Resumen Inmunologia Capítulo 6

CAPÍTULO 6
SISTEMA DEL COMPLEMENTO

El sistema del complemento hace parte de una de las primeras líneas de defensa
contra las infecciones. Lisa microorganismos y células extrañas, refuerza la
fagocitosis, incrementa los mecanismos de inflamación, crea un puente entre la
inmunidad innata y la adquirida, refuerza la inmunidad humoral al estimular a los
LsB a producir más Acs y ayuda a la eliminación de complejos inmunes y de
cuerpos apoptóticos.
En su definición : El sistema del complemento está constituido por una serie de

proteínas solubles, receptores de membrana para esas proteínas una vez son
activadas y moléculas reguladoras que frenan su activación cuando ha cumplido
su función. La mayoría de los factores solubles son de tipo enzimático y son
transportados por la sangre en forma inactiva hasta que la presencia de PAMPs,
de uniones Ag-Ac o de proteínas de la fase aguda inducen la activación secuencial
del sistema.
El sistema puede ser activado por tres vías diferentes: clásica, alterna o del
properdín y la de las lectinas, que difieren en el estímulo inicial que activan la
cascada y en los componentes que reconocen dichos estímulos. En la etapa final
estas tres vías convergen en una sola para formar poros en la membrana de las
células o gérmenes sobre las que actúan generando su lisis. Evolutivamente, la
vía de desarrollo más reciente es la clásica, pero por ser la más estudiada, la
hemos escogido como modelo para explicar la activación del sistema.
Componentes. Las distintas proteínas que integran el sistema, unas 37, se

conocen como factores y representan el 10% de las proteínas presentes en el
plasma, tres g. por litro, lo cual indica su importancia. Aproximadamente 20 de
ellas pertenecen al circuito de activación, nueve al sistema de control y ocho
sirven de receptoras a las moléculas originadas durante el proceso de activación.
La cascada de activación se desarrolla en tres fases: reconocimiento, activación y

ataque a la membrana. En la fase inicial de cada vía de activación participan
factores diferentes. C1q, C1r, C1s, C2 y C4 para la vía clásica. Factores B, D y
properdín, para la vía alterna y la lectina ligadora de manosa (MBL), ficolinas y
proteasas de serina, MASP1 y MASP2, para la vía de las lectinas. La fase de
activación es diferente en las tres vías, pero luego, para la fase de ataque a la
membrana, convergen las tres vías con participación de los factores C5, C6, C7,
C8 y C9.
Los factores que participan en las etapas iniciales de la vía clásica (C1, C2, C4 y
C3), la producen también los macrófagos. De hecho, macrófagos y células
epiteliales de bazo, timo, intestino y corazón, son la principal fuente del factor C1q.
Los PMNs producen properdín. En el bazo produce también C6 y C8 y en el riñón
C3 y C4. Otras células como los fibroblastos producen C2, C3, C5 y C9; los
adipositos, el factor D; los neumocitos, C3 y C9; los PMNs, C7, C6 y C3; y las
DCs, C1q, la proteína reguladora C4BP, y los factores C7 y C8.
FUNCIONES
El sistema del complemento actúa en tres aspectos biológicos importantes; en

primer lugar, participa en la defensa del hospedero contra microorganismos
patógenos, función que se ejerce por los siguientes mecanismos:
• Opsonización
• Liberación de péptidos quimiotácticos que atraen PMNs
• Activación de la fagocitosis
• Amplificación de la inflamación
• Lisis de células o bacterias por daño a la membrana.
Una segunda función es la de servir de puente entre la inmunidad innata y la

adquirida, aumentando la activación de los LsB para que produzcan más Acs y
promoviendo la diferenciación de los LsT reguladores. La tercera función consiste
en favorecer el transporte e inactivación de complejos inmunes y la eliminación de
cuerpos apoptóticos.
El complemento es un sistema cuyos componentes se activan secuencialmente,

en forma de cascada. El proceso comienza con una etapa en la que las señales
de peligro, tanto exógenas como endógenas, son identificadas por receptores para
el reconocimiento de patrones moleculares (PRRs). Los PRRs implicados en este
sistema, incluyen Acs específicos, MBL, ficolinas, proteína C reactiva (PCR) y
anticuerpos naturales, que son de una clase especial, la M, que estudiaremos en
el capítulo 11 y que pueden activar las diferentes vías. Esta etapa de
reconocimiento, es seguida por la formación de las convertasas C3 y C5, la
liberación de anafilotoxinas y la formación de un complejo molecular de ataque a
la membrana(MAC).
Fase de reconocimiento. El reconocimiento en esta vía se inicia por medio de

una molécula de IgM que se haya unido a un Ag en la superficie de un
microorganismo o de una célula que debe ser destruida. Los Acs IgM son los
mejores activadores por tener cinco sitios de reconocimiento de Ags. Acs de la
clase IgG también actúan siempre y cuando se unan a Ags que estén ubicados
cerca unos de otros para facilitar que la molécula de Ac pueda unirse a dos
moléculas formando un puente. Los Acs IgM son los mejores activadores por tener
5 sitios de reconocimiento de Ag en una sola molécula. Los Acs IgG tienen
diferentes capacidades de activación siendo en orden de mayor a menor IgG3,
IgG1. IgG2 e IgG4.
Cuando un Ac se une a un Ag tiene lugar una modificación en la estructura de los

carbohidratos que están en las cadenas constantes de la molécula de Ac para
facilitar la unión de la molécula C1q del complemento.
Fase de activación. Cumplida la fase de reconocimiento, se inicia la activación

del factor C3, el evento de mayor importancia biológica dentro del proceso de
activación del sistema del complemento, Ésta etapa comienza cuando el complejo
C1 actúa sobre el factor C4, fraccionándolo en dos segmentos, C4b y C4a. El
primero, se une a la membrana de la célula que activó la cascada, mientras que el
C4a queda libre en el torrente circulatorio.
El fragmento C4b unido a la membrana celular, actúa sobre el factor C2 que al ser
activado se divide en dos, el C2a que se adhiere íntimamente a la molécula C4b y
el C2b que queda en libertad. La nomenclatura de las proteínas del complemento
se definió antes de conocerse el orden de su activación, y para evitar confusiones
se acordó conservarla a pesar de que el C4 se active antes del C2. La nueva
molécula formada por el C4b y el C2a constituye la convertasa del C3, que tiene
como sustrato natural a este factor que es el más abundante del sistema del
complemento, se encuentra de 1 a 2 mg/mL de suero. Es producido
primordialmente en el hígado y está formado por dos cadenas, α y β.
El C3b se une al complejo C4bC2a que estaba ya unido a la membrana del

microorganismo formando la convertasa del C5 (C4bC2aC3b) que inicia la
activación del próximo factor, el C5. También puede unirse al receptor 1, CR1,
presente en las células fagocíticas actuando como opsonina para favorecer el
proceso de fagocitosis. Además, el catabolismo del C3b genera las moléculas
C3bi, C3d y C3g que se unen a diferentes receptores para el complemento
presentes en varias células del sistema inmune, entre ellas los LsB a los que
estimula para la producción de Acs.
Fase de ataque a la membrana, MAC.
Se inicia con la activación del C5, por la convertasa C4bC2aC3b, que genera dos
moléculas, la C5a que es potente quimiotáctico para los PMNs y amplificador del
proceso inflamatorio, y la C5b que se une ávidamente a los factores C6 y C7
formando un complejo trimolecular que se adhiere a la membrana celular en un
lugar diferente al C3b, y activa el factor C8 que inicia la lesión o daño de la
membrana. Esta lesión que es poco estable se consolida con la activación de
moléculas de C9, que permiten la formación de una estructura tubular, capaz de
producir daño permanente en la membrana celular.
Hoy sabemos que el complejo C5b a C8 permite que dentro de la bicapa lipídica
de la membrana celular, sean incrustadas seis o más moléculas de C9 formando
un microtúbulo que establece una lesión de continuidad entre el medio externo de
la célula y el citoplasma, A través de estos microtúbulos entra agua y se produce
un estallido osmótico de la célula ó microorganismo.
Vía de las lectinas.
Hace parte de la inmunidad innata y actúa de inmediato, no requiere, como la

anterior, de la presencia de Acs. Se inicia con el reconocimiento de
monosacáridos expresados en la membrana de microorganismos, tales como
manán y N-acetil-glucosamina e involucra receptores de reconocimiento de
patrones, como MBL y las ficolinas L, H y S, cuya estructura es homóloga a la del
C1q. La lectina MBL se une a moléculas de polisacáridos que tengan cadenas
laterales de manosa o glucosa. La ficolina-L, otra lectina, reconoce más de 250
glucanos diferentes.
Estos receptores activan proteasas de serina, conocidas como MASP. En los

seres humanos se conocen cuatro: la MASP-1, MASP-2, MASP-3 y sMASP,
estructuralmente similares a los factores C1r y C1s de la vía clásica. MASP-2 es la
enzima que al igual que C1s fragmenta C4 para formar la convertasa de C3,
mientras que MASP1 es capaz de fragmentar el C3 directamente.
Cumplida esta fase de reconocimiento y activación se continúa con los procesos

de formación de las convertasas del C3 y del C5 y posteriormente el complejo de
ataque a la membrana. Varios microorganismos como Salmonella spp, Neisseria
spp y Streptococcus spp, son destruidos por esta vía.
FUNCION DE LAS DIFERENTES MOLECULAS GENERADAS POR LA
ACTIVACION DEL SISTEMA
C4a. Se genera en las vía clásica y en la de las lectinas. Tiene una acción
quimiotáctica, pero de muy baja potencia si se la compara al C3a y al C5a.
C4b. Puede neutralizar virus. Se une covalentemente a los complejos inmunes

aumentando su solubilidad y su reconocimiento por el CR1 expresado en los
eritrocitos. Hace parte de la convertasa del C3 de la vía clásica y de las lectinas.
C2 kininas. La plasmina actúa sobre el C2b para generar moléculas conocidas

como C2 kininas que inducen la liberación de histamina por parte de los Mas. La
C2 kinina incrementa la permeabilidad capilar en grado casi igual al de la
histamina pero sin sus otras acciones. Juega además un papel importante en el
edema angioneurótico tanto congénito como adquirido. Ver más adelante.
iC3b. Es una importante opsonina para microorganismos, por lo que optimiza la

fagocitosis. Una molécula de este factor reemplaza 100 de Acs.
C3d. Actúa sobre los LsB para estimular la producción de Acs.
C3e. Producto del catabolismo del C3b, permite la salida de PMNs de la médula a
la circulación sanguínea.
C3a y el C5a. Son péptidos pequeños, con carga positiva, que actúan
principalmente sobre las células mieloides, endotelio y músculo liso. Son
conocidos como anafilotoxinas por su capacidad de aumentar la respuesta
inflamatoria aguda (anafilaxis). Es decir, son quimiotácticos para leucocitos,
inducen degranulación de Mas en ausencia de IgE unida a ellos y liberación de
aminas vasoactivas como la histamina. Su liberación causa edema y contracción
del músculo liso especialmente en el intestino y en las vías aéreas altas.
Incrementan en el endotelio vascular la expresión de moléculas de adherencia
para fagocitos con lo cual propicia su paso de la sangre a los tejidos.
El C5a. Es de 10 a 20 veces más activo que el C3a como anafilotoxina. La menos

potente es la C4a. La C5a es una potente molécula quimiotáctica para PMNs. Una
vez cumplida la fagocitosis por estas células, propicia su degranulación. Por otro
lado activa el sistema de la coagulación al inducir la producción del activador de
tromboplastina. Se produce en exceso en fases avanzadas de la sepsis y tiene el
efecto adverso de paralizar el funcionamiento de los PMNs.

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CAPÍTULO 6

SISTEMA DEL COMPLEMENTO

En su definición : El sistema del complemento está constituido por una serie de

Componentes. Las distintas proteínas que integran el sistema, unas 37, se

La cascada de activación se desarrolla en tres fases: reconocimiento, activación y

El sistema del complemento actúa en tres aspectos biológicos importantes; en

• Liberación de péptidos quimiotácticos que atraen PMNs

• Lisis de células o bacterias por daño a la membrana.

Una segunda función es la de servir de puente entre la inmunidad innata y la

El complemento es un sistema cuyos componentes se activan secuencialmente,

Fase de reconocimiento. El reconocimiento en esta vía se inicia por medio de

Cuando un Ac se une a un Ag tiene lugar una modificación en la estructura de los

Fase de activación. Cumplida la fase de reconocimiento, se inicia la activación

El C3b se une al complejo C4bC2a que estaba ya unido a la membrana del

Fase de ataque a la membrana, MAC.

Vía de las lectinas.

Hace parte de la inmunidad innata y actúa de inmediato, no requiere, como la

Estos receptores activan proteasas de serina, conocidas como MASP. En los

Cumplida esta fase de reconocimiento y activación se continúa con los procesos

C4b. Puede neutralizar virus. Se une covalentemente a los complejos inmunes

C2 kininas. La plasmina actúa sobre el C2b para generar moléculas conocidas

iC3b. Es una importante opsonina para microorganismos, por lo que optimiza la

C3d. Actúa sobre los LsB para estimular la producción de Acs.

El C5a. Es de 10 a 20 veces más activo que el C3a como anafilotoxina. La menos

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