El Dengue

Concepto.
El dengue es una enfermedad infecciosa causada por cualquiera de los 4
serotipos del Complejo Dengue, que se trasmite al hombre a través de la
picada de un mosquito
del género Aedes, dando lugar a la
infección. El espectro de la enfermedad varía desde una infección inaparente,
una enfermedad ligera hasta la forma severa y a menudo fatal, la FHD/SCD.
El agente.

Cuatro virus, los serotipos dengue 1, 2, 3 y 4 (Den1-4), clasificados en un

complejo antigénico del género flavivirus de la familia flaviviridae son los
agentes etiológicos de esta enfermedad. Estos agentes esféricos, de 40-50nm
de diámetro tienen una envoltura lipídica y su genoma de aproximadamente
11kb está constituido por una cadena simple de ARN de polaridad positiva el
cual codifica para tres proteínas estructurales (cápside, C, membrana, M, y
envoltura, E) y para 7 proteínas no estructurales (NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a,
NS4b, NS5).
Las principales propiedades biológicas del virus están localizadas en la proteína
de envoltura E incluyendo el enlace al receptor, hemaglutinación de los
eritrocitos, inducción de anticuerpos neutralizantes y de inmunidad protectora.
Modo de transmisión.
El dengue se transmite al hombre a través de la picada del mosquito Aedes
aegypti. Después de un período de incubación extrínseca durante el cual el
mosquito queda infestado de por vida, es capaz de transmitir la infección a
otro individuo susceptible.
Aedes aegypti es el principal vector de la enfermedad. Este mosquito
marcadamente antropofílico, sigue al hombre en sus actividades. La hembra
del mosquito, puede vivir hasta 30 días, período durante el cual realizará 10
ciclos gonadotróficos y podrá picar a decenas de personas y poner cientos de
huevos con la capacidad de transmitir el dengue. Los huevos del mosquitos son
extremadamente resistentes a la desecación y sus larvas, se desarrollan en
agua limpia.
Aedes albpictus, otro de los vectores de dengue, es también antropofílico,
aunque puede alimentarse de aves y mamíferos. Este mosquito explota
ambientes rurales y urbanos y aunque relacionado a epidemias de dengue en
el Sudeste asiático, hasta el momento no se ha invocado como vector
transmisor de esta enfermedad en la región de las Américas.
Cuadro clínico
La mayoría de las infecciones de dengue son asintomáticas o muy ligeras
caracterizadas por fiebre indiferenciada con o sin rash principalmente en niños
e infantes. Los niños mayorcitos y los adultos pueden desarrollar una
enfermedad febril ligera o el cuadro típico de la FD caracterizada por fiebre
elevada, cefalea severa, mialgia, artralgia, dolor retrorbital y rash
maculopapular. Algunos pacientes muestran petequias, equímosis o una
prueba del torniquete positiva. En algunos casos puede observarse
trombocitopenia.
La extravasación de líquidos es el hecho patofisiológico principal de la FHD/SCD
y lo diferencia de la FD. Se caracteriza por fiebre elevada, sangramientos,
trombocitopenia de menos de 100,000 plaquetas/ml y hemoconcentración
(incremento del hematocrito en mas del 20%). Después de 3-4 días de
comienzo de la fiebre pueden observarse petequias, equímosis, epistaxis,
hemorragia gingival y gastrointestinal. Son comunes la efusión pleural, ascitis e
hiponatremia. Algunos pacientes evolucionan al fallo circulatorio (choque por
dengue) presentando pulso débil y rápido, estrechamiento de la presión del
pulso o hipotensión, piel fría y sudorosa y estado mental alterado. La
enfermedad se clasifica en cuatro grados de severidad, siendo los grados I y II
los mas ligeros y los grados III y IV los severos, estos últimos caracterizados
por la presencia de choque.
Aunque no hay un tratamiento antiviral específico, los pacientes usualmente se
recuperan después de una terapeutica de soporte temprana con fluidos y
electrolitos.
Por qué el Dengue Hemorrágico?
Dos hipótesis principales han sido planteadas para explicar el desarrollo del
dengue hemorrágico. La primera plantea que el DH se observa en individuos
que sufren una segunda infección por otro serotipo del virus dengue y la
segunda plantea que el DH se asocia a cepas virales de mayor virulencia.
Los primeros estudios realizados en Tailandia en los años 60 demostraron la
asociación epidemiológica del DH con el desarrollo de una segunda infección.
Hoy se reconoce que el dengue hemorrágico ocurre como consecuencia de un
mecanismo complejo donde el virus, el hombre y su respuesta inmune
interactúan par dar la enfermedad severa en un 2-4% de los individuos con una
infección secundaria.
Los estudios realizados en Cuba durante las epidemias de 1981, 1997 y 2001-
02 demuestran la asociación del DH con la infección secundaria.
Investigadores cubanos plantearon desde el año 1987, una nueva hipótesis
para explicar el desarrollo del DH. Esta hipótesis integra factores dependientes
del individuo, el virus, y factores epidemiológicos los que determinan que se
produzca una epidemia de FHD
La elevada densidad del vector, una elevada circulación viral y una población
susceptible a riesgo de desarrollar una infección secundaria son factores
necesarios para que se produzca un elevado número de casos de FHD. En
general los factores epidemiológicos y virales son los determinantes para que
se produzca una epidemia. Los factores individuales como sexo, edad, raza,
enfermedades crónicas son factores predisponentes que hacen que la
enfermedad sea mas frecuente en un grupo racial o a determinada edad. Sin
embargo la existencia de anticuerpos de una primera infección es el factor de
riesgo individual principal para el desarrollo de la forma severa de la
enfermedad.
Los factores individuales determinan que la enfermedad se produzca en un
determinado individuo en una población en específico. La presencia o ausencia
de estos factores individuales en el contexto de los factores epidemiológicos y
virales determinan que no todas las personas con una infección secundaria
presentan el cuadro severo de la enfermedad.
Se plantea que el nivel de anticuerpos determina que se produzca un mayor o
menor número de células infectadas durante una infección. Los epitopes
presentes en la proteína de la envoltura son capaces de inducir la formación de
anticuerpos homologos y heterologos neutralizantes. Los individuos infectados
con un serotipo mantienen inmunidad protectora de larga duración frente al
mismo serotipo pero la inmunidad heterologa es de corta duración. Se
especula que los anticuerpos neutralizantes modulan la severidad de la
infección. Durante la infección secundaria, la presencia de pequeñas
cantidades de anticuerpos neutralizantes heterotípicos puede prevenir la
enfermedad severa, por el contrario cuando los anticuerpos neutralizantes no
estan presentes, los anticuerpos heterotípicos forman inmunocomplejos virus-
anticuerpos los cuales infectan las células mononuclares fagocíticas con una
eficiencia incrementada trayendo como consecuencia un mayor número de
células infectadas y una mayor cantidad de virus. Este fenómeno se ha llamado
amplificación dependiente de anticuerpos (ADE). Los viriones del virus y las
inmunoglobulinas IgG al virus dengue forman complejos virus-anticuerpos que
se enlazan al receptor Fc de las celulas portadoras de Fc a través del
fragmento Fg de la inmunoglobulina facilitando la entrada del virus a la células
y aumentando la infección celular.
Los niños tienen un mayor riesgo de desarrollar el DH que los adultos lo que ha
sido reportado principalmente en el Sudeste asiático y Pacífico occidental.
Estos estudios demostraron que la edad para el desarrollo de la FHD era
bimodal con dos picos de severidad, a los 7 meses de edad y en las edades de
3-5 años. La FHD/SCD ocurre en niños menores de un año con anticuerpos a
dengue transmitidos por via placentaria quienes se infectan posteriormente
con el virus. En general, los niños menores de un año desarrollan el DH en el
curso de una infección primaria. Estos niños son hijos de madres inmunes a
dengue. Por otra parte, los niños de 3-5 años desarrollan DH en el curso de una
infección secundaria.
Aparentemente, no existe un límite en la sensibilización para el desarrollo de la
FHD depués de la infección primaria. Las epidemias cubanas de 1997 y 2001
causadas por los virus dengue 2 y dengue 3 demuestran claramente que el
dengue hemorrágico puede ocurrir después de mas de 20 años de la infección
primaria.
Ademas de la infección secundaria, las enfermedades crónicas como asma
bronquial y diabetes se han sugerido como factores de riesgo de DH.
Finalmente los blancos tienen un mayor riesgo de desarrollo de DH que los
negros.
Los anticuerpos neutralizantes son factores claves en el desarrollo de la forma
severa de la enfermedad, no obstante la respuesta inmune celular parece
también jugar un papel importante. Se ha demostrado que después de una
infección por dengue se producen linfocitos T de memoria serotipo-específico y
serotipo-cruzado y se hipotetiza que durante una infección secundaria, se
produce una activación de células T en su interacción con los monocitos
infectados. Observaciones recientes indican una activación masiva de las
células T en el curso del dengue hemorrágico, fenómeno que pudiera explicar
total o parcialmente el mecanismo de permeabilidad vascular debido a la
liberación de citoquinas y mediadores químicos por la lisis de las células
infectadas. Varios autores han planteado que la transición de una respuesta
TH1 a TH2 caracteriza la forma severa de la enfermedad.
Probablemente existen varios mecanismos para que se produzca la liberación
de moleculas vasoactivas que traen como consecuencia el incremento en la
permeabilidad vascular. Los virus dengue posiblemente a traves de un
mecanismo indirecto mas que directo podrian mediar la activacion del
endotelio vascular.Los monocitos infectados por virus dengue en condiciones
de ADE generan factores solubles que pueden activar las células endoteliales a
través de la expresión de moléculas de adhesión como VCAM-1y ICAM-1. A su
vez, niveles elevados de TNF α (inducido por los monocitos infectados y la
activación de las células T o ambos) pudieran ser responsables en parte del
daño vascular transitorio. Aún mas, el TNF α es un inductor potente de IL-6 que
puede estar relacionado a la hemorragia y al choque. El papel del TNFα en la
patogenesis de la enfermedad es crítico y probablemente inicia una serie de
procesos que llevan al incremento de la permeabilidad vascular y la
hemorragia. Otros autores han demostrado mediante estudios in vitro que las
células de la línea mastocito/basófilos son permisivas a la replicación del virus
dengue con la producción de partículas virales y citoquinas vasoactivas. Aún
mas, se ha demostrado que los complejos antigeno-anticuerpos son mucho
mas potentes que el virus sólo para inducir la activación de estas células.
Finalmente también se ha demostrado la liberación de IL-6 y IL-1β, citoquinas
capaces de activar las células endoteliales modulando la expresión de las
moléculas de adhesión y alterando la morfología de las células endoteliales.
La activación del complemento como resultado de inmunocomplejos (virus-
anticuerpo) o por la activación inmune y producción de citoquinas puede
también estar involucrada en el mecanismo de permeabilidad vascular.
La hemorragia puede deberse a varios factores como vasculopatía,
trombocitopenia, disfunción de las plaquetas y deficiencia del complejo de
protombina. No obstante no se conocen bien los mecanismos que conducen a
la misma. Se ha demostrado la presencia de anticuerpos al virus dengue
potencialmente cros-reactivos con el plasminogeno. El incremento en la
destrucción o disminución en la producción de las plaquetas puede resultar en
la trombocitopenia. Se han detectado complejos virus-anticuerpos en la
superficie plaquetaria en pacientes con DH sugiriendo un rol inmune en la
destrucción de las plaquetas. La liberación de elevados niveles de PAF por
monocitos infectados mediante el mecanismos de ADE pudieran explicar la
hemorragia teniendo en cuenta que el PAF induce el consumo de plaquetas y
aumenta la adhesión de las células endoteliales conduciendo a la
trombocitopenia. El incremento del enlace de las plaquetas a las céluLAS
endoteliales infectadas por el virus dengue se ha sugerido también como un
mecanismo responsable de la trombocitopenia. Recientemente se ha
demostrado la presencia de anticuerpos IgM en el suero de pacientes de DH
que son cross-reactivos con las plaquetas. Estos autoanticuerpos fueron
capaces de llevar a la lisis plaquetaria y pudieran estar involucrados en la
patogenesis de la enfermedad.
No se conoce exactamente cuales factores dependientes del individuo o del
virus determinan que un individuo desarrolle o no la forma severa de la
enfermedad.
Estudios mediante secuenciación nucleotídica han demostrado que existen
mutaciones de importancia para la atenuación viral. Se ha demostrado la
existencia de varios genotipos del virus dengue 2 de los cuales el genotipo
asiático se ha asociado a la forma severa de la enfermedad mientras que el
genotipo americano no.
Una relación similar para los genotipos del virus dengue 3 está siendo
observada. El significado de la variación genética de los genotipos virales
pudiera ser responsable de diferencias en las interacciones del virus con los
macrófagos y sugerir que ciertas cepas son mas virulentas que otras. Está por
determinar las implicaciones que los cambios genéticos tienen sobre el
desarrollo de las epidemias y de la severidad de la enfermedad aunque hay
evidencias de que los bajos niveles de viremia se asocian a una infección
moderada por virus dengue.
Además de la cepa y el serotipo viral como factores de interés que determinan
la magnitud y severidad de una epidemia, la secuencia de infección es tambien
de importancia. Aún cuando los 4 serotipos virales son capaces de inducir el
desarrollo de la FHD , los tipos 2 y 3 son los que frecuentemente se asocian al
DH. Por otra parte la secuencia de infección, dengue 1 seguida de dengue 2 se
ha asociado a epidemias de FHD. Finalmente, la posibilidad de que se
produzcan mutantes de escape es otro factor que añade una mayor
complejidad al fenómeno. Se ha propuesto que los virus dengue que escapan a
la neutralización heterotípica están libres y pueden interactuar con los
anticuerpos amplificadores presentes en un nuevo hospedero inmune. Este
hecho pudiera explicar el incremento en sveridad observado en el transcurso
de varias epidemias de dengue.
Un aspecto de gran importancia es la célula donde el virus se replica. Las
células de la línea monocito/macrófagos se consideran las células dianas de la
infección. El antígeno viral se ha detectado en las células de Kuffer,
macrófagos alveolares, fagocitos monocucleares, monocitos circulantes etc.
Los virus dengue se han aislado o detectado en diferentes organos como
nódulos linfoides, hígado, bazo, riñones, cerebro. Tanto las células efectoras
inmunes como monocitos, linfocitos T y las no inmunes como hepatocitos,
células endoteliales y celulas en el cerebro han sido reportadas como
hospederas potenciales. Las células de Langerhans y las dendríticas pudieran
ser dianas para la replicación del dengue y jugar un papel de gran importancia
en la patogenia de la infección a través de un incremento en la producción de
virus y la activación celular.
Diagnóstico de laboratorio
Una vez que un individuo es infectado, se produce un periodo de incubación
intrínseca de aproximadamente 7-10 días. El virus está presente en la sangre
dos-tres días antes del comienzo de la fiebre hasta 5-6 días después. En este
periodo, puede realizarse el aislamiento viral utilizando cultivos celulares de
células de mosquito Aedes albopictus (C636) o Aedes pseudoscutellaris (AP61)
los cuales se inoculan con el suero del paciente. La técnica de
inmunofluorescencia indirecta utilizando anticuerpos monoclonales específicos
de serotipo permiten la identificación del serotipo. La técnica de reacción en
cadena de la polimerasa (PCR) permite la detección del genoma viral y su
identificación en serotipos utilizando tanto suero, tejidos, larvas o mosquitos
adultos.
Para el diagnóstico serológico se emplean principalmente los métodos
inmunoenzimáticos que permiten la detección de anticuerpos IgM indicativos
de infección reciente o niveles elevados de inmunoglobulinas totales
sugestivos de una infección reciente o seroconversión o incremento en 4 veces
o mas del título de anticuerpos cuando se emplean muestras pareadas.
Control del dengue.
El control de la enfermedad depende del control del vector debido a que no
existe en la actualidad una vacuna disponible. Una vacuna debe brindar
inmunidad protectora de larga duración frente a los cuatro serotipos del virus
para evitar el fenómeno de ADA. La ausencia de un modelo animal, el pobre
conocimiento de la patogenia de la enfermedad y el escaso financiamiento
para las investigaciones son factores que han influido negativamente en el
desarrollo de una vacuna para dengue. Actualmente se cuenta con varios
candidatos vacunales en diferentes fases de evaluación
Estas incluyen vacunas atenuadas por via convencional, vacunas quiméricas,
vacunas ADN y recombinantes. No obstante todavía existen varios aspectos
que requieren de mayor investigación. Una vacuna para dengue debe inducir
una inmunidad protectora a los cuatro serotipos del virus de larga duración con
el objetivo de evitar el fenómeno de ADE aún después de años de la infección
primaria.
Los primeros estudios realizados en humanos (niños y adultos) con la vacuna
atenuada tetravalente sugieren que es segura e inmunogénica.
Hasta tanto se cuente con una vacuna segura, el control del vector será la
única manera de disminuir la transmisión del dengue. El control de la
transmisión del dengue es mas difícil hoy que con anterioridad cuando se
consideran los factores de emergencia y re-emergencia del dengue. La
pobreza, crecimiento de la poblacion, la urbanización no planificada, las
migraciones y los viajes aéreos han alcanzado niveles nunca antes observados.
Los principios fundamentales para el control del vector y del dengue son la
voluntad política (financiamiento, recursos humanos), mejoramiento de la
infraestructura de salud y de los programas de control del vector, la
coordinación intersectorial, la activa participación de la comunidad entre otros.
Los ministerios de salud deben dirigir el control y establecer la vigilancia
epidemiológica y entomologica así como las campa`nas para la educación de la
comunidad. Es fundamental que la comunidad reconozca su responsabilidad en
el control del dengue y al mismo tiempo lograr un cambio de conducta.
La vigilancia integrada (vigilancia ambiental, vectorial, clínico epidemiológica
con soporte de laboratorio) unido a una estrategia de control del vector donde
la participación de la comunidad y la participación intersectorial son cruciales
es la estrategia actual propuesta por las principales organizaciones
internacionales para el control efectivo del dengue. La voluntad política es
fundamental en esta estrategia.