucosa, que va a la
sangre y llega al músculo. Ahí se degrada a piruvato y se comienza de nuevo el
ciclo.
Glicerol de triacilglicéridos.
A partir del esqueleto de los ácidos grasos no se puede convertir glucosa, pero a
partir del glicerol sí. El glicerol se fosforila por acción de la glicerol quinasa. El
glicerol-3-fosfato se oxida a DHAP por acción de la glicerol-3-fosfato
deshidrogenasa. La DHAP se isomeriza a glicerol-3-fosfato, que se usa para la
ruta gluconeogénica. Los ácidos grasos de cadena impar, cuando se degradan
rinden una molécula de tres carbonos. Al final de su oxidación, queda una
molécula de 2 C y otra de 3 C. La molécula de 3 C es el propionato, que da
oxalacetato, el cual se introduce en la ruta gluconeogénica.