Ketorolaco
Ketorolaco
Ketorolaco
Farmacocinética
Se ha demostrado una relación entre la concentración del medicamento en el plasma sanguíneo y la
respuesta antiinflamatoria en pacientes que toman antiinflamatorios no esteroideos —como aquellos
con artritis reumatoide o con dolor postoperatorio. En la administración de los AINE, se han
observado diferencias farmacocinéticas entre un paciente y otro a la misma dosis.1614Existe
también una relación directa entre la dosis administrada y el riesgo de perforación o sangrado en el
tracto gastrointestinal superior.
Con la excepción de los Coxib, y los para-aminofenoles como el acetaminofén, los antiinflamatorios
no esteroideos son ácidos orgánicos débiles con un pKa menor a 5 y permanecen disociados a un
pH 2 unidades por encima de su pKa. Algunos como el diclofenaco, el ibuprofeno, el naproxen y la
indometacina son ácidos carboxílicos, mientras que otros como la fenilbutazona son ácidos
enólicos.18La nabumetona es una cetona administrada como un profármaco que luego es
metabolizado a su forma activa ácida.
La vía de elección para la administración de algunos AINE en el tratamiento del dolor agudo, es la
intravenosa dado que permite un rápido comienzo de acción siendo conveniente una dosis de carga
que dependerá del fármaco para llegar a la ventana terapéutica rápidamente con efectos
secundarios mínimos. Por vía oral, poseen una rápida y buena absorción, incluso en pacientes
vegetarianos.
Presentan una elevada unión a proteínas plasmáticas y una buena distribución por difusión pasiva
pH dependiente, así como gran liposolubilidad.
La vida media de los AINE es muy variable por lo que se los divide en tres grupos:
vida media corta (menos de 6 horas): aspirina, diclofenaco, etodolaco, fenoprofeno, ibuprofeno,
indometacina, ketoprofeno.
vida media intermedia (entre 6 y 10 h): diflunisal, fenbufen, carprofeno.
vida media larga (más de 10 h): nabumetona, naproxeno, fenilbutazona, piroxicam y sulindaco.
Aunque existen presentaciones de liberación sostenida para los AINE con una vida media muy corta
con el fin de prolongar su efecto, no se ha demostrado que dichas fórmulas conlleven alguna ventaja
terapéutica, excepto que la administración del medicamento es menos frecuente.
Los AINE se metabolizan por vía hepática, presentando efecto de primer paso. Por lo general, son
altamente metabolizados, bien siguiendo la fase I y luego la fase II o bien directamente a la
glucuronidación. La mayoría son metabolizados por la familia enzimática del citocromo P450 CYP3A
como el CYP3A4 o CYP2C como el CYP2C19 o CYP2C9, del citocromo P450 hepático. Tienen
buena biodisponibilidad (las excepciones notables son el diclofenaco: un 54 % y la aspirina: un 70
%), la unión proteica es reversible y extensa por lo que los volúmenes de distribución son muy
pequeños, su excreción es fundamentalmente renal y, en su mayoría, en forma de metabolitos. La
velocidad de absorción de AINE tiende a verse reducida con los alimentos, aunque en la mayoría de
los casos se recomienda su administración con alimentos o antiácidos para minimizar el efecto
negativo sobre la mucosa gástrica, sobre todo en tratamientos prolongados. A pesar de que tarda
más en absorberse el medicamento con comida, el total absorbido no disminuye. Debido a que la
unión proteica es saturable, a medida que la dosis aumenta, la concentración plasmática del
naproxeno, salicilato, fenilbutazona y posiblemente el ibuprofeno aumentan de manera no
proporcional a como iban en aumento a dosis bajas.
Farmacodinamia
En los últimos años ha habido un considerable progreso en dilucidar el mecanismo por el cual los
antiinflamatorios no esteroideos causan sus efectos. A pesar de la gran diferencia química de estos
medicamentos, todos comparten acciones terapéuticas y efectos secundarios muy similares.
Mecanismos de acción.
La acción principal de todos los AINE es la inhibición de la ciclooxigenasa. Esta enzima convierte el
ácido araquidonico en endoperóxidos cíclicos, los cuales se transforman en prostaglandinas y en
tromboxanos mediadores de la inflamación y factores biológicos locales, no circulantes llamados
autacoides, incluyendo los eicosanoides. La inhibición de la síntesis de prostaglandinas y
tromboxanos por los AINE sería responsable de su actividad terapéutica y de los varios efectos
tóxicos de este grupo de fármacos. Esta inhibición puede ocurrir por distintos mecanismos:
1 Inhibición irreversible, como en el caso de la aspirina.
2 Inhibición competitiva, como en el caso del ibuprofeno.
3 Inhibición reversible no competitiva, como el paracetamol.
Al inhibir a la ciclooxigenasa y la subsecuente síntesis de prostaglandinas, se reduce la liberación de
sustancias y mediadores inflamatorios, previniéndose la activación de los nociceptores terminales.
De modo que los AINE alivian el dolor asociado con la inflamación. Los AINE actuales no pueden
inhibir la vía de la lipooxigenasa por lo que continúan formándose leucotrienos y otros mediadores
activos, lo que explica la limitación de estos fármacos para controlar los procesos en los que
intervengan numerosos mediadores.
La ciclooxigenasa tiene dos isoformas, la ciclooxigenasa-1 (COX-1)—presente en la mayoría de los
tejidos que sintetizan prostaglandinas como el riñón, la mucosa del estómago, duodeno y plaquetas
—y la ciclooxigenasa-2 (COX-2)—presente en los tejidos donde se monta una respuesta inflamatoria
como el cerebro, pulmón, páncreas, placenta y ovarios—. La inhibición sobre la actividad enzimática
de las isoformas de las ciclooxigenasas depende del fármaco en cuestión. Existen estudios que
parecen demostrar que la actividad analgésica de los AINE se realiza también a través de la COX-1.
No obstante, también se han propuesto nuevos mecanismos independientes de la COX por los que
los AINE actúan como analgésicos. Se propone que el gen c-Fos, que se expresa durante el proceso
nociceptivo es reprimido por el ketoprofeno, la indometacina y nuevos AINE como el lornoxicam, con
lo que disminuye el dolor y la inflamación. Por último, el hecho de que los AINE no produzcan sueño,
ni alteren el humor, ni provoquen alteraciones en la conciencia hace postular que su sitio de acción
sea el hipotálamo.
Otros mecanismos de acción sugeridos para los AINE son
Interferencia con la activación de neutrófilos: los AINE inhiben la capacidad de adherencia de las
células sanguíneas blancas, especialmente neutrófilos; con la consecuente inhibición de la
quimiotaxis y de la agregación de neutrófilos
Estimulación de la vía óxido nítrico-GMPc: se ha demostrado que a nivel del nociceptor existe un
equilibrio entre el simpático (AMPc) y el parasimpático (GMPc)
Cuando un estímulo nocivo provoca la liberación de bradicinina, esta estimula la liberación de
prostaglandina E2 y aminas simpáticas, las cuales provocan aumento del AMPc, rompiendo el
equilibrio y apareciendo el dolor. Los AINE estimulan la liberación de óxido nítrico y determinan un
incremento de GMPc, con lo cual se restablece el equilibrio AMPc/GMPc a nivel del nocicepto
Bloqueo de las citocinas: los AINE inhiben indirectamente la liberación de citocinas a través de su
acción sobre el factor de necrosis tumoral alfa
Disminución en la expresión de canales iónicos sensibles a ácido (ASIC): estudios recientes
demuestran la existencia de canales sensibles al pH que emiten señales de dolor a pH ácido. La
administración de AINE reduce el dolor inducido por bajo pH al evitar la acidosis que acompaña a un
proceso inflamatorio, además de inhibir directamente a los ASIC. Esta acción analgésica se ejerce
en el SNC por medio de dos mecanismos:
La inhibición de formación de prostaglandina disminuye el procesamiento de los mensajes del dolor
A nivel medular interfiere con los receptores de la sustancia P y a nivel supramedular activaría vías
supraespinales inhibitorias de nocicepción.
El objetivo de la nueva generación de AINE es la búsqueda de inhibidores selectivos de la COX-2
para evitar los efectos adversos de la inhibición de COX-1. La mayoría de los AINE disponibles en el
mercado inhiben de manera no selectiva a las ciclooxigenasas, incluso en mayor medida a la COX-1;
con excepciones de nabumetona, nimesulida y meloxicam con selectividad por COX-2, aunque no
absoluta. Los primeros AINE considerados inhibidores selectivos de la COX-2 fueron celecoxib y
rofecoxib, pero la ventaja de su uso se ve disminuida por la inhibición de la enzima en tejidos donde
es constitutiva, interfiriendo así en el funcionamiento renal, la ovulación y las acciones vasculares;
pero el beneficio de suprimir las lesiones gastrointestinales representa un incentivo importante para
su difusión
Efectos
La acción de los antiinflamatorios no esteroideos son fundamentalmente tres:
1 aliviar el dolor (por sus acciones analgésicas).
2 reducir la inflamación (por sus acciones antiinflamatorias).
3 reducir la fiebre (por sus acciones antipiréticas).
Acción analgésica
La acción analgésica es, en gran medida, un efecto periférico y está relacionada con la inhibición de
la síntesis de prostaglandinas en el lugar en el que se percibe el dolor.
Es posible que haya una intervención adicional por parte de los AINE a nivel de mecanismos
centrales
Todos los AINE inhiben la actividad de la ciclooxigenasa y este efecto subraya su actividad
analgésica. Previenen la sensibilización de los nociceptores y mantienen el umbral fisiológico de
respuesta de estímulos nociceptivos. A nivel central podrían considerarse inductores de la liberación
de neurotransmisores inhibidores de la respuesta dolorosa, la acción a nivel central sería lo
predominante en el paracetamol (acetaminofén).
Son eficaces en cuadros donde la hiperalgesia está mediada por prostaglandinas, por lo que serán
útiles en dolores con componente inflamatorio crónico o agudo, como lo son el dolor cólico nefrítico o
biliar, politraumatizados, quemados y postoperatorio.
Son más antiálgicos que analgésicos en razón que no bloquean las prostaglandinas ya liberadas.
Tienen dosis techo, por encima de la cual no aumenta el efecto analgésico, pero sí los efectos
secundarios; por tanto, ya que no existen efectos aditivos entre los AINE, no se deben asociar. Hay
una gran variabilidad en la respuesta individual ante un mismo medicamento, y de diferentes
medicamentos de la misma clase de unas personas a otras, lo que a alguien le va mejor puede ser
menos eficaz o más tóxico para otro/a, es lo que antes se denominaba "Idiosincrasia", y hoy es un
campo nuevo para la ciencia médica, la "Farmacogenética"
Los AINE son fármacos completamente necesarios para controlar el dolor agudo y crónico, pudiendo
ser administrados tanto antes como después de una lesión, ya que actúan por mecanismos que no
solo dependen de la inhibición de las COX.
Acción antipirética
La acción antifebril de los AINE es consecuencia de su capacidad inhibidora de la síntesis de
prostaglandina por la ciclooxigenasa a nivel central, fundamentalmente la prostaglandina E2 en la
región preóptica hipotalámica que regula la temperatura corporal.
La prostaglandina E2, cuya liberación es estimulada por la acción de diferentes pirógenos, actúa
como mediador de la respuesta febril al alterar el punto fijo de la temperatura. Los AINE reducen la
temperatura corporal si esta se halla previamente aumentada por el pirógeno. Sin embargo, no
afectan la temperatura corporal en condiciones normales ni en caso de golpe de calor.
Los salicilatos y el ibuprofeno ―pero no el acetaminofén― son capaces de inhibir la prostaglandina
E2 mediante la reducción de la translocación nuclear del NF-κB con la consecuente reducción en la
expresión de la COX-2.
Acción antiinflamatoria
Inflamación aguda
Debido no solamente a la inhibición de la síntesis de prostaglandina, sino también porque son
capaces de desestructurar la secuencia de hechos a través de los cuales las células inflamatorias
responden a señales extracelulares, mediante la interferencia con el papel de los neutrófilos en la
inflamación.
Inflamación crónica
Los AINE no solo actúan como antiinflamatorios por su inhibición de síntesis de prostaglandina o de
las fases iniciales de la acción de PMN, sino que también de manera directa o indirecta modifican
otros mediadores de la inflamación:
Radicales de oxígeno y metabolitos citotóxicos.
Producción del factor de necrosis tumoral alfa (TNF) e interleucinas, incluyendo IL-1 e IL-4
leucocitarias.
Las citocinas que intervienen en la inflamación crónica.
El sistema del complemento que desarrolla actividades proinflamatorias, como la capacidad
quimiotáctica del factor C5a.
Las quininas (bradicinina y precalicreína) que sensibilizan terminales nerviosas produciendo dolor.
Las aminas vasoactivas (histamina y serotonina) que favorecen el incremento de permeabilidad
vascular, producidas en plaquetas, mastocitos y basófilos.
Esta capacidad de los AINE a nivel periférico para bloquear o inhibir todos o algunos factores
mediadores de la inflamación enfatizan su importancia en la evolución de la respuesta inflamatoria
crónica y el dolor asociado a estas inflamaciones, entre ellos en la artritis reumatoide.
Prostaglandina
Las prostaglandinas son un conjunto de sustancias de carácter lipídico derivadas de los ácidos
grasos de 20 carbonos (eicosanoides), que contienen un anillo ciclopentano y constituyen una familia
de mediadores celulares, con efectos diversos, a menudo contrapuestos. Las prostaglandinas
afectan y actúan sobre diferentes sistemas del organismo, incluyendo el sistema nervioso, el
músculo liso, la sangre y el sistema reproductor; juegan un papel importante en regular diversas
funciones como la presión sanguínea, la coagulación de la sangre, la respuesta inflamatoria alérgica
y la actividad del aparato digestivo.
vasodilatación
PGI2 IP2 Inhibe la agregación plaquetaria
PGE2 EP1 Broncoconstricción
Tracto gastrointestinal: contracción del músculo liso
EP2 Broncodilatador
Tracto gastrointestinal: relaja el músculo liso
Vasodilatación
EP3 ↓ Secreción ácida del estómago
↑ Secreción mucosa del estómago
En embarazadas: contracción uterina, dilatación y borramiento
cervical
Contracción del músculo liso del estómago
Vasodilatación.
Broncodilatación
Inhibe la lipolisis
↑ autonómico neurotransmisores
Inespecífico calvicie
s Pirógeno
PGF2α FP Contracción uterina
Broncoconstricción
Vasoconstricción en la mayoría de los lechos vasculares
Aumento de flujo de salida del humor acuoso (Véase Latanoprost
(PGF2a) )
Ciclooxigenasa
La ciclooxigenasa (COX) o prostaglandina-endoperóxido sintasa (EC 1.14.99.1) es una enzima que
permite al organismo producir unas sustancias llamadas prostaglandinas a partir del ácido
araquidónico. Concretamente cataliza la reacción:
Araquidonato + AH2 + 2 O2 Prostaglandina-H2 + A + H2O
Esta enzima puede actuar como dioxigenasa o como peroxidasa. Se une a un grupo hemo por cada
subunidad que es un homodímero. Es una proteína de membrana periférica situada en la membrana
de los microsomas y del retículo endoplasmático. Es inhibida por los antiinflamatorios no esteroideos
(AINE) como la aspirina.
Tipos de COX humanas
Entre 1989 y 1992 se llevó a cabo la investigación, que condujo al descubrimiento de las dos
isoformas de la ciclooxigenasa: la COX-1 y la COX-2, enzimas con alrededor de 600 aminoácidos
cada una. Ahora se sabe que la COX-1 y la COX-2 difieren en un solo aminoácido aunque los sitios
activos de las enzimas son idénticos. Para algunos autores podría existir una tercera isoforma: la
COX-3, radicada en el cerebro, mientras que para otros no sería más que la COX-2 pero con
funciones más propias de la COX-1.
Ciclooxigenasa 1 (COX-1). Tiene como función la regulación de la proliferación de las células
normales o neoplásticamente transformadas. La COX-1 es constitutiva en todos los tejidos
especialmente en riñón y el tubo gastrointestinal. Participa en la producción de prostaglandinas que
intervienen en procesos fisiológicos tales como: protección del epitelio gástrico, mantenimiento del
flujo renal, la agregación plaquetaria, la migración de neutrófilos y también se expresan en el
endotelio vascular. Se encuentra asociada al retículo endoplásmico de las células. Se han descrito
dos pequeñas isoformas (PCOX-1a y PCOX-1b) de la COX-1. Estas proteínas derivan de un splicing
alternativo del RNA mensajero del gen de la COX-1.1 El gen de la COX-1 mide aproximadamente 22
kb, tiene 11 exones y procede de una duplicación de un gen común muy ancestro. Se encuentra en
el cromosoma 9 y su región promotora no tiene caja TATA pero sí que contiene muchos lugares de
transcripción, lo que sugiere que su gen es del tipo de «genes de mantenimiento». En la célula,
generalmente la COX-1 se encuentra en el citoplasma o cerca del retículo endoplásmico. Aunque la
COX-1 se expresa constitutivamente en muchos tejidos, sus valores cambian durante el desarrollo.
La estructura proteica de ambas enzimas es similar, con una homología superior al 90%. El peso
molecular de la COX-1 es aproximadamente de 69.05 kD, y los exámenes cristalográficos han
demostrado diferencias estructurales derivadas de la secuencia de aminoácidos. Su estructura
presenta dos dominios, el que se une a las membranas está constituido por cuatro hélices que
forman un canal que permite la entrada del ácido araquidónico de la membrana al lugar con actividad
enzimática. En esta región hay dos lugares activos, uno que cataliza la ciclooxigenación y otro la
perooxidación.
Ciclooxigenasa 2 (COX-2). Tiene como función mediar en los procesos de inflamación y en la
señalización por prostanoides. La COX-2 se expresa tras inducción inflamatoria, aunque es
constitutiva en SNC y riñón.3 La expresión de la COX-2 es provocada por diversos mediadores
inflamatorios (interferón γ, factor de necrosis tumoral α, interleucina 1, factores de crecimiento, etc.)
en diversas células (monocitos, macrófagos, células endoteliales, sinoviocitos, condrocitos y
osteoblastos) y tejidos (aparato reproductor, sistema nervioso central, estómago, riñón, pulmón y
ciertos tejidos afectados por procesos neoplásicos). Se encuentra asociada a la envoltura nuclear de
las células