Fase de reconocimiento,

activación y efectora de los

linfocitos T
Mariela Jiménez Vargas
Materia: Inmunología General
Carrera: QFB
Maduración de los linfocitos T
Maduración linfocitaria.
• Desarrollo linfático o maduración linfocitaria: proceso mediante el cual los progenitores de los
linfocitos de los órganos linfáticos centrales como el timo y la médula ósea se diferencian hacia
linfocitos maduros que pueblan los tejidos linfáticos periféricos.
Características generales de la maduración
linfocitaria
• El compromiso de las células progenitoras hacia el linaje de los linfocitos B y T.

• Proliferación de células progenitoras y células comprometidas inmaduras en fases

tempranas específicas del desarrollo (reserva de células).

• Un proceso ordenado en el tiempo de reorganización de los genes de los

receptores del antígeno y su expresión.

• Fenómenos de selección que mantienen las células inmunocompetentes y

eliminan a las células autorreactivas.

• Diferenciación de los linfocitos B y T hacia subpoblaciones diferenciadas

funcional y fenotípicamente.
 Compromiso en las líneas de los linfocitos B y T
CD34+CD38-Lin-
• Las células madres hematopoyéticas generan a CD45RA+CD10+

progenitores linfoides, que pueden dar lugar a

los linfocitos B (médula) y T (timo), NK (médula)
CD34+CD38+Lin-
y algunas células dendríticas. CD45RA+CD10+

• El compromiso depende de receptores de

superficie, que envían señales que inducen
reguladores específicos de transcripción. Id2
Notch1
• El desarrollo de las líneas linfoides está dirigido GATA-3
por grupos de factores de transcripción.
• El desarrollo temprano es inducido por citocinas
como CXCL-12 e IL-7 que induce la proliferación
de los progenitores de los linfocito T en el
humano.
Maduración de los
linfocitos T.

La maduración de los linfocitos T a

partir de progenitores comprometidos
implica el reordenamiento secuencial y
expresión de genes del TCR, la
proliferación celular, la selección
inducida por el antígeno y el
compromiso en subgrupos con un
fenotipo y función distintos.
Maduración de los linfocitos T.
• Los precursores del linfocitos T se originan en hígado fetal y en médula ósea
adulta y finalmente pueblan el timo.

• El timo es el principal punto de maduración de los linfocitos T, aunque

involuciona con la edad. Debido a que el número de linfocitos T no se modifica
significativamente, se cree que una vez generado el repertorio de T, este puede
mantenerse por proliferación de las células T maduras en la periferia.

• El ingreso de los progenitores linfoide T al timo ocurre por dos vías diferentes:
• Independiente de la vascularización: en el desarrollo embrionario y es regulado por
receptores de quimiocinas y sus ligandos como CCR7 y CCR9.
• Dependiente de la vascularización: en estadíos tardíos del desarrollo embrionario y después
del nacimiento, dónde se integra la regulación por P-selectina (PSLG-1) tanto del endotelio
tímico y de los precursores.
Etapas de Maduración de los linfocitos T.
Localización de las Etapas de Maduración de
los linfocitos T.

4
1
Etapas de Maduración de los linfocitos T.
 Los precursores (Timocitos) entran por la vénula
• Doble negativo: poscapilar
 Expresan marcadores como CD2 pero ninguno de los
que definen a las células T maduras como TCR:CD3,
CD4 o CD8 (Doble negativos (DN)).
 Los DN constituyen el 5% de las células del timo.
 Existen 4 etapas DN (1-4) según la expresión de CD44
(reclutamiento de precursores T en 1 y 2) y CD25
(cadena α del IL2R en 2y 3).
 La supervivencia de los DN depende de IL-7 y los
ligandos de Notch producidos por las células
epiteliales tímicas (CETc).
 El DN4 expresa cadena β, cadena α precursora y CD3.
 Etapas de Maduración de los linfocitos T.
•Doble positivo

–La expresión de TCR

induce la expresión de
CD4 y CD8.
–Constituyen el 80% de los
linfocitos en el timo.
• Durante la fase de división celular se reprime RAG1 y RAG2, por tanto no se
produce la cadena α.
• Se expresa el complejo TCR aunque en bajas concentraciones.
• Aquí ocurre la selección clonal positiva y negativa.
 Etapas de Maduración de los linfocitos T.
Estadio simple positivo
Selección de CD4+ o CD8+
• Se expresa solo uno de los dos
correceptores: •Modelo estocástico
• 10% del total de linfocitos son CD4+
• 5% del total de linfocitos son CD8+ •Modelo instructivo:
• La maduración fenotípica se acompaña de •MHCI-Runx3
una maduración funcional: expresión de •MHCII-ThPok
moléculas accesorias.
• La emigración de los linfocitos T maduros
estará regulada por
• Receptor de la esfingosina 1 fosfato (S1P1) en los linfocitos
T maduros.
• Esfingosina 1 fosfato(S1P) en el endotelio vascular.
Activación de los linfocitos T.

TH2: IL-4, IL-5, IL-13

TH1: IL-12, INF-γ

Se diferencian
a células
efectoras
después del
contacto con
el Ag.

Órganos linfáticos o tejido

Órganos linfáticos periféricos periférico
Activación de los linfocitos T.
• La respuesta adaptativa se inicia en los
órganos linfáticos secundarios.
• En el área paracortical del ganglio los
linfocitos T se mueven a una velocidad de 10
y 30 μm/minuto a través de los conductos
fibroblásticos reticulares, mientras que las
dendríticas permanecen estáticas.
• En ausencia de antígeno una célula dendrítica
tiene contacto con 5000 linfocitos T por h.
• Un péptido es presentado sobre una célula
dendrítica a una frecuencia de 10 a 100 veces
por célula.
• La afinidad entre el complejo péptido-MHC y
el TCR es relativamente baja, de 10-5 a 10-6 M.
 Activación de los linfocitos T.
Los linfocitos T vírgenes se alojan en los órganos linfáticos secundarios, donde les son
presentados los Ags, para ser activados, ya sea mediante las moléculas MHC I o MHC II,
según sea el caso.

Los linfocitos T efectores reconocen a los Ag en tejidos

linfáticos o en tejidos periféricos no linfáticos, donde se activan
para realizar sus funciones efectoras.
Los linfocitos T vírgenes necesitan ser activados por células
dendríticas, mientras que los T efectores y memoria pueden
responder a los antígenos presentados por una mayor variedad
de CPA: macrófagos, linfocitos B, células diana.
Los linfocitos memoria no necesitan señales coestimuladoras
para su activación.
Las respuestas de los linfocitos T disminuyen después de que
las células efectoras hayan eliminado al antígeno.
Receptor específico de las células T
Propiedad TCR
Componentes Cadenas α y β
Dominios Un dominio V y uno C en cada
cadena
Moléculas de señalización CD3 y ζ
asociadas
Afinidad por el antígeno (Kd) 10-5-10-7 M
Forma secretada NO
Cambio de Isotipo NO
Mutaciones somáticas NO
Reconocimiento por el Restringido por MHC
antígeno
 Reconocimiento del TCR

Este receptor no es específico para el antígeno solo, sino unido a la molécula del
complejo mayor de histocompatibilidad (R. M. Zinkernagel y P. C. Doherty en 1974).
 Moléculas accesorias de superficie: sinapsis inmunitaria o agregado de
activación supramolecular.

central
SMAC
perifèrica
SMAC
Kd de TCR-MHC es de 104 a 107 M vs Ag-Ab de 106 a 1010 M.
Importancia:
Sinápsis inmunológica o agregado de
• Aumentan la fuerza de adhesión. activación supramolecular (SMAC): sitio
• Participan en la localización de los linfocitos T en el organismo. de comunicación por contacto directo
• Participan en la trasducción de señales citoplasmáticas. entre un linfocito T y una célula
presentadora de antígeno, ya sea
• Se utilizan como marcadores de identificación celular. central o periférica.
Vinculan el reconocimiento del antígeno por TCR
con los acontecimientos bioquímicos que producen
la activación funcional de los linfocitos T.

Molécula correceptora que restringe los linfocitos T

hacia cada tipo de MHC.
Favorece la adhesión entre el linfocito T y la CPA o
célula diana.
CD8: Se une al domino α3 no CD4: Se une al domino β2 no
polimórfico de MHC clase I polimórfico de MHC clase II
•Se expresa de forma constitutiva en los linfocitos T vírgenes.
•Molécula co-estimuladora: amplifica la activación de los linfocitos T
vírgenes.
•Interacciona con B7.1 o CD80(polariza a TH1) y B7.2 o CD86 (polariza
hacia TH2) en la CPA (segunda señal para la activación).
•Permite sintetizar la cadena α (CD25) del receptor de IL-2 así como a la
citocina (señal autocrina de proliferación).

• CTLA-4 o CD152 (Antígeno 4 asociado a linfocito T

citotóxico): Comparte sus ligando con CD28.
• Su expresión es inducida tras la activación de los
linfocito T.
• Inhibe la activación de los linfocitos T participando en
la finalización de la respuesta inmune mediante la
IFN-γ síntesis de IFNγ y 2,3-dioxigenasa.
IL-2 Doxigenasa • CTLA-4 se une a B7 con una afinidad entre 20 a 50
veces superior que CD28.
•Co-estimulador inducible
•Se expresa sobre células T después de 24 a 48 h de su activación.
•Se une específicamente a un miembro de la familia B7, llamado ligando
de ICOS (ICOSL).
•ICOSL se expresa en algunas células presentadoras de antígeno y en
células epiteliales tras la inflamación. doi:10.1038/nri727

• PD-1 (muerte celular programada -1): Inhibe la activación de

células T mediada por TCR (tolerancia). Receptor co-estimulador
negativo de la subfamilia B7.
• Se expresa en células T y B activados y B vírgenes, células
dendríticas y monocitos.
• Se une a dos ligandos PD-L1 (Monocitos, Neumocitos,
linfocitos T activados, células dendríticas plasmacitoides y
endotelio vascular) y PD-L2 (células dendríticas mieloides,
doi:10.1038/nrc3239 monocitos, pulmón y endotelio vascular).
 Th1: Favorece la defensa mediada por los
Generación de células T fagocitos contra las infecciones,
efectoras especialmente por microorganismos
intracelulares.
Diferenciación de los linfocitos Th
“vírgenes” en las subpoblaciones de Th2: Favorece las reacciones inmunitarias por
linfocitos Th1, Th2, Th17, Treg. IgE y eosinófilos/ mastocitos que son
protectores frente a las infecciones por
helmintos.

Th17: Inducción de reacciones inflamatorias,

particularmente las ricas en neutrófilos. Son
detonadas por bacterias extracelulares y
hongos.

Treg Se localizan en tejidos inflamados y

realizan su acción supresora de forma
independiente del Ag a través de citocinas
como IL-10 y TGF-β.
CITOCINAS DEL PERFIL TH1
IFNγ

Citocinas activadora de macrófagos, crucial en

la inmunidad contra los microbios
intracelulares.
• Activa mecanismos de eliminación en lo
fagocitos.
• Promueve:
• Cambios de isotipo hacia IgG.
• Perfil TH1 e inhibe TH2 y TH17.
• Expresión de MHC y mol{eculas
coestimuladoras.
 CITOCINAS DEL PERFIL TH2
IL-4 e IL13:
Citocinas inductora y efectora de los TH2. IL-
4 es un factor de crecimiento autocrino de
TH2 activadas.
Induce cambio de isotipo IgE.
Activación alternativa de macrófagos.
Estimulan peristaltismo digestivo y aumenta
la secreción de moco en células epitaliales
de la vía respiratoria y de las intestinales.
Estimulan reclutamiento de leucocitos,
especialmente esosinófilos.
IL5:
Activación de la inflamación eosinofílica.
CITOCINAS DEL PERFIL TH17
IL-17:
Familia de citosinas compuesta por 6 proteínas. Los
linfocitos TH17 producen la IL17A e IL17F. Estas
citocinas inducen inflmación neutrofílica e inducen la
producción de sustancias antimicrobianas como las
defensinas.

IL-22:
Mantiene la integridad epitelialr, estimula reacciones
de reparación e induce la producción de péptidos
antimicrobianos y de quimiocinas.
 Diferenciación de los
linfocitos T citotóxicos
T-bet y eomesodermina contribuyen a la expresión de
perforina, granzima y citocinas como IFN-γ.

La activación de los linfocitos TCD8+ requiere de la

presentación cruzada de antígeno por parte de la célula
dendrítica y participación de los linfocitos TCD4+: a) citocinas
que estimulan diferenciación o b) mejoramiento de APC.
Rol de la citocinas en la diferenciación de
células TCD8+ efectoras:

• IL-2: promueve proliferación (señal autocrina) y diferenciación hacia

célula T citotóxica (LTC) y/o células de memoria.
• IL-12 e IFN-I: estimulan la expresión de T-bet y eomesodermina,
generando mayor número de CTL.
• IL-15: estimula supervivencia de linfocitos TCD8+ memoria.
• IL-21: promueve proliferación y diferenciación a CTL y TCD8+ de
memoria.
Diferenciación de linfocitos TC vírgenes a TC
efectores
• El IFNγ e IL-12, promueven la diferenciación de linfocitos Tc1; sin embargo en
respuesta al antígeno producen IFNγ, en ausencia de IL-12 y STAT4. Su activación
requiere de T-bet, T-box, Eomes.

• IL-4 promueve la activación de STAT-6, permitiendo la diferenciación de linfocitos

Tc2; aún cuando se expresa la vía de las perforinas, exhibe reducidad actividad
citotóxica. CD95 (Fas) participa en la producción de inmunoglobulinas como IgE.

• IL-1β, IL-6, IL-23 activan a RORγ-T y STAT-3 y reducen expresión de T-bet,

perdiendo la actividad citotóxica y generando la producción de citoinas como IL-
17A, IL-21 e IL-22.
Función de las células células TCD8+
• Citotoxicidad celular
• Secretorio: Granzimas y
perforinas
• No secretorio:
Trimerización de
Fas/FasL
• Producción de citocinas:
• Tc1
• Tc2
• Tc17