Puesta al día

Antibioticoterapia
-Macrólidos y claritromicina-
Dra. Daniela Paciel*
Dr. Eduardo Savio Larriera**
*Asistente y **Profesor Director. Cátedra de Enfermedades Infecciosas. Facultad de Medicina. Universidad de la República

• Desde la aparición de la eritromicina en la década de los 60 no se introdujeron

nuevos macrólidos hasta los años 90. Claritromicina y azitromicina se han vuelto
antimicrobianos de uso amplio y universal, para el tratamiento de numerosas
infecciones, como las del tracto respiratorio hasta infecciones producidas
por mycobacterias, infecciones de transmisión sexual, asociadas a
patología gástrica y otras.
• Desafortunadamente esto ha llevado también al abuso de estas sustancias
con la consiguiente generación de resistencia antimicrobiana,
lo que a largo plazo ha determinado limitaciones en algunas de sus indicaciones.
• Esta revisión pretende principalmente comentar las características de la claritromicina
como antimicrobiano con indicación precisa en determinadas infecciones
de origen comunitario, principalmente de origen respiratorio.

Macrólidos efecto post antibiótico. La actividad se considera bacte-

riostática frente a la mayoría de los microorganismos. Sin
Los macrólidos son moléculas cuya estructura química embargo, a concentraciones elevadas, en medio alcalino
está constituida por un anillo lactónico de gran tamaño. y/o frente a determinados microorganismos como S. pyo-
Actualmente se conocen varios compuestos (más de dos genes y S. pneumoniae, especialmente cuando se hallan
mil) con variadas funciones. Si bien son también macróli- en fase de crecimiento logarítmico, pueden comportarse
dos algunos antifúngicos (anfotericina B), antiparasitarios como bactericidas.
(ivermectina), inmunomoduladores (sirolimus, tacroli- Las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) son
mus) y procinéticos (ABT-229), en la práctica clínica sensiblemente inferiores a pH alcalino (≥8), porque la
cuando hacemos referencia a macrólidos pensamos en la forma no ionizada difunde mejor a través de la membrana
familia de antibióticos compuestos con anillo de 14-16 citoplasmática. La adición de suero reduce la CIM de
átomos de carbono unidos por enlaces glucosídicos a uno algunos macrólidos, en menor grado, la de claritromicina.
o varios azúcares neutros o básicos. Claritromicina se encuentra disponible en presentaciones
Estas moléculas, de amplio espectro antimicrobiano, para uso vía oral en una dosis diaria, o cada 12 horas, así
tienen su área de acción principalmente en el tratamiento como viales para uso intravenoso.
de infecciones respiratorias y de partes blandas. El parámetro farmacodinámico de los macrólidos que
Dentro de los macrólidos desarrollados se encuentra la se correlaciona mejor con la curación de la infección es
claritromicina, que supera las limitaciones de la eritromi- el tiempo que estos permanecen por encima de la CIM,
cina, el primer compuesto en ser utilizado de esta familia, a excepción de la azitromicina que se correlaciona con
principalmente en cuanto a biodisponibilidad. Resulta de valor del área bajo la curva por encima de la CIM a lo
la sustitución del grupo hidroxilo en posición 6 por un largo de 24 h.
grupo metoxi. Los macrólidos tienen también un efecto antiinflama-
torio independiente de su actividad antimicrobiana. Se
Macrólidos y claritromicina han descrito varios lugares de acción (reducción de la
liberación de citocinas proinflamatorias o de oxidantes,
Farmacocinética y farmacodinamia
Correspondencia: Cátedra de Enfermedades Infecciosas.
Los macrólidos desarrollan una actividad antibacteriana Instituto de Higiene piso 4º. Av. A. Navarro 3051. Montevideo 11600.
lenta, predominantemente tiempo dependiente y con clinfec@fmed.edu.uy

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 Macrólidos y Claritromicina

aceleración de la apoptosis de los neutrófilos) que al Cuadro 1. Ficha técnica de Claritromicina

parecer no interfieren con la actividad antibacteriana de
Dosis: 250-500 mg c/12 h,
los leucocitos. Otro efecto potencialmente beneficioso vía oral o endovenosa
es la interferencia con la síntesis de alginato en cepas de Biodisponibilidad: 55%
P. aeruginosa. Penetran escasamente la barrera hemato- Vida media: 5 horas
encefálica (concentración en el líquido cefalorraquídeo Unión a proteínas: 65%
[LCR] < 10% de la sérica), pasan a la saliva, a las secre- Volumen de
ciones bronquiales y a la leche materna, donde alcanzan distribución: 3.5 l/Kg
concentraciones superiores al 50% de la sérica, pero no Pico sérico: 2.5 con 500 mg
difunden a los tejidos fetales. Se eliminan por vía biliar vía oral, 5.5 con 500 mg I/V
La claritromicina se absorbe bien
en forma de metabolitos y de producto activo. La con- por vía enteral, independientemente
centración biliar es superior a la sérica. La eliminación de la presencia de alimentos, por lo que
urinaria es inferior al 10%. puede ser administrada sin protectores gástricos.
No es necesario modificar la dosis en caso de insuficiencia Como macrólido de mejor absorción tiene una biodisponibi-
lidad del 55%. De hecho, si se administra con alimentos la
renal o hepática, pero debe evitarse la administración de biodisponibilidad aumenta en el 20%.
dosis elevadas. Logra buenas concentraciones en los tejidos, particularmente
Claritromicina se elimina con la orina en cerca del 30%. con excelente penetración en los tejidos del tracto respiratorio,
La dosis debe reducirse a la mitad a partir de valores de alcanzando niveles 10 veces mayores que los del plasma. Pe-
netra bien los macrófagos, por lo que puede ser efectivamente
depuración de creatinina inferiores a 30 ml/min, pero no transportada a los sitios de infección.
es necesario modificarla en caso de insuficiencia hepática Su vida media prolongada se debe a la producción de su me-
si la función renal es normal. Se eliminan escasamente tabolito activo (14-hidroxi-claritromicina) lo cual permite su
con la hemodiálisis y con la diálisis peritoneal. dosificación 2 veces al día.
La producción es saturable y prácticamente no se modifica
Mecanismo de acción a partir de una dosis de claritromicina de 600-800 mg y
disminuye en caso de insuficiencia hepática, dado que es
La claritromicina, al igual que el resto de los macrólidos, metabolizada principalmente en el hígado por el sistema P450
se une de forma reversible al dominio V del ARN ribo- y la eliminación renal es limitada.
sómico 23S, inhibiendo de esta forma la síntesis proteica La biodisponibilidad varía desde un 25 a un 85% con concen-
al bloquear la elongación de las proteínas. La unión se traciones en suero entre 0.4 - 12 mg/L y un área bajo la curva
concentración–tiempo de 3 a 115 mg/L/hora.
realiza mediante la formación de puentes de hidrógeno
entre diferentes radicales hidroxilo del macrólido y de-
terminadas bases del ARNr, y por la unión débil entre son muy raras, probablemente porque existen numerosas
la cladinosa y el dominio II del ARNr 23S. La afinidad copias del operon rrn que codifica el ARNr 23S. La mu-
varía según la molécula. Bloquean el orificio de entrada tación de la proteína L4 altera la estructura terciaria del
al canal por donde sale la proteína del ribosoma. ARNr 23S en el dominio V e influye indirectamente en la
afinidad por el macrólido. Las mutaciones se seleccionan
Mecanismos de resistencia
durante el tratamiento y pueden observarse cuando se
Los mecanismos de resistencia incluyen alteraciones emplea un macrólido en monoterapia de una infección
en el sitio de acción, alteraciones en los mecanismos de por S. aureus o por H. pylori. Algunas cepas de neumo-
transporte y modificaciones de la propia molécula. coco y S. pyogenes tienen una proteína de membrana
Las modificaciones del sitio de unión al ribosoma pue- (Mef) que extrae específicamente macrólidos de anillo
den consistir en metilación de un residuo de adenina o de 14 o 15 átomos y es poco o nada activa frente a los
cambios en la secuencia de bases del ARNr 23S o alte- de 16 átomos.
raciones de la proteína ribosómica L432. La metilación Msr(A) es una bomba de expulsión activa (dependiente
del ARNr 23S obedece a la presencia de una enzima de adenosintrifosfato [ATP]) que puede observarse en S.
(metilasa), codificada por genes denominados erm que aureus y es activa frente a macrólidos. Los fenotipos de
pueden expresarse de forma constitutiva o inducible. La resistencia MLSB (mediado por la presencia de metilasa)
inducción se ha relacionado con la presencia de cladinosa y M (debido a una bomba de expulsión) son transferibles
en los macrólidos de 14 y 15 átomos. mediante transposones. En general, el fenotipo MLSB
Se han identificado 21 clases de genes erm. En neumo- origina un nivel de resistencia a macrólidos mayor (CIM
coco la resistencia está mediada por erm(B), en S. pyo- > 16 mg/l) que el fenotipo M (CIM 1-16 mg/l).
genes por erm(B) o erm(A) y en S. aureus por erm(A) En enterobacterias se ha descrito la presencia de enzimas
o erm(C). En función del gen que codifica la metilasa, capaces de hidrolizar el anillo lactónico o modificar (fos-
esta incorpora uno o dos grupos metilos en el nucleótido. forilación, glucosilación) la posición C 2’.
La mono-metilación origina resistencia cruzada a todos Particularmente el S. pneumoniae puede desarrollar
los macrólidos, también a la clindamicina y a la estrep- resistencia a macrólidos a través de varios mecanismos,
togramina B (quinupristina). El fenotipo de resistencia principalmente por la presencia de una metilasa ribosomal
resultante se conoce como fenotipo MLSB. o por un eflujo, y en mucha menor medida por la presencia
Las mutaciones cromosómicas que generan cambios de de mutaciones en el ARNr 23S o en las riboproteínas L4
la proteína L4 o de la secuencia de bases del ARNr 23S y L22. El mecanismo de la bomba de eflujo elimina los

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macrólidos al exterior y se encuentra codificado por el Porphyromonas y Prevotella y las formas L de Proteus
gen mefA. mirabilis (carentes de pared) son sensibles.
Claritromicina es el macrólido más activo frente a Myco-
Incidencia de la resistencia bacterium avium-complex y M. chelonae (concentración
El porcentaje de cepas resistentes y los mecanismos de inhibitoria mínima del 90% de los aislados [CIM90] de
resistencia varían ampliamente según el país considerado. 2-8 mg/l), M. kansasii (CIM de 0.25 mg/l), M. leprae y
Diferentes estudios han comprobado una alta correlación Helicobacter pylori. Frente a la mayoría de cocos Gram
entre el uso de macrólidos y su resistencia en aislamientos (+) es más activa que la eritromicina. La 14-hidroxi-
de S. pneumoniae, hecho relacionado con al aumento del claritromicina es más activa que el producto original
uso de estos antimicrobianos para infecciones respirato- frente a H. influenzae y M. catarrhalis.
rias en general.
De todas formas si la infección cursa con bacteriemia o
En Argentina, en el año 2008, el porcentaje de resistencia existe riesgo de extensión local o sistémica, la decisión
a macrólidos fue del 14%. de tratamiento con un macrólido debe supeditarse es-
En Uruguay, el promedio de resistencia a macrólidos en trictamente al resultado de las pruebas de sensibilidad
2004 fue de 3.9%. En 2005, la tasa de resistencia a eritro- in vitro.
micina y azálidos muestra un aumento significativo en los
servicios públicos y privados, con niveles que alcanzan en Implicancias terapéuticas
algunos centros de 7 al 10%. El principal mecanismo de En general, los macrólidos son utilizados en el tratamiento
resistencia encontrado fue el de resistencia constitutiva, de infecciones respiratorias comunitarias, particular-
que abarca a macrólidos, azálidos y clindamicina. mente en pacientes con alergia a los betalactámicos.
Más del 95% de los neumococos resistentes poseen una Están indicados en pautas de tratamiento empírico de
metilasa codificada por erm(B) (fenotipo MLSB). En infecciones respiratorias, del área otorrinolaringológica
cambio, el 85% de S. pyogenes resistentes poseen la pro- y de piel y partes blandas de gravedad leve o moderada,
teína Mef (fenotipo M) y el 15% restante son resistentes adquiridas en la comunidad, en las que neumococo, S.
por presencia de una metilasa inducible o constitutiva. El pyogenes o S. aureus son los microorganismos causales
porcentaje de neumococos resistentes a los macrólidos es más probables. En la mayoría son la alternativa a los be-
significativamente superior entre las cepas resistentes a talactámicos en pacientes alérgicos a estos. La creciente
la penicilina. En Uruguay la tasa de neumococo con alta tasa de resistencia observada en cepas de neumococo y
resistencia a penicilina es menor al 1%, de todas formas de S. pyogenes frente a los macrólidos ha convertido a
la tasa de resistencia a los macrólidos actual es del orden telitromicina en el antibiótico de elección en la mayoría
del 10% y en ascenso.
de las indicaciones de utilización empírica de un macró-
Espectro de acción lido (no disponible actualmente en Uruguay).
En general los macrólidos tienen buena acción frente a los Las recomendaciones para el tratamiento empírico de la
aerobios Gram (+) y frente a algunos aerobios Gram (-). neumonía adquirida en la comunidad (NAC) incluyen
En líneas generales, los macrólidos son activos frente a la monoterapia con un macrólido entre las opciones de
distintos microorganismos y protozoos. tratamiento en régimen domiciliario, pero no en el hemis-
ferio sur y no en el Uruguay con las tasas de resistencia
1. Microorganismos Gram (+) tanto cocos (excepto esta-
presentes en el neumococo.
filococos resistentes a meticilina y Enterococcus spp.)
como bacilos (Clostridium perfringens, Propionibac- La asociación de un betalactámico (amoxicilina-sulbac-
terium acnes, Corynebacterium diphteriae, Bacillus tam o una cefalosporina de tercera generación) con un
anthracis, Listeria, Rhodococcus equii, Lactobacillus, macrólido, es una indicación para el tratamiento de NAC
Leuconostoc y Pediococcus). en los pacientes que requieren ingreso hospitalario.
2. Microorganismos Gram (-) (Moraxella spp., Borde- Algunos estudios recientes sugieren que el pronóstico
tella pertussis, Campylobacter jejuni, Neisseria spp., de la NAC mejora cuando se añade un macrólido a un
Haemophilus ducreyi, Gardnerella vaginalis). betalactámico.
3. Microorganismos de crecimiento intracelular o Los macrólidos son el tratamiento de elección de la neu-
yuxtacelular (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia monía por M. pneumoniae y por Chlamydia spp. Azitro-
spp., Legionella spp., Borrelia burgdorferi, Coxiella micina se incluye entre los antibióticos de elección en el
burnetii). tratamiento de la neumonía por Legionella de gravedad
4. Algunos protozoos son moderadamente sensibles moderada o leve.
(Toxoplasma gondii, Cryptosporidium y Plasmo- La mayoría de episodios de bronquitis aguda no requie-
dium). ren tratamiento antibiótico; no obstante, si este se consi-
La mayoría de bacilos Gram (-) (BGN), incluyendo al- dera indicado (infección por M. pneumoniae, B. pertussis
gunos microorganismos anaerobios (Bacteroides spp. y o C. pneumoniae) puede prescribirse un macrólido.
Fusobacterium spp.), son resistentes, entre otros motivos La faringitis aguda de etiología estreptocócica debe tra-
por impermeabilidad de la pared bacteriana a la difusión tarse con una penicilina. Los macrólidos son la alternativa
del macrólido. En cambio, otros BGN anaerobios como en caso de alergia a los betalactámicos.

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 Macrólidos y Claritromicina

En la otitis media aguda los macrólidos son una alternati- Puede ocasionar un alargamiento del intervalo QT. Se han
va a la amoxicilina en caso de alergia o intolerancia a esta. descrito casos excepcionales de episodios de taquicardia
En la sinusitis y en exacerbaciones de la bronquitis cróni- ventricular polimórfica. El efecto puede potenciarse con
ca se consideran asimismo alternativas a la amoxicilina- los antiarrítmicos de clase I (quinidina, procainamida,
ácido clavulánico y a las fluorquinolonas (levofloxacina disopiramida), la terfenadina y el astemizol y con la
y moxifloxacina), en casos no complicados o sin factores hipomagnesemia e hipopotasemia.
de riesgo de existencia de bacilos Gram (-). Las reacciones de hipersensibilidad (exantema, fiebre,
eosinofilia) y el desarrollo de candidiasis o de colitis por
Otras indicaciones C. difficile son complicaciones raras, aunque posibles
Otras indicaciones de tratamiento con claritromicina como con cualquier otro antibiótico.
son la difteria, la tos ferina, la enfermedad de Lyme, la Los macrólidos se incluyen en la categoría B de fármacos
angiomatosis bacilar en pacientes con SIDA y la pan- usados durante el embarazo.
bronquiolitis difusa.
La profilaxis de la endocarditis infecciosa y la prevención Interacciones con otros fármacos
de la tos ferina en personas expuestas no inmunizadas y Algunos macrólidos (eritromicina y en menor grado
de la difteria en portadores faríngeos asintomáticos puede claritromicina ) se metabolizan en el sistema enzimático
hacerse también con un macrólido. del citocromo P-450. La depuración de otros fármacos
Asociada a etambutol, se utiliza en pautas de tratamiento que utilizan la misma vía metabólica se reduce en mayor
y profilaxis de la infección por M. avium complex en o menor grado, con el consecuente aumento de su con-
pacientes con SIDA. centración sérica. Entre ellos se incluyen: carbamacepi-
Es una alternativa en el tratamiento de la lepra. na, ácido valproico, ciclosporina, tacrolimus, teofilina,
A dosis de 500 mg c/12 h, asociada con amoxicilina o benzodiacepinas, estatinas, bloqueadores de los canales
metronidazol y con un inhibidor de la bomba de proto- del calcio, warfarina, alcaloides de la ergotamina, metil-
nes, administrados durante 1 semana, obtiene tasas de prednisolona e inhibidores de la proteasa.
erradicación de H. pylori cercanas al 90%.
Conclusiones
Efectos adversos Los macrólidos continúan siendo en nuestro medio una
Los principales son las molestias gastrointestinales (dolor herramienta terapéuticamente útil en el manejo de di-
abdominal, náuseas y vómitos) debidas a su actividad versas infecciones. En asociación con un betalactámico
procinética y en especial de sus metabolitos formados resultan de utilidad en el tratamiento de la neumonía
en el medio ácido del estómago. Se observan con mayor adquirida en la comunidad. Dependiendo de la situación,
frecuencia en jóvenes y al administrarse por vía intrave- contarán con un efecto bacteriostático o bactericida, te-
nosa en perfusión rápida. La tolerancia digestiva de la niendo además propiedades antiinflamatorias.
claritromicina es superior a la de eritromicina. No debe omitirse su evaluación en otras áreas como al-
Por vía intravenosa puede producir flebitis por lo que gunas infecciones de partes blandas, exacerbaciones de
debe administrarse lentamente. bronquitis crónica, la erradicación de H. pylori, preven-
Se ha descrito ototoxicidad con el empleo de dosis altas ción y tratamiento de Mycobacterium avium complex en
de claritromicina en el tratamiento de la infección por pacientes VIH (+), y en otras patologías infectológicas
M. avium complex. menos prevalentes.

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