Alquilacion de Enolatos

23/05/2019
Alquilación de enolatos y otros nucleófilos del carbono
Alquilación de enolatos
y otros nucleófilos del
carbono
Introducción
1.1. Generación y Propiedades de Enolatos y Otros Carbaniones Estabilizados

1.1.1. Generación de Enolatos por Desprotonación
1.1.2. Regioselectividad y Estereoselectividad en la formación de enolatos de cetonas y ésteres
1.1.3. Otros medios de generación de enolatos
1.1.4. efectos del solvente en la estructura y reactividad de enolatos
1.2. Alquilación de enolatos

1.2.1. Alquilación de enolatos altamente estabilizados
1.2.2. Alquilación de enolatos de cetonas
1.2.3. Alquilación de enolatos aldehídos, ésters, ácidos carboxílicos, amidas y nitrilos
1.2.4. Generación y alquilacion de dianiones
1.2.5. Alquilación intramolecular de enolatos
1.2.6. Control de la enantioselectividad enlas reacciones de alquilación
1.3. Análogos nitrogenados de enoles y enolatos: Enaminas y aniones iminios
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Introducción
La formación de enlaces carbono-carbono es la base para la construcción del marco

molecular de las moléculas orgánicas por síntesis.
Uno de los procesos fundamentales para la formación de enlaces de carbono-carbono es

una reacción de sustitución entre un carbono nucleófilo y otro electrófilo.
El objetivo de este capítulo son los enolatos, aniones de imina y enaminas, que son
nucleófilos de carbono y sus reacciones con agentes alquilantes.
01
Introducción
Mecanísticamente, estas suelen ser usualmente reacciones SN2 en las que el nucleófilo de
carbono desplaza un haluro u otro grupo saliente con inversión de la configuración en el
grupo alquilante.
La formación eficiente de enlaces carbono-carbono requiere que la alquilación SN2 sea la

reacción dominante.
01
2
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Generación de enolatos por desprotonación
Método general de generación de carbonos nucleofílicos.
C C C + B- C C C + HB
Se forman carbaniones.
La presencia de un grupo sustituyente que estabilice la carga negativa aumenta la

velocidad de desprotonación y la estabilidad del carbanión.
Z -
Z
-
C C + B C C + HB
Existe una relación fundamental entre el grupo funcional estabilizador y la acidez de los
grupos C-H, los datos de los pK ’s ofrecen una base para establecer la estabilidad y la
reactividad de los carbaniones. La acidez del sustrato determina cuales bases pueden
usarse para la generación del anion. Otro factor crucial es la distinción entre el control
cinético o termodinámico de la formación del enolato por desprotonación.
Una consideración primaria es la generación de un enolato u otro carbanión estabilizado

(por desprotonación) es la selección de la base. Dos condiciones:
(a) El enolato está en equilibrio con su ácido conjugado, o

(b) El sustrato se convierte completamente a su base conjugada
La clave determinante es la cantidad y fuerza de la base. La conversión completa se logra

cuando la base usada es mas fuerte que el anion (o base conjugada) del reactante
(sustrato).
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La mayor parte de los procedimientos para alquilación de enolatos y otros carbaniones

involucran conversión completa al anión.
Así son mas sensibles al control regioquímico y estereoquímico que aquellos donde
solamente se encuentra una pequeña concentración en el equilibrio.
El disolvente y otros aditivos de coordinación o quelación tienen efectos fuertes sobre la

estructura y la reactividad de los carbaniones formados por desprotonación.
La naturaleza del solvente determina el grado del par iónico, lo cual a su turno afecta la
reactividad.
Debe recordarse que la naturaleza del disolvente determina el grado de agregación y

apareamiento iónico.
La Tabla 1.1 da los datos aproximados de los pK ‘s para varios grupos funcionales y
algunas de las bases mas comúnmente usadas.
Los ácidos mas fuertes aparecen arriba y las bases mas fuertes en el fondo.
Estos valores de pK proporcionan el ordenamiento de algunos sustituyentes importantes

con respecto a su habilidad para estabilizar carbaniones:
NO2 > COR > CN ~ CO2R > SO2R > Ph ~ SR > H > R
Vale la pena familiarizarse con la acidez relativa y los valores aproximados del pK para la
comprensión de las reacciones con carbaniones.
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Tabla 1.1. Valores aproximados de pK de algunos compuestos con grupos
estabilizadores de carbaniones y algunas bases comunes
Los valores pK ROH son referenciados al agua y

son apropiados para los disolventes hidroxilicos.
También se incluyen los valores de pK
determinados en DMSO (pKDMSO).

Es posible estimar la posición del equilibrio acido-base para una combinación reactante-
base dado, por comparación de los valores de pK aproximados de las bases con aquellos
del acido de carbono de interés.
Para un acido C-H y base B-H:
y
en el equilibrio
Para la reacción:
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Considérese el caso de una cetona simple en un disolvente aprótico:
Solamente una fracción de la

cetona se convierte al anión
Los alcóxidos terciarios ligeramente mas básicos son comparables a los enolatos en
basicidad, por lo cual se logra un equilibrio mas favorable:
Las dialquilcetonas como acetona y 3-pentanona son ligeramente, mas acídicas que los
alcoholes simples en DMSO.
El uso de alcóxidos en DMSO favorece la formación del enolato.
Con las bases amida: Ka(B-H) << Ka(C-H) se forma completamente el enolato:
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O O
1 RCH2CR' + NH2- RCHCR' + NH3

O O
2 RCH2COR' + NR2'' RCHCOR' + HNR2''
O O O O
-
3 R'OCCH2COR' + R'O R'OCCHCOR' + R'OH
O O O O
-
4 CH3CCH2COR' + R'O CH3CCHCOR' + R'OH
O O
-
5 N CCH2COR' + R'O N CCHCOR' + R'OH
-
6 RCH2NO2 + HO RCHNO2 + H2O
Regioselectividad y estereoselectividad en la formación de enolatos de

cetonas y ésteres
Una dialquil cetona asimétrica puede formar dos enolatos regioisoméricos en la
desprotonación.
La explotación completa del potencial sintético de los enolatos requiere control de la

regioselectividad de su formación.
Aunque no sea posible la desprotonación directa en favor de un enolato particular, a

menudo se pueden escoger condiciones experimentales que favorezcan uno de los
regioisómeros.
Ya se sabe que la formación de los enolatos puede gobernarse por control cinético (CC) o
termodinámico (CT).
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Control cinético vs control termodinámico en la formación de enolatos
El control cinético está determinado por las velocidades relativas de abstracción protónica
Control cinético de la composición isomérica de los enolatos
Las condiciones para el control cinético de la formación de enolato son aquellas en los
que desprotonación es rápida, cuantitativa e irreversible.
Con el objeto de favorecer la abstracción de los hidrógenos en carbonos menos

sustituidos se usan las bases LDA, LiHMDS y NaHMDS.
Otras bases mas impedidas como hexaetildisilamida y bis-(dimetilfenilsilil)amida pueden

ser útiles en casos específicos.
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Las condiciones de control cinético normalmente favorecen la formación del enolato

menos sustituido, especialmente para metilcetonas.
Esquema 1.1. Composición de la mezcla de enolatos formada bajo control cinético y

termodinámico
cinético
termodinámico
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termodinámico (continuación)
cinético

termodinámico (continuación)
cinético
termodinámico
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Muchos enolatos pueden existir como isómeros E y Z.
En particular, la estereoquímica de algunas reacciones con enolatos depende de si el

isomero E o Z está involucrado.
Se examinó la desprotonación de la 2-pentanona con LDA/THF, con o sin HMPA.
La desprotonación en el C-1 se favorece en ambas condiciones, pero la relación Z : E para

el C-3 es sensible a la presencia del HMPA.
Se observa más enolato Z cuando el HMPA está presente.
Enolato Z Enolato E
Relación de desprotonación Relación de desprotonación Z:E

C(1) : C(3) para C(3)
solo
solo
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Estas y otras razones relacionadas con el enolato se interpretan en términos de un TS
cíclico apretado, como el reactivo, en THF y un TS más suelto en presencia de HMPA.
Enolato E
Enolato Z
TS cíclico TS abierto
El grupo R prefiere la
posición El TS cíclico favorece la enolato E, mientras
pseudoecuatorial que el TS abierto favorece el enolato Z.
En contraste a LDA, LiHMDS favorecen el enolato Z .
Otras bases muestran preferencia también por la formación del enolato Z :
Enolato E
Enolato Z
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Controlando las condiciones se puede ejercer control cinético o termodinámico
Control cinético interconversión lenta de enolatos

base muy fuerte
solvente aprótico
sin exceso de compuesto carbonilo
Control termodinámico interconversión rápida de enolatos

solvente prótico
exceso de compuesto carbonilo
Ejemplo de control cinético

Base muy fuerte Ph3CLi
Solvente aprótico DMSO
Par iónico estrecho o íntimo impide que ocurra intercambio con protones
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Generación de enolatos puros

a) Rompimiento de éteres enólicos de trimetilsililo
b) Rompimiento de acetatos enólicos
Los isómeros de los anteriores compuestos pueden separarse para obtener compuestos
puros.
Generación de enolatos puros
c) Reducción de cetonas a,b-insaturadas con Li / NH3
2 Li + NH3  2 Li+-NH2 H+
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Efectos del solvente en la estructura y reactividad de enolatos
Fuertemente dependiente
Tabla 1.3. velocidad relativa de alquilación del Dietil n-Butilmalonato de sodio en varios
solventes
Solvente constante dieléctrica e velocidad relativa

cinético Benceno 2.3 1
Tetrahidrofurano 7.3 14
termodinámico Dimetoxietano 6.8 80
N,N-dimetilformamida 37 970
Dimetilsulfóxido 47 1420
Efectos del solvente en la estructura y reactividad de enolatos
Co-solventes
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ALQUILACION DE
ENOLATOS
La reacción de alquilación de enolatos de las cetonas y los ésteres ha sido extensivamente
utilizada en síntesis.
Ambos forman enolatos muy estables, tales como aquellos derivados de b-cetoésteres, b-
dicetonas y ésteres del ácido malónico.
Enolatos menos estables, tales como los derivados de cetonas, ésteres y nitrilos
monofuncionales son igualmente reactivos.
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La primera clase de compuestos: esteres del acido malónico y b-cetoésteres
.
Para la alquilación de tales compuestos se usan alcoholes como disolvente y alcóxidos
como bases, en un proceso SN2.
Como agentes alquilantes se emplean halogenuros primarios:

R-CH2-X R-CH=CH-CH2-X Ph-CH2-X
Puede ocurrir dialquilación si se usa base y agente alquilante en exceso.

Esta reacción es indeseable cuando solo se requiere el producto monoalquilado. Puede
hacerse dialquilación en secuencia, con dos agentes alquilantes diferentes.
El uso de agentes dihalogenados puede conducir a la formación de anillos.
Ejemplos: O O
CO 2Et CO 2Et
Na
+ PhCH2Cl CH2Ph
CH3
2 NaOEt
CH2(CO2Et)2 + CH3I (exc.) C(CO2Et)2
CH3
O O
H3C H3C CH2Ph
[(CH3)2CH]2NLi PhCH2Br
Cuando sólo existe un grupo electroatrayente (cetonas, esteres o nitrilos simples) se deben
usar bases muy fuertes pues de los contrario se dan también las reacciones de
condensación.
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Esquema 1.3. Alquilación de Enolatos Estabilizados por Dos Grupos Funcionales
Esquema 1.3. Alquilación de Enolatos Estabilizados por Dos Grupos Funcionales
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Los ésteres de malonato y b-cetoesteres alquilados son útiles para obtener ácidos
carboxílicos y cetonas respectivamente por pérdida de CO2 (descarboxilación):
Efectos del solvente en las alquilaciones
En DMF ó DMSO se aceleran grandemente las reacciones de alquilación.

O R
- + R
OM R
H
+ +
O
- O M O
+ ROH H OR
H H
H
- + - -
O M O O H3C CH3
- +
+ CH3 S CH3 + S O M O S
+
H H H3C CH3
Casi libre
Más reactivo
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Alquilación en O vs alquilación en C
Debido a la deslocalización natural del enolato, un electrófilo puede atacar al carbono o al

oxígeno.
O O O
Por el carácter  del orbital HOMO del enolato, poseerá una preferencia estereoelectrónica
para el ataque, por parte del electrófilo, de manera perpendicular al plano del enolato.
Así, el estado de transición para una alquilación SN2 de un enolato puede representarse
como sigue:
X
X X-
O
O
Efecto del solvente en la alquilación al O ó al C
Ph OCH3 Ph OCH3
4% 50%
-
Ph Ph Ph O Ph Ph
t-BuOH CH3OCH2CH2OCH3
+ CH3I DMSO
Ph Ph
Ph O Ph O
96% 50%
Ph Ph Ph Ph
CH3 CH3
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Análogos nitrogenados de los enoles y enolatos
H C C
- C N + BH
C N + B
imina
RX
R C R C
H2O
+ NH4+
C N H+
C O
Alquilación en el carbono menos sustituido

O
RNH2 RMgX BuI
CH3 C CH(CH3)2
O
H2O
H+
BuCH2 C CH(CH3)2
Enaminas: su alquilación
se podría preparar en vez de
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Enaminas: su alquilación
La alquilación N es una reacción competitiva que restringe la alquilación de enamninas a
sólo agentes alquilantes fuertes como:
CH3I, Ph C X, X C C R , etc.
O H
N RX N H2O
R N + C C
C
C C
C R
Ejemplo: O O CH3
Et Et C CO2Et
Alquilación por adición conjugada
Reacción de Michael
-
O O X O
X
SH
C C +C C C C C C C C C C X + S
H
X = CO2Et, COR, CN.
Ejemplos:
O O
CH3 CH3
t-BuOK H2O
+ CH2 CH CO2CH3 CH2 CH2 CO2CH3
O
N
H2O CH2 CH2 CN
+ CH2 CH CN
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Síntesis acetoacética
El acetoacetato de etilo obtenido en la condensación de Claisen de acetato de etilo, tiene

propiedades que lo hacen útil para la preparación de cetonas. Estas propiedades son:
1. La acidez de los protones α
2. La facilidad con que el ácido acetoacético experimenta descarboxilación térmica
La síntesis inicia con la alquilación del anión:
La saponificación y descarboxilación del derivado alquilado produce la cetona
¿Por qué el β-ceto ácido se descarboxila con facilidad?
β-ceto ácido Forma enólica cetona

de la cetona
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Ejemplo:
La síntesis acetoacética lleva a la transformación global de un haluro de alquilo a un alquil

derivado de una cetona
Haluro de
Derivado α-alquilado de
alquilo 1º o 2º
una cetona
También es posible la dialquilación del acetoacetato de etilo
Debe notarse que esta secuencia sintética no se limita al acetoacetato de etilo y sus
derivados. Por ejemplo:
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Síntesis malónica
Es un método para la obtención de ácidos carboxílicos y es conceptualmente similar a la
síntesis acetoacética
Síntesis malónica
El ácido barbitúrico es el compuesto líder de un grupo de

compuestos llamados barbituratos y que tienen acción
sedativa
Ácido 5,5-dietilbarbitúrico
(Barbital, Veronal)
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Síntesis malónica
Ácido 5-etil-5-(1-metilbutil)barbitúrico Ácido 5-alil-5-(1-metilbutil)barbitúrico

(pentobarbital, Nembutal) (secobarbital, Seconal)
Ruta de preparación:
Ejercicios
Disponga los compuestos de cada grupo en orden decreciente de acidez
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Ejercicios
Dibuje los tautómeros enólicos para cada uno de los siguientes compuestos. Para aquellos
compuestos que tengan mas de una forma enólica, indique cuál es más estable.
Ejercicios
Escriba un mecanismo para cada una de las siguientes reacciones
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Ejercicios
Escriba ecuaciones químicas apropiadas que muestren cómo prepararía ciclopentanona a

partir de adipato de dietilo.
Explique cómo prepararía cada uno de las siguientes cetonas a partir de acetoacetato de
etilo y cualquier reactivo orgánico o inorgánico.
a) 1-fenil-1,4-pentanodiona
b) 4-fenil-2-butanona
c) 5-hexen-2-ona
Ejercicios
Cuando el compuesto 1 se calentó a reflujo con ácido clorhídrico durante 60 horas, se aisló
con un 97% de rendimiento un compuesto de fórmula C5H6O3. Identifique este producto.
Junto con este producto se forman tres sustancias que contienen carbono. ¿Cuáles son?
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Ejercicios
Los haluros de arilo reaccionan muy lentamente para experimentar reacciones de
sustitución por el mecanismo SN2 con la sal sódica del malonato de dietilo, de tal forma que
el sustituyente fenilo de fenobarbital no puede ser introducido en la misma forma en que
se introducen los sustituyentes alquilo.
Una síntesis de fenobarbital comienza con fenilacetato de etilo y carbonato de dietilo.

Usando estos materiales de partida y cualquier reactivo orgánico o inorgánico necesario,
divise la síntesis de fenobarbital
FIN
29

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Alquilación de enolatos y otros nucleófilos del carbono

Alquilación de enolatos y otros nucleófilos del carbono

1.1. Generación y Propiedades de Enolatos y Otros Carbaniones Estabilizados

1.2. Alquilación de enolatos

1.3. Análogos nitrogenados de enoles y enolatos: Enaminas y aniones iminios

Alquilación de enolatos y otros nucleófilos del carbono

La formación de enlaces carbono-carbono es la base para la construcción del marco

Uno de los procesos fundamentales para la formación de enlaces de carbono-carbono es

Alquilación de enolatos y otros nucleófilos del carbono

La formación eficiente de enlaces carbono-carbono requiere que la alquilación SN2 sea la

Alquilación de enolatos y otros nucleófilos del carbono

Generación de enolatos por desprotonación

Método general de generación de carbonos nucleofílicos.

La presencia de un grupo sustituyente que estabilice la carga negativa aumenta la

Alquilación de enolatos y otros nucleófilos del carbono

Generación de enolatos por desprotonación

Una consideración primaria es la generación de un enolato u otro carbanión estabilizado

(a) El enolato está en equilibrio con su ácido conjugado, o

La clave determinante es la cantidad y fuerza de la base. La conversión completa se logra

Alquilación de enolatos y otros nucleófilos del carbono

Generación de enolatos por desprotonación

La mayor parte de los procedimientos para alquilación de enolatos y otros carbaniones

El disolvente y otros aditivos de coordinación o quelación tienen efectos fuertes sobre la

Debe recordarse que la naturaleza del disolvente determina el grado de agregación y

Alquilación de enolatos y otros nucleófilos del carbono

Generación de enolatos por desprotonación

Estos valores de pK proporcionan el ordenamiento de algunos sustituyentes importantes

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Generación de enolatos por desprotonación

Los valores pK ROH son referenciados al agua y

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Generación de enolatos por desprotonación

Para un acido C-H y base B-H:

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Generación de enolatos por desprotonación

Considérese el caso de una cetona simple en un disolvente aprótico:

Solamente una fracción de la

Alquilación de enolatos y otros nucleófilos del carbono

Generación de enolatos por desprotonación

El uso de alcóxidos en DMSO favorece la formación del enolato.

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Generación de enolatos por desprotonación

1 RCH2CR' + NH2- RCHCR' + NH3

2 RCH2COR' + NR2'' RCHCOR' + HNR2''

Alquilación de enolatos y otros nucleófilos del carbono

Regioselectividad y estereoselectividad en la formación de enolatos de

La explotación completa del potencial sintético de los enolatos requiere control de la

Aunque no sea posible la desprotonación directa en favor de un enolato particular, a

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Control cinético vs control termodinámico en la formación de enolatos

Control cinético de la composición isomérica de los enolatos

Alquilación de enolatos y otros nucleófilos del carbono

Control cinético vs control termodinámico en la formación de enolatos

Con el objeto de favorecer la abstracción de los hidrógenos en carbonos menos

Otras bases mas impedidas como hexaetildisilamida y bis-(dimetilfenilsilil)amida pueden

Alquilación de enolatos y otros nucleófilos del carbono

Control cinético vs control termodinámico en la formación de enolatos