LINFOPOYESIS11

LINFOPOYESIS
DRA. ESTEFANIA PERAGALLO

HEMATOLOGÍA CLÍNICA
OBJETIVOS
•CARACTERIZAR LAS DISTINTAS ETAPAS MADURATIVAS DE LOS LINFOCITOS B Y T
•IDENTIFICAR EL MOMENTO DEL DESARROLLO LINFOCITARIO EN EL QUE SE

PRODUCEN LOS REARREGLOS DEL DNA RESPONSABLE DE LA GENERACION DE
RECEPTOR ANTIGÉNICO.
•ANALIZAR LOS MECANISMOS DE CONTROL QUE OPERAN SOBRE LOS

LINFOCITOS, UNA VEZ GENERADO EL RECEPTOR ANTIGENICO (tolerancia central)
INTRODUCCION
Los LINFOCITOS B y T, al igual que el resto de las células del sistema inmune, se
originan en la médula ósea a partir de un precursor común, denominado STEM CELL O
CELULA MADRE PLURIPOTENTE HEMATOPOYETICA (CMPH).
Las células CMPH aparecen en el saco vitelino embrionario alrededor de la tercera
semana de vida. A medida que el feto se desarrolla, algunas de las células migran al
hígado. Recién al 4to mes de vida fetal la médula ósea representa el sitio donde
mayoritariamente ocurre la hematopoyesis.
A partir de CMPH se generan distintos progenitores: PROGENITOR LINFOIDE COMUN
(PLC) a partir del cual se generan los linfocitos B y T
La señalización a través de un receptor presente en la membrana de los PLC,
denominado NOTCH1 induciría a la diferenciación hacia el linaje T, mientras que la
ausencia o inhibición de esa señal favorecería la diferenciación B.
INTRODUCCION
Los LINFOCITOS B maduran en la MEDULA OSEA
Las CELULAS T maduran en el TIMO
La médula ósea y el timo constituyen los ORGANOS LINFÁTICOS PRIMARIOS, en
estos órganos se producen los REARREGLOS DEL DNA RESPONSABLES DE LA
GENERACION DE LOS RECEPTORES ANTIGÉNICOS.
Existe diferentes etapas durante el DESARROLLO LINFOCITARIO:
Primera etapa: se produce el rearreglo de los genes que codifican los
RECEPTORES ANTIGÉNICOS. (si esta etapa no se completa, el linfocito no puede
continuar con su desarrollo y muere por apoptosis)
INTRODUCCION
Segunda Etapa: Los linfocitos logran generar un RECEPTOR ANTIGÉNICO y EXPRESARLO en la
MEMBRANA.
Tercera Etapa: INDUCCION DE TOLERANCIA CENTRAL, el RECEPTOR se evalúa en función de su
capacidad de reconocer ANTÍGENOS PROPIOS presentes en el ÓRGANO LINFÁTICO PRIMARIO.
ONTOGENIA B
Actúan como una red de sostén necesaria para que
EL DESARROLLO DE LAS CELULAS B
los linfocitos B continúen su desarrollo
DEPENDE DE LA PRESENCIA DE
CÉLULAS ESTROMALES EN LA MEDULA Sintetizan factores de crecimiento que estimulan su
OSEA diferenciación y proliferación
SCF: es una citocina de membrana presente en la superficie de las células estromales. Su ligando, el
c-kit, es un receptor con actividad de tirosinkinasa que se expresa en los precursores B
IL-7: citocina crítica para el desarrollo de los linfocitos B y T
SDF-1: quimiocina producida constitutivamente por las células estromales que actúa como factor de
Crecimiento de los linfocitos pre-B
DESARROLLO DE LOS LINFOCITOS B EN LA
MEDULA OSEA
Los distinto estadios del desarrollo de las células B se distinguen por la expresión
de las CADENAS PESADAS (H) Y LIVIANAS (L) DE LAS INMUNOGLOBULINAS (Ig),
pero además por la expresión de determinadas proteínas en su superficie.
ESTADIO PRO B
Es el primer estadio de diferenciación.
Los linfocitos poseen una capacidad limitada de autorrenovarse
Se produce el rearreglo o reordenamiento del gen que codifica la
cadena H de las Ig.
Este proceso se lleva a cabo en 2 etapas:
1. SE ASOCIAN LOS FRAGMENTOS DH-JH (PRO-B TEMPRANO) en ambos
cromosomas
2. Se produce la unión de un fragmento VH al DHJH previamente
rearreglado
REARREGLOS DE CADENA H
ESTADIO PRE-B
SE GENERA EL PRERRECEPTOR DE LA CELULA B (pre-
BCR)
Requiere el ensamblado de la cadena H, previamente
reordenada, con una cadena L sustituta. Una vez en la
membrana, ambas cadenas se asocian con el
heterodímero IgαIgβ para formar pre-BCR
El BCR traduce señales de supervivencia.
ESTADIO PRE-B
Los linfocitos pre-B inician una etapa de
profileración hasta que comienza el
reordenamiento de los genes que
codifican la cadena L. (expresan genes
RAG-1 Y RAG-2)
Los rearreglos de la porción variable la
cadena L involucran la asociación de
fragmentos VL y JL
REARREGLO DE LA CADENA L
ESTADIO B INMADURO
Una vez que el linfocito alcanza el estadio B
INMADURO y expresa en su membrana el BCR, los
mecanismo de control se orientan hacia
especificidad del receptor.
Las células se evalúan en función de su capacidad
de reconocer antígenos propios presentes en el
ambiente de la médula ósea. Este proceso se
conoce como INDUCCION DE TOLERANCIA CENTRAL
B.
INDUCCIÓN DE TOLERANCIA CENTRAL DE
LINFOCITOS B
Los LINFOCITOS B INMADUROS que no reciben
señales a través de su BCR salen de la médula ósea
para continuar su proceso de maduración.
La ausencia de señales a través del BCR del
linfocito b inmaduro INDUCE LA DISMINUCIÓN EN
LA EXPRESION DE LAS PROTEINAS RAG y el cese de
los reordenamientos.
Los linfocitos B Inmaduros generados en la
médula ósea capaces de reconocer antígenos
propios son “controlados” por diversos
mecanismos, según la intensidad de la señal
percibida por el BCR.
EL RECONOCIMIENTO DEL ANTIGENO SE
REALIZA A TRAVÉS DE LA PORCION VARIABLE
DE LA IG
R
E
S
U
M
E
N
GENERACION DE DIVERSIDAD DE LAS
INMUNOGLOBULINAS
1. Existencia de varios segmentos V-D-J para la cadena H y V-J para la cedana L

2. Asociación de cadena H con L
3. Unión imprecisa de los segmentos
4. Edición del receptor, reemplazo de fragmentos VH
MADURACIÓN PERIFERICA DE LOS
LINFOCITOS B
Del total de LINFOCITOS B INMADUROS que se genera por día solo un pequeño porcentaje logra
salir de la médula ósea.
Solo los que sobreviven a la inducción de tolerancia central pueden migrar desde la médula
ósea hacia el bazo donde culminan su maduración.
LINFOCITOS B TRANSICIONALES o BTr: se encuentran en la periferia, en un estado de transición
entre inmaduro y maduro
Existen DOS POBLACIONES bien definidas:
 BTr de tipo 1
 BTr de tipo 2
BTr1
Provienen de los LINFOCITOS B INMADUROS
Estas subpoblaciones se ubican en distintos lugares del bazo, conviven con otras poblaciones de
células B maduras (B2,B1 y BZM)
Ubicados en la VAINA LINFOIDE PERIARTERIOLAR (rodea la arteriola central del bazo)
Los BCR de estos linfocitos sufren un proceso de selección negativa si reciben señales
provenientes e moléculas propias.
BTr2
Están ubicados en los FOLICULOS ESPLÉNICOS
Para que alcance el estadio B maduro, son necesaria SEÑALES DE SUPERVIVENCIA dadas a través
del BCR
Una vez que los linfocitos
alcanzan su madurez,
coexpresan en su membrana
BCR de clase IgM e IgD
ONTOGENIA T
SE ORIGINAN EN LA MEDULA OSEA TIMO:
PERO SU MADURACION SE LLEVA A •Esta desarrollado por completo en el momento de nacer y la
CABO EN EL TIMO producción de células T alcanza su pico máximo antes de la
pubertad
•JOVENES: contiene un gran número de precursores en una red
de CELULAS ESTROMALES que genera un microambiente
adecuado para la maduración T, además tiene abundantes
macrófago y células dendríticas (representan un papel en la
selección negativa de los linfocitos T)
•ADULTOS: comienza a involucionar y la producción de
linfocitos T disminuye de modo progresivo. Pero se mantiene
por proliferación de células T maduras en la periferia.
DESARROLLO DEL LINFOCITO T EN EL
TIMO
Los precursores T presentes en el TIMO poseen una capacidad reducida de autorrenovación.
Ingresan desde el torrente sanguíneo a través del endotelio de vénulas poscapilares.
La interacción con las células del estroma induce su proliferación.
Los timocitos comienzan a expresar MARCADORES T (CD2) en su MEMBRANA, pero no expresan
ninguno de los marcadores que definen a las células T maduras.
Se distingue por 2 estadios:

Expresión de las cadenas del TCR
Expresión de proteínas en su superficie

ESTADIO DOBLE NEGATIVO
Se denominan así porque no expresan ninguno de los correptores (CD4 y CD8)
Constituyen el 5% del total de células T del TIMO.
Transita por 4 etapas:
CD44: homing de los precursores T

al Timo
CD25: forma parte del receptor

Para IL-2
REARREGLOS DE LAS CADENAS Ɣ,δ y β
Los timocitos DN dan lugar mayoritariamente a los linfocitos Tαβ, pero también pueden general linfocitos T Ɣδ
La decisión sobre el linaje se toma en el estadio DN3
Los rearreglos de las cadenas Ɣδβ comienzan en
forma simultanea
ESTADIO DOBLE POSITIVO
La expresión de las moléculas correptoras CD4 y CD8

Constituyen cerca del 80% del total de los linfocitos del timo
En este estadio los linfocitos continúan siendo inmaduros y
expresan nivel bajos de TCR
Se da la Inducción de tolerancia central T
INDUCCIÓN DE TOLERANCIA CENTRAL T
Cuando los linfocitos T INMADUROS expresen en su membrana el TCR, los mecanismos de
control operan “analizando” la especificidad del receptor antigénico generado.
Los linfocito T inmaduros sobreviven solo si las señales generadas a través de su TCR se
interpretan como “apropiadas” (selección positiva)
Si las señales generadas a través del TCR se interpretan como “inapropiadas” ya sea por que son
débiles o ausentes o porque son muy fuertes (selección negativa).
INTERACCIONES ESTABLECIDAS ENTRE LOS TCR DE LOS TIMOCITOS Y LOS

COMPLEJOS PEPTIDOS DEL CMH PROPIA, EXPRESADOS POR LAS CELULAS
EPITELIALES, LOS MACROFAGOS Y LAS CELULAS DENDRÍTICAS PRESENTES
EN EL TIMO
Células epiteliales tímicas, células dendríticas y macrófagos,
Cumplen una función muy importante en la diferenciación de MIGRACIÓN INTRATÍMICA
Los linfocitos T
Los procesos de SP y SN se llevan a cabo por

IL-7, SCF, SDF-1α, TECK Interacción de los timocitos con diferentes
Tipos celulares
R
E
S
U
M
E
N
Lo que determina la
supervivencia o
muerte del timocito es
la INTENSIDAD de
señal recibida a través
de su TCR
• El numero y afinidad de los TCR

• La densidad de epitopos (CMHp
propios) con la que estos TCR
podrán encontrarse
Qué ocurre con los timocitos cuyos TCR son
incapaces de interaccionar con el CMH del
individuo?
Qué ocurre con los timocitos cuyos TCR son
capaces de interaccionar con el CMH del
individuo?
CELULAS DEL EPITELIO TIMICO CORTICAL
Expresan proteasas particulares y un proteasoma Los péptidos presentados por las CETc inducen señales
especial (timoproteasoma) que generan péptidos de baja intensidad al interaccionar con los TCRs: ¡ se
propios que no se encuentran en otras células. favorece la SELECCIÓN POSITIVA!
CELULAS DEL EPITELIO TIMICO MEDULAR
Expresan factores de transcripción que les permite expresar antígenos tejido específicos y
presentar numerosas proteínas propias
La MEDULA TIMICA es un mosaico de péptidos propios.
Sobrevive a la SELECCIÓN NEGATIVO el timocito que logra

atravesar la médula sin percibir señales de alta intensidad a
través de su TCR
La ausencia de señal a través del TCR

en la medula timica le permite al
timocito egresar del timo gracias a la
expresión del receptor S1PR1
(RECEPTOR PARA ESFINGOCINA 1
FOSFATO)
RESUMIENDO….
CONCLUSIONES
Los LINFOCITOS B Y T, al igual que el resto de las células del sistema inmune, se originan en la
médula ósea a partir de un precursor común.
Mientras que las células B maduran en la médula ósea y completan este proceso en el bazo, los
linfocitos T maduran en el timo.
Durante las primeras etapas del desarrollo linfocitario se genera la gran diversidad de receptores
antigénicos, que conforman el repertorio B y T.
Una vez que estos receptores se expresan en la superficie celular, los mecanismos de control
que operan durante la inducción de tolerancia central evalúan su especificidad a fin de controlar
a las células potencialmente capaces de generar respuestas autoinmunes.
Si bien durante la ontogenia linfocitaria la mayoría de las células muere por apoptosis antes de
alcanzar la madurez, este proceso, lejos de se un gasto innecesario de energía, mantiene el
delicado equilibrio entre generación de diversidad y autoinmunidad.

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•IDENTIFICAR EL MOMENTO DEL DESARROLLO LINFOCITARIO EN EL QUE SE

•ANALIZAR LOS MECANISMOS DE CONTROL QUE OPERAN SOBRE LOS

1. Existencia de varios segmentos V-D-J para la cadena H y V-J para la cedana L

Se distingue por 2 estadios:

Expresión de proteínas en su superficie

CD44: homing de los precursores T

CD25: forma parte del receptor

La expresión de las moléculas correptoras CD4 y CD8

INTERACCIONES ESTABLECIDAS ENTRE LOS TCR DE LOS TIMOCITOS Y LOS

Los procesos de SP y SN se llevan a cabo por

• El numero y afinidad de los TCR

Sobrevive a la SELECCIÓN NEGATIVO el timocito que logra

La ausencia de señal a través del TCR

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