Manual Sobre Cannabis Medicinal Cap 2 y 3

manual sobre
cannabis medicinal
Formación en el uso profesional y responsable
de cannabinoides y terpenos
KALAPA CLINIC
PRIMERA EDICIÓN
Janosch W. Kratz, Mariano Garcia de Palau

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Primera edición, Diciembre 2018
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consentimiento previo por escrito del autor o autores en cuestión.
Autor, Coordinador:
Janosch W. Kratz
Médico y Coordinador de investigación y desarollo, Kalapa Clinic
Coautor:
Mariano García de Palau

Médico y Director Médico, Kalapa Clinic
Bryan Peguero
Médico, Kalapa Clinic
En colaboración con:
Joan Parés
Médico
ÍNDICE
1. Prólogo
1.1. Prólogo Dr. Mariano García de Palau
1.2. Prólogo Dr. Henrik Sprengel
2. El sistema cannabinoide endógeno: ¿Qué importancia tiene este

descubrimiento?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
2.1. Los endocannabinoides. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1) Síntesis y degradación
2) Los endocannabinoides y su mecanismo de acción
2.2. Receptores de los cannabinoides. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
2.2.1. Receptores CB1 y CB2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
1) Distribución en el cuerpo humano
2) Principales funciones de los receptores CB1 y CB2
2.2.2. Receptores del tipo GPR55, GPR119 y GPR18. . . . . . . . . . 12
1) Receptor GPR55
2) Receptor GPR119
Tratamiento de la obesidad
GPR119 y la homeostasis de la glucosa
Posibles aplicaciones en el descubrimiento de nuevos
fármacos
3) Receptor GPR18
2.2.3. Receptores vaniloides de potencial transitorio o TRPV . . 16
2.3. Acciones fisiológicas de los endocannabinoides. . . . . . . . . . . . 17
1) Regulación de la plasticidad neuronal
2) Influencia sobre el sistema endocrino
3) Implicación en el metabolismo y el balance energético
2.4. Bibliografía. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19
3. Los cannabinoides exógenos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

3.1. Los principales fitocannabinoides. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
1) THC: Delta-9-tetrahidrocannabinol
2) CBD: Cannabidiol
3) CBN: Cannabinol
4) THCV: Tetrahidrocannabivarina
5) CBG: Cannabigerol
6) CBC: Cannabicromeno
3.2. Terpenos y flavonoides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
1) Mirceno
2) Pineno
3) Limoneno
4) Cariofileno
3.3. Cannabinoides sintéticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
3.4. Bibliografía. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
4. Cannabinoides en la práctica clínica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

4.1. Vías de administración. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
1) Vía oral – sublingual
2) Vía inhalada mediante vaporizador
3) Vía transdérmica o percutánea
4) Vía rectal
4.2. Principios de la dosificación de cannabinoides . . . . . . . . . . . . . 45
4.3. Recomendaciones en el uso clínico de cannabinoides. . . . . . . 46
1) Pronóstico previo al tratamiento
2) Tolerancia
3) Consumidor previo o activo
4) Cómo plantear las ratios THC/CBD
5) Rescate
6) Variedades de cannabis
4.4. Bibliografía. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .49
5. Cannabinoides y sus Interacciones farmacológicas . . . . . . . . . 50

5.1. Cannabinoides y el riesgo de interacciones medicamentosas. . . 50
5.2. Cannabinoides vs Grupos específicos de Fármacos. . . . . . . . . 53
1) Cannabinoides vs. Analgésicos opiáceos
2) Cannabinoides vs. Agentes quimioterápicos
3) Cannabinoides vs. Antiepilépticos
4) Cannabinoides vs. Anticoagulantes orales dependientes
de la Vitamina K
5) Cannabinoides vs. Otros Medicamentos
5.3. Bibliografía. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
6. Principales efectos secundarios de los Cannabinoides. . . . . . . 58

6.1. Bibliografía. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .61
1. PRÓLOGO
1.1. PRÓLOGO DE DR. MARIANO GARCÍA DE PALAU
“El cannabis es efectivo para muchas patologías

porque el Sistema Endocannabinoide determina sus efectos”
Esperamos que este manual sirva para tener acceso al conocimiento que
consideramos básico para la aplicación médica de los fitocannabinoides, y
evidentemente para entender y valorar la importancia del estudio del SISTEMA
ENDOCANABINOIDE (SEC).
La elaboración de este texto, ha sido pensada para los profesionales de la salud

que estén interesados en el uso controlado y con garantías de seguridad de estas
moléculas moduladoras del SEC, que aportan muchas posibilidades terapéuticas
en el ámbito de patologías que actualmente no tienen tratamiento efectivo para el
control de la enfermedad. Los cannabinoides pueden mejorar la calidad de vida de
muchos pacientes ya que podemos tratar multitud de síntomas presentes en muchas
enfermedades.
Los fitocannabinoides no son las únicas sustancias que pueden modular el SEC,
pero debido a su baja toxicidad son un grupo de moléculas muy interesantes para el
tratamiento de múltiples síntomas y patologías muy diversas que en muchos casos
carecen de alternativas terapéuticas.
Por último, indicar que probablemente en el momento de la publicación de este

manual, algunos conceptos hayan cambiado o simplemente algún artículo al que
hacemos referencia ya habrá sido corregido por nuevas publicaciones, lo cual será muy
positivo, ya que nos indicará que sigue creciendo la actividad en el ámbito del estudio
de los cannabinoides y el Sistema Endocannabinoide, principal protagonista de esta
historia.
No quiero acabar sin agradecer a todos los referenciados la información que hemos
podido consultar fruto de su duro trabajo, y por supuesto dar las gracias a todas las
personas implicadas de una u otra manera en la elaboración de este manual.
Dr. Mariano García de Palau

Director Médico en Kalapa Clinic
1.2. PRÓLOGO DE DR. HENRIK SPRENGEL
“Nuestro objetivo es informar sobre el

potencial de los tratamientos con cannabinoides”
El mundo está experimentando un cambio de paradigma con una tremenda

tendencia hacia el uso del cannabis medicinal. En momentos en que las personas
comienzan a aumentar su conciencia acerca de los tratamientos naturales y alternativos
y, lejos de los productos farmacéuticos con efectos secundarios, en ocasiones graves,
los países están trabajando para aceptar y legalizar esta nueva opción de tratamiento
complementario que ofrece el cannabis medicinal.
Kalapa Clinic es la primera consulta médica especializada en tratamientos con

cannabinoides. Nuestro objetivo es informar al público sobre el potencial y el alcance,
así como las limitaciones, de los tratamientos con cannabinoides. Además, Kalapa
Clinic también busca educar los profesionales de la salud sobre el uso terapéutico del
cannabis.
Este manual es un elemento fundamental en nuestra misión de cerrar la brecha

existente entre el potencial terapéutico de la poderosa planta de cannabis (y sus
derivados), los pacientes y los médicos.
Espero que disfrute del manual que nuestro equipo médico ha creado para usted.
Dr. Henrik Sprengel

CEO en Kalapa Clinic
2. EL SISTEMA CANNABINOIDE ENDÓGENO
Hace 400 millones de años, durante el periodo Cámbrico, en los animales con
simetría axial, apareció un sistema básicamente bioquímico que influye sobre
diferentes funciones vitales del organismo tales como el sistema endocrino, nervioso
e inmunológico. Este sistema, denominado Sistema Endocannabinoide (SEC), ha
perdurado hasta nuestros días, evolucionando en complejidad y funciones, lo que
hace pensar que, evolutivamente, representa un elemento muy importante para la
organicidad y regulación de procesos celulares.
El SEC se compone de receptores cannabinoides, sus ligandos endógenos
(endocannabinoides), los sistemas enzimáticos responsables de su síntesis
y degradación, las vías de señalización intracelular (reguladas por los propios
cannabinoides) y sus sistemas de transporte [1].
Al comprender más este sistema de varios niveles (producción, liberación,
recaptación y degradación enzimática), estos podrían representar dianas terapéuticas
importantes para nuevos tratamientos en diversas patologías.
Actualmente se reconocen tres tipos generales de cannabinoides: los cannabinoides
herbales o fitocannabinoides, sintetizados naturalmente por la planta de cannabis;
los cannabinoides endógenos, producidos por organismos animales o por el cuerpo
humano; y los cannabinoides sintéticos, generados en laboratorio.
En el año 1992, el profesor Mechoulam y su equipo descubrieron el primer
cannabinoide endógeno producido por nuestro propio organismo: la Anandamida
o Araquidoniletanolamida (AEA). Posteriormente, con el avance científico y de
investigación, se descubren otros endocannabinoides como el 2-Araquidonilglicerol
(2-AG), la Noladina, la Virodamina, N-araquidonil-dopamina, entre otros.
La síntesis de endocannabinoides a nivel del Sistema Nervioso Central (SNC)
tiene lugar en neuronas preganglionares derivadas de sustratos del metabolismo del
ácido araquidónico, una ruta metabólica conocida que da lugar a diversos compuestos
necesarios para un rendimiento fisiológico adecuado como Isoprenos, Leucotrienos,
y otros componentes derivados de cadenas isoprenoides. Hay que tener en cuenta
que los endocannabinoides, a diferencia de muchos otros neurotransmisores, son
sintetizados a demanda, no se almacenan en vesículas y ejercen sus funciones de
manera específica en su lugar de liberación.
1
2. El sistema cannabinoide endógeno
¿Qué importancia tiene este descubrimiento?
Nuestro organismo, y el de muchas otras especies muy alejadas de nosotros desde

el punto de vista evolutivo, posee la capacidad de sintetizar cannabinoides cuando lo
necesita. Para que estos ejerzan su función, se deben acoplar a sus correspondientes
receptores. Estos receptores son más o menos específicos en función de que
puedan ser activados o bloqueados por una o varias sustancias, motivo por el cual,
actualmente, están siendo investigados para crear componentes dirigidos a estos, ya
sea para realizar una acción agonista, antagonista o ambas, según la acción celular
que necesitemos modular.
En el caso del sistema endocannabinoide, los receptores pertenecen
mayoritariamente a la familia de receptores acoplados a proteína G.
Los primeros descubiertos, y por lo tanto los más estudiados, son los receptores
de tipo CB1 y CB2.
El Sistema cannabinoide endógeno (SCE) tiene una amplia distribución tisular,

celular y subcelular que permite actuar e influir sobre varios procesos fisiológicos
de gran importancia como el apetito y la ingesta, la sensación del dolor, la función
cardiovascular, respiratoria y reproductiva, el estado de ánimo, la neuroprotección
y la transmisión sináptica, el control motor, memoria y aprendizaje, el sistema
inmune, la inflamación, liberación y acción hormonal, la proliferación, adhesión y
apoptosis celular, entre otros [2].
El descubrimiento de este sistema endógeno con una rama de funciones tan

amplia, y el conocimiento creciente en cuanto a su funcionamiento, hacen
sospechar cada vez más que el SEC podría actuar como diana terapéutica
importante en una multitud de enfermedades que actualmente son intratables
o muy difíciles de tratar como la Fibromialgia, Migrañas o las Enfermedades
Inflamatorias Intestinales, por ejemplo.
2
2.1. LOS ENDOCANNABINOIDES
1) Síntesis y degradación
Di Marzo V, Melck D, Bisogno T, De Petrocellis L. Endocannabinoid: endogenous cannabinoid receptor ligands with neuromodulatory
action. Trends Neurosci 1998;21:521-528
La mayoría de los endocannabinoides son productos derivados de cadenas

poliinsaturadas de ácidos grasos. Los más importantes, la Anandamida (AEA) y el
2-Araquidonil-glicerol (2-AG), son derivados del ácido araquidónico y pertenecen
al grupo de las N-aciletanolaminas (NAE’s) y de los 2-monoacilgliceroles (MAG’s),
respectivamente. Ambos son sintetizados a demanda a través de la remodelación
de fosfolípidos a través de la vía de la fosfolipasa D selectiva de N-acil-fosfatidil-
etanolamina (NAPE-PLD), en el caso de la AEA; y de la vía de las Diacilglicerol-lipasas
alfa y beta (DAGL) en el caso de la 2-AG.
Su inactivación tiene lugar mayoritariamente a través de la FAAH (Hidrolasa de
amidas de ácidos grasos) que degrada la AEA a ácido araquidónico y etanolamina, y la
MGL (Monoacilglicerol lipasa) que degrada el 2-AG en ácido araquidónico y glicerol [3].
A pesar de su estructura química parecida, ambos ligandos tienen vías enzimáticas
de síntesis y degradación diferentes, conformando una maquinaria mucho más
compleja que la de los neurotransmisores clásicos [3]. Los endocannabinoides no
se almacenan en el cuerpo, sino que se sintetizan, liberan y degradan en su lugar de
acción. Su actividad se controla, al igual que muchas otras moléculas bioactivas, por
sus niveles endógenos [4].
3
2) Los endocannabinoides y su mecanismo de acción

La síntesis de los endocannabinoides es un proceso relacionado con la homeostasis
del calcio. Un aumento intracelular de calcio en la neurona postsináptica activa enzimas
que, a su vez, sintetizan el endocannabinoide correspondiente a partir de lípidos de la
membrana celular.
En la neurona presináptica la unión del endocannabinoide a su receptor

provoca una disminución del calcio intracelular presináptico que, a su vez,
regula la liberación del neurotransmisor.
En el receptor CB1, por ejemplo, la unión endocannabinoide-receptor inhibe la

adenilatociclasa (AMPc baja), provoca una hiperpolarización presinápitica debido al
cierre de canales calciodependientes de voltaje y la apertura de canales de potasio e
induce la expresión de cinasas como la regulada por señales extracelulares (ERK), la
c-Jun N-terminal (JNK), la proteincinasa activada por el mitogeno p38 (MAPK), o la
proteincinasa B (PKB). Otros efectos de la activación del receptor son la inhibición del
factor nuclear κ -B (NF-κB) y la activación de ceramidas [86-90].
Tras ejercer su función, los endocannabinoides son recaptados mediante
transportadores de membrana y degradados mediante los enzimas FAAH (AEA→ácido
araquidónico y etanolamina) y MGL (2-AG→ácido araquidónico y glicerol).
9
A la izquierda, la estructura del principal cannabinoide psicoactivo, el Δ -tetrahidrocannabinol y la estructura de los principales
cannabinoides endógenos: la anandamida (araquidonil-etanolamida) y el 2-araquidonil-glicerol. A la derecha, principales acciones
de los cannabinoides a nivel neuronal. Los cannabinoides se sintetizan a partir de lípidos de membrana, se producen bajo demanda y
no se almacenan en vesículas como ocurre con otros neurotransmisores. Los endocannabinoides se producen como consecuencia
2+
de aumentos en el Ca intracelular e interactúan con receptores CB1 ubicados en las neuronas presinápticas, modulando la
liberación del neurotransmisor (NT). Éste activa a receptores ionotrópicos (iR) y/o metabotrópicos (mR). Los endocannabinoides son
removidos del espacio sináptico por un transportador específico (T); ya en el citoplasma, son degradados por la hidrolasa de la amida
de ácidos grasos (FAAH) a etanolamina (Et) y ácido araquidónico (AA). (Modificado de Guzmán, 2003.)
4
A nivel de las sinapsis neuronales, los cannabinoides tienen una función inhibitoria,
siendo los únicos que actúan modulando el nivel de neurotransmisores liberados desde
la neurona pre-sináptica (se envían retrógradamente desde la neurona post-sináptica
a la pre-sináptica). No actúan de manera sistémica, es decir, solo lo hacen donde es
necesario, en la localización exacta de nuestro cuerpo donde se necesite un efecto
concreto y selectivo, dependiendo del tipo de célula en la que se activen los receptores
cannabinoides.
Una característica importante del sistema endocannabinoide es que los

cannabinoides pueden tener un comportamiento tanto inhibidor como
excitador a nivel sináptico, aunque su acción siempre es inhibitoria:
- Comportamiento inhibitorio: Inhiben la liberación de neurotransmisor excitatorio

proveniente de la neurona pre-sináptica (ej.: glutamato) → favorecen la inhibición.
- Comportamiento excitatorio: Inhiben la liberación de neurotransmisor inhibidor
proveniente de la neurona pre-sináptica (ej.: GABA o Glicina) → favorecen la
excitación.
Fuera del SNC, los cannabinoides actúan a través de los mismos receptores pero
sus efectos varían dependiendo del tipo celular sobre el que ejercen su efecto.
Debido a la extensa distribución del sistema endocannabinoide en el cuerpo
humano podemos actuar sobre múltiples estirpes celulares produciendo una amplia
gama de efectos. Por ejemplo, la activación de receptores a nivel de tracto digestivo
reduce la secreción de jugo gástrico y la motilidad intestinal; en los linfocitos reduce
la producción de citoquinas proinflamatorias; y en el tejido muscular esquelético
disminuye el tono muscular.
5
2.2. RECEPTORES DE LOS CANNABINOIDES
CÓMO TRABAJAN LOS CANNABINOIDES
A pesar del uso medicinal y recreativo del cannabis durante siglos, la identidad de
su principal constituyente psicotrópico permaneció desconocido hasta 1964, cuando
Rafael Mechoulam, Yechiel Gaoni, y Habib Edery, del Instituto de Ciencia Weizmann en
Rehovot (Israel), aislaron por primera vez el Delta-9-tetrahidrocannabinol (THC).
A posteriori, se estableció que este compuesto es el responsable de los efectos
psicotrópicos de la planta. Más de dos décadas después se descubrió que dicho
efecto se produce gracias a la interacción de los cannabinoides con una serie de
receptores específicos presentes en las células nerviosas. No fue hasta 1988, durante
experimentos utilizando CP55940 radiomarcado, que el primero de estos receptores
fue finalmente identificado. Este receptor, llamado receptor cannabinoide 1 (CB1), se
encuentra principalmente en el SNC y los órganos periféricos.
Pocos años después, en el año 1992, el segundo receptor cannabinoide (CB2)
fue descubierto mediante técnicas de clonación por homología. El CB2 es diferente
tanto en la secuencia de aminoácidos como en la distribución en nuestro cuerpo,
localizándose principalmente en tejidos periféricos relacionados con el sistema inmune
(especialmente en los Linfócitos B) pero también, aunque en menor cantidad, en el
tejido nervioso.
6
Hoy en día sabemos que existen otros tipos de receptores relacionados con el
sistema endocannabinoide como son, por ejemplo, los receptores metabotrópicos
GPR55, GPR119, GPR18 y los receptores vaniloides de potencial transitorio (TRPV).
2.2.1. RECEPTORES CB1 Y CB2
Representación esquemática de los receptores CB1 y CB2. Los receptores tienen siete segmentos transmembrana.
Tanto CB1 como CB2 son receptores acoplados a proteínas G con 7 segmentos
transmembrana [5]. Tienen una función inhibidora influyendo, entre otros, sobre la
Adenilato ciclasa y la vía de las MAP-Quinasas (MAPK) [6, 7], y en el caso de CB1
también sobre ciertos canales iónicos [8].
CB1 y CB2 son receptores acoplados a proteína G con 7 segmentos transmembrana
CB1 se encuentra principalmente en el sistema nervioso central (SNC)
CB2 se encuentra principalmente en estructuras relacionadas con el sistema

inmunitario
7
1) Distribución en el cuerpo humano
RECEPTORES CANNABINOIDES
CB1: Los receptores CB1 se encuentran principalmente en el SNC, en mayor

abundancia en ganglio basal, cerebelo, neocórtex e hipocampo, una zona esencial
en procesos de aprendizaje y memoria [9]. Se localizan en áreas relacionadas con
funciones cognitivas, memoria, ansiedad, dolor, percepción sensorial, percepción
visceral, coordinación motora y funciones endocrinas. En concentraciones más bajas
también se encuentran en el sistema inmune, sistema nervioso periférico, testículos,
corazón, intestino delgado, próstata, útero, medula ósea, y endotelio vascular.
Se puede observar una relación estrecha entre la distribución de los receptores
CB1 y los efectos farmacológicos producidos por los cannabinoides. La gran presencia
en los ganglios basales se correlaciona, por ejemplo, con los efectos sobre la actividad
locomotora y la presencia en áreas del hipocampo y del córtex cerebral con los efectos
sobre la memoria, el aprendizaje y el efecto anticonvulsivante. [1, 4, 10, 11]. Los
receptores CB1 son los responsables del efecto psicoactivo del cannabis.
CB2: Los receptores CB2 se encuentran predominantemente en estructuras
relacionadas con el sistema inmunitario: línea linfoide (Linfocitos B y T), línea mieloide
(Monocitos, Macrófagos, Granulocítos, Mastócitos), células gliales del SNC y bazo [12].
En menor proporción, están presentes en células de otros tejidos y órganos periféricos
como corazón, endotelio, huesos, hígado y páncreas. En el SNC los receptores CB2 están
8
presentes, sobre todo, en células gliales, aumentando su presencia significativamente

(unas 100 veces) en procesos inflamatorios o después de una lesión tisular [1, 13,
14]. También se ha descrito su presencia en células progenitoras neuronales y
neuronas de la corteza cerebral, hipocampo, globo pálido, áreas límbicas y en las áreas
mesencefálicas [16, 17]. Se cree que los receptores CB2 son los responsables de las
propiedades inmunomoduladoras del cannabis y su activación no está relacionada con
el efecto psicoactivo.
2) Principales funciones de los receptores CB1 y CB2

CB1 Y CB2 inhiben la activación en diversos grupos celulares mediante la
inhibición de la adenilato ciclasa
La reacción catalizada por adenilato ciclasa es la conversión de ATP a AMP cíclico.

La inhibición de la adenilato-ciclasa genera una disminución de la síntesis
y secreción del AMPc (AMP cíclico) intracelular, derivado del ATP y producido en la
cadena de la respiración celular. Su reducción a nivel celular inhibe la entrada de
calcio al citosol y provoca que no se active la calcineurina lo que, a su vez, inhabilita la
célula para realizar acciones de activación. Esta propiedad es de gran interés para la
regulación de sistemas que se encuentran en estado hiperactivo, como por ejemplo en
las enfermedades autoinmunes, donde los cannabinoides tienen un papel modulador
de la función efectora.
9
CB1 y CB2 inhiben rutas de transcripción génica involucradas en procesos

neoplásicos o proliferativos como las MAPK (MAP quinasas)
Representación esquemática de una Quinasa reguladora de

señal extracelular (ERK / cascada de proteína Quinasa activada
por mitogenos).
Las quinasas son enzimas de localización citosólica que se encargan de fosforilar

o desfosforilar factores promotores. Estos factores son complejos moleculares
prefabricados que se encuentran libres en citosol en sus formas fosforiladas (unidas
a grupos fosfatos). Cuando la quinasa es activada por estimulación de su receptor
acoplador, se produce la transducción de la señal y se inicia una cascada de reacciones
enzimáticas que termina retirando grupos fosfatos de los factores promotores. Esta
desfosforilación facilita su translocación a nivel nuclear, donde actúan como factor
proliferativo celular. En situaciones de hiperactividad de este sistema enzimático,
se produce una transducción elevada de señales y, consecuentemente, órdenes
continuadas de proliferación hacía diversos grupos celulares en situaciones donde
no sea necesario. La inhibición de estas reacciones enzimáticas por parte de los
fitocannabinoides podría representar una de las causas por la cual se les atribuye un
efecto antiproliferativo en diversos estudios preclínicos [18].
10
Inhibición de la conductancia a nivel de la membrana celular (solo CB1)
CONDUCTANCIA AL POTASIO EN NOCICEPCIÓN
Cannabinoides
K+ Ca2+
CB1
Adenilato ciclasa
- +
K+ + Ca2+
- ATP AMPc
MAPK
PKA
+/-
+/-
Alteración de la
expresión génica
Activación de receptores CB1. Rutas de señalización. La activación de receptores CB1 implica la inhibición de la adenilato ciclasa (AC)
y por tanto una disminución de los niveles de AMPc, y la activación de canales iónicos de potasio y la inhibición de canales de calcio,
aumentando la conductancia y disminuyendo la entrada de estos iones respectivamente. Se produce también la activación de las MAP
quinasas (MAPK) y una disminución de la protein kinasa, alterándose por tanto diversos procesos de proliferación y diferenciación
celular.
Ana Isabel Fraguas-Sánchez, Ana María Fernández-Carballido, Ana Isabel Torres-Suárez. Cannabinoides: una prometedora herramienta
para el desarrollo de nuevas terapias Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Facultad de Farmacia. Universidad
Complutense de Madrid. 2014
La activación del receptor CB1 provoca una inhibición de los canales de calcio
dependientes de voltaje en la membrana presináptica y un aumento de la conductancia
al potasio al medio extracelular. Consecuentemente, desciende el calcio intracelular
en la neurona presináptica, lo que provoca una disminución de la liberación de
neurotransmisores como GABA o Glutamato al espacio intersináptico y por tanto
una reducción de la excitabilidad neuronal postsináptica [19]. Estos procesos están
implicados en la nocicepción, por lo que son propiedades interesantes para el
tratamiento analgésico con cannabinoides.
11
2.2.2. RECEPTORES DEL TIPO GPR55, GPR119, Y GPR18
CÓRTEX CEREBRAL
IZQUIERDO DERECHO
Fórnix Núcleo Caudado
Tálamo
Putamen
Globo
Pálido
Amígdala
Hipocampo
Cuerpos
Médula Cerebelo
Mamilares
Espinal
Los receptores del tipo GPR son receptores metabotrópicos acoplados a proteína G
candidatos a ser considerados parte del SEC. Se encuentran distribuidos en glándulas
adrenales, bazo, sistema digestivo y ampliamente en el SNC: núcleos Caudado y
Putamen, Hipocampo, Tálamo, Hipotálamo, Córtex prefrontal y Cerebelo.
Los GPR podrían representar un puente entre el sistema inmune, el sistema
nervioso y el sistema endocrino, por lo que su comprensión arroja luz sobre futuras
terapias que podrían estar dirigidas al metabolismo lipídico, homeostasis del NA+/K+ u
otros iones, así como regular perfiles hormonales. Se ha visto incluso una relación entre
ciertos cannabinoides y la intolerancia a glúcidos, por lo que se está investigando si
estos receptores podrían servir para tratar síndromes relacionados con el metabolismo
energético.
1) Receptor GPR55
Los GPR55 están localizados en regiones del cerebro implicadas en el control de
funciones como la memoria, el aprendizaje y la coordinación motora, tales como el
cuerpo estriado dorsal, núcleo caudado y putamen, así como en varios tejidos periféricos,
12
incluyendo íleon, testículos, bazo, amígdalas, mama, tejido adiposo omental; e incluso
en algunas líneas de células endoteliales [20, 21]. Debido a su amplia distribución en el
SNC, se le atribuyen diversas funciones que varían según la localización del receptor [22]:
• NÚCLEO CAUDADO:
- Inervado por neuronas dopaminérgicas
- Funciones de aprendizaje y memoria
- Movimiento voluntario
• NÚCLEO PUTAMEN
- Funciones relacionadas con aprendizaje y movimiento fino
- Adiadococinesia junto con cerebelo
• HIPOCAMPO
- Memoria
- Memoria espacial y orientación
- Gestión ansiedad
- Hiperactividad
• TÁLAMO
- Filtra todos los estímulos sensitivos menos olfato
- Conecta con lóbulo frontal, emociones, hiperactividad-depresión
- Regula actividad visceral
• HIPOTÁLAMO
- Regula liberación de hormonas en Hipófisis
- Conducta alimentaria, ingesta líquidos, apareamiento, agresividad
- Regulación automática visceral-endocrina
• CEREBELO
- Funciones motoras, adiadococinesia, equilibrio
- Funciones cognitivas, atención, lenguaje, música
• CÓRTEX PREFRONTAL
- Personalización del individuo, sentimientos
- Conductas apáticas, depresivas, compulsión
- Procesos de atención
Existen evidencias que indican que el receptor GPR55 desempeña un papel

relevante en la regulación del metabolismo óseo, en el control del dolor inflamatorio,
y en la proliferación de células tumorales. En tumores de distintos orígenes se ha
observado una expresión significativamente más alta frente a tejidos sanos. Además,
dicha expresión elevada se ha visto correlacionada con una mayor agresividad
tumoral y un peor pronóstico para el paciente [23]. El receptor proporciona a las
13
células cancerígenas una serie de ventajas adaptativas que podrían explicar la mayor
agresividad de los tumores que expresan niveles elevados de GPR55, como sería por
ejemplo la inducción de la proliferación de células tumorales a través de la activación
de la cascada de señalización ERK/MAPK (Quinasas) [24]. Además, se supone que la
activación de GPR55 promueve tanto el crecimiento, la migración e invasión de células
tumorales como la generación in vivo de metástasis [20].
Estudios recientes le atribuyen también una posible implicación en el control de la
sensibilidad al dolor. Se descubrió que los ratones GPR55 -/-, que carecen del receptor,
no presentaron hiperalgesia mecánica en modelos de roedores de dolor inflamatorio y
neuropático [25]. También se ha documentado una abundante expresión de GPR55 en
grandes neuronas ganglionares de la raíz dorsal en ratones y su capacidad de modular
la actividad de estas neuronas [26].
En cuanto a los ligandos del receptor, se diferencia entre ligandos endógenos y
exógenos. Los ligandos endógenos son AEA, 2-AG, Eter noladina (antagonistas) y el
Lisofosfatidil-inositol (agonista). Como ligandos exógenos se deben mencionar el CBD
(antagonista) y el THC (efecto bifásico → agonista a dosis bajas y antagonista a dosis
altas).
2) Receptor GPR119
El receptor GPR119 (también llamado SNORF25 [31], RUP3 [32], GPCR2 [33], 19AJ
[34], OSGPR116 [35] o Receptor insulinotrópico dependiente de glucosa [36] muestra
un patrón de expresión relativamente estrecho, encontrándose predominantemente en
tejidos pancreáticos e intestinales [27, 28, 29]. Los endocannabinoides son considerados
potenciales ligandos de GPR119, siendo OEA (Oleiletanolamina) su principal ligando
conocido [37].
Su localización en las células β de los islotes pancreáticos [30] y las células L
intestinales enterocrinas centra la atención en la posible implicación de los GPR119 en
el control de la homeostasis de la glucosa [38] y la obesidad [39].
Tratamiento de la obesidad
La presencia de GPR119 en la línea celular enteroendocrina GLUTag [40, 41]

sugiere que la expresión de este receptor a nivel intestinal puede estar implicado en
la homeostasis de la glucosa a través de la liberación de incretinas como GLP-1 [42].
Estudios in vitro y con modelos animales han mostrado que su modulación produce
efectos beneficiosos en la homeostasis de la glucosa; reduce la ingesta de alimentos
y, posiblemente, ayuda a preservar las células β productoras de insulina en los islotes
pancreáticos [43].
La OEA (Oleiletanolamina), ligando endógeno del receptor, induce en roedores la
reducción de la ingesta de alimentos y, consecuentemente, limita la ganancia del peso
14
corporal a través de:
- Activación del receptor nuclear activado por el proliferador de peroxisomas α. [85].

- Modificación del comportamiento de alimentación y de la actividad motora a
través de la activación del receptor de potencial transitorio de vaniloide tipo 1 [44].
- Aumento de la captación de ácidos grasos por adipocitos y enterocitos mediante
una mayor expresión de la translocasa de ácidos grasos [45].
GPR119 y la homeostasis de la glucosa
La expresión de GPR119 en las células β de los islotes pancreáticos ha llevado

a la hipótesis de que este receptor podría desempeñar un papel en la modulación de
la secreción de insulina. En principio, una molécula que actúa a través de GPR119
para elevar las concentraciones de AMPc intracelulares en las células pancreáticas
β potenciaría la secreción de insulina estimulada por glucosa (SEIG) de una manera
análoga a la de las hormonas incretinas [61, 62]. Se sabe que los agonistas GPR119
suprimen las hiperglicemias cuando se administran durante las pruebas de tolerancia
oral a la glucosa, tanto en modelos de roedores normoglucémicos como hiperglicemicos
[46, 47, 48, 49].
La estimulación de GPR119 ejerce un efecto doble en la reducción de glucosa
en la sangre, actuando directamente sobre la célula β pancreática promoviendo la
liberación de insulina y, de manera indirecta, a través de las células enteroendocrinas,
liberando incretinas como GLP-1 (péptido similar al glucagón) u otros agentes anti-
hiperglucémicos [50, 51, 52]. El mecanismo de GLP-1 para la reducción de la glucemia
parece depender de [53, 54, 55]:
- Efecto insulinotrópico directo sobre la célula β.

- Supresión de la secreción de glucagón y la reducción de la motilidad gástrica.
Posibles aplicaciones en el descubrimiento de nuevos fármacos
Los datos disponibles sobre los efectos de los agonistas GPR119 en modelos
animales indican que podrían ser agentes importantes para el tratamiento de la diabetes
tipo 2 y la obesidad. La liberación de GPL-1, mediada por estimulación GPR119, mejora
la homeostasis de la glucosa, limitando al mismo tiempo la ingesta de alimentos y el
aumento de peso corporal [56, 57, 58].
3) Receptor GPR18
El receptor GPR18, junto al GPR55 y GPR119, forma parte del subtipo de receptores
cannabinoides huérfanos implicados en la neurotransmisión mediada por lípidos
15
endógenos. Sus ligandos angonistas son la 2-Araquidonil-glicina (ligando principal),

Anandamida, THC, Arachidonylcyclopropylamide, O-1602 y tanto el CBD como la AM-
251 como agonistas parciales. Como antagonista actúa la O-1918 [59, 60].
2.2.3. RECEPTORES VANILOIDES DE POTENCIAL

TRANSITORIO O TRPV
Los receptores TRPV forman parte de la familia de receptores TRP constituida por
28 miembros agrupados en siete subfamilias (TRPC1-7, TRPM1-8, TRPV1-6, TRPA1,
TRPP1-3, TRPML1-3 y TRPN) [63]. De este grupo de receptores solo con los TRPV
se ha descrito agonismo o antagonismo mediado por cannabinoides. Se trata de una
familia de canales iónicos que modulan el flujo de iones a través de la membrana
celular, influyendo de esta manera sobre la conductancia de impulsos nerviosos y la
transmisión, modulación e integración de estímulos nocivos [63].
Los TRPV en mamíferos están formados por seis miembros divididos en dos
grupos según el grado de homología (TRPV1-4 y TRPV5-6) y están implicados en el
reconocimiento de estímulos térmicos y nociceptivos y en la modulación de eventos
inflamatorios locales [64, 69, 70].
En cuanto a su mecanismo de acción, los dos grupos son canales catiónicos no
selectivos ligando dependientes que pueden ser activados por [73]:
- Estímulos físicos y químicos tanto endógenos como exógenos.

- pH bajo (inducción mediada por protones).
- Endocannabinoides como Anandamida y N-araquidonil-dopamina (incluyendo
la Capsaicina).
Su patrón de distribución en el cuerpo humano es muy amplio, estando presentes

en prácticamente todos los tejidos, pero especialmente en el sistema nervioso
central y periférico. Son mediadores de una amplia variedad de funciones celulares
como la iniciación del dolor, la termorregulación, la secreción salival, la inflamación,
el tono de la musculatura lisa y la homeostasis del calcio y magnesio, entre otras
[72]. El hecho de que su función como canal iónico sea potenciada por mediadores
proinflamatorios liberados durante el daño tisular, junto con su amplia distribución en
diferentes tejidos, le atribuyen un papel importante en la modulación de procesos de
sensibilización inflamatoria de los nociceptores, a su vez relacionados con el desarrollo
de hiperalgesia en la zona dañada [65, 66, 67, 68]. Actualmente, se está investigando
acerca de estos receptores y su interrelación con el SEC con el fin de desarrollar nuevas
dianas terapéuticas dirigidas al tratamiento analgésico.
16
2.3. ACCIONES FISIOLÓGICAS DE LOS

ENDOCANNABINOIDES
En los últimos años ha aumentado de manera importante el conocimiento sobre

los cannabinoides y sus relaciones con los diferentes sistemas fisiológicos. El sistema
endocannabinoide se puede describir como un sistema modulador que influye sobre
tres sistemas básicos de la regulación fisiológica: el sistema neurotransmisor, el
sistema inmune y el sistema endócrino.
1) Regulación de la plasticidad neuronal

Los cannabinoides se sintetizan a nivel de la neurona postsináptica, se liberan a
la hendidura sináptica, la atraviesan y se unen a receptores localizados en la neurona
presináptica para ejercer su función (neurotransmisores retrógrados). La activación de
estos receptores provoca, a través de diferentes vías de señalización intracelular y la
modulación de canales iónicos, una inhibición de la liberación de neurotransmisores
excitadores e inhibidores (GABA, Glutamato, Serotonina, Dopamina, Acetilcolina o
Noradrenalina) en diferentes regiones del cerebro.
Se denomina “depolarized-induced supresión of excitation” cuando la sinapsis es
excitatoria y la acción del cannabinoide será la de suprimir una excitación. En el caso
de sinapsis inhibitorias dónde el cannabinoide favorece la excitación (suprimiendo la
inhibición) se habla de “depolarized-induced supresión of inhibition” [74]. A pesar de
que todavía quedan partes de estos sistemas por investigar y entender, se cree que, a
través de estos mecanismos, el sistema cannabinoide endógeno regula la plasticidad
neuronal, influyendo sobre el aprendizaje, la memoria, los procesos de recompensa, las
funciones motoras, el control del apetito y la respuesta al dolor [75, 76].
2) Influencia sobre el sistema endocrino

Igual que en la neurotransmisión, el Sistema Cannabinoide Endógeno (SCE) actúa
sobre el sistema endocrino de manera inhibitoria, influyendo sobre la homeostasis
de hormonas sexuales, tiroideas, de crecimiento y la prolactina [77]. Se ha podido
observar un papel modulador inhibitorio del eje hipotálamo-hipofisiario-adrenal del
SCE mostrando que, en estado basal, existe un tono endocannabinoide inhibitorio que
disminuye la secreción de ACTH y Glucocorticoides [78]. De esta manera, inhibe la
activación del eje frente a un estímulo estresante.
El SCE actúa a través de la activación de los receptores CB1 presentes en la
hipófisis anterior sobre el sistema hipotálamo-hipófisiario-gonadal provocando una
disminución tanto de LH como de FSH [79]. Estos efectos sobre las hormonas sexuales
son más potentes en hombres que en mujeres e inhiben la espermatogénesis, la
17
motilidad y capacitación espermática y la reacción acrosómica, en si una alteración

global de la función sexual masculina [80].
3) Implicación en el metabolismo y el balance energético

Varios estudios demuestran la relación entre la activación de receptores CB1
hipotalámicos y la regulación del apetito en las áreas mesolímbicas [81]. Los niveles
de los endocannabinoides AEA y 2-AG aumentan en situaciones de ayuno y están bajo
influencia de la dieta (AEA aumenta en dietas ricas en ácidos grasos poliinsaturados)
[67, 82]. Por otro lado, los endocannabinoides favorecen la gluconeogénesis y la síntesis
de ácidos grasos en los tejidos periféricos.
La gran influencia de SCE sobre el metabolismo, el balance energético y el apetito
se debe a su acción sobre la AMP quinasa (AMPK), que actúa como un sensor del estado
energético de las células. Esta enzima es activada por cualquier estímulo que reduce
los niveles de ATP aumentando los de AMP, lo que favorece reacciones catabólicas e
inhibe las vías anabólicas [83]. El SCE regula la AMPK dependiendo de la localización
de la enzima. Estimulando la AMPK hipotalámica provoca un aumento de apetito e
inhibiendo la AMPK hepática y del tejido adiposo favorece efectos diabetogénicos y
lipogénicos [83, 84]. Existen varias hormonas como la Adiponectina, Leptina y Ghrelina
que regulan la AMPK y tienen, al mismo tiempo, efectos sobre el SCE.
Concluyendo, se puede decir que existe una red de conexiones entre el sistema
endocannabioide, el sistema nervioso central y el sistema endocrino que tiene gran
influencia sobre la regulación del balance energético.
18
2.4. BIBLIOGRAFÍA
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25
3. LOS CANNABINOIDES EXÓGENOS
Los cannabinoides son un conjunto de sustancias moduladoras que interaccionan

con los receptores del sistema endocannabinoide. Nos referiremos a ellos como
endocannabinoides si son producidos en rutas metabólicas presentes en el organismo
como parte de procesos fisiológicos; como fitocannabinoides cuando su origen es
vegetal y como cannabinoides sintéticos cuando son sintetizados de manera artificial
en el laboratorio.
Este capítulo trata sobre los cannabinoides exógenos, sus moléculas asociadas
y sus características con interés médico. Las variedades de la planta del cannabis
contienen alrededor de 500 compuestos químicos diferentes, de los cuales
aproximadamente 100 forman parte de la familia de los fitocannabinoides [1]. Los más
estudiados desde un punto de vista terapéutico son el Delta-9-tetrahidrocannabinol
(THC) y el Cannabidiol (CBD), aunque cada vez hay más estudios que muestran el
potencial interés médico de otros cannabinoides como por ejemplo el Cannabinol
(CBN), de la Tetrahidrocannabivarina (THCV) o del Cannabigerol (CBG).
En la planta, los cannabinoides se encuentran en sus formas ácidas (llamadas THCA,
CBDA, y así respectivamente). En este estado, el THCA, por ejemplo, no tiene efecto
psicoactivo. Mediante una reacción física, la aplicación de calor, los cannabinoides se
descarboxilan y pasan a su forma neutra o fenólica, que sí tiene actividad psicoactiva.
Para su descarboxilación se requiere temperaturas altas (180-210ºC) durante tiempos
cortos o a temperaturas más bajas durante tiempos prolongados.
La planta del cannabis contiene aprox. 500 compuestos químicos
> 100 de los diferentes compuestos son Cannabinoides
En la planta, los Cannabinoides se encuentran en su forma acida → requieren des-

carboxilarse (aplicación de calor) para transformarse en su forma activa
Además de los cannabinoides contenidos en la planta, existen otros compuestos

químicos con potencial terapéutico, destacando especialmente los terpenos, a los que
se le atribuyen parte de las propiedades organolépticas del cannabis [2]. Otras familias
de compuestos de la planta del cannabis como los flavonoides, alcaloides, fitosteroles
etc. que prácticamente no han sido estudiadas todavía.
La presencia de una cantidad tan elevada de diferentes compuestos puede ser
una fuente de posibles interacciones farmacológicas entre los propios constituyentes,
tanto de forma sinérgica como antagónica. Estudiando estas interacciones se ha
podido observar que, en términos de eficacia y tolerabilidad, los resultados de los
tratamientos con preparados de la planta completa han sido más prometedores
26
3. Los cannabinoides exógenos
frente al uso de cannabinoides aislados. Este efecto fue descrito por primera vez por
Raphael Mechoulam en 1998, denominándolo efecto “séquito” o “entourage” [3, 4]. El
mejor ejemplo descrito hasta el momento es el de la pareja THC-CBD. El CBD aumenta
la distribución y biodisponibilidad del THC (aumentando así su efecto terapéutico),
aumenta su vida media en el organismo (inhibiendo su metabolización en el hígado por
inhibición del citocromo p450) y reduce sus efectos adversos (el CBD tiene una potente
actividad ansiolítica y antipsicótica y reduce la metabolización del THC a 11-hidroxi-
THC, un producto de la degradación del THC con propiedades psicoactivas mucho más
potentes que el THC) [2].
Aunque existen pocos estudios sobre este tema, se cree que el efecto séquito no
se debe solamente a interacciones entre los diferentes cannabinoides, sino también a
la interacción funcional entre cannabinoides y componentes no cannabinoides de la
planta como los terpenos y flavonoides, entre otros.
CANNABINOIDES
27
3.1. LOS PRINCIPALES FITOCANNABINOIDES
Los fitocannabinoides presentes con más abundancia en la planta del Cannabis

son el ácido delta-9-tetrahidrocannabinólico (THCA), el ácido cannabidiólico (CBDA) y
el ácido cannabinólico (CBNA), seguidos por el ácido cannabigerólico (CBGA), el ácido
cannabicroménico (CBCA) y el ácido cannabinodiólico (CBNDA).
1) THC: Delta-9-tetrahidrocannabinol
El THC es el cannabinoide más abundante en la mayoría de las variedades del
Cannabis y el que posee el efecto psicoactivo más potente. Es un agonista parcial
de los receptores cannabinoides CB1 y CB2 (con un efecto más potente sobre CB1)
ejerciendo un efecto analgésico, antiinflamatorio, antiemético, orexígeno, antitumoral,
antiepiléptico, antiespástico y espasmolítico. Estudios actuales han demostrado que,
además de su efecto sobre CB1 y CB2, el THC actúa sobre receptores GPR55 (agonista
a dosis bajas y antagonista a dosis altas) y sobre los receptores TRPV1-5 influyendo
de esta manera sobre la nocicepción termoregulación, secreción salival, tono muscular
liso, frecuencia cardíaca y sobre la homeostasis del calcio y magnesio [5]. Como efectos
secundarios del THC se han descrito: ansiedad, psicoactividad, depresión, déficit
colinérgico, pérdida de la memoria inmediata (reversible), afectación de la capacidad de
concentración, afectación del equilibrio y de la coordinación de movimientos, hiperemia
conjuntival, sequedad de mucosas y el aumento del apetito y sueño [6].
28
2) CBD: Cannabidiol
El CBD actúa principalmente como agonista de los receptores 5HT1A
(predominantes en el sistema nervioso central, así como en tejidos neuronales del
sistema digestivo y cardiovascular), disminuyendo la presión sanguínea y la frecuencia
cardíaca por un mecanismo central, mediante la inducción de la vasodilatación
periférica y mediante la estimulación del nervio vago [7].
Los 5HT1A están especialmente concentrados en dos elementos básicos de
los circuitos neuronales de la corteza prefrontal: en la mayor parte de las neuronas
excitatorias que utilizan glutamato como neurotransmisor y, en menor proporción, en
las neuronas inhibitorias que utilizan el neurotransmisor GABA. El CBD actúa, además,
como antagonista de los receptores GPR55 (Glándulas adrenales, tracto intestinal,
bazo y SNC) y tiene poca afinidad para los receptores CB1 y CB2. Está en estudio su
efecto sobre los receptores TRPV1-4 (sistema nervioso periférico, corazón, piel, vejiga,
músculo esquelético, riñón e intestino).
Los efectos terapéuticos más importantes vienen dados por sus propiedades
ansiolíticas, analgésicas, antieméticas, antiepilépticas, antitumorales, antioxidantes,
antiinflamatorias, antipsicóticas, inmunomoduladoras, antibacterianas y antifúngicas,
neuroprotectoras, antirreumáticas e inductoras de sueño [8]. Un efecto de sinergia del
CBD es su capacidad de modular la acción del THC, aumentando la biodisponibilidad y
reduciendo los efectos secundarios de este.
3) CBN: Cannabinol
ESTRUCTURA CANNABINOL
El Cannabinol es un producto de degradación del THC [9] que actúa como agonista
parcial sobre CB1 y CB2. Su afinidad es menor para CB1 y mayor para CB2 respecto al
29
THC [10]. Modelos de ratón han podido demostrar un efecto relajante muscular, inductor
del sueño y anticonvulsivante [11]. Otras propiedades que se le atribuyen al Cannabinol,
en base a estudios con animales de laboratorio, son un cierto efecto antibacteriano
[12], estimulador de apetito [13] y reductor de la presión intraocular [14].
4) THCV: Tetrahidrocannabivarina
ESTRUCTURA TETRAHIDROCANNABIVARINA
La THCV actúa como antagonista sobre los receptores CB1 y como agonista
parcial de los receptores CB2 [15]. Estudios recientes han demostrado una implicación
de la THCV en el metabolismo y la homeostasis de lípidos [16], un efecto supresor de la
sensación de hambre [17] y un efecto sobre la secreción de Leptina y los secretagogos
de la Insulina [18]. Estas propiedades podrían ser de gran interés en enfermedades
como el síndrome metabólico, la intolerancia a glúcidos o en algunos tipos de diabetes.
30
5) CBG: Cannabigerol
ESTRUCTURA CANNABIGEROL
OH
HO
El CBG es el primer cannabinoide sintetizado por la planta y es el precursor

bioquímico de los otros cannabinoides. Su función ejerce sobre los receptores CB1
(leve antagonista), los receptores 5HT1A (antagonista), los receptores adrenérgicos
alfa-2 y CB2 (ambos agonistas) [19]. El efecto terapéutico del CBG viene dado por sus
propiedades como antibacteriano y antibiótico [20], relajante muscular, antidepresivo
[21], antiinflamatorio [22], analgésico [23], reductor de la presión intraocular [14] y se le
atribuyen ciertos efectos antitumorales y antimetastásicos [24, 25].
6) CBC: Cannabicromeno
ESTRUCTURA CANNABICROMENO
31
El CBC no actúa sobre los receptores CB1 y CB2, siendo todavía desconocida
la vía de señalización por la que ejerce su función. Además de poseer efectos
antibacterianos Gram (+), Gram (-) [20], antifúngicos [26] y antiinflamatorios [27], actúa
como antidepresivo y modulador del estado de ánimo [28] y activa la neurogénesis
en neuronas hipocampales involucradas en el área de aprendizaje y de la memoria.
Especialmente esta última característica promete gran potencial en el tratamiento de
enfermedades neurovegetativas y neurodegenerativas del SNC.
3.2. TERPENOS Y FLAVONOIDES
Como parte de los avances en la investigación sobre la planta del cannabis y

su uso terapéutico, se están encontrando cada vez más principios activos cuyas
funciones todavía siguen poco estudiadas. Se ha demostrado que, a igual dosis, los
efectos producidos por la administración de cannabinoides puros son diferentes a los
producidos por administración de extractos de la planta completa. Estos hechos nos
llevan a la conclusión de que la planta del cannabis contiene otros principios activos
con acción farmacológica y que actúan de manera sinérgica y/o asinérgica con los
cannabinoides. Los dos grupos encontrados hasta el momento son los terpenos y los
flavonoides.
Los flavonoides son pigmentos naturales derivados de fenilpropanoides presentes
en los vegetales. Sus funciones en el reino vegetal son tanto la atracción de polinizadores
y simbiontes como la protección frente a excesos de luz UV, contaminación ambiental y
ciertos microbios o herbívoros. Estudios in vitro les atribuyen numerosas propiedades
terapéuticas como antioxidantes, antiinflamatorios y antialérgicos, entre otros.
Los terpenos son compuestos orgánicos derivados de isopreno (hidrocarburo de 5
átomos de C) que se originan por la polimerización enzimática de dos o más unidades
de isopreno (Monoterpenos unión de dos moléculas de isopreno, Sesquiterpénos unión
de tres, etc.).
La mayoría de los terpenos tienen estructuras multicíclicas, que se difieren entre
sí no sólo en grupo funcional, sino también en su esqueleto básico de carbono. Se
encuentran en toda clase de seres vivos y son sintetizados por las plantas, donde son
importantes en numerosas interacciones bióticas [29], ejerciendo funciones primarias
como protección frente a temperaturas altas, insectos y herbívoros o formando parte de
la clorofila y algunos pigmentos carotenoides. En el ser humano, se le atribuyen varias
propiedades terapéuticas que varían según el tipo de terpeno al que nos referimos. A
continuación, se describen los terpenos más frecuentes en la planta del cannabis con
sus respectivas propiedades terapéuticas:
32
TERPENOS
TERPENOID PHARMACOLOGICAL ACTIVITY (REFERENCE) SYNERGISTIC
CANNABINOID
LIMONENE Potent AD/immunostimulant via inhalation (Komori et al., 1995) CBD

Anxiolytic (Carvalho-Freitas and Costa, 2002; Pultrini Ade et al.,
2006) via 5-HT1A (Komiya et al., 2006) CBD
Apoptosis of breast cancer cells (Vigushin et., 1998) CBD, CBG

Active against acne bacteria (Kim et al., 2008) CBD
Dermatophytes (Sanguinetti et al., 2007; Singh et al., 2010) CBG
Gastro-oesophageal reflux (Harris, 2010) THC
α-PINENE Anti-inflammatory via PGE-1 (Gil et al., 1998) CBD
Bronchodilatory in humans (Falk et al., 1990) THC
Acetylcholinesterase inhibitor, aiding memory (Perry et al., 2000) THC?, CBD
β-MYRCENE Blocks inflammation via PGE-2 (Lorenzetti et al., 1991) CBD
Analgesic, antagonized by naloxone (Rao et al., 1990) CBD, THC
Sedating, muscle relaxant, hypnotic (do Vale et al., 2002) THC
Blocks hepatic carcinogenesis by aflatoxin (de Oliveira et al., 1997) CBD, CBG
LINALOOL Anti-anxiety (Russo, 2001) CBD, CBG?
Sedative on inhalation in mice (Buchbauer et al., 1993) THC
Local anesthetic (Re et al., 2000) THC
Analgesic via adenosine A 2A (Peana et al., 2006) CBD
Anticonvulsant/anti-glutamate (Elisabetsky et al., 1995) CBD, THCV, CBDV
Potent anti-leishmanial (do Socorro et al., 2003) ?
Β-CARYOPHYLLENE Al via PGE-1 comparable phenylbutazone (Basile et al., 1988) CBD
Gastric cytoprotective (Tambe et al., 1996) THC
Anti-malarial (Campbell et al., 1997) ?
Selective CB 2 agonist (100 nM) (Gertsch et al., 2008) THC
Treatment of pruritus? (Karsak et al., 2007) THC
Treatment of addiction? (Xi et al., 2010) CBD
CARYOPHYLLENE OXIDE Decreases platelet aggregation (Lin et al., 2003) THC
Antifungal in onychomycosis comparable to ciclopiroxolamine

CBC, CBG
and sulconazole (Yang et al., 1999)
Insecticidal/anti-feedant (Bettarini et al., 1993) THCA, CBGA

NEROLIDOL Sedative (Binet et al., 1972) THC, CBN
Skin penetrant (Cornwell and Barry, 1994) -
Potent antimalarial (Lopes et al., 1999, R.Goulart et al., 2004) ?
Anti-leishmanial activity (Arruda et al., 2005) ?
PHYTOL Breakdown product of chlorophyll -
Prevent Vitamin A teratogenesis (Arnhold et al., 2002) -
↑GABA via SSADH inhibition (Bang et al., 2002) CBG
33
1) Mirceno
El Mirceno, o Beta-mirceno, es uno de los terpenos más abundantes en la naturaleza
estando presente en el lúpulo, limón y mircia, entre otras. En las plantas del cannabis
está sobre todo presente en las variedades índica. Sus principales efectos terapéuticos
son:
- Efecto sedante, hipnótico y relajante muscular [30]

- Efecto analgésico [31]
- Efecto antiinflamatório [32]
- Efecto antitumoral [33]
2) Pineno
Con el nombre Pineno se refiere a dos monoterpenos bicíclicos isómeros: el Alfa
pineno y el Beta-pineno. Se le atribuyen efectos terapéuticos como:
- Efecto antiinflamatorio [34]

- Efecto broncodilatador [35]
- Efecto antibacteriano [36]
3) Limoneno
El Limoneno está presente sobre todo en la piel de limones y otros cítricos. Además
de sus propios efectos terapéuticos, facilita la absorción de otros terpenos potenciando
de esta manera sus efectos. Sus propiedades terapéuticas son:
- Efecto antibacteriano [37]

- Efecto antitumoral [38]
- Efecto antidepresivo y ansiolítico [39, 40, 41, 42]
4) Cariofileno
Como Cariofileno nos referimos a la mezcla de 3 compuestos: el Alfa-cariofileno,
Beta-cariofileno y el Óxido de cariofileno. Todos los componentes están presentes en
la planta del cannabis, siendo al Óxido de cariofileno la sustancia que detectan los
perros de policía entrenados para encontrar cannabis. Además del cannabis, están
presentes también en el lúpulo, el clavo y la pimienta negra, entre otros. Sus propiedades
terapéuticas son:
- Efecto antifúngico [43]
34
- Efecto citoprotector gástrico [44]

- Efecto antiinflamatorio [45]
3.3. CANNABINOIDES SINTÉTICOS
Los primeros cannabinoides sintéticos se desarrollaron con el fin de explorar

y entender las vías del sistema cannabinoide endógeno. Hasta el momento, se han
creado más de 120 sustancias con diferente grado de afinidad para los receptores CB1
y CB2, pero con efectos farmacológicos más potentes que los del THC [46].
La mayoría pertenece al grupo de índoles, siendo solo unos pocos los que están
relacionados estructuralmente con el THC. Algunos de los cannabinoides sintéticos,
como el Dronabinol y la Nabilona, están siendo utilizados en el ámbito médico por sus
propiedades orexígenas para tratar náuseas y vómitos provocados por el tratamiento
con quimioterapia o en casos de anorexia causada por inmunodeficiencias.
35
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manual sobre

Janosch W. Kratz, Mariano Garcia de Palau

Primera edición, Diciembre 2018

Kalapa Clinic S.L.

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Mariano García de Palau

2. El sistema cannabinoide endógeno: ¿Qué importancia tiene este

3. Los cannabinoides exógenos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

4. Cannabinoides en la práctica clínica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

5. Cannabinoides y sus Interacciones farmacológicas . . . . . . . . . 50

6. Principales efectos secundarios de los Cannabinoides. . . . . . . 58

1.1. PRÓLOGO DE DR. MARIANO GARCÍA DE PALAU

“El cannabis es efectivo para muchas patologías

La elaboración de este texto, ha sido pensada para los profesionales de la salud

Por último, indicar que probablemente en el momento de la publicación de este

Dr. Mariano García de Palau

“Nuestro objetivo es informar sobre el

El mundo está experimentando un cambio de paradigma con una tremenda

Kalapa Clinic es la primera consulta médica especializada en tratamientos con

Este manual es un elemento fundamental en nuestra misión de cerrar la brecha

Dr. Henrik Sprengel

¿Qué importancia tiene este descubrimiento?

Nuestro organismo, y el de muchas otras especies muy alejadas de nosotros desde

El Sistema cannabinoide endógeno (SCE) tiene una amplia distribución tisular,

El descubrimiento de este sistema endógeno con una rama de funciones tan

2.1. LOS ENDOCANNABINOIDES

La mayoría de los endocannabinoides son productos derivados de cadenas

2) Los endocannabinoides y su mecanismo de acción

En la neurona presináptica la unión del endocannabinoide a su receptor

En el receptor CB1, por ejemplo, la unión endocannabinoide-receptor inhibe la

Una característica importante del sistema endocannabinoide es que los

- Comportamiento inhibitorio: Inhiben la liberación de neurotransmisor excitatorio

2.2. RECEPTORES DE LOS CANNABINOIDES

CÓMO TRABAJAN LOS CANNABINOIDES

2.2.1. RECEPTORES CB1 Y CB2

CB1 y CB2 son receptores acoplados a proteína G con 7 segmentos transmembrana

CB1 se encuentra principalmente en el sistema nervioso central (SNC)

CB2 se encuentra principalmente en estructuras relacionadas con el sistema

1) Distribución en el cuerpo humano

CB1: Los receptores CB1 se encuentran principalmente en el SNC, en mayor

presentes, sobre todo, en células gliales, aumentando su presencia significativamente

2) Principales funciones de los receptores CB1 y CB2

La reacción catalizada por adenilato ciclasa es la conversión de ATP a AMP cíclico.

CB1 y CB2 inhiben rutas de transcripción génica involucradas en procesos

Representación esquemática de una Quinasa reguladora de

Las quinasas son enzimas de localización citosólica que se encargan de fosforilar

Inhibición de la conductancia a nivel de la membrana celular (solo CB1)

CONDUCTANCIA AL POTASIO EN NOCICEPCIÓN

2.2.2. RECEPTORES DEL TIPO GPR55, GPR119, Y GPR18

Existen evidencias que indican que el receptor GPR55 desempeña un papel

La presencia de GPR119 en la línea celular enteroendocrina GLUTag [40, 41]

corporal a través de:

- Activación del receptor nuclear activado por el proliferador de peroxisomas α. [85].

GPR119 y la homeostasis de la glucosa

La expresión de GPR119 en las células β de los islotes pancreáticos ha llevado

- Efecto insulinotrópico directo sobre la célula β.

Posibles aplicaciones en el descubrimiento de nuevos fármacos

endógenos. Sus ligandos angonistas son la 2-Araquidonil-glicina (ligando principal),

2.2.3. RECEPTORES VANILOIDES DE POTENCIAL