Ketorolaco

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Antiinflamatorio no esteroideo

Los antiinflamatorios no esteroideos (abreviados AINE) son un grupo variado y químicamente


heterogéneo de fármacos principalmente antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos, por lo que
reducen los síntomas de la inflamación, el dolor y la fiebre respectivamente. Todos ejercen sus
efectos por acción de la inhibición de la enzima ciclooxigenasa. Los antiinflamatorios naturales,
segregados por el propio organismo, son los derivados de los corticoides, sustancias de origen
esteroideo de potente acción antiinflamatoria, pero con importantes efectos secundarios.
En oposición a los corticoides, el término "no esteroideo" se aplica a los AINE para recalcar su
estructura química no esteroidea y la menor cantidad de efectos secundarios. El término fue acuñado
en 1960 por Michael W. Whitehouse. Como analgésicos se caracterizan por no pertenecer a la clase
de los narcóticos y actuar bloqueando la síntesis de prostaglandinas.
Los antiinflamatorios no esteroideos disponibles en el mercado inhiben la actividad tanto de la
ciclooxigenasa-1 (COX-1) como a la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y, por lo tanto, la síntesis de
prostaglandinas y tromboxanos. Se piensa que es la inhibición de la COX-2 la que en parte causa la
acción antiinflamatoria, analgésica y antipirética de los AINE, sin embargo, aquellos que
simultáneamente inhiben a la COX-1 tienen la capacidad de causar hemorragias digestivas y
úlceras, en especial la aspirina. Por lo tanto, se enfatizan las ventajas de inhibidores selectivos para
la COX-2.
El AINE prototipo es la aspirina y le acompañan una gran variedad de ácidos orgánicos, incluyendo
derivados del ácido propanoico (como el ibuprofeno y naproxen), derivados del ácido acético (como
la indometacina) y ácidos enólicos (como el piroxicam), todos competidores con el ácido
araquidónico por el sitio activo de la ciclooxigenasa. A partir del año 2012 en los consensos
internacionales el paracetamol se excluye de los AINE, por su poca/nula acción antiinflamatoria.
Clasificación de los AINE
Salicilatos Derivados indol- Derivados arilo-acéticos
acéticos
Ácido acetilsalicílico Acemetacina Aceclofenaco
Clonixinato de lisina Glucametacina Diclofenaco
Clonixina Indometacina Etodolaco
Benorilato Proglumetacina Fentiazaco
Diflunisal Oxametacina Ketorolaco
Salicilamida Sulindaco Bufexamaco
Etersalato Tolmetin Lonazolaco
Salsalato o ácido Difenpiramida Alclofenaco
salicílico Zomepiraco

Farmacocinética
Se ha demostrado una relación entre la concentración del medicamento en el plasma sanguíneo y la
respuesta antiinflamatoria en pacientes que toman antiinflamatorios no esteroideos —como aquellos
con artritis reumatoide o con dolor postoperatorio. En la administración de los AINE, se han
observado diferencias farmacocinéticas entre un paciente y otro a la misma dosis.1614Existe
también una relación directa entre la dosis administrada y el riesgo de perforación o sangrado en el
tracto gastrointestinal superior.
Con la excepción de los Coxib, y los para-aminofenoles como el acetaminofén, los antiinflamatorios
no esteroideos son ácidos orgánicos débiles con un pKa menor a 5 y permanecen disociados a un
pH 2 unidades por encima de su pKa. Algunos como el diclofenaco, el ibuprofeno, el naproxen y la
indometacina son ácidos carboxílicos, mientras que otros como la fenilbutazona son ácidos
enólicos.18La nabumetona es una cetona administrada como un profármaco que luego es
metabolizado a su forma activa ácida.
La vía de elección para la administración de algunos AINE en el tratamiento del dolor agudo, es la
intravenosa dado que permite un rápido comienzo de acción siendo conveniente una dosis de carga
que dependerá del fármaco para llegar a la ventana terapéutica rápidamente con efectos
secundarios mínimos. Por vía oral, poseen una rápida y buena absorción, incluso en pacientes
vegetarianos.

Presentan una elevada unión a proteínas plasmáticas y una buena distribución por difusión pasiva
pH dependiente, así como gran liposolubilidad.
La vida media de los AINE es muy variable por lo que se los divide en tres grupos:
vida media corta (menos de 6 horas): aspirina, diclofenaco, etodolaco, fenoprofeno, ibuprofeno,
indometacina, ketoprofeno.
vida media intermedia (entre 6 y 10 h): diflunisal, fenbufen, carprofeno.
vida media larga (más de 10 h): nabumetona, naproxeno, fenilbutazona, piroxicam y sulindaco.

Aunque existen presentaciones de liberación sostenida para los AINE con una vida media muy corta
con el fin de prolongar su efecto, no se ha demostrado que dichas fórmulas conlleven alguna ventaja
terapéutica, excepto que la administración del medicamento es menos frecuente.
Los AINE se metabolizan por vía hepática, presentando efecto de primer paso. Por lo general, son
altamente metabolizados, bien siguiendo la fase I y luego la fase II o bien directamente a la
glucuronidación. La mayoría son metabolizados por la familia enzimática del citocromo P450 CYP3A
como el CYP3A4 o CYP2C como el CYP2C19 o CYP2C9, del citocromo P450 hepático. Tienen
buena biodisponibilidad (las excepciones notables son el diclofenaco: un 54 % y la aspirina: un 70
%), la unión proteica es reversible y extensa por lo que los volúmenes de distribución son muy
pequeños, su excreción es fundamentalmente renal y, en su mayoría, en forma de metabolitos. La
velocidad de absorción de AINE tiende a verse reducida con los alimentos, aunque en la mayoría de
los casos se recomienda su administración con alimentos o antiácidos para minimizar el efecto
negativo sobre la mucosa gástrica, sobre todo en tratamientos prolongados. A pesar de que tarda
más en absorberse el medicamento con comida, el total absorbido no disminuye. Debido a que la
unión proteica es saturable, a medida que la dosis aumenta, la concentración plasmática del
naproxeno, salicilato, fenilbutazona y posiblemente el ibuprofeno aumentan de manera no
proporcional a como iban en aumento a dosis bajas.

Farmacodinamia
En los últimos años ha habido un considerable progreso en dilucidar el mecanismo por el cual los
antiinflamatorios no esteroideos causan sus efectos. A pesar de la gran diferencia química de estos
medicamentos, todos comparten acciones terapéuticas y efectos secundarios muy similares.

Mecanismos de acción.
La acción principal de todos los AINE es la inhibición de la ciclooxigenasa. Esta enzima convierte el
ácido araquidonico en endoperóxidos cíclicos, los cuales se transforman en prostaglandinas y en
tromboxanos mediadores de la inflamación y factores biológicos locales, no circulantes llamados
autacoides, incluyendo los eicosanoides. La inhibición de la síntesis de prostaglandinas y
tromboxanos por los AINE sería responsable de su actividad terapéutica y de los varios efectos
tóxicos de este grupo de fármacos. Esta inhibición puede ocurrir por distintos mecanismos:
1 Inhibición irreversible, como en el caso de la aspirina.
2 Inhibición competitiva, como en el caso del ibuprofeno.
3 Inhibición reversible no competitiva, como el paracetamol.
Al inhibir a la ciclooxigenasa y la subsecuente síntesis de prostaglandinas, se reduce la liberación de
sustancias y mediadores inflamatorios, previniéndose la activación de los nociceptores terminales.
De modo que los AINE alivian el dolor asociado con la inflamación. Los AINE actuales no pueden
inhibir la vía de la lipooxigenasa por lo que continúan formándose leucotrienos y otros mediadores
activos, lo que explica la limitación de estos fármacos para controlar los procesos en los que
intervengan numerosos mediadores.
La ciclooxigenasa tiene dos isoformas, la ciclooxigenasa-1 (COX-1)—presente en la mayoría de los
tejidos que sintetizan prostaglandinas como el riñón, la mucosa del estómago, duodeno y plaquetas
—y la ciclooxigenasa-2 (COX-2)—presente en los tejidos donde se monta una respuesta inflamatoria
como el cerebro, pulmón, páncreas, placenta y ovarios—. La inhibición sobre la actividad enzimática
de las isoformas de las ciclooxigenasas depende del fármaco en cuestión. Existen estudios que
parecen demostrar que la actividad analgésica de los AINE se realiza también a través de la COX-1.
No obstante, también se han propuesto nuevos mecanismos independientes de la COX por los que
los AINE actúan como analgésicos. Se propone que el gen c-Fos, que se expresa durante el proceso
nociceptivo es reprimido por el ketoprofeno, la indometacina y nuevos AINE como el lornoxicam, con
lo que disminuye el dolor y la inflamación. Por último, el hecho de que los AINE no produzcan sueño,
ni alteren el humor, ni provoquen alteraciones en la conciencia hace postular que su sitio de acción
sea el hipotálamo.
Otros mecanismos de acción sugeridos para los AINE son
Interferencia con la activación de neutrófilos: los AINE inhiben la capacidad de adherencia de las
células sanguíneas blancas, especialmente neutrófilos; con la consecuente inhibición de la
quimiotaxis y de la agregación de neutrófilos
Estimulación de la vía óxido nítrico-GMPc: se ha demostrado que a nivel del nociceptor existe un
equilibrio entre el simpático (AMPc) y el parasimpático (GMPc)
Cuando un estímulo nocivo provoca la liberación de bradicinina, esta estimula la liberación de
prostaglandina E2 y aminas simpáticas, las cuales provocan aumento del AMPc, rompiendo el
equilibrio y apareciendo el dolor. Los AINE estimulan la liberación de óxido nítrico y determinan un
incremento de GMPc, con lo cual se restablece el equilibrio AMPc/GMPc a nivel del nocicepto
Bloqueo de las citocinas: los AINE inhiben indirectamente la liberación de citocinas a través de su
acción sobre el factor de necrosis tumoral alfa
Disminución en la expresión de canales iónicos sensibles a ácido (ASIC): estudios recientes
demuestran la existencia de canales sensibles al pH que emiten señales de dolor a pH ácido. La
administración de AINE reduce el dolor inducido por bajo pH al evitar la acidosis que acompaña a un
proceso inflamatorio, además de inhibir directamente a los ASIC. Esta acción analgésica se ejerce
en el SNC por medio de dos mecanismos:
La inhibición de formación de prostaglandina disminuye el procesamiento de los mensajes del dolor
A nivel medular interfiere con los receptores de la sustancia P y a nivel supramedular activaría vías
supraespinales inhibitorias de nocicepción.
El objetivo de la nueva generación de AINE es la búsqueda de inhibidores selectivos de la COX-2
para evitar los efectos adversos de la inhibición de COX-1. La mayoría de los AINE disponibles en el
mercado inhiben de manera no selectiva a las ciclooxigenasas, incluso en mayor medida a la COX-1;
con excepciones de nabumetona, nimesulida y meloxicam con selectividad por COX-2, aunque no
absoluta. Los primeros AINE considerados inhibidores selectivos de la COX-2 fueron celecoxib y
rofecoxib, pero la ventaja de su uso se ve disminuida por la inhibición de la enzima en tejidos donde
es constitutiva, interfiriendo así en el funcionamiento renal, la ovulación y las acciones vasculares;
pero el beneficio de suprimir las lesiones gastrointestinales representa un incentivo importante para
su difusión
Efectos
La acción de los antiinflamatorios no esteroideos son fundamentalmente tres:
1 aliviar el dolor (por sus acciones analgésicas).
2 reducir la inflamación (por sus acciones antiinflamatorias).
3 reducir la fiebre (por sus acciones antipiréticas).
Acción analgésica
La acción analgésica es, en gran medida, un efecto periférico y está relacionada con la inhibición de
la síntesis de prostaglandinas en el lugar en el que se percibe el dolor.
Es posible que haya una intervención adicional por parte de los AINE a nivel de mecanismos
centrales
Todos los AINE inhiben la actividad de la ciclooxigenasa y este efecto subraya su actividad
analgésica. Previenen la sensibilización de los nociceptores y mantienen el umbral fisiológico de
respuesta de estímulos nociceptivos. A nivel central podrían considerarse inductores de la liberación
de neurotransmisores inhibidores de la respuesta dolorosa, la acción a nivel central sería lo
predominante en el paracetamol (acetaminofén).
Son eficaces en cuadros donde la hiperalgesia está mediada por prostaglandinas, por lo que serán
útiles en dolores con componente inflamatorio crónico o agudo, como lo son el dolor cólico nefrítico o
biliar, politraumatizados, quemados y postoperatorio.
Son más antiálgicos que analgésicos en razón que no bloquean las prostaglandinas ya liberadas.
Tienen dosis techo, por encima de la cual no aumenta el efecto analgésico, pero sí los efectos
secundarios; por tanto, ya que no existen efectos aditivos entre los AINE, no se deben asociar. Hay
una gran variabilidad en la respuesta individual ante un mismo medicamento, y de diferentes
medicamentos de la misma clase de unas personas a otras, lo que a alguien le va mejor puede ser
menos eficaz o más tóxico para otro/a, es lo que antes se denominaba "Idiosincrasia", y hoy es un
campo nuevo para la ciencia médica, la "Farmacogenética"
Los AINE son fármacos completamente necesarios para controlar el dolor agudo y crónico, pudiendo
ser administrados tanto antes como después de una lesión, ya que actúan por mecanismos que no
solo dependen de la inhibición de las COX.
Acción antipirética
La acción antifebril de los AINE es consecuencia de su capacidad inhibidora de la síntesis de
prostaglandina por la ciclooxigenasa a nivel central, fundamentalmente la prostaglandina E2 en la
región preóptica hipotalámica que regula la temperatura corporal.
La prostaglandina E2, cuya liberación es estimulada por la acción de diferentes pirógenos, actúa
como mediador de la respuesta febril al alterar el punto fijo de la temperatura. Los AINE reducen la
temperatura corporal si esta se halla previamente aumentada por el pirógeno. Sin embargo, no
afectan la temperatura corporal en condiciones normales ni en caso de golpe de calor.
Los salicilatos y el ibuprofeno ―pero no el acetaminofén― son capaces de inhibir la prostaglandina
E2 mediante la reducción de la translocación nuclear del NF-κB con la consecuente reducción en la
expresión de la COX-2.
Acción antiinflamatoria
Inflamación aguda
Debido no solamente a la inhibición de la síntesis de prostaglandina, sino también porque son
capaces de desestructurar la secuencia de hechos a través de los cuales las células inflamatorias
responden a señales extracelulares, mediante la interferencia con el papel de los neutrófilos en la
inflamación.
Inflamación crónica
Los AINE no solo actúan como antiinflamatorios por su inhibición de síntesis de prostaglandina o de
las fases iniciales de la acción de PMN, sino que también de manera directa o indirecta modifican
otros mediadores de la inflamación:
Radicales de oxígeno y metabolitos citotóxicos.
Producción del factor de necrosis tumoral alfa (TNF) e interleucinas, incluyendo IL-1 e IL-4
leucocitarias.
Las citocinas que intervienen en la inflamación crónica.
El sistema del complemento que desarrolla actividades proinflamatorias, como la capacidad
quimiotáctica del factor C5a.
Las quininas (bradicinina y precalicreína) que sensibilizan terminales nerviosas produciendo dolor.
Las aminas vasoactivas (histamina y serotonina) que favorecen el incremento de permeabilidad
vascular, producidas en plaquetas, mastocitos y basófilos.
Esta capacidad de los AINE a nivel periférico para bloquear o inhibir todos o algunos factores
mediadores de la inflamación enfatizan su importancia en la evolución de la respuesta inflamatoria
crónica y el dolor asociado a estas inflamaciones, entre ellos en la artritis reumatoide.

Otros efectos de los AINE


Metabolismo
El metabolismo humano se ve modificado en distintos puntos por la acción de todos o algunos de los
AINE.
Metabolismo glucídico: aumentan el consumo de glucosa y la producción de lactato; además inhiben
las deshidrogenasas y la 6-fosfofructoquinasa de la glicólisis y la vía de las pentosas, reducen la
producción de ATP mitocondrial y AMPc. Interfieren además en la actividad de diversas reacciones
anabólicas relacionadas con la síntesis de glicosaminoglicanos, glicoproteínas y colágeno del tejido
conjuntivo.
Equilibrio ácido-base: los salicilatos estimulan directamente el centro respiratorio a concentraciones
elevadas, favoreciendo la alcalosis respiratoria.

Prostaglandina
Las prostaglandinas son un conjunto de sustancias de carácter lipídico derivadas de los ácidos
grasos de 20 carbonos (eicosanoides), que contienen un anillo ciclopentano y constituyen una familia
de mediadores celulares, con efectos diversos, a menudo contrapuestos. Las prostaglandinas
afectan y actúan sobre diferentes sistemas del organismo, incluyendo el sistema nervioso, el
músculo liso, la sangre y el sistema reproductor; juegan un papel importante en regular diversas
funciones como la presión sanguínea, la coagulación de la sangre, la respuesta inflamatoria alérgica
y la actividad del aparato digestivo.

Función de las prostaglandinas


Las prostaglandinas deben ejercer su efecto sobre las células de origen y las adyacentes, actuando
como hormonas autocrinas y paracrinas, siendo destruidas en los pulmones. Las acciones son
múltiples y algunas tienen utilidad práctica, como la PGE1, que se utiliza en clínica para mantener
abierto el conducto arterioso, en niños con cardiopatías congénitas (alprostadil) y para el tratamiento
o prevención de la úlcera gastroduodenal (misoprostol). La PGE2 (dinoprostona) se emplea
como oxitocina en la inducción del parto, la expulsión del feto muerto y el tratamiento de la mola
hidatiforme o el aborto espontáneo.
Se pueden resumir las funciones de las prostaglandinas en cinco puntos:
1. Intervienen en la respuesta inflamatoria: vasodilatación, aumento de la permeabilidad de los
tejidos permitiendo el paso de los leucocitos, antiagregante plaquetario, estímulo de las
terminaciones nerviosas del dolor, etc.
2. Aumento de la secreción de mucus gástrico, y disminución de secreción de ácido gástrico.
3. Provocan la contracción de la musculatura lisa. Esto es especialmente importante en la
del útero de la mujer. En el semen humano hay cantidades pequeñas de prostaglandinas para
favorecer la contracción del útero y como consecuencia el ascenso de los espermatozoides a
las trompas uterinas (trompas de falopio). Del mismo modo, son liberadas durante
la menstruación, para favorecer el desprendimiento del endometrio. Así, los dolores
menstruales son tratados muchas veces con inhibidores de la liberación de prostaglandinas.
4. Intervienen en la regulación de la temperatura corporal.
5. Controlan el descenso de la presión arterial al favorecer la eliminación de sustancias en
el riñón.
Tipos
Tabla de comparación de los tipos de prostaglandinas prostaciclina I2 (PGI2), prostaglandina E2 (PGE2)
y prostaglandina F2α (PGF2α).

Tipo Receptor Función

 vasodilatación
PGI2 IP2  Inhibe la agregación plaquetaria
PGE2 EP1  Broncoconstricción
 Tracto gastrointestinal: contracción del músculo liso
EP2  Broncodilatador
 Tracto gastrointestinal: relaja el músculo liso
 Vasodilatación
EP3  ↓ Secreción ácida del estómago
 ↑ Secreción mucosa del estómago
 En embarazadas: contracción uterina, dilatación y borramiento
cervical
 Contracción del músculo liso del estómago
 Vasodilatación.
 Broncodilatación
 Inhibe la lipolisis
 ↑ autonómico neurotransmisores
Inespecífico  calvicie
s  Pirógeno
PGF2α FP  Contracción uterina
 Broncoconstricción
 Vasoconstricción en la mayoría de los lechos vasculares
 Aumento de flujo de salida del humor acuoso (Véase Latanoprost
(PGF2a) )

Prostaglandinas y antiinflamatorios no esteroides (AINE)


Dado que las prostaglandinas (PG) participan en las respuestas inflamatorias al estimular las
terminales nerviosas del dolor, los antiinflamatorios no esteroides (AINEs), como el ibuprofeno,
actúan inhibiendo la ciclooxigenasa y así, la producción de PG. Por otra parte, las prostaglandinas se
ocupan de mantener la integridad y proliferación de la mucosa gástrica, al asegurarle un adecuado
riego sanguíneo. La mucosa gástrica es uno de los mecanismos de protección del estómago frente a
los agentes agresivos como el ácido clorhídrico y la pepsina. Entonces, los AINEs, al inhibir a las PG,
dejan a la mucosa gástrica vulnerable frente al ácido del estómago y aumenta el riesgo de sufrir
erosiones y úlceras.

Función fisiológica vascular


Las prostaglandinas tienen efecto sobre la resistencia vascular cortical renal, produciendo un
aumento del flujo sanguíneo cortical renal con el consiguiente aumento del volumen intracelular y
disminución de la resistencia periférica. De esta manera, junto con la hormona ADH y con la
aldosterona, regulan de forma hormonal la presión arterial. El uso de cualquier anti-inflamatorio no
esteroideo (AINE) tiene el efecto acompañante de un aumento del riesgo de padecer episodios
cardiovasculares (RCV), con excepción de la aspirina que a dosis de 75 mg V.O. al día podría tener
un efecto protector, no estando desprovisto su uso de los clásicos efectos secundarios adversos
gastrointestinales (úlceras, sangrados...), y en menor grado, quizás también tendría pocos efectos
lesivos sobre el RCV el Meloxicam. Los AINE, especialmente en combinación con algún otro tipo de
medicamentos (IECA, etc.), pueden tener efectos negativos sobre la función renal, tanto agudos
como a largo plazo. Como con todos los medicamentos, los efectos de unos y otros AINE varían de
unas personas a otras, debido sobre todo a lo que hoy se conoce como diferencias
farmacogenéticas.

Ciclooxigenasa
La ciclooxigenasa (COX) o prostaglandina-endoperóxido sintasa (EC 1.14.99.1) es una enzima que
permite al organismo producir unas sustancias llamadas prostaglandinas a partir del ácido
araquidónico. Concretamente cataliza la reacción:
Araquidonato + AH2 + 2 O2 Prostaglandina-H2 + A + H2O
Esta enzima puede actuar como dioxigenasa o como peroxidasa. Se une a un grupo hemo por cada
subunidad que es un homodímero. Es una proteína de membrana periférica situada en la membrana
de los microsomas y del retículo endoplasmático. Es inhibida por los antiinflamatorios no esteroideos
(AINE) como la aspirina.
Tipos de COX humanas
Entre 1989 y 1992 se llevó a cabo la investigación, que condujo al descubrimiento de las dos
isoformas de la ciclooxigenasa: la COX-1 y la COX-2, enzimas con alrededor de 600 aminoácidos
cada una. Ahora se sabe que la COX-1 y la COX-2 difieren en un solo aminoácido aunque los sitios
activos de las enzimas son idénticos. Para algunos autores podría existir una tercera isoforma: la
COX-3, radicada en el cerebro, mientras que para otros no sería más que la COX-2 pero con
funciones más propias de la COX-1.
Ciclooxigenasa 1 (COX-1). Tiene como función la regulación de la proliferación de las células
normales o neoplásticamente transformadas. La COX-1 es constitutiva en todos los tejidos
especialmente en riñón y el tubo gastrointestinal. Participa en la producción de prostaglandinas que
intervienen en procesos fisiológicos tales como: protección del epitelio gástrico, mantenimiento del
flujo renal, la agregación plaquetaria, la migración de neutrófilos y también se expresan en el
endotelio vascular. Se encuentra asociada al retículo endoplásmico de las células. Se han descrito
dos pequeñas isoformas (PCOX-1a y PCOX-1b) de la COX-1. Estas proteínas derivan de un splicing
alternativo del RNA mensajero del gen de la COX-1.1 El gen de la COX-1 mide aproximadamente 22
kb, tiene 11 exones y procede de una duplicación de un gen común muy ancestro. Se encuentra en
el cromosoma 9 y su región promotora no tiene caja TATA pero sí que contiene muchos lugares de
transcripción, lo que sugiere que su gen es del tipo de «genes de mantenimiento». En la célula,
generalmente la COX-1 se encuentra en el citoplasma o cerca del retículo endoplásmico. Aunque la
COX-1 se expresa constitutivamente en muchos tejidos, sus valores cambian durante el desarrollo.
La estructura proteica de ambas enzimas es similar, con una homología superior al 90%. El peso
molecular de la COX-1 es aproximadamente de 69.05 kD, y los exámenes cristalográficos han
demostrado diferencias estructurales derivadas de la secuencia de aminoácidos. Su estructura
presenta dos dominios, el que se une a las membranas está constituido por cuatro hélices que
forman un canal que permite la entrada del ácido araquidónico de la membrana al lugar con actividad
enzimática. En esta región hay dos lugares activos, uno que cataliza la ciclooxigenación y otro la
perooxidación.
Ciclooxigenasa 2 (COX-2). Tiene como función mediar en los procesos de inflamación y en la
señalización por prostanoides. La COX-2 se expresa tras inducción inflamatoria, aunque es
constitutiva en SNC y riñón.3 La expresión de la COX-2 es provocada por diversos mediadores
inflamatorios (interferón γ, factor de necrosis tumoral α, interleucina 1, factores de crecimiento, etc.)
en diversas células (monocitos, macrófagos, células endoteliales, sinoviocitos, condrocitos y
osteoblastos) y tejidos (aparato reproductor, sistema nervioso central, estómago, riñón, pulmón y
ciertos tejidos afectados por procesos neoplásicos). Se encuentra asociada a la envoltura nuclear de
las células

Las ciclooxigenasas renales


Las prostaglandinas se producen en diferentes regiones anatómicas del riñón. Su supresión a través
del bloqueo de la COX-1 puede ser el mecanismo más importante de la nefrotoxicidad producida por
los AINE.
Por ejemplo, las prostaglandinas PGI2, PGE2 y PGD2 disminuyen la resistencia vascular mediante la
dilatación de los vasos medulares y el aumento de la perfusión del riñón. Esto produce redistribución
del flujo sanguíneo desde la corteza renal a las nefronas de la región yuxtamedular. La inhibición de
estas prostaglandinas tiende a disminuir la perfusión renal total y a redistribuir el flujo sanguíneo
hacia la corteza. En situaciones extremas, esto culmina en una vasoconstricción renal aguda e
isquemia medular que puede desembocar en fallo renal agudo. Además, la PGE2 tiene un efecto
diurético y natriurético, de ahí la retención hidrosalina que producen los AINE. La PGE2 junto con la
PGI2 mantienen el filtrado glomerular. La síntesis renal de las prostaglandinas es un mecanismo
fisiológico para contrarrestar la disminución de la perfusión renal. La reducción del flujo sanguíneo
ocurre en situaciones de contracción volumétrica. En estas circunstancias las PG generan una
vasodilatación compensatoria de la vasculatura renal que contrarresta el efecto de la estimulación
del eje renina-angiotensina-aldosterona. El mantenimiento de las funciones renales en pacientes con
fallo cardíaco, cirrosis e insuficiencia renal depende de la acción vasodilatadora de las
prostaglandinas. La PGE2 y la prostaciclina que intervienen directamente en este efecto
vasodilatador son sintetizadas a través de la vía de la COX-1. En situaciones de deprivación salina
se ha visto expresión de COX-2 en la mácula densa renal.

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