Capítulo 9

Mecanismos de reparación del ADN

Mayra Guadalupe Mena Enríquez / Lucía Flores Contreras

Ana Soledad Sandoval Rodríguez / Juan Armendáriz Borunda

Introducción se producen en el ADN de forma espontánea. La desamina-

ción consiste en la pérdida de grupos amino. En condicio-
El ADN está expuesto constantemente a agentes f ísicos, nes normales la desaminación de la citosina produce
químicos o biológicos que pueden originar mutaciones y uracilo, base nitrogenada que no forma parte del ADN; esta
alterar la información genética del individuo. Las modifica- base se aparea preferentemente con la adenina en lugar de
ciones en el ADN pueden surgir por moléculas o mecanis- hacerlo con la guanina, produciendo así la conversión de un
mos endógenos del metabolismo celular, errores en el par de GC en un par de AT (figura 9-1A).
proceso de la replicación del ADN, ciertas infecciones vira- La depurinización consiste en la eliminación del enlace
les e incluso por factores ambientales como la luz ultravio- N-glucosídico entre la base nitrogenada y el azúcar, con la
leta, agentes químicos o la radiación ionizante. Estos factores consiguiente pérdida de un residuo de adenina o guanina.
interfieren en procesos como la transcripción y la replica- Como consecuencia aparecen sitios apurínicos en el ADN
ción, e inclusive pueden provocar un descontrol en la divi- que conducen a un daño genético importante, ya que duran-
sión celular. La variabilidad genética también es necesaria te la replicación estos sitios no pueden unir una base com-
para proporcionar adaptabilidad a las especies al cambiante plementaria a la purina original perdiéndose un nucleótido
medio ambiente; no obstante, cierta información genética en la cadena de ADN recién sintetizada.
es crucial y su modificación sería incompatible con la super- En todos los seres vivos el metabolismo normal aerobio
vivencia del organismo. Para preservar la información gené- produce especies reactivas de oxígeno como los radicales
tica lo más fielmente posible el organismo dispone de superóxido (O2), peróxido de hidrógeno (H2O2) y radicales
mecanismos complejos de reparación del ADN. En la mayo- hidroxilo, moléculas que causan daños oxidativos en el
ría de las ocasiones los cambios en el ADN no se manifies- ADN. Las principales alteraciones que originan estos radi-
tan con cambios fenotípicos y no presentan efectos adversos cales libres son la formación de una 8-oxo guanosina y el
en el organismo; pero algunas mutaciones sí pueden llegar a glicol de timina que bloquean la replicación del ADN si no
ser fatídicas, por lo que su persistencia se trata de evitar se reparan (figura 9-1B).
mediante mecanismos de reparación que implican com- Agentes alquilantes. Añaden grupos alquilo (etilo o
plejos sistemas enzimáticos que buscan corregir las muta- metilo) a las bases nitrogenadas y alteran su patrón de apa-
ciones. Varias enfermedades humanas, conocidas como reamiento bloqueando la replicación. Uno de los sitios más
síndromes de inestabilidad cromosómica, y ciertos tipos propensos a la alquilación es el oxígeno del carbono 6 de la
de cánceres están relacionados con fallas en los sistemas de guanina formándose O6-metilguanina, que se aparea de
reparación del ADN. modo incorrecto con la timina, provocando transiciones
de un par de bases GC por un par AT.
Agentes intercalantes. Son compuestos que se inter-
Tipos de daño en el ADN calan entre los nucleótidos del ADN y producen adiciones
Las lesiones en el ADN pueden ocurrir espontáneamente o de un solo par de nucleótidos. Entre los componentes quí-
pueden estar causadas por la exposición a agentes mutagé- micos intercalantes se encuentran la proflavina, la acridina
nicos. La desaminación, la depurinización y el daño oxida- y el etidio. Cuando estas adiciones se producen en un gen,
tivo de las bases nitrogenadas son algunos de los daños que puede producirse consecuencias importantes en la traduc-

82
 CAPÍTULO 9 • Mecanismos de reparación del ADN 83

A) A) H
N
Br O.... H N
H H
N O
H
N N
Desaminación N H.... N N

O O N N
N N O
Adenina
Citosina Uracilo 5-BU en forma
cetónica
B)

O O B)
NH N
4 CH3 HN
HN Br O-
3 6 O
OH O
2 7
O 1 OH N N
N H NH2 N.... H N N
dR
dR
8-Oxo-hidroxiguanosina
Glicol de timidina (8-Oxo-G) N N
O.... H N
Figura 9-1. Desaminación y daño oxidativo de las bases.
5-BU en forma H
cetónica Guanina

ción de su ARNm, ya que altera la secuencia codificadora Figura 9-2. Análogos de bases.
en su marco de lectura correcto.
Análogos de bases. Son compuestos químicos con
estructura similar a la de las bases nitrogenadas normales y den alterar la secuencia codificadora o reguladora de un gen
se pueden incorporar al ADN en lugar de éstas. Debido a e impedir el uso del ADN como plantilla para la replicación
que los análogos de bases presentan diferencias estructura- y transcripción.
les con las bases convencionales, se aparean de forma in-
correcta, lo que provoca errores frecuentes en el proceso de
replicación. El 5-bromouracilo (5BrU) es análogo de la timi- Sistemas de reparación del ADN
na que contiene un bromo en el carbono 5. En su forma
Para minimizar el daño del material genético el organismo
cetónica, el 5BrU forma un par de base con la adenina,
dispone de diversos sistemas de reparación que se activan
mientras que en su forma enólica lo hace con la guanina. Si
dependiendo del tipo de daño provocado en el genoma.
se incorpora la forma cetónica del bromouracilo, se produce
Estos mecanismos de reparación se pueden clasificar en
una transición AT-GC y si se incorpora la forma enólica
cuatro categorías: reparación directa, reparación por esci-
se produce una transición GC-AT (figura 9-2).
sión, reparación de emparejamientos erróneos (aparea-
Energía ionizante. La exposición del ADN a la luz
mientos incorrectos) y reparación de roturas de doble
ultravioleta (UV) produce dímeros de pirimidinas, sobre
cadena.
todo de timinas, cuando hay dos timinas consecutivas en la
misma cadena de ADN. La luz UV produce que se formen
enlaces covalentes entre dos pirimidinas contiguas, lo que Reparación directa
interfiere con la unión normal de las bases nitrogenadas con La reparación directa involucra sistemas que eliminan
la cadena complementaria. La radiación UV induce también directamente el daño en el ADN inmediatamente después
transiciones GC–AT, transversiones, mutaciones con cam- de producidos. Este tipo de reparación no es muy común,
bio de marco de lectura, duplicaciones y deleciones (véase el ya que hay algunos daños en el ADN irreversibles. La fo-
capítulo 8). La radiación ionizante produce daño directo en torreactivación es el mecanismo de organismos procariotes
las bases nitrogenadas del ADN e induce la gene-ración de mediante la enzima fotoliasa para reconocer los dímeros de
especies reactivas de oxígeno. Además, produce roturas del pirimidinas producidos por la luz UV. Esta enzima se une al
enlace N-glucosídico que conducen a la formación de sitios dímero de timina y utiliza la energía de la luz para romper
apurínicos, así como rompimientos en la doble cadena del los enlaces covalentes entre las pirimidinas, con lo que logra
ADN, responsables de efectos letales en la célula. Estas lesio- que vuelvan a formar complementariedad con la cadena
nes ocasionan cambios permanentes en el ADN que pue- antiparalela (figura 9-3). Otro tipo de enzimas que partici-
84 PARTE I • Conceptos básicos de biología molecular

Luz UV Dímero de T Fotoliasa

A G T G T T C A C G A G T G T T C A C G A G T G T T C A C G

T C A C A A G T G C T C A C A A G T G C T C A C A A G T G C

Figura 9-3. Reparación de dímeros de timina.

pan en este sistema de reparación son las alquiltransferasas, UvrA y UvrB se unen para formar un complejo que se
enzimas que eliminan los grupos alquilos de la guanina y encarga de reconocer las distorsiones en la cadena de ADN.
restauran la estructura original, sin la necesidad de alterar el Una vez que localizan el daño, UvrA se disocia del complejo;
esqueleto del ADN. UvrB separa la doble cadena de ADN; a continuación, UvrC
se une a UvrB, y el complejo corta a siete nucleótidos de
Sistemas de reparación por escisión:
reparación por escisión de bases y
reparación por escisión de nucleótidos A G T G T T U A C G
Reparación por escisión de bases
El sistema de reparación por escisión de bases (base excision T C A C A A G T G C
repair, BER) elimina del genoma las bases dañadas que se
producen por alquilación, radiación ionizante, oxidación
y desaminación. En este sistema intervienen las enzimas La glucosilasa elimina
denominadas ADN glucosilasas, de las cuales existen por lo la base dañada
menos ocho tipos distintos específicos para cada lesión. La
reparación se realiza hidrolizando el enlace glucosídico
entre la base nitrogenada y el azúcar, con lo que se elimina la A G T G T T A C G
base dañada. Esta rotura genera sitios apurínicos o apirimi-
dínicos reconocidos por una AP endonucleasa 1 (APE-1)
T C A C A A G T G C
que rompe el enlace fosfodiéster adyacente. Posteriormente,
la ADN polimerasa β adiciona los nucleótidos para rellenar
el hueco generado empleando la cadena que no está dañada La endonucleasa corta el ADN
como molde. El fragmento recién sintetizado forma el enla- y la exonucleasa elimina los
ce fosfodiéster faltante para su ligación gracias a la ligasa nucleótidos
(figura 9-4).
A G T G C G
Reparación por escisión de nucleótidos
El sistema de reparación por escisión de nucleótidos
T C A C A A G T G C
(nucleotide excision repair, NER) reconoce cualquier lesión
que provoque una distorsión importante en la doble cadena
del ADN. Implica en primer lugar el reconocimiento del La polimerasa I rellena el hueco
daño en la secuencia del ADN; posteriormente, una endo- generado y se liga el fragmento
nucleasa hidroliza los enlaces fosfodiéster a cada lado y
varios pares de bases de distancia de la lesión, y se elimina
el fragmento de ADN de cadena sencilla que presenta la
lesión. El hueco que se genera por la rotura se rellena con A G T G T T C A C G
ayuda de la ADN polimerasa I y, por último, la ligasa sella la
cadena que se sintetiza. Defectos en las proteínas de este
T C A C A A G T G C
sistema provocan el síndrome xeroderma pigmentosa (XP).
En Escherichia coli esta reparación la llevan a cabo cua-
tro proteínas: UvrA, UvrB, UvrC y UvrD (UV resistant). Figura 9-4. Reparación por escisión de bases.
 CAPÍTULO 9 • Mecanismos de reparación del ADN 85

Distorsión en el ADN La glucosilasa

a
in
gu ón
5´ 3´

an
T T restaura la base

la aci
C T A G T T G C A C G C T A G A C G

d e xid
incorrecta
G A C T G A

O
G A T C A A C G T G C A A G A T C T G C G A C T G A G A C T G A
3´ 5´
C T G A C T C T G A A T C T G A C T
Unión con la adenina
UvrA UvrB
5´ 3´
Figura 9-6. Sistema de reparación GO.
T T
C T A G T T G C A C G C T A G A C G

G A T C A A C G T G C A A G A T C T G C
3´ 5´

Realizan corte Sistema de reparación de los

apareamientos erróneos
UvrC UvrB
5´ 3´ Este sistema se basa en la reparación de las bases mal apa-
T T
C T A G T T G C A C G C T A G A C G readas y la corrección de los bucles que se producen en la
cadena de ADN como consecuencia del deslizamiento de
G A T C A A C G T G C A A G A T C T G C
3´ 5´ la polimerasa durante la replicación. El ejemplo más clásico
Liberan nucleótidos de este sistema de reparación es el que utiliza E. coli, en el
que participan tres proteínas: MutS, MutL y MutH. La pro-
T T teína MutS reconoce las bases mal apareadas y se une a
C A C G C T A
ellas; MutL permitirá que se forme el complejo de repara-
5´ 3´ ción y, a su vez, activará MutH, con actividad de endonu-
C T A G T T G G A C G
cleasa; además producirá la rotura de la cadena donde se
G A T C A A C G T G C A A G A T C T G C localiza la base mal apareada, y MutH tiene la capacidad de
3´ 5´
ADN polimerasa y ligasa
discriminar la cadena que se tiene que reparar por el fenó-
rellenan hueco meno de hemimetilación. La enzima Dam metilasa (ADN
5´ 3´
C T A G T T G C A C G T T C T A G A C G
adenine methylation) se encarga de la metilación de la
secuencia 5´-GATC-3´ en las dos cadenas, por lo que des-
G A T C A A C G T G C A A G A T C T G C pués de que ocurra la replicación del ADN, la única cadena
3´ 5´
metilada será la parental, mientras que la cadena de nueva
Figura 9-5. Reparación por escisión de nucleótidos. síntesis no estará metilada y se reconocerá como la cadena
que se ha de reparar. Una vez que se elimina el segmento
con la base mal apareada, la polimerasa III añade la base
distancia en dirección 5´ y cuatro en dirección 3’ del sitio de correcta (figura 9-7). Este sistema de reparación también
la lesión. Posteriormente, UvrD, una helicasa, ayuda a libe- puede encontrarse en células eucariotas, donde participan
rar el fragmento y, por acción de la ADN polimerasa I y la dos proteínas: la MSH y MLH, análogos de MutS y MutL,
ligasa, se rellena el hueco generado con el corte (figura 9-5). respectivamente. Un defecto en este sistema provoca ines-
tabilidad cromosómica asociada a enfermedades como el
Sistema 8-oxo guanina cáncer de colon.
La radiación UV, la radiación ionizante y algunos agentes
químicos pueden provocar que las bases del ADN se oxi-
Sistema SOS
den. Una base muy susceptible de oxidación por especies Este sistema responde a la acumulación de ADN de cadena
reactivas de oxígeno (ROS) es la guanina, que como conse- sencilla cuando el proceso de replicación se bloquea. Está
cuencia se transforma en 8-oxo guanina (GO) u 8-hidroxi- integrado por más de 40 genes, que son activados por la
guanina, que en lugar de unirse a la citosina se unirá a una proteína RecA (recombination protein A) en procariotes.
adenina y producirá un par erróneo G-A. Este error ocasio- En ausencia de daño, los genes SOS (save our soul) se
nará, después de la replicación, una sustitución de C por A encuentran unidos a su represor LexA. El ADN de cadena
en el genoma, error que si no se repara se transmitirá a la sencilla es una señal de activación para la proteína RecA
siguiente generación como un cambio permanente. que se une al ADN de cadena sencilla (ADNss) e interactúa
En humanos, una enzima llamada ADN OGG1 recono- con el represor LexA, lo que facilita su autoproteólisis; esto
ce a la adenina unida con la GO, elimina la base incorrecta induce la transcripción de los genes que contienen la caja
(adenina) y la sustituye por la citosina correcta (figura 9-6). SOS (figura 9-8). Con ello, aumentan los niveles de las pro-
Las enzimas participantes en este sistema en procariotes teínas lexA, recA, UvrA, UvrB y UvrD. Por tanto, el primer
son mutM y mutY (metil-directed mismatch repair). mecanismo de reparación que se activa en respuesta a SOS
86 PARTE I • Conceptos básicos de biología molecular

La proteína MutS reconoce la base mal

apareada, se une la MutL que activa a
MutH para que corte en los sitios
GATC de la cadena hija

3´ 5´ cadena hija
C T A G T T G T A C G A G C T A G A C G

G A T C A A C G T G C T C G A T C T G C
5´ 3´ cadena molde
(Metilada)
Eliminación de la base mal apareada y
la polimerasa añade la base correcta

T T G T A C G A G C T A G
3´ 5´ cadena hija
C T A G A C G

G A T C A A C G T G C T C G A T C T G C
5´ 3´ cadena molde

La Dam metilasa, metila

ambas cadenas

3´ 5´ cadena hija
C T A G T T G C A C G A G C T A G A C G

G A T C A A C G T G C T C G A T C T G C
5´ 3´ cadena molde

Figura 9-7. Reparación de los apareamientos erróneos.

es la reparación por escisión de nucleótidos (NER), que tra- recombination 11), RAD50 y NBS1 (Nijmegen breakage syn-
tará de corregir el daño sin un encendido total de la vía drome 1). Además, intervienen otros genes, como BRCA1 y
SOS. Si el sistema NER no es suficiente para la reparación BRCA2 (cáncer de mama 1 y 2). En humanos, RAD51 des-
del ADN, las concentraciones de LexA disminuyen y se empeña un papel primordial en los mecanismos de recom-
expresan genes como sulA, umuD y umuC (UV-induced binación homóloga para la reparación de roturas en la doble
mutagenesis). La proteína SulA se une a FtsZ (molécula indis- cadena del ADN. La recombinación homóloga implica gas-
pensable para el inicio del ciclo celular) y detiene la división to e hidrolisis de adenosín trifosfato (ATP) para el inter-
celular. Con ello, se induce al sistema de reparación Umu- cambio de la cadena de ADN, por secuencias homólogas. El
DC dependiente de mutagénicos. primer paso para la reparación por recombinación homólo-
ga involucra la activación del gen de la ataxia-telangiectasia
Reparación de roturas de doble cadena mutado (ataxia telangiectasia mutated, ATM) que recluta
el complejo MRN para que se una al ADN y, por su acti-
Reparación por recombinación homóloga vidad de exonucleasa 5’-3’, procesa los extremos donde ocu-
Es un sistema de reparación preciso que actúa durante la rrió el daño dejando expuestos los extremos 3´ en forma de
fase S del ciclo celular. Durante el proceso de replicación, cadena sencilla. A continuación, la proteína de replicación
este sistema se induce por la necesidad de tener una copia A (RPA) se une al ADN de cadena sencilla e interactúa con
de ADN correcta que sirva como molde para restaurar la RAD52; éste es desplazado por BRCA2, que atrae a RAD51.
información perdida en la cadena dañada. En este sistema Por último, RAD51 se une a la cadena sencilla y forma una
de reparación están involucrados los genes que pertenecen nucleoproteína filamentosa con el ADN. Con ayuda de
al grupo de epistasia de RAD52 (radiation sensitive mutant RAD54 invade la hélice homóloga que sirve como molde
52), como RAD50, RAD51, RAD52, RAD55, RAD57, para restaurar el fragmento dañado (figura 9-9). Alteracio-
RAD59 y el complejo MRN formado por MRE11 (meitoic nes en las proteínas que participan en este sistema provo-
 CAPÍTULO 9 • Mecanismos de reparación del ADN 87

ADN los mecanismos de reparación tienden a fallar con más fre-

polimerasa cuencia. Sin embargo, también existen síndromes de inesta-
bilidad cromosómica cuyo patrón de herencia es autosómico
Se bloquea la replicación recesivo, caracterizados por una alta frecuencia de altera-
G A C T G A del ADN ciones cromosómicas en edades tempranas. Estas enferme-
dades implican defectos en los mecanismos de reparación
C T G A C T A A G G C T T C T G A
del ADN. Los síndromes clásicos de inestabilidad cromosó-
mica son: síndrome de Bloom, anemia de Fanconi, ataxia-
Inicia la respuesta SOS telangiectasia, xeroderma pigmentoso, los cuales presentan
anormalidades estructurales de los cromosomas, como
roturas, puentes intercromosómicos, tétradas, entre otras.
La expresión clínica de cada una de estas entidades es varia-
G A C T G A proteinas RecA ble y se observa un incremento en la frecuencia de neopla-
C T G A C T sias.

Se activan las proteínas

Síndrome de Bloom
RecA Presenta características clínicas, como eritema telangiectá-
sico en la cara, antebrazos y el dorso de las manos, fotosen-
sibilidad, enanismo, manchas café con leche, alteraciones
Repara
G A C T G A T T C C G A A G A el ADN esqueléticas y neoplasias. A nivel celular se presentan inter-
cambios entre cromátidas hermanas, roturas cromosómi-
C T G A C T A A G G C T T C T cas y reordenamientos. Las células son hipersensibles a la
luz UV, la hidroxiurea (HU) y agentes alquilantes. El síndro-
Figura 9-8. Sistema SOS. me de Bloom lo causan mutaciones en el gen BLM, que
codifica una proteína de la subfamilia RecQ de las ADN
helicasas dependientes de ATP. Estas proteínas participan
can el síndrome de Bloom, la ataxia-telangiectasia y la en la reparación, replicación y reparación por recombina-
anemia de Fanconi, que se describirán más adelante. ción homóloga. BLM es un miembro del complejo BASC y
contiene otros miembros que participan en los procesos de
Unión de extremos no homólogos reparación, replicación y recombinación, como PCNA,
Este sistema es uno de los que pueden participar cuando se RAD51, BRCA1, ATM y el complejo MRN. También actúa
producen roturas en la doble cadena de ADN. El compo- en la respuesta temprana al daño celular y promueve el pos-
nente principal de este sistema es la proteína de cinasa terior reclutamiento de proteínas de reparación en las hor-
dependiente de ADN (ADN-PKcs), que consta de tres quillas de replicación.
subunidades: KU70, KU80 y la subunidad catalítica ADN-
PKcs. Estas subunidades reconocen los cortes en el ADN y Anemia de Fanconi
mantienen los extremos en proximidad para su procesa- Es una enfermedad genética autosómica recesiva ligada al
miento y reunión. Para que se lleve a cabo el alineamiento sexo, caracterizada por un conjunto de malformaciones
de los extremos es necesario el complejo ARTEMIS/ADN- congénitas, aplasia medular progresiva, con una prevalen-
PKcs, con actividad de nucleasa y el complejo XRCC4/liga- cia de 80%, y predisposición tumoral –más de 60% de los
saIV, que se encarga del paso final de la ligación (figura cánceres son hematológicos. Entre las alteraciones más
9-10). Este proceso puede tener varios errores, ya que úni- frecuentes destacan la baja estatura, anomalías esqueléti-
camente une los extremos rotos, lo que conlleva la pérdida cas en antebrazos, dedos, cadera y rodillas, malforma-
de nucleótidos en el punto de unión. Este proceso se lleva a ciones renales y cardiacas, manchas café con leche,
cabo principalmente en mamíferos; sin embargo, también microcefalia, retraso mental leve e hipogonadismo en
se ha encontrado en algunas procariotas, lo que sugiere que varones. La prevalencia de la anemia de Fanconi es de 1 a 5
está muy conservado evolutivamente. nacimientos por cada millón de habitantes y se encuentra
con una frecuencia de 0.3 a 1%, aunque estas cifras depen-
Enfermedades humanas asociadas den del grupo étnico de que se trate así como del grado de
al funcionamiento de los sistemas consanguinidad.
La anemia de Fanconi es una enfermedad con heteroge-
de reparación neidad no sólo clínica sino también genética. Existen al
Muchas de las anomalías cromosómicas que generan enfer- menos 11 genes diferentes involucrados en la FA (FANCA,
medades en la especie humana aumentan con la edad, pues FANCB, FANCC, FANCD o BRCA2, FANCD2, FANCE,
88 PARTE I • Conceptos básicos de biología molecular

5´ 3´
C T A G T T G C A C G T T C T A G A C G A

G A T C A A C G T G C A A G A T C T G C T
3´ 5´
Doble cadena de ADN
5´ 3´
A C G T A G T A A T G C T A T C T A T C G
T G C A T C A T T A C G A T A G A T A G C
3´ 5´

5´ 3´ 3´
A C G T A G T A A T C T A T C G
T G C A T G A T A G A T A G C
3´ 3´ 5´

5´ 3´
C T A G T T G C A C G T T C T A G A C G A

G A T C G T A G A T C T G C T
3´ 5´
Recombinación homóloga
5´ 3´
A C G T A C G T G C A T C T A T C G

T G C A T C A T A T A G A T A G C
3´ 3´ 5´

5´ 3´
C T A G T T G C A C G T T C T A G A C G A

G A T C G T A A T G G A T C T G C T
3´ 5´
Reparación del fragmento
5´ 3´
A C G T A C G T G C A T C T A T C G dañado

T G C A T C A T T A C G A T A G A T A G C
3´ 5´

5´ 3´
C T A G T T T A A T G C T A T C T A T C G

G A T C A A A T T A C G A T A G A T A G C
3´ 5´

Figura 9-9. Reparación por recombinación homóloga.

FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ, FANCL). Los defectos en neuronal progresiva, telangiectasia ocular, inmunodeficien-
cualquiera de los genes de anemia de Fanconi conllevan cia, hipogonadismo, envejecimiento prematuro, inestabili-
inestabilidad genómica y un riesgo elevado de presentar dad genómica y predisposición al cáncer. A nivel celular, se
leucemias y carcinomas. El descubrimiento de BRCA2 presenta inestabilidad cromosómica, hipersensibilidad a las
como uno de los genes de la anemia de Fanconi fortalece el radiaciones, defectos en los puntos de control del ciclo celu-
papel de esta enfermedad en el procesamiento de roturas de lar, acortamiento telomérico y alto nivel de especies reacti-
doble cadena mediante recombinación homóloga. vas de oxígeno.
La ataxia-telangiectasia es causada por defectos en el
Ataxia-telangiectasia gen supresor de tumor ATM. En respuesta a las roturas de
Es un síndrome genético con un complejo fenotipo clínico. doble cadena, ATM fosforila rápidamente una serie de pro-
Las principales características clínicas son degeneración teínas involucradas en vías de señalización, como p53 o
 CAPÍTULO 9 • Mecanismos de reparación del ADN 89

Ruptura de ADN

5´ 3´
A C G T A G T A A T C T A T C G

T G C A T C A T T A G A T A G C
3´ 5´

Se une KU70/80

5´ 3´
A C G T A G T A A T C T A T C G

T G C A T C A T T A G A T A G C
3´ 5´

KU recluta a
ADN-PKcs

5´ 3´
A C G T A G T A A T C T A T C G

T G C A T C A T T A G A T A G C
3´ 5´

Finalmente Xrcc4/ligasa IV
unen los extremos

5´ 3´
A C G T A G T A A T C T A T C G

T G C A T C A T T A G A T A G C
3´ 5´

ADN reparado

5´ 3´
A C G T A G T A A T G C T A T C T A T C G

T G C A T C A T T A C G A T A G A T A G C
3´ 5´

Figura 9-10. Unión de extremos no homólogos.

Mdm2, así como otras proteínas de reparación, como elevada predisposición a desarrollar cáncer de piel. El xero-
RAD50-MRE11-NBS1 y BRCA1, relacionadas con síndro- derma pigmentoso es causado por defectos en uno o varios
mes de inestabilidad cromosómica. de los ocho genes XPA-XPG, más una variante, XPV; por lo
tanto, existen nueve subtipos clínicos de la enfermedad, que
incluyen varias manifestaciones cutáneas y neurológicas.
Xeroderma pigmentoso Estos genes codifican para las proteínas que participan en
Es una enfermedad cutánea multigénica caracterizada por los mecanismos de reparación NER, por lo que las mutacio-
una elevada sensibilidad a todas las fuentes de radiación nes en los genes XPA-XPG son las responsables de la ines-
UV. Las personas afectadas presentan envejecimiento pre- tabilidad genómica presente en los pacientes con xeroderma
maturo, lesiones oculares, trastornos neurológicos y una pigmentoso.