Actualización Arch Argent Pediatr 2017;115(4):391-398 / 391

Estudio de la subunidad ácido-lábil y

su utilidad en pediatría
Analysis of acid-labile subunit and its usefulness in pediatrics

Bioq. Verónica E. Zaidmana

RESUMEN la superfamilia de repeticiones ricas

La subunidad ácido-lábil (acid-labile subunit; ALS,
en leucina (leucine-rich repeats; LRR,
por sus siglas en inglés) es una glicoproteína de
85 kiloDalton (kD) que pertenece a la superfamilia por sus siglas en inglés), una familia
de repeticiones ricas en leucina. Principalmente, caracterizada por participar en la
circula en suero dentro de un complejo ternario unión proteína-proteína. El gen que la
de alto peso molecular.
codifica está ubicado en el cromosoma
La principal y más estudiada función de la ALS
es prolongar la vida media del complejo binario 16 y contiene dos exones y un intrón.1
que forman los factores de crecimiento insulino- Esta glicoproteína es secretada
símil tipo 1 y 2 con sus proteínas de transporte 3 y por el hígado en respuesta a la
5. El nivel sérico de la ALS es menor en neonatos,
hormona de crecimiento (HC) y,
aumenta para llegar a un pico en la pubertad
tardía y luego disminuye lentamente durante la principalmente, circula en suero
vida adulta. Su déficit tiene consecuencias sobre dentro de un complejo ternario de
el crecimiento, el metabolismo hidrocarbonado, alto peso molecular (150 kD).En este
el óseo y, en algunos casos, en el desarrollo
complejo, se encuentra asociado a
puberal. Hasta el momento, se han encontrado
25  pacientes con déficit completo de la ALS alguna de las proteínas de la familia de
debido a mutaciones del gen IGFALS. los factores de crecimiento insulino-
Palabras clave: subunidad ácido-lábil, factor I del símil (insulin-like growth factor; IGF,
crecimiento similar a la insulina, baja talla.
por sus siglas en inglés) y a una de las
proteínas de unión a los factores de
http://dx.doi.org/10.5546/aap.2017.391 crecimiento insulino-símil (insulin-like
Texto completo en inglés:
http://dx.doi.org/10.5546/aap.2017.eng.391
growth factor-binding protein; IGFBP,
por sus siglas en inglés): IGFBP3 o
IGFBP5.2,3
Cómo citar: Zaidman V. Estudio de la subunidad La familia de los IGF está
ácido-lábil y su utilidad en pediatría. Arch Argent compuesta por 2 hormonas peptídicas
Pediatr 2017;115(4):391-398.
sintetizadas por el hígado: IGF1 e
IGF2.Estas tienen en común,
aproximadamente, el 50% de su
GLOSARIO
ALS: subunidad ácido-lábil
secuencia aminoacídica y comparten
ALS-D: déficit completo de subunidad ácido- gran parte de su secuencia con la
a. Servicio de lábil proinsulina, pero, a diferencia de
Endocrinología. DMO: densidad mineral ósea
Hospital de Pediatría esta, retienen el péptido C y, por lo
HC: hormona de crecimiento
“Prof. Dr. Juan P. IGF: factores de crecimiento insulino-símil
tanto, son más extensas. Las acciones
Garrahan”. IGFBP: proteínas de unión a los factores de y la biodisponibilidad de los IGF
crecimiento insulino-símil están reguladas por una familia
Correspondencia: kD: kiloDalton
Bioq. Verónica E. de 6 proteínas de unión a los IGF,
LRR: repeticiones ricas en leucina
Zaidman: SDE: score de desvío estándar
conocidas como IGFBP1, 2, 3, 4, 5 y 6,4
vez2202@hotmail.com en conjunto con la ALS. De estas, solo
las IGFBP3 y 5 pueden formar parte
Financiamiento:
Ninguno. del complejo ternario.5
INTRODUCCIÓN
Conflicto de intereses: La subunidad ácido-lábil (acid- Descripción molecular
Ninguno que declarar.
labile subunit; ALS, por sus siglas El gen IGFALS, que codifica
Recibido: 2-9-2016 en inglés) es una glicoproteína de para la ALS humana,comprende,
Aceptado: 16-1-2017 85 kiloDalton (kD) que pertenece a aproximadamente, 3300 pares de
392 / Arch Argent Pediatr 2017;115(4):391-398 / Actualización

bases, localizadas en la región cromosómica Síntesis y regulación

16p13.3, y consta de 2 exones separados por un La síntesis de la ALS está, principalmente,
intrón. El exón 1 codifica para los primeros 5 confinada a los hepatocitos.7 Es probable que el
aminoácidos del péptido señal y la primera base suero sea la mayor fuente de la ALS extravascular,
del codón correspondiente al sexto aminoácido; pero también existe síntesis local en ciertos tejidos.
el exón 2 codifica las 2 últimas bases del codón Usando técnicas sensibles, se ha encontrado
seis y los 599 aminoácidos restantes.1 El péptido expresión génica de IGFALS extrahepática en
señal comprende los primeros 27 aminoácidos. riñones, hueso en desarrollo, glándulas mamarias
La proteína madura consiste en 578 aminoácidos en lactancia, timo y pulmón.3,7
organizados en 3 dominios, uno amino-terminal, Independientemente de su origen, la ALS
un dominio central que contiene 21 LRR de 24 extravascular puede regular la acción local de los
aminoácidos cada uno (que constituyen el 75% IGF a través de su unión al complejo ternario.8
de la ALS) y un dominio carboxiterminal; ambos El comienzo de la síntesis de la ALS es uno
dominios terminales contienen residuos ricos de los últimos eventos en el desarrollo del
en cisteína. La proteína se pliega de manera que sistema de IGF; la proteína es indetectable en
LRR-1 queda ubicada muy cercanamente a LRR- humanos a las 27 semanas de gestación, pero
20 y forman una estructura tipo rosquilla.3 sí está presente en los niños nacidos a término.9
El primer modelo estructural fue descrito La ALS libre representa el 30% del total de
en 1999. Más recientemente, David y col., 2 esta glicoproteína durante la vida fetal. Este
presentaron un nuevo modelo que analizaba porcentaje aumenta en la niñez hasta alcanzar
su glicosilación, distribución de cargas y los un máximo de, aproximadamente, 70% en la
mecanismos por los cuales las mutaciones pubertad.10
con cambio de sentido afectaban la estructura La HC es el más potente inductor del ácido
proteica.2 Este modelo estructural contiene seis ribonucleico mensajero de la ALS en hígado y,
puentes disulfuro, los cuales están agrupados, en consecuencia, de los niveles circulantes de
principalmente, hacia el extremo aminoterminal la proteína en plasma.4 Esto se evidencia por la
(LRR-1) y hacia el extremo carboxiterminal marcada disminución o ausencia de los niveles
(LRR-20). También propone siete sitios de de la ALS en los pacientes con déficit de HC.11
N-glicosilación potenciales; seis de ellos se Pruebas hechas en ratas evidencian que estos
encuentran hacia los extremos aminoterminal y efectos de la HC sobre el hígado son directos
carboxiterminal, mientras que uno se encuentra y ocurren a nivel transcripcional en el gen de
en la región central de la proteína (LRR-14). IGFALS.12,13
En cuanto a los sitios de O-glicosilación, También existe una variedad de condiciones
se predicen 14 posibles: ocho están que reducen los niveles séricos de la ALS, como
localizados hacia los extremos aminoterminal desnutrición, ayuno, enfermedades catabólicas,
y carboxiterminal; 12 de esos 14 están diabetes, lesión cerebral y cirrosis.14-20
localizados en la superficie exterior convexa
y 2, en la superficie interior cóncava. Las Funciones
regiones aminoterminal y carboxiterminal La principal y más conocida función de la ALS
son ricas en prolina. Respecto al potencial es prolongar la vida media del complejo binario
electrostático, este modelo muestra regiones IGF1-IGFBP3/IGFBP5.La vida media de IGF1
cargadas positivamente en la superficie externa libre es de 12 minutos; en cambio, en complejo
y una predominancia de regiones cargadas con la IGFBP3 y la ALS, la vida media de los IGF
negativamente en la superficie cóncava se extiende a más de 12 horas. Así, el complejo
interior.2 ternario se convierte en el principal reservorio
Esta estructura facilitaría la interacción con de los IGF y regula su biodisponibilidad y
la región carboxiterminal de IGFBP3, que es rica bioactividad.21 La ALS también actúa regulando la
en residuos básicos y, por lo tanto, tiene carga acción de los IGF en ciertos tejidos extravasculares
positiva.3 con la formación del complejo localmente. El
También se determinó que la remoción de toda rol inhibitorio de la ALS en las acciones de los
la carga negativa del ácido siálico de las cadenas IGF se demuestra en la observación de que
glicosiladas reducía la afinidad de la ALS por el una sobreexpresión generalizada de la ALS
complejo binario, pero no anulaba la formación produce retardo del crecimiento en ratones de
del complejo ternario.6 4-8 semanas.22
 Estudio de la subunidad ácido-lábil y su utilidad en pediatría / 393

Es importante decir que la ALS no tiene ALS tiene consecuencias sobre el metabolismo
afinidad por ninguna de estas proteínas en estado hidrocarbonado. Los mecanismos fisiopatológicos
libre, de manera que es necesario que se forme el involucrados son todavía desconocidos.
complejo binario IGF1-IGFBP3/IGFBP5 antes de Los niveles de la HC ligeramente elevados
conformar el complejo ternario.8 reportados en estos pacientes podrían contribuir
La ALS también cumple un rol importante en a esta deficiencia en la acción de la insulina por
la prevención de efectos metabólicos inespecíficos múltiples mecanismos, como el aumento de
de los IGF, como la hipoglucemia. Esto ocurre ácidos grasos libres por el efecto lipolítico, un
gracias a que los IGF en el complejo ternario no efecto de entrecruzamiento de señales entre las
pueden atravesar el endotelio capilar y activar el vías de señalización del receptor de la HC y del
receptor de insulina, lo que restringe los efectos receptor de insulina, entre otras cosas. De todos
intrínsecos símil insulina de los IGF.23 modos, no parecería ser esa leve elevación de la
HC la única causante de la insensibilidad a la
Déficit completo de la subunidad ácido-lábil insulina en estos pacientes. Se ha demostrado
Efecto sobre el sistema de factores de que los IGF1 mejoran la absorción de glucosa,
crecimiento insulino-símil especialmente, en músculo esquelético,27 y se ha
La ausencia de la ALS en circulación resulta sugerido que la marcada disminución de los IGF1
en una deficiencia generalizada del llamado podría contribuir a la insensibilidad a la insulina
“sistema de IGF”, con disminución de los niveles observada en estos pacientes. El leve aumento de
de los IGF1 e IGF2; los niveles de la IGFBP3 se la secreción de la HC, la reducción de los niveles
encuentran profundamente reducidos y tanto la de los IGF1 o la interacción de estos 2 factores
IGFBP1 como la IGFBP2 también se hallan bajas.24 podrían ser la posible causante de este desorden
Lo característico de este déficit es una falta de del metabolismo hidrocarbonado.21
proporción en la reducción de los niveles del
IGF1 y la IGFBP3 comparado con el efecto sobre Efectos óseos
el crecimiento posnatal, ya que, en la mayoría de Los IGF1 juegan un rol importante en la
los casos, la talla antes y durante la pubertad se adquisición y el mantenimiento del tejido óseo
encuentra entre -2 score de desvío estándar (SDE) y la ALS es el responsable del aumento en la
y -3 SDE.25 vida media de IGF1; por lo tanto, un descenso
La HC en estos pacientes está normal o, a de la vida media de los IGF1 en circulación
veces, elevada cuando la muestra es tomada de podría ser el responsable de que se vea afectada
manera espontánea o bajo estímulo, efecto que la densidad mineral ósea (DMO). Se ha descrito
podría explicarse como resultado de la deficiencia una disminución de la DMO en tres pacientes
de una retroalimentación negativa de los IGF1 con ALS-D. 28,29 Esto se correspondería con los
sobre la secreción de la HC.26 En niños con déficit hallazgos reportados en ratones con deleciones
completo de subunidad ácido-lábil (acid-labile inactivantes del gen de la ALS, en los cuales se
subunit deficit ALS-D, por sus siglas en inglés), encontraron diferencias significativas respecto a
se ha observado un peso al nacer por debajo los controles tanto en la DMO como en la longitud
de la media de entre -2,23 SDE y -0,08 SDE, lo femoral y en el espesor cortical.30
que sugiere un posible efecto en el crecimiento
prenatal, aunque todavía su mecanismo es Otros efectos
incierto.25 También se ha encontrado, en la mitad de
los pacientes con ALS-D, pubertad retrasada,
Efectos metabólicos con predominio en pacientes de sexo masculino,
En pacientes con ALS-D, la glucosa en ayunas aunque todavía no se ha estudiado el mecanismo
fue normal en todos los casos de los que se por el cual ocurre.25
obtuvieron datos. En 10 de 11 pacientes, se sugirió
insensibilidad a la insulina por cumplir 1 o más Efecto de la mutación en heterocigosis simple
criterios de análisis, a saber: insulinemia en Para evaluar el efecto de las mutaciones del
ayunas >15 mU/L, pico de insulina >150 mU/L gen de la ALS en heterocigosis simple, la Sociedad
pos glucosa en la prueba de tolerancia, Internacional de la ALS realizó un estudio que
insulinemia a 120 minutos >75 mU/ml o índice de incluyó a los familiares de los casos con ALS-D. Se
evaluación de la homeostasis de la glucosa >3.25 utilizó la información de 21 pacientes, los cuales
Estos datos sugieren que la deficiencia de la eran homocigotas o heterocigotas compuestos, y
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de 44 familiares, de los cuales 36 eran portadores ¿Cuándo sospechar de un déficit completo de

heterocigotas y 8 no tenían mutación alguna en el la subunidad ácido-lábil?
gen de la ALS. Este estudio mostró un posible efecto El ALS-D debe ser considerado en los
de dosis, dado que los homocigotas y heterocigotas pacientes que presentan lo siguiente:
compuestos eran, aproximadamente, 1,5 SDE más 1) una respuesta normal o exagerada al test de
bajos que los portadores heterocigotas, y que estos estimulación de la HC.
presentaban una altura en promedio 1 SDE menor 2) niveles séricos de los IGF1 bajos con niveles
que los que no presentaban mutación alguna.21 séricos de IGFBP3 profundamente reducidos.
Sin embargo, en una familia descrita en 2014,en 3) retardo leve del crecimiento en comparación
la que 3 miembros presentaban heterocigosis simple con el grado de déficit del IGF1 y la IGFBP3.
para una mutación del gen IGFALS que generaba 4) test de generación del IGF1 carente de
un codón de stop prematuro, los 3 casos tenían talla respuesta.
entre -2 SDE y -3,2 SDE.31 Estos datos remarcan la En el caso de tener que evaluar a un niño/a con
necesidad de realizar un trabajo más extenso en el baja estatura (<-2,5 SDE) y sospecha de ALS-D, se
que se estudie el efecto de dosis en detalle, teniendo propone un diagrama de flujo (Figura 1).
en cuenta el grado de daño molecular.

Figura 1 Diagrama de diagnóstico diferencial en pacientes con sospecha de déficit de subunidad ácido-lábil

Pico de HC mayor
que el punto de corte Baja talla idiopática.
IGF1 normal.

Test de estimulación Pico de HC menor

Se debe evaluar la
de HC y dosaje que el punto de corte
deficiencia de HC.
de IGF1. IGF1 menor a -1 SDE.

Se debe evaluar la
Pico de HC mayor
insensibilidad a HC o
que el punto de corte la deficiencia primaria
IGF1 menor de -2 SDE. de IGF1.

Prueba de generación
de IGF1.

Se debe considerar investigar

el gen del receptor de HC.
Si el SDE de IGF1 es más bajo que
el SDE de IGFBP3 y el déficit de talla
Respuesta de IGF1 Respuesta de IGF1 es proporcional al
mayor que el punto menor que el punto Si existen evidencias de
SDE de IGF1 o IGFBP3. inmunodeficiencia celular, se
de corte. de corte.
debe considerar la investigación
de defectos moleculares
de STAT5B

Si el SDE de IGFBP3 es más bajo que

Se debe dosar
el SDE de IGF1 y el déficit de SDE de
IGFBP3.
talla no es proporcional a las deficiencias
de IGF1 e IGFBP3, se debe considerar la
investigación de defectos
en el gen de la ALS.

SDE: score de desvío estándar; HC: hormona de crecimiento; IGF1: factor de crecimiento insulino-símil tipo 1;
IGFBP3: proteína de unión a los factores de crecimiento insulino-símil; ALS: subunidad ácido-lábil;
STAT5B: proteínas activadoras de transcripción 5B.
Diagrama traducido y modificado de Domené y col., 2011.21
 Estudio de la subunidad ácido-lábil y su utilidad en pediatría / 395

Evaluación del laboratorio clínico Evaluación del laboratorio molecular

Cuando se tiene la sospecha de un ALS-D, Luego de verificar el nivel disminuido o
el primer paso es evaluar la concentración de la indetectable de la proteína en suero, el paso
proteína en sangre; la herramienta más utilizada siguiente es hallar el origen molecular de
es el enzimoinmunoensayo. Existen ensayos esta patología. La evaluación en busca de
comerciales que miden los niveles de la ALS con posibles mutaciones se realiza a partir de ácido
gran especificidad. Este ensayo es tipo sándwich desoxirribonucleico genómico, el cual puede
y utiliza dos anticuerpos monoclonales de alta ser obtenido de leucocitos de sangre periférica.
afinidad contra la ALS.32 Se utilizan primers (cebadores) específicos para
En cuanto a los valores esperados para niños y amplificar el gen IGFALS con una reacción
adolescentes sin patología del eje somatotrófico, en cadena de la polimerasa. Los fragmentos
distintos estudios han publicado que el nivel obtenidos son visualizados primero en un
sérico de la ALS es menor en neonatos, aumenta gel de agarosa, para luego ser secuenciados.
de modo constante para llegar a un pico en la Esa secuenciación es comparada con la del
pubertad tardía y luego disminuye lentamente gen IGFALS normal para encontrar dónde
durante la vida adulta. 4,10,33-35 En cuanto a los existe alguna discordancia. 21,36 Las variantes
niños pretérmino, nacen con valores menores, genómicas halladas deben ser testeadas con las
comparándolos con los nacidos a término.10 Hay bases disponibles del Proyecto 1000 Genomas
reportes que publican diferencias según género, Humanos y evaluar la frecuencia en la población
en los que las niñas presentan concentraciones de referencia para catalogarla como posible
de la ALS sérica mayores que los niños, 33-35 variante deletérea. Estudios de predicción “in
mientras que, al menos, un reporte no encuentra sílico” representan una estrategia para orientar
diferencias significativas entre géneros.10 la posible patogenicidad de la variante hallada.

Figura 2. Representación esquemática de las 20 mutaciones encontradas hasta el momento en el gen de la subunidad ácido-
lábil que indica su localización

Repeticiones ricas en leucina

Mutaciones: subrayado, sin sentido; en recuadro, duplicación; itálica, cambio de sentido; en negrita, corrimiento del marco de lectura.
Diagrama realizado usando como referencia Domené y col., 2011,21 y actualizado con las mutaciones encontradas posteriormente.
396 / Arch Argent Pediatr 2017;115(4):391-398 / Actualización

Estudios recientes muestran resultados sobre este pacientes presentan una mutación en homocigosis y
tipo de ensayos.37 nueve, heterocigosis compuesta21,24,29,36,38-40 (Tabla 1).
Solo cinco son niñas, probablemente, debido a
Mutaciones encontradas que la baja talla no muy pronunciada en las niñas
El primer caso de una mutación inactivante despierta menor preocupación en los padres, lo
en el gen IGFALS humano, asociado con baja cual puede llevar a subestimar la proporción de
estatura, insensibilidad a la HC y niveles niñas con esta patología.
anormalmente bajos de los IGF1 y la IGFBP3, Se ha demostrado un patrón de herencia
que produce un corrimiento en el marco de a u t o n ó m i c o r e c e s i v o . 21 A d e m á s , s e h a n
lectura con un codón de finalización prematuro, encontrado mutaciones en heterocigosis
fue detectado en Argentina por el grupo de simple.31,37,47
Domené y col. en 2004.38 Desde ese momento, se El espectro de mutaciones del gen IGFALS,
identificaron 20 mutaciones (Figura 2). tanto homocigotas como heterocigotas simples o
Se han descrito 24 pacientes de 19 familias con compuestos, cubre la mayoría de la extensión del gen,
alguna de las 20 mutaciones distintas reportadas todas en el área codificada por el exón 2 (Figura 2).
hasta el momento en el gen IGFALS, con ALS-D
congénito. Estas 19 familias representan una gran Utilidad clínica
diversidad de etnias y países de residencia. Dieciséis Los pacientes con diagnóstico de deficiencia

Tabla 1. Mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestos encontradas en 24 pacientes con déficit completo de subunidad
ácido-lábil

Cml: corrimiento del marco de lectura; csp: codón de stop prematuro; ccs: con cambio de sentido; ss: sin sentido;
ddml: duplicación de 3 aminoácidos dentro del marco de lectura.
 Estudio de la subunidad ácido-lábil y su utilidad en pediatría / 397

de la ALS no presentan buena respuesta al Chem1998;273(11):6074-9.

6. Janosi JB, Firth SM, Bond JJ, et al. N-Linked Glycosylation
tratamiento con la HC. Por lo tanto, la principal
and Sialylation of the Acid-labile Subunit. J Biol Chem
utilidad de evaluar a los niños con sospecha 1999;274(9):5292-8.
clínica de esta patología es tratar de evitar las 7. Chin E, Zhou J, Dai J, et al. Cellular Localization and
consecuencias metabólicas, óseas y sobre el Regulation of Gene Expression for Components of the
Insulin-Like Growth Factor Ternary Binding Protein
desarrollo puberal que pudieran afectar su
Complex. Endocrinology 1994;134(6):2498-504.
calidad de vida y evitar tratamientos inefectivos. 8. Boisclair YR, Rhoads RP, Ueki I, et al. The acid-labile subunit
(ALS) of the 150 kDa IGF-binding protein complex: An
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system. J Endocrinol 2001;170(1):63-70.
En los últimos 12 años, desde la descripción
9. Lewitt MS, Scott FP, Clarke NM, et al. Developmental
del primer paciente con ALS-D, se realizó un regulation of circulating insulin-like growth factor-binding
exhaustivo estudio tanto de la molécula como de proteins in normal pregnancies and in pre-eclampsia. Prog
nuevas posibles mutaciones, aunque todavía falta Growth Factor Res1995;6(2-4):475-80.
10. Barrios V, Pozo J, Muñoz MT, et al. Normative data
mucho por conocer.
for total and free acid-labile subunit of the human
Es importante entender los mecanismos insulin-like growth factor-binding protein complex
por los cuales el ALS-D afecta el metabolismo in pre- and full-term newborns and healthy boys and
hidrocarbonado, el metabolismo óseo y el girls throughout postnatal development. Horm Res
2000;53(3):148-53.
desarrollo puberal, y también el efecto de dosis
11. Aguiar-Oliveira MH, Gill MS, de A Barretto ES, et al.
génica en relación con el grado de daño molecular. Effect of severe growth hormone (GH) deficiency due
Por el contrario, ya se ha avanzado en el to a mutation in the GH-releasing hormone receptor on
conocimiento de la molécula, de su estructura insulin-like growth factors (IGFs), IGF-binding proteins,
and ternary complex formation throughout life. J Clin
y de la manera en que la afectan las mutaciones
Endocrinol Metab 1999;84(11):4118-26.
con cambio de sentido, así como en el diagnóstico 12. Ooi GT, Cohen FJ, Tseng LY, et al. Growth hormone
diferencial y el estado de alerta para poder llegar stimulates transcription of the gene encoding the acid-
al diagnóstico de estos casos. labile subunit (ALS) of the circulating insulin-like growth
factor-binding protein complex and ALS promoter activity
La importancia del correcto diagnóstico de
in rat liver. Mol Endocrinol 1997;11(7):997-1007.
estos niños con baja talla es elaborar estrategias 13. Ooi GT, Hurst KR, Poy MN, et al. Binding of STAT5a and
de tratamiento útiles para prevenir los efectos STAT5b to a Single Element Resembling a gama-Interferon-
y evitar sustituciones hormonales inefectivas, Activated Sequence Mediates the Growth Hormone
Induction of the Mouse Acid-Labile Subunit Promoter in
como el tratamiento con la HC y la sustitución
Liver Cells. Mol Endocrinol 1998;12(5):675-87.
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