capítulo 7

Sistema C1r2s2

del complemento
C1qr2s2 C1Inh

E l sistema del complemento es el principal efector

de la rama humoral del sistema inmunitario. La inves-
tigación del complemento se inició en la década de 1890,
cuando Jules Bordet, del Instituto Pasteur en París, demostró
que el antisuero de oveja contra la bacteria Vibrio cholerae lisaba
Anticuerpo

la bacteria y el calentamiento del antisuero destruía su actividad Inicio de la vía clásica del complemento por unión de
bacteriolítica. Como hecho sorprendente, la capacidad del suero anticuerpo a una membrana celular y su inhibición por
calentado de lisar bacterias se restableció con la adición de sue- inhibidor C1.
ro intacto que no contenía anticuerpos dirigidos contra la bac-
teria y que era incapaz de destruir la bacteria por sí mismo. Bordet ■ Funciones del complemento
razonó de forma correcta que la actividad bacteriolítica requiere
dos sustancias diferentes: primero, anticuerpos antibacterianos ■ Componentes del complemento
específicos que sobreviven al proceso de calentamiento, y un
segundo componente sensible al calor que causa la actividad lítica. ■ Activación del complemento
Bordet diseñó una prueba simple para la actividad lítica: la lisis
(que se detecta con facilidad) de glóbulos rojos recubiertos con ■ Regulación del sistema del complemento
anticuerpo, la denominada hemólisis. Paul Ehrlich, en Berlín, ■ Consecuencias biológicas de la activación
llevó a cabo de manera independiente experimentos similares e
ideó el término complemento y lo definió como “la actividad del
del complemento
suero sanguíneo que completa la acción del anticuerpo”. En los ■ Deficiencias de complemento
años siguientes, los investigadores descubrieron que la acción
del complemento resultaba de interacciones de un grupo grande
y complejo de proteínas. Se demostró además que los resultados
de la activación del complemento van más allá de la lisis celular En este capítulo se describen los componentes del sistema
mediada por anticuerpo, y que el complemento tiene un papel del complemento, su activación por tres vías principales, la re-
clave tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa. gulación del sistema, las funciones efectoras de diversos com-
Un aspecto importante de la actividad del complemento es ponentes del complemento y las consecuencias clínicas de sus
su posición en el sistema inmunitario innato. Aunque el descu- deficiencias. En el enfoque clínico se describen las consecuen-
brimiento del complemento y la mayoría de los estudios tem- cias de un defecto de las proteínas que regulan la actividad del
pranos se vincularon con la actividad del complemento después complemento.
de la unión de anticuerpo, una función importante de este siste-
ma es el reconocimiento y la destrucción de patógenos con base
en el reconocimiento de patrones moleculares relacionados con
patógeno, o PAMP, más que en la especificidad de anticuerpo.
La activación de la cascada del complemento puede ser inicia-
Funciones del complemento
da por varias proteínas que circulan en el suero normal. Estas La investigación sobre el complemento incluye en la actuali-
moléculas, denominadas proteínas de fase aguda, poseen capa- dad más de 30 proteínas solubles y unidas a células. Las ac-
cidad de reconocimiento de patrones y experimentan cambios tividades biológicas de este sistema afectan las inmunidades
de concentración durante la inflamación. De este modo, todas innata y adaptativa y van mucho más allá de las observaciones
las diversas acciones del sistema del complemento pueden ser originales de la lisis de bacterias y glóbulos rojos mediada por
desencadenadas no sólo por anticuerpos, como lo demostró anticuerpo. Las comparaciones estructurales de las proteínas
originalmente Bordet, sino también por componentes de la in- que participan en las vías del complemento sitúan el origen
munidad innata. de este sistema en microorganismos primitivos que poseen los

168
 SISTEMA DEL COMPLEMENTO C APÍ T ULO 7 169

LISIS OPSONIZACIÓN ACTIVACIÓN DE LA REACCIÓN DEPURACIÓN DE

INFLAMATORIA INMUNOCOMPLEJOS
Receptor de
complemento
Bacterias Complejo
Ag-Ab
Complemento

Desgranulación
Extravasación

Tejido

Sangre

Célula blanco Fagocito Fagocito

FIGURA 7-1 Las diversas actividades del sistema del com- depuración de inmunocomplejos circulantes por células en hígado
plemento. Proteínas séricas y receptores de complemento unidos y bazo. Las proteínas del complemento solubles están indicadas de
a membrana participan en varias actividades inmunitarias: lisis de forma esquemática por un triángulo y los receptores por un semi-
células extrañas por vías dependiente o independiente de anticuer- círculo; en este esquema no se intenta diferenciar entre componen-
po; opsonización o captación de antígenos particulados, incluidas tes individuales del sistema del complemento.
las bacterias, por fagocitos; activación de reacciones inflamatorias y

sistemas inmunitarios innatos más rudimentarios. Los orga- aparatos digestivo y genitourinario. Estos componentes consti-
nismos multicelulares primitivos que carecen de componentes tuyen 5% (en peso) de la fracción de la globulina sérica. Casi
de inmunidad adaptativa poseen proteínas relacionadas con el todos circulan en el suero en formas funcionales inactivas como
sistema del complemento. En contraste, la interacción de recep- proenzimas, o cimógenos, hasta que ocurre la escisión proteolí-
tores celulares con proteínas del complemento controla algunas tica que elimina un fragmento inhibidor y expone el sitio activo
actividades de las células B, lo cual revela que este sistema par- de la molécula. La secuencia de reacción del complemento se
ticipa en el sistema inmunitario adaptativo, altamente desarro- inicia con una cascada enzimática.
llado. Así, en las especies de vertebrados, existe un sistema que Los componentes del complemento se designan con nume-
abarca la inmunidad innata y la adaptativa, que contribuye a rales (C1-C9), letras (p. ej., factor D) o nombres comunes (como
cada una de modos diversos. factor de restricción homólogo). Los fragmentos peptídicos que
Después de la activación inicial, los diferentes componen- se forman por activación de un componente se indican con le-
tes del complemento interactúan en una cascada muy regulada tras pequeñas. En la mayor parte de los casos, los fragmentos
para llevar a cabo varias funciones básicas (fig. 7-1), entre ellas más pequeños que resultan de la escisión de un componente se
las siguientes: designan “a”, y el fragmento más grande se designa “b” (p. ej.,
C3a, C3b; cabe señalar que C2 es una excepción: C2a es el frag-
■ Lisis de células, bacterias y virus
mento de escisión más grande). Los fragmentos más grandes se
■ Opsonización, que promueve la fagocitosis de antígenos unen al blanco cerca del sitio de activación, y los más peque-
particulados ños se difunden desde el sitio y pueden precipitar reacciones
■ Unión a receptores de complemento específicos en células inflamatorias localizadas por unión a receptores específicos.
del sistema inmunitario, lo que desencadena funciones Los fragmentos del complemento interactúan entre sí para for-
características de dichas células, inflamación y secreción de mar complejos funcionales. Los complejos que tienen actividad
moléculas inmunorreguladoras enzimática se designan con una línea sobre el número o signo
(p. ej., C4b2a, C3bBb).
■ Depuración inmunitaria (inmunodepuración), que elimina
complejos inmunitarios de la circulación y los deposita en el
bazo y el hígado
Activación del complemento
En la figura 7-2 se delinean las vías de activación del comple-
Componentes del complemento mento. Las etapas tempranas, que culminan con la formación de
Las proteínas y glucoproteínas solubles que componen el siste- C5b, pueden ocurrir por las vías clásica (o común), alterna o
ma del complemento se sintetizan sobre todo en los hepatocitos, de lectina. Los pasos finales que llevan a la formación del com-
aunque también producen cantidades de importancia monoci- plejo de ataque a membrana (MAC, del inglés membrane-attack
tos sanguíneos, macrófagos tisulares y células epiteliales de los complex) son idénticos en todas las vías.
170 PA RT E I I RESPUESTAS DE LAS CÉLULAS B Y T

VÍA CLÁSICA
Antígeno-anticuerpo
C1qr2s2
C1qr2s2 activado
(C1) C2 C2b

C4 C4b C4b2a C4b2a3b

VÍA DE LECTINA (convertasa de C3) (convertasa de C5)
C4a
MBL Complejo tipo C1 activado
MASP C3a

C3 C3b C5 C5b C5b6789 (MAC)

Pared celular C6 C7 C8 C9
microbiana C3a C5a

B Ba
C3a
C3 C3b C3bBb C3bBb3b
(convertasa de C3) (convertasa de C5)

Superficies Factor D
microbianas
VÍA ALTERNA
FIGURA 7-2 Generalidades de las vías de activación del com- de la proteína sérica MBL a la superficie de un patógeno. Las tres vías
plemento. La vía clásica se inicia cuando se une C1 a complejos de liberan convertasas de C3 y C5 y unen C5b, que se convierte en un
antígeno y anticuerpo. La vía alterna comienza por la unión de C3b complejo de ataque a membrana (MAC) por una secuencia común
generado de modo espontáneo a superficies de activación, como pa- de reacciones terminales.
redes de células microbianas. La vía de lectina empieza con la unión

La vía clásica se inicia con la unión Cada complejo macromolecular C1 debe unirse mediante
sus cabezas globulares C1q cuando menos a dos sitios Fc para
de antígeno y anticuerpo que suceda una interacción estable C1-anticuerpo. Cuando IgM
La activación del complemento por la vía clásica comienza casi pentamérica se une a antígeno en una superficie blanco, asu-
siempre con la formación de complejos de antígeno y anticuer- me la llamada configuración en “grapa”, en la cual se exponen
po solubles (complejos inmunitarios o inmunocomplejos) o con cuando menos tres sitios de unión para C1q. Sin embargo, la
la unión de anticuerpo a antígeno en un blanco conveniente, por IgM circulante existe en una configuración plana en la cual no
ejemplo una célula bacteriana. La IgM y ciertas subclases de IgG están expuestos los sitios de unión de C1q (fig. 7-4) y por consi-
(IgG1, IgG2 e IgG3 humanas, pero no IgG4) pueden activar la guiente no puede activar la cascada del complemento. Por otra
vía clásica del complemento. La etapa inicial de la activación in- parte, una molécula de IgG sólo contiene un sitio de unión de
cluye C1, C2, C3 y C4, que se encuentran en el plasma en formas C1q en el dominio CH2 del Fc, de manera que la unión firme
funcionales inactivas. Debido a que los componentes se nom- de C1q sólo se logra cuando dos moléculas de IgG se encuen-
braron en el orden de su descubrimiento y antes que se deter- tran a 30 a 40 nm una de la otra en una superficie blanco o en
minaran sus sitios funcionales, los números en sus nombres no un complejo, lo que proporciona dos sitios de inserción para
siempre indican el orden en que reaccionan. C1q. Esta diferencia explica la observación de que una molécula
La formación de un complejo de antígeno y anticuerpo indu- individual de IgM unida a un glóbulo rojo puede activar la vía
ce cambios de conformación en la porción Fc de la molécula de del complemento clásica y lisar el eritrocito, en tanto que se re-
IgM, los cuales exponen un sitio de unión para el componente quieren alrededor de 1 000 moléculas de IgG para asegurar que
C1 del sistema del complemento. El C1 en suero es un comple- dos de ellas se encuentren lo bastante cerca una de la otra en la
jo macromolecular que consiste en C1q y dos moléculas C1r y superficie celular para iniciar la unión de C1q.
dos C1s, unidas entre sí en un complejo (C1qr2s2) estabilizado En la figura 7-5 se muestran de modo esquemático los in-
por iones Ca21. La molécula C1q se compone de 18 cadenas termediarios en la vía de activación clásica. La unión de C1q a
polipeptídicas que se unen para formar seis brazos helicoidales sitios de unión Fc induce un cambio de conformación en C1r
triples parecidos a colágena, cuyas puntas se unen a sitios de que convierte ésta en una enzima proteasa de serina activa,
unión de C1q expuestos en el dominio CH2 de la molécula C1r, que a continuación escinde C1s en una enzima activa simi-
de anticuerpo (fig. 7-3). Cada monómero C1r y C1s contiene lar, C1s, la cual tiene dos sustratos, C4 y C2. El componente C4
un dominio catalítico y un dominio de interacción; el último es una glucoproteína que contiene tres cadenas polipeptídicas
facilita la interacción con C1q o de uno con el otro. a, b y g. El C4 se activa cuando C1s hidroliza un fragmento
 a) b)
Se une al dominio CH2
del anticuerpo

Cabezas

C1r
C1s

Triple hélice
tipo colágena 33

Tallo

C1q

Macromolécula C1

FIGURA 7-3 Estructura del complejo macromolecular C1. interactúa con dos moléculas de C1r y dos de C1s. Cada monómero
a) Una molécula C1q consta de 18 cadenas polipeptídicas dispues- C1r y C1s contiene un dominio catalítico con actividad enzimática
tas en seis hélices triples tipo colágena, cada una de las cuales con- y un dominio de interacción que facilita la unión con C1q o entre sí.
tiene una cadena A, una B y una C, que se muestran en azul, verde b) Micrografía electrónica de la molécula C1q que muestra el tallo
y rojo, respectivamente. El grupo de la cabeza de cada triplete con- y seis cabezas globulares. [Fotografía del recuadro de H. R. Knobel et al.,
tiene elementos de las tres cadenas. En la macromolécula C1, C1q 1975, European Journal of Immunology 5:78.]

a) b)

c) d)

FIGURA 7-4 Modelos de IgM pentamérica en forma plana (a) IgM unido a flagelos; se muestran las formas plana (c) y de grapa (d).
y de “grapa” (b). Varios sitios de unión de C1q en la región Fc son [Tomada de A. Feinstein et al., 1981, Monographs in Allergy 17:28, y 1981,
accesibles en la forma en grapa, en tanto que en la forma plana no se Annals of the New York Academy of Sciences 190:1104.]
expone ninguno. Micrografías electrónicas de anticuerpo antiflagelo

171
172 PA RT E I I RESPUESTAS DE LAS CÉLULAS B Y T

FIGURA 7-5 PARA VISUALIZACIÓN DE CONCEPTOS: Diagrama esquemático

de los intermediarios en la vía clásica de activación
del complemento
1 4
C1q se une a complejo antígeno-anticuerpo. C1r se activa El componente C3b de la convertasa de C5 se une a C5 y
de modo autocatalítico y activa el segundo C1r; ambos permite que C4b2a escinda C5.
activan C1s.

C1qr2s2
C1q

C1r2s2
Anticuerpo

FC +
C5b C5a

C5

2 Convertasa de C5
C1s escinde C4 y C2. La escisión de C4 expone el sitio de
unión para C2. C4 se une a la superficie cerca de C1;
5
C2 se une a C4 para formar la convertasa de C3. C5b se une a C6 e inicia la formación del complejo de
ataque a membrana.

C4 C2
C4a C2b

C6 C7
C8

C4b2a
Convertasa de C3 C5b C5b67 C5b678

3
La convertasa de C3 hidroliza muchas moléculas de C3.
Algunas se combinan con la convertasa de C3 para formar
la convertasa de C5.
C5b678

C9
Poli-C9

+
C3b C3a
C3 Complejo de ataque a membrana

C4b2a C4b2a3b
Convertasa de C5

El complejo de ataque a membrana completo (MAC, abajo a la derecha) forma un poro grande en la membrana.
 SISTEMA DEL COMPLEMENTO C APÍ T ULO 7 173

a) b) c)
Membrana celular
O
O
C S R
C3a C+ –S
α O
C4b2a O C SH
S S

S S

S S

S S
β
C3

S S

S S
C3b activado

C3b unido
FIGURA 7-6 Hidrólisis de C3 por la convertasa de C3 C4b2a. a) se forma C3b, que permite que el fragmento C3b se una a grupos
C3 nativo. b) C3 activado que muestra el sitio de escisión por C4b2a; hidroxilo o amino libres (R) en una membrana celular. La C3b unida
ésta tiene como resultado la producción de los fragmentos C3a y muestra diversas actividades biológicas, que incluyen la unión de C5
C3b. c) Se activa un enlace tioéster interno lábil en C3 a medida que y la unión a receptores C3b en células fagocíticas.

pequeño (C4a) del extremo amino terminal de la cadena a, lo Esta vía mayor de activación del complemento incluye cuatro
que expone un sitio de unión en el fragmento más grande (C4b). proteínas séricas: C3, factor B, factor D y properdina. La vía al-
El fragmento C4b se fija a la superficie blanco en la cercanía de terna es iniciada en la mayor parte de los casos por constituyen-
C1 y a continuación la proenzima C2 lo hace al sitio de unión tes de superficie celular que son extraños al hospedador (cuadro
expuesto en C4b, mientras que la C1s vecina escinde C2; el frag- 7-1). Por ejemplo, las bacterias gramnegativas y grampositivas
mento más pequeño (C2b) se difunde. El complejo C4b2a re- tienen constituyentes en la pared celular capaces de activar la vía
sultante se denomina convertasa de C3, lo que hace referencia
a su acción de convertir C3 en una forma activa. El fragmento
más pequeño de la escisión de C4, C4a, es una anafilatoxina, o
mediador de la inflamación, que no participa de modo directo Iniciadores de la vía
en la función lítica de la cascada del complemento; más adelante CUADRO 7-1 alterna de activación
se describen las anafilatoxinas, que incluyen los fragmentos más del complemento
pequeños de C4, C3 y C5.
PATÓGENOS Y PARTÍCULAS DE ORIGEN MICROBIANO
El componente C3 nativo consta de dos cadenas polipeptídi-
cas, a y b. La hidrólisis de un fragmento corto (C3a) del extremo Muchas cepas de bacterias gramnegativas
amino terminal de la cadena a por la convertasa de C3 genera
Lipopolisacáridos de bacterias gramnegativas
C3b (fig. 7-6). Una molécula de convertasa de C3 individual
puede generar más de 200 moléculas de C3b, lo cual tiene como Muchas cepas de bacterias grampositivas
resultado una gran amplificación en esta etapa de la secuencia.
Ácido teicoico de paredes de células grampositivas
Parte de C3b se une a C4b2a para formar un complejo trimo-
lecular, C4b2a3b, llamado convertasa de C5. El componente Paredes de células micóticas y levaduras (zimosán)
C3b de este complejo se une a C5 y altera su conformación, de Algunos virus y células infectadas por virus
tal forma que el componente C4b2a puede escindir C5 en C5a,
que se difunde, y C5b, que se fija a C6 e inicia la formación del Algunas células tumorales (Raji)
complejo de ataque a membrana en una secuencia que se des- Parásitos (tripanosomas)
cribe más adelante. Parte de la C3b generada por la actividad
de la convertasa de C3 no se une a C4b2a, sino que se difunde NO PATÓGENOS
y a continuación cubre inmunocomplejos y antígenos particu-
IgG, IgA e IgE humanos en complejos
lados, por lo que funciona como una opsonina o promotor de la
fagocitosis. El C3b también puede unirse de modo directo a IgG de conejo y cobayo en complejos
membranas celulares. Factor de veneno de cobra
Eritrocitos heterólogos (conejo, ratón, pollo)
La vía alterna es independiente de anticuerpo Polímeros aniónicos (sulfato de dextrán)
La vía alterna genera productos activos similares a los de la vía Carbohidratos puros (agarosa, inulina)
clásica, pero lo hace sin necesidad de complejos de antígeno y an-
ticuerpo para iniciarse. Debido a que no se requiere anticuerpo, FUENTE: Adaptado de M. K. Pangburn, 1986, en Immunobiology of the
Complement System, G. Ross, ed., Academic Press, Orlando.
la vía alterna es un componente del sistema inmunitario innato.
174 PA RT E I I RESPUESTAS DE LAS CÉLULAS B Y T

FIGURA 7-7 PARA VISUALIZACIÓN DE CONCEPTOS: Diagrama esquemático

de los intermediarios en la formación de C5b unida
por la vía alterna de activación del complemento
1
C3 se hidroliza de modo espontáneo,
el fragmento C3b se fija a la superficie C3
extraña.

+
C3b C3a

2
El factor B une C3a y expone el sitio Factor B
en que actúa el factor D. La escisión
genera C3bBb, que tiene actividad de
convertasa de C3.
Factor D

3
La unión de properdina estabiliza la C3bBb + properdina
convertasa.
Convertasa de C3
C3

+
4
La convertasa genera C3b; parte se
une a la convertasa de C3 y activa
la convertasa de C5'. C5b se une a la C3bBbC3b
superficie antigénica.
Convertasa de C5

Complejo
C5 C5b de ataque
+ a membrana

C5a

El complejo C3bBb es estabilizado por la unión de properdina. ocurre por la misma secuencia de reacciones que en la vía clásica
La conversión de C5b unido a complejo de ataque a membrana (fig. 7-5).

alterna. En la figura 7-7 se muestran de manera esquemática los las células de mamífero tienen concentraciones altas de ácido siá-
intermediarios en la vía alterna para generar C5b. lico, que contribuye a la desactivación rápida de moléculas C3b
En la vía clásica, C3 se escinde con rapidez en C3a y C3b por la unidas en células del hospedador; en consecuencia, esta unión
actividad enzimática de la convertasa de C3. En la vía alterna, el rara vez precipita reacciones adicionales en las membranas de la
C3 sérico, que contiene un enlace tioéster inestable, sufre hidró- célula hospedadora. Debido a que muchas superficies antigéni-
lisis espontánea lenta para producir C3a y C3b. El componente cas extrañas (p. ej., paredes celulares bacterianas y de levadura
C3b puede unirse a antígenos de superficie extraños (como los y ciertas envolturas víricas) sólo tienen concentraciones bajas de
de las células bacterianas o partículas víricas) o incluso a célu- ácido siálico, el C3b que se une a estas superficies permanece ac-
las del hospedador (fig. 7-6c). Las membranas de la mayoría de tivo más tiempo. El C3b que se encuentra en la superficie de las
 SISTEMA DEL COMPLEMENTO C APÍ T ULO 7 175

células extrañas puede unir otra proteína sérica llamada factor B senta un mecanismo innato de defensa importante comparable
para formar un complejo estabilizado por Mg21. La unión a C3b a la vía alterna, pero que utiliza los elementos de la vía clásica,
expone un sitio en el factor B que sirve como sustrato para una excepto las proteínas C1.
proteína sérica con actividad enzimática llamada factor D. Este
último escinde el factor B unido a C3b, con lo que se libera un
fragmento pequeño (Ba) —que se difunde— y se genera C3bBb. Las tres vías del complemento convergen
Este complejo C3bBb posee actividad de convertasa de C3 y, por en el complejo de ataque a membrana
consiguiente, es análogo del complejo C4b2a en la vía clásica. La
actividad de convertasa de C3 del C3bBb tiene vida media limi- La secuencia terminal de activación del complemento incluye
tada, a menos que se una a él la proteína sérica properdina. C5b, C6, C7, C8 y C9, que interactúan de manera secuencial
El C3bBb que se genera en la vía alterna puede activar C3 no para formar una estructura macromolecular denominada com-
hidrolizado para liberar más C3b de modo autocatalítico. Como plejo de ataque a membrana (MAC, del inglés membrane-attack
resultado, se repiten y amplifican las etapas iniciales de manera complex). Este complejo forma un conducto grande a través de
que pueden depositarse más de 2 3 106 moléculas de C3b en una la membrana de la célula blanco, que permite la libre difusión
superficie antigénica en menos de cinco minutos. La actividad de iones y moléculas pequeñas a través de la membrana.
de convertasa de C3 del C3bBb genera el complejo C3bBb3b, El resultado final de la activación de las vías clásica, alterna o
que muestra actividad de convertasa de C5 y es análogo al com- de lectina es la producción de una convertasa de C5 activa. Esta
plejo C4b2a3b en la vía clásica. El componente C3b no enzi- enzima escinde C5, que contiene dos cadenas proteínicas, a y b.
mático se une a C5, y el componente Bb hidroliza de manera Después de la unión de C5 al componente C3b no enzimático
subsecuente el C5 unido para generar C5a y C5b (fig. 7-7); este de la convertasa, el extremo amino terminal de la cadena a se
último se une a la superficie antigénica, lo que da comienzo a la escinde. Esto crea el fragmento pequeño C5a, que se difunde, y
fase final del ciclo lítico. el fragmento C5b grande, que se une a la superficie de la célula
blanco y proporciona un sitio de unión para los componentes
subsecuentes del complejo de ataque a membrana (fig. 7-5, paso
La vía de lectina se inicia con la unión 5). El componente C5b es en extremo lábil y se desactiva con
rapidez a menos que se una a C6 y se estabilice su actividad.
de proteínas del hospedador Hasta este punto, todas las reacciones del complemento se
a superficies microbianas llevan a cabo en la superficie hidrófila de membranas o en in-
Las lectinas son proteínas que reconocen como blancos carbo- munocomplejos en la fase líquida. A medida que se une C5b6
hidratos específicos y se unen a ellos. Puesto que la lectina que a C7, el complejo resultante experimenta una transición estruc-
activa el complemento se une a residuos manosa, algunos auto- tural que expone regiones hidrófobas, que sirven como sitios de
res llaman a esta vía la vía de MBL o vía de lectina de unión a unión para fosfolípidos de membrana. Si la reacción ocurre en
manano. Al igual que en el caso de la vía alterna, la activación
de la vía de lectina no depende de anticuerpos. Sin embargo, el
mecanismo es más similar al de la vía clásica que al de la vía al- a)
terna, porque después de iniciarse prosigue a través de la acción
de C4 y C2 para producir proteínas activadas del sistema del
complemento (fig. 7-2).
La vía de lectina se activa cuando la lectina de unión a ma-
nosa (MBL, del inglés mannose-binding lectin) se une a residuos
manosa en glucoproteínas o carbohidratos sobre la superficie de
microorganismos, incluidas ciertas cepas de Salmonella, Listeria
y Neisseria, además de los hongos Cryptococcus neoformans y
Candida albicans y algunos virus, como VIH-1 y virus sincicial
respiratorio. Las células humanas normalmente tienen residuos b)
de ácido siálico que cubren los grupos azúcar reconocidos por
MBL, y no son blancos para la unión.
La MBL, miembro de la familia de las colectinas, es una
proteína de fase aguda y su concentración aumenta durante las
reacciones inflamatorias. Su función en la vía del complemento
es similar a la del Clq, al que se asemeja en estructura (fig. 7-3).
Después de que la MBL se une a los residuos carbohidrato en la
superficie de una célula o patógeno, a ella se fijan las proteasas de FIGURA 7-8 a) Micrografía del complejo poli-C9 formado por
serina relacionadas con MBL, MASP-1 y MASP-2. El complejo la polimerización de C9 in vitro. b) Micrografía de lesiones in-
activo formado por esta vinculación causa escisión y activación ducidas por complemento en la membrana de un glóbulo rojo.
de C4 y C2. Las proteínas MASP-1 y MASP-2 tienen similitudes Estas lesiones resultan de la formación de complejos de ataque a
estructurales con C1r y C1s e imitan sus actividades. Este modo membrana. [Parte a de E. R. Podack, 1986, en Immunobiology of the Com-
de activar los componentes C2 a C4 para formar una converta- plement System, G. Ross, ed., Academic Press, Orlando; parte b de J. Hum-
sa de C5 sin necesidad de unión de anticuerpo específico repre- phrey y R. Dourmashkin, 1969, Advances in Immunology 11:75.]
176 PA RT E I I RESPUESTAS DE LAS CÉLULAS B Y T

la membrana de una célula blanco, los sitios de unión hidró- con la membrana plasmática. El complejo C5b678 crea un poro
fobos permiten que el complejo C5b67 se inserte dentro de la pequeño de 10 Å de diámetro; la formación de este poro puede
bicapa fosfolípida. Sin embargo, si la reacción tiene lugar en un conducir a lisis de glóbulos rojos pero no de células nucleadas. La
inmunocomplejo u otra superficie de activación no celular, en- etapa final en la formación del MAC es la unión y polimerización
tonces los sitios de unión hidrófobos no pueden fijar (“anclar”) de C9, una molécula parecida a perforina, al complejo C5b678.
el complejo y éste se libera. Los complejos C5b67 liberados pue- Pueden unirse y polimerizarse hasta 10 a 17 moléculas de C9
den insertarse en la membrana de células cercanas y mediar la por acción de un solo complejo C5b678. Durante la polimeri-
lisis de “espectadores inocentes”. En condiciones normales, las zación, las moléculas C9 experimentan una transición, de tal
proteínas reguladoras impiden que esto suceda, pero en ciertas forma que también pueden insertarse en la membrana. El MAC
enfermedades el daño celular y tisular puede ser efecto de dicha terminado, que tiene forma tubular y tamaño de poro funcional
lisis. En el enfoque clínico se explica un trastorno hemolítico de 70 a 100 Å, consiste en un complejo C5b678 rodeado por un
que resulta de una deficiencia en una proteína reguladora, y en complejo poli-C9 (fig. 7-8). Debido a que los iones y las molécu-
el capítulo 15 se considera un proceso autoinmunitario en el las pequeñas pueden difundirse con libertad a través del conduc-
cual inmunocomplejos median el daño tisular. to central del MAC, la célula no puede conservar su estabilidad
La unión de C8 a C5b67 unido a la membrana induce un cam- osmótica y es destruida por la entrada de agua y la pérdida de
bio de conformación de C8, de tal manera que sufre una transi- electrólitos. La cascada de sucesos para las tres vías de activación
ción estructural que expone una región hidrófoba; ésta interactúa del complemento se resumen en la figura 7-9.

La lectina de unión a
Vía manosa (MBL) se une Vía de
clásica a una superficie extraña lectina

C4
+ Proteasas relacionadas con
C2 MBL (MASP1 + 2) se unen a
MBL y generan complejo
tipo C1 activado
C1 se une a
C1
complejo
activado
antígeno-anticuerpo
Convertasa de C5

Convertasa de C3 C4b2a C4b2a3b

Paso
mayor de C3b C5 C5b
C3 amplificación

C6
Convertasa de C3 C3bBb C3bBbC3b
C7
Convertasa de C5 C8

Factor D C9

Vía C3bB
Complejo de
alterna
ataque a
membrana
Factor B

C3b

Espontánea, lenta,
en pequeñas cantidades

C3

FIGURA 7-9 Resumen de las tres vías de activación del com- anticuerpo. Todas las vías convierten C3 en su forma activa, C3b,
plemento. Se muestra el inicio ya sea por la vía clásica, a par- que participa en la formación de una convertasa de C5. Con la for-
tir de la unión de C1 a un complejo antígeno-anticuerpo, o mación de C5b, las tres vías convergen para generar el complejo de
por las vías alterna o de lectina, que son independientes de ataque a membrana.
 SISTEMA DEL COMPLEMENTO C APÍ T ULO 7 177

La reacción catalizada por enzimas convertasas C3 de las

Regulación del sistema vías clásica, de lectina y alterna es el paso principal de ampli-
ficación en la activación del complemento, que genera cientos
del complemento de moléculas de C3b. El C3b generado por estas enzimas tiene
Debido a que muchos elementos del sistema del complemento el potencial de unirse a células cercanas y mediar el daño a las
son capaces de atacar tanto células del hospedador como célu- células sanas por la inducción del complejo de ataque a mem-
las extrañas y microorganismos, varios mecanismos reguladores brana. El daño a células normales del hospedador se minimiza
complejos han surgido por evolución para restringir la actividad porque C3b sufre hidrólisis espontánea para el momento en que
del complemento a los blancos designados. Un mecanismo pasi- se ha difundido a una distancia de 40 nm respecto de las enzi-
vo de regulación en todas las vías del complemento es la inclusión mas convertasas C4b2a o C3bBb, de tal modo que ya no puede
de componentes muy lábiles que sufren desactivación espontánea unirse más a su sitio blanco. La posible destrucción de células
si no son estabilizados por una reacción con otros componentes. sanas del hospedador por C3b es limitada adicionalmente por
Por ejemplo, la actividad de convertasa de CD3 generada en la una familia de proteínas relacionadas que regulan la actividad
vía alterna tiene vida media activa de sólo 5 min a menos que de convertasa de C3 en las vías clásica y alterna. Todas estas
dicha enzima sea estabilizada por reacción con properdina. La proteínas reguladoras contienen secuencias (motivos) repetiti-
regulación activa de la actividad del complemento corre a car- vas de aminoácidos de unos 60 residuos, llamadas repeticiones
go de una serie de proteínas reguladoras que desactivan diversos de consenso cortas (SCR, del inglés short consensus repeats). En
componentes del complemento (cuadro 7-2). Así, la glucoproteí- el ser humano, todas estas proteínas se codifican en un mismo
na denominada inhibidor de C1 (C1Inh) puede formar un com- sitio en el cromosoma 1, que se conoce como grupo génico de
plejo con C1r2s2, con lo cual determina que se disocie de C1q y reguladores de la activación del complemento (RCA, del inglés re-
previene la activación adicional de C4 o C2 (fig. 7-10a). gulators of complement activation).

CUADRO 7-2 Proteínas que regulan el sistema del complemento

Proteína Tipo de proteína Vía afectada Función inmunitaria

Inhibidor de C1 (C1Inh) Soluble Clásica Inhibidor de proteasa de serina: causa la disociación de

C1r2s2 a partir de C1q
Proteína de unión a C4b Soluble Clásica y de lectina Bloquea la formación de convertasa de C3 por unión de
(C4bBP)* C4b; cofactor para la escisión de C4b por factor I
Factor H* Soluble Alterna Bloquea la formación de convertasa de C3 por unión de
C3b; cofactor para la escisión de C3b por factor I
Receptor de complemento  Unida a membrana Clásica, alterna Bloquea la formación de convertasa de C3 por unión de
tipo 1 (CR1 o CD35)*  y de lectina C4b o C3b; cofactor para la escisión de C4b o C3b cata-
Proteína cofactor de  lizada por factor I

membrana (MCP o CD46)* 
Factor acelerador de la Unida a membrana Clásica, alterna Acelera la disociación de C4b2a y C3bBb (convertasas
degradación (DAF o CD55)* y de lectina de C3 clásica y alterna)
Factor I Soluble Clásica, alterna Proteasa de serina: escinde C4b o C3b mediante C4bBP,
y de lectina CR1, factor H, DAE o MCP como cofactor
Proteína S Soluble Terminal Se une a C5b67 soluble y evita su inserción en la
membrana celular
Factor de restricción  Unida a membrana Terminal Se une a C5b678 en células autólogas, bloquea la unión
homólogo (HRF), también  de C9

llamado inhibidor de 
membrana de lisis reactiva 

(MIRL o CD59)* 
Desactivador de Soluble Efectora Inhibe la actividad de anafilatoxina de C3a, C4a y C5a
anafilatoxina por eliminación de arginina de extremo C terminal
catalizada por carboxipeptidasa N

*Una proteína RCA (regulador de la activación del complemento). En el ser humano, todas las proteínas RCA se codifican en el cromosoma 1 y contienen repeticio-
nes de consenso cortas.
178 PA RT E I I RESPUESTAS DE LAS CÉLULAS B Y T

Regulación del sistema

FIGURA 7-10 PARA VISUALIZACIÓN DE CONCEPTOS:
del complemento por proteínas reguladoras
C1r2s2

C1qr2s2 C1Inh
Regulación del sistema del complemento
a) Antes del ensamblaje de la actividad de convertasa
1
El inhibidor C1 (C1Inh) se une a C1r2s2 y causa la
disociación de C1q.
Anticuerpo

C4bBP, CR1 o MCP C4c

2 factor I
La asociación de C4b y C2a es bloqueada por la unión de +
proteína de unión a C4b (C4bBP), receptor de complemento
C2a C4b C4d
tipo I o proteína cofactor de membrana (MCP).

3
C4b unida a inhibidor escindido por factor I.
Convertasa de C3

CR1, MCP, factor H

4 C3f
En la vía alterna, CR1, MCP o factor H impiden la unión de factor I
+
C3b y factor B. iC3b
factor C3b
B
5 factor I
C3b unida a inhibidor escindido por factor I.

Convertasa de C3 C3c C3dg

b) Después del ensamblaje de la convertasa

C4bBP, CR1, Disociación de convertasa;
factor H, DAF
Las convertasas de C3 se disocian por acción de C4bBP, CR1, C4b o C3b restantes
factor H y factor acelerador de la degradación (DAF). escindidas por factor I

c) Regulación en el ensamblaje del complejo de ataque

a membrana (MAC)
No puede atacar células cercanas
1
La proteína S impide la inserción del componente C5b67 del
MAC en la membrana. Proteína S
C5b67

2 HRF, C5b678
El factor de restricción
MIRL
homólogo (HRF) y el inhibidor
C9
de membrana de lisis reactiva
(MIRL o CD59) unen C5b678 y C8
evitan el ensamblaje de poli-C9
y bloquean la formación de C5b67 C5b678 Poli-C9
MAC.
Complejo de ataque
a membrana

Estas proteínas (en negro) actúan en diversos puntos de la cascada del complemento.
 SISTEMA DEL COMPLEMENTO C APÍ T ULO 7 179

En las vías clásica y de lectina actúan de manera similar cuencias de la deficiencia de DAF. Cada una de estas proteínas
tres proteínas RCA, distintas desde el punto de vista estruc- RCA acelera la degradación (disociación) de la convertasa de
tural, para prevenir el ensamblaje de convertasa de C3 (fig. C3 al liberar el componente con actividad enzimática (C2a o
7-10a[2]). Estas proteínas reguladoras incluyen la proteína de Bb) del componente unido a la célula (C4b o C3b). Una vez que
unión de C4b soluble (C4bBP) y dos proteínas de unión a mem- ocurre la disociación de la convertasa de C3, el factor I escinde
brana, a saber receptor de complemento tipo 1 (CR1) y proteína el componente C4b o C3b unido a membrana restante, lo que
cofactor de membrana (MCP). Cada una de estas proteínas re- desactiva de manera irreversible a la convertasa (fig. 7-10b).
guladoras se une a C4b y evita su vinculación con C2a. Una vez Las proteínas reguladoras también operan a nivel del complejo
que C4bBP, CRI o MCP se unen a C4b, otra proteína reguladora, de ataque a membrana. La posible liberación del complejo C5b67
factor I, escinde C4b en C4d unida y C4c soluble (fig. 7-10a[3]). implica una amenaza de lisis de espectador inocente para células
Una secuencia reguladora similar previene el ensamblaje de sanas. Varias proteínas séricas contrarrestan esta amenaza al unirse
C3bBb (una convertasa de C3) en la vía alterna. En este caso, al C5b67 liberado e impedir su inserción en la membrana de célu-
CR1, MCP o un componente regulador denominado factor H se las cercanas. Una proteína sérica llamada proteína S puede unirse
unen a C3b y previenen su enlace a factor B (fig. 7-10a[4]). Una a C5b67 e inducir una transición, con lo que impide la inserción
vez que CRI, MCP o factor H se unen a C3b, el factor I escinde de C5b67 en la membrana de células cercanas (fig. 7-10c[1]).
C3b en un fragmento iC3b unido y un fragmento C3f soluble. La lisis de células mediada por complemento es más eficaz
La escisión adicional de iC3b por el factor I libera C3c y deja a si el complemento proviene de una especie diferente a la de las
C3dg unido a la membrana (fig. 7-10a[5]). En la figura 7-11 se células que se lisan. Este fenómeno depende de una proteína de
muestran los fenómenos moleculares que participan en la regu- membrana que bloquea la formación del complejo de ataque
lación de C4b y C3b unidos a la célula. a membrana (MAC). Esta proteína, que se encuentra en la mem-
Varias proteínas RCA también actúan sobre la convertasa de brana de muchos tipos de células, se denomina factor de restric-
C3 ensamblada y dan lugar a su disociación; incluyen C4bBP ción homólogo (HRF, del inglés homologous restriction factor) o
(mencionada con anterioridad), CR1 y factor H. Además, el inhibidor de membrana de lisis reactiva (MIRL, del inglés mem-
factor acelerador de la degradación (DAF o CD55), que es una brane inhibitor of reactive lysis o CD59). Protege a las células de la
glucoproteína fijada de manera covalente a una proteína de lisis inespecífica mediada por complemento al unirse a C8, con
membrana glucofosfolipídica, tiene la capacidad de disociar la lo que impide el ensamblaje de poli-C9 y su inserción en la mem-
convertasa de C3. En el enfoque clínico se describen las conse- brana plasmática (fig. 7-10c[2]). Sin embargo, esta inhibición

a)
Membrana celular

NH NH
S S
S S

S S
S S

S S
S S
O C SH O C

C4bBP,
CR1 o MCP C4d
S S

S S

S S

S S

S S

S S
Factor I

C4b unido C4c C4c

b)
Membrana celular

R R R

O O C3f O
O C SH O C SH O C SH

Factor H,
CR1 o MCP Factor I C3dg
S S

S S
S S

S S

S S

S S

S S

S S

Factor I

C3b unido iC3b? C3c C3c

FIGURA 7-11 Desactivación de C4b y C3b (unidos) por pro- factor I. b) En la vía alterna, factor H, CR1 o MCP se unen a C3b y ac-
teínas reguladoras del sistema del complemento. a) En la vía túan como cofactores para la escisión de C3b mediada por factor I.
clásica, C4bBP (proteína de unión de C4b), CR1 (receptor de com- Los fragmentos difusibles libres se muestran con sombreado oscuro
plemento tipo 1) o MCP (proteína cofactor de membrana) se unen a y los componentes unidos a membrana con sombreado claro.
C4b y actúan como cofactores para la escisión de C4b mediada por
180 PA RT E I I RESPUESTAS DE LAS CÉLULAS B Y T

sólo ocurre si los componentes del complemento provienen vación alterna y de lectina suelen actuar sin ninguna interacción
de la misma especie que las células blanco. Por ello, se dice que inicial de antígeno y anticuerpo, estas vías sirven como defen-
CD59 exhibe restricción homóloga, de ahí su nombre original. sas inmunitarias innatas importantes contra microorganismos
infecciosos. La necesidad de una reacción inicial de antígeno
y anticuerpo en la vía clásica completa estas defensas innatas
inespecíficas con un mecanismo de defensa más específico. En
Consecuencias biológicas algunos casos, la necesidad de anticuerpo en el fenómeno acti-
vador es satisfecha por los llamados anticuerpos naturales, que
de la activación del complemento se secretan contra componentes comunes de microorganismos
El complemento sirve como un mediador importante de la ampliamente difundidos.
reacción humoral porque amplifica la respuesta y la convierte en Ya se resaltó en capítulos anteriores la importancia de la
un mecanismo de defensa eficaz para destruir microorganismos inmunidad mediada por células en la defensa de hospedador
invasores. El MAC media la lisis celular, en tanto que otros com- contra infecciones víricas. No obstante, el anticuerpo y el com-
ponentes del complemento o productos de escisión participan en plemento tienen un papel en la defensa de hospedador contra
la reacción inflamatoria, la opsonización de antígeno, la neutrali- virus y, con frecuencia, son cruciales para contener la disemi-
zación vírica y la depuración de inmunocomplejos (cuadro 7-3). nación vírica durante una infección aguda y para proteger con-
Muchas de las actividades biológicas del sistema del comple- tra una nueva infección. La mayor parte de los virus envueltos
mento dependen de la unión de fragmentos del complemento —o quizá todos— son susceptibles a la lisis mediada por com-
a receptores de él, que diversas células expresan. Además, algu- plemento. La envoltura vírica deriva en buena proporción de
nos receptores de complemento tienen una función importante la membrana plasmática de células del hospedador infectado y,
en la regulación de la actividad del complemento por la unión por consiguiente, es susceptible a la formación de poro por el
de componentes del complemento con actividad biológica. En complejo de ataque a membrana. Entre los virus patógenos sus-
el cuadro 7-4 se relacionan los receptores de complemento y sus ceptibles de lisis mediada por complemento se encuentran virus
ligandos primarios, que incluyen varios componentes del com- del herpes, ortomixovirus, como los que causan sarampión y pa-
plemento y sus productos de degradación proteolítica. peras, paramixovirus como el de la gripe, y retrovirus.
Por lo general, el sistema del complemento es muy eficaz
para lisar bacterias gramnegativas (fig. 7-12). Sin embargo, al-
El complejo de ataque a membrana puede gunas de estas últimas y la mayor parte de las bacterias gram-
positivas tienen mecanismos para evitar el daño mediado por
lisar una amplia gama de células complemento (cuadro 7-5). Por ejemplo, algunas bacterias
El complejo de ataque a membrana formado por la activación gramnegativas pueden desarrollar resistencia a lisis mediada
del complemento puede lisar bacterias gramnegativas, parásitos, por complemento que se correlaciona con la virulencia del mi-
virus, eritrocitos y células nucleadas. Puesto que las vías de acti- croorganismo. En Escherichia coli y Salmonella, la resistencia al

CUADRO 7-3 Resumen de los efectos biológicos mediados por productos del complemento
Efecto Producto del complemento mediador*

Lisis celular C5b-9, el complejo de ataque a membrana (MAC)

Reacción inflamatoria
Desgranulación de células cebadas y basófilos† C3a, C4a y C5a (anafilatoxinas)
Desgranulación de eosinófilos C3a, C5a
Extravasación y quimiotaxis de leucocitos en el sitio inflamatorio C3a, C5a, C5b67
Agregación de plaquetas C3a, C5a
Inhibición de la migración de monocitos/macrófagos e inducción Bb
de su diseminación
Liberación de neutrófilos de la médula ósea C3c
Liberación de enzimas hidrolíticas de neutrófilos C5a
Incremento de la expresión de receptores del complemento C5a
tipos 1 y 3 (CR1 y CR3) en neutrófilos
Opsonización de antígenos particulados, lo que incrementa C3b, C4b, iC3b
su fagocitosis
Neutralización vírica C3b, C5b-9 (MAC)
Solubilización y depuración de inmunocomplejos C3b

*El componente en negritas es el más importante en la medición del efecto indicado.

†
La desgranulación origina liberación de histamina y otros mediadores que inducen contracción del músculo liso e incremento de la permeabilidad vascular.
 SISTEMA DEL COMPLEMENTO C APÍ T ULO 7 181

CUADRO 7-4 Receptores de unión del complemento

Receptor Ligandos principales Actividad Distribución celular

CR1 (CD35) C3b, C4b Bloquea la formación de Eritrocitos, neutrófilos, monocitos,

convertasa de C3; une macrófagos, eosinófilos, células
inmunocomplejos a células dendríticas foliculares, células B,
algunas células T
CR2 (CD21) C3d, C3dg,* Parte del correceptor de Células B, células dendríticas
iC3b célula B; une virus de foliculares, algunas células T
Epstein-Barr
CR3 (CD11b/18)  iC3b Une moléculas de adhesión Monocitos, macrófagos, neutrófilos,
 celular en neutrófilos, facilita células asesinas naturales, algunas

CR4 (CD11c/18)  su extravasación; se une a células T
 inmunocomplejos e incrementa
su fagocitosis
Receptor de C3a/C4a C3a, C4a Induce la desgranulación de Células cebadas, basófilos,
células cebadas y basófilos granulocitos
Receptor de C5a C5a Induce la desgranulación de Células cebadas, basófilos,
células cebadas y basófilos granulocitos, monocitos, macrófagos,
plaquetas, células endoteliales

*La escisión de C3dg por proteasas séricas genera C3d y C3g.

complemento se relaciona con el fenotipo bacteriano liso, que trucción mediada por complemento. Algunas pruebas sugieren
se caracteriza por la presencia de largas cadenas laterales de po- que las proteínas de membrana de cepas de Neisseria resistentes
lisacárido en el componente lipopolisacárido (LPS) de la pared experimentan interacciones no covalentes con el MAC que im-
celular. Se ha propuesto que el incremento de LPS en la pa- piden que se inserte en la membrana externa de las células bac-
red de cepas resistentes puede prevenir la inserción del MAC terianas. Estos ejemplos de bacterias gramnegativas resistentes
en la membrana bacteriana, de tal manera que en lugar de for- son la excepción; la mayor parte de las bacterias gramnegati-
marse un poro el complejo se libera de la célula bacteriana. Se vas son sensibles a la lisis mediada por complemento.
ha observado una relación entre infecciones gonocócicas dise- Las bacterias grampositivas son con frecuencia resistentes
minadas (también conocidas como artritis gonocócica) en el ser a la lisis mediada por complemento porque la capa gruesa de
humano y cepas de Neisseria gonorrhoeae resistentes a la des- peptidoglucano en su pared celular impide la inserción del MAC

a) b) c)

Muerta

Viva Muerta

FIGURA 7-12 Micrografías electrónicas de barrido de E. coli que muestran células intactas
(a) y células muertas por lisis mediada por complemento (b y c). Obsérvese la vesiculación de
la membrana en las células lisadas. [Tomada de R. D. Schreiber et al., 1979, Journal of Experimental Medicine
149:870.]
182 PA RT E I I RESPUESTAS DE LAS CÉLULAS B Y T

CUADRO 7-5 Evasión microbiana del daño mediado por complemento

Componente microbiano Mecanismo de evasión Ejemplos

BACTERIAS GRAMNEGATIVAS

Cadenas largas de polisacárido Las cadenas laterales impiden la inserción Cepas resistentes de E. coli y
en LPS de la pared celular* del MAC en la membrana bacteriana* Salmonella
Proteína de membrana externa El MAC interactúa con proteína de Cepas resistentes de Neisseria
membrana y no puede insertarse en gonorrhoeae
la membrana bacteriana
Elastasa La elastasa microbiana desactiva las Pseudomonas aeruginosa
anafilatoxinas C3a y C5a

BACTERIAS GRAMPOSITIVAS

Capa de peptidoglucano de la La capa gruesa de peptidoglucano impide la Streptococcus

pared celular inserción de MAC en la membrana
bacteriana
Cápsula bacteriana La cápsula constituye una barrera Streptococcus pneumoniae
física entre el C3b depositado en la
membrana bacteriana y el CR1 en
células fagocíticas*

OTROS MICROBIOS

Proteínas que imitan proteínas Las proteínas que se encuentran en Virus de la viruela bovina, herpes
reguladoras del complemento diversas bacterias, virus, hongos y simple, virus de Epstein-Barr,
protozoarios inhiben Trypanosoma cruzi,
la cascada del complemento Candida albicans

*LPS, lipopolisacáridos; MAC, complejo de ataque a membrana; CR1, receptor de complemento tipo 1.

en la membrana interna. Aunque puede ocurrir activación del Los productos de escisión de componentes
complemento en la membrana celular de bacterias encapsula-
das, como Streptococcus pneumoniae, la cápsula impide la in-
del complemento median la inflamación
teracción entre el C3b depositado en la membrana y el CR1 en Aunque las discusiones acerca de la cascada del complemento
células fagocíticas. Algunas bacterias poseen una elastasa que suelen centrarse en su papel en la lisis celular, en el proceso de
desactiva C3a y C5a e impide que estos productos de escisión activación del complemento se realizan funciones igualmente
induzcan una reacción inflamatoria. Además de estos mecanis- importantes. De importancia crítica son los diversos péptidos
mos de evasión, varias bacterias, virus, hongos y protozoa- más pequeños que se generan durante la formación del MAC,
rios contienen proteínas que pueden interrumpir la cascada los cuales tienen una función decisiva en el desarrollo de una
del complemento en sus superficies y así simular los efectos de reacción inflamatoria eficaz (cuadro 7-3). Los fragmentos más
las proteínas reguladoras del complemento normales C4bBP, pequeños que resultan de la escisión del complemento, C3a, C4a
CR1 y CD55 (DAF). y C5a, llamados anafilatoxinas, se unen a receptores en células
La lisis de células nucleadas requiere la formación de múl- cebadas y basófilos sanguíneos e inducen desgranulación, con
tiples complejos de ataque a membrana, en tanto que un MAC liberación de histamina y otros mediadores con actividad far-
aislado puede lisar un glóbulo rojo. Muchas células nucleadas, macológica. Las anafilatoxinas inducen asimismo contracción
incluidas la mayor parte de las células cancerosas, pueden endo- de músculo liso y aumentan la permeabilidad vascular. Por lo
citar el MAC. Si el complejo se elimina lo bastante temprano, la tanto, la activación del sistema del complemento tiene como
célula puede reparar cualquier daño en la membrana y resta- resultado el ingreso de líquido que lleva anticuerpo y células
blecer su estabilidad osmótica. Una consecuencia desafortunada fagocíticas al sitio de entrada de antígeno. Las actividades de es-
de este efecto es que la lisis mediada por complemento causa- tas anafilatoxinas muy reactivas son reguladas por una proteasa
da por anticuerpos específicos para antígenos de célula tumoral, sérica llamada carboxipeptidasa N, que escinde un residuo Arg
que ofrece una posible cura para el cáncer, puede tornarse inefi- del extremo C terminal de las moléculas y produce las llama-
caz por endocitosis del MAC (cap. 21). das formas des-Arg. La forma des-Arg de C3a es por completo
 SISTEMA DEL COMPLEMENTO C APÍ T ULO 7 183

ENF O Q UE C L Í NI C O Sin la capacidad de formar anclas de GPI

no existen en la superficie celular las pro-
Hemoglobinuria paroxística nocturna: teínas que se fijan de esta manera, como
CD55 y CD59.
un defecto de la regulación de la lisis El defecto identificado en la PNH se
por complemento encuentra temprano en la vía enzimática
para la formación de fijador GPI y reside
en el gen pig-a (gen de clase A de comple-
Entre los padecimientos comunes que vía por unión al complejo C5b678, lo que mentación de fosfatidilinositolglucano).
se relacionan con deficiencias de los com- inhibe la unión de C9 e impide la forma- La transfección de células de pacientes
ponentes del complemento se incluyen ción de los poros que destruyen la célula que sufren de PNH con un gen pig-a in-
un incremento de la susceptibilidad a atacada. Ambas proteínas se expresan en tacto restablece la resistencia de la célula
infecciones bacterianas y lupus eritema- eritrocitos así como en varios otros tipos a la lisis por complemento del hospeda-
toso sistémico que se vincula con la inca- de células hematopoyéticas. La deficien- dor. El examen de secuencias pig-a en
pacidad de depurar inmunocomplejos. La cia de estas proteínas causa un aumento personas con PNH revela varios defectos
deficiencia de las proteínas que regulan considerable en la sensibilidad de las cé- distintos en este gen ligado al sexo, que
la actividad del complemento también lulas del hospedador a los efectos líticos indican un origen somático del defecto más
puede causar trastornos de consideración. de la actividad del complemento del hos- que genético. Dado que el defecto afecta
Un ejemplo es la hemoglobinuria paroxís- pedador. La PNH, la consecuencia clínica numerosas células, el tratamiento del
tica nocturna o PNH (del inglés paroxys- de la deficiencia de CD55 y CD59, es una trastorno por terapia génica no es una
mal nocturnal hemoglobinuria), que se enfermedad crónica con tiempo medio de opción práctica.
manifiesta por aumento de la fragilidad supervivencia de 10 a 15 años. Las causas Se ha informado un avance reciente
de los eritrocitos, que conduce a anemia más comunes de la mortalidad en la PNH en el tratamiento de la PNH por medio de
hemolítica crónica, pancitopenia (pérdi- son trombosis venosa, que afecta venas un anticuerpo monoclonal humanizado
da de glóbulos rojos de todos los tipos) y hepáticas, e insuficiencia progresiva de la (cap. 4) que actúa en el componente C5
trombosis venosa (formación de coágulos médula ósea. del complemento y de este modo inhibe
sanguíneos). El nombre deriva de la pre- Una característica peculiar de este raro los pasos finales de la cascada del com-
sencia de hemoglobina en la orina, que se pero grave trastorno es el hecho de que plemento y la formación del complejo de
observa más a menudo en la primera ori- en su patogenia intervienen dos proteínas ataque a membrana. Este anticuerpo, con
na que se elimina después del sueño por diferentes. La ocurrencia simultánea de el nombre patentado de Eculizumab, se
la noche. La causa de PNH es un defecto un defecto genético en ambas sería me- infundió en algunos pacientes, en quienes
general de la síntesis de proteínas de su- nor que la incidencia de 1 en 100 000 de luego se vigiló la pérdida de eritrocitos
perficie celular, que afecta la expresión de la PNH. De hecho, ninguna de ellas es en por lisis. Se observó una mejoría impresio-
dos reguladores del complemento, DAF o sí defectuosa en la PNH; el defecto radica nante durante un período de tratamiento
CD55 y MIRL o CD59. en una modificación postraduccional de de 12 semanas con Eculizumab (véase la
CD55 y CD59 son proteínas de su- las anclas de péptido que unen las proteí- figura adjunta).
perficie celular que funcionan como in- nas a la membrana celular. Si bien la ma- Las características de la PNH subra-
hibidores de la lisis celular mediada por yoría de las proteínas que se expresan en yan el hecho de que el sistema del com-
complemento, pero actúan en diferentes la superficie de las células tiene secuen- plemento es un defensor potente del
etapas del proceso. El CD55 anula la li- cias hidrófobas que atraviesan la bicapa hospedador pero asimismo peligroso. Se
sis celular al inducir la disociación y des- lipídica de la membrana celular, algunas requieren sistemas complejos de regula-
activación de las convertasas de C3 de proteínas se unen por fijadores glucoli- ción para proteger las células del hospe-
las vías clásica, de lectina y alterna (fig. pídicos (glucosil-fosfatidilinositol, o GPI) dador de los complejos del complemento
7-10b). El CD59 actúa más tarde en la enlazados a aminoácidos en la proteína. activados creados para lisar intrusos.

3.0
por paciente por mes

2.5
Días con paroxismos

2.0

1.5

1.0
El tratamiento con Eculizumab de pacientes con PNH alivia
0.5 la hemoglobinuria. Se muestra el número de días con pa-
roxismo (inicio del ataque) por paciente por mes en el mes
0 previo al tratamiento (barra izquierda) y para un período de
Antes de la Durante la tratamiento de 12 semanas con el fármaco (barra derecha).
administración administración [De P. Hillmen et al., 1004. New England Journal of Medicine 350:6,
de Eculizumab de Eculizumab 552-59.]
184 PA RT E I I RESPUESTAS DE LAS CÉLULAS B Y T

inactiva, en tanto que la de C5a conserva una parte de su activi- El sistema del complemento también
dad quimiotáctica y de su capacidad de causar contracción del
músculo liso.
neutraliza la infectividad vírica
C3a y C5a pueden inducir monocitos y neutrófilos a que En casi todos los virus, la unión de anticuerpo sérico a las sub-
se adhieran a células endoteliales vasculares, se extravasen a unidades de repetición de las proteínas estructurales víricas crea
través del recubrimiento endotelial de los capilares y migren inmunocomplejos particulados ideales para activar el comple-
hacia el sitio de activación del complemento en los tejidos. El mento por la vía clásica. Algunos virus (p. ej., retrovirus, virus
C5a es más potente en la mediación de estos procesos y eficaz de Epstein-Barr, virus de la enfermedad de Newcastle y virus de
en cantidades picomolares. En el capítulo 14 se comenta con la rubéola) pueden activar las vías alterna, de lectina e in-
mayor amplitud la función del complemento en la quimiotaxis cluso la clásica en ausencia de anticuerpo.
de leucocitos. El sistema del complemento media la neutralización vírica
por varios mecanismos. Se obtiene cierto grado de neutraliza-
ción por la formación de agregados víricos más grandes, sim-
La unión de C3b y C4b facilita plemente porque estos agregados reducen el número neto de
partículas víricas infecciosas. Aunque el anticuerpo interviene
la opsonización en la formación de agregados víricos, estudios in vitro demues-
C3b es la principal opsonina del sistema del complemento, tran que el componente C3b facilita la formación del agregado
aunque C4b e iC3b también poseen actividad opsonizante. La cuando existen apenas dos moléculas de anticuerpo por virión.
amplificación observada con la activación de C3 causa un re- Por ejemplo, el virus del polioma recubierto con anticuerpo es
cubrimiento de C3b en inmunocomplejos y antígenos particu- neutralizado cuando se añade un suero que contiene C3 acti-
lados. Las células fagocíticas, y asimismo algunas otras células, vado.
expresan receptores de complemento (CR1, CR3 y CR4) que La unión de anticuerpo, complemento o ambos a la super-
unen C3b, C4b o iC3b (cuadro 7-4). El antígeno recubierto con ficie de una partícula vírica crea un recubrimiento proteínico
C3b se une a células que portan CR1. Si la célula es un fagocito grueso que puede observarse mediante microscopia electrónica
(p. ej., neutrófilo, monocito o macrófago) se intensifica la fago- (fig. 7-14). Este recubrimiento neutraliza la infectividad vírica
citosis (fig. 7-13). al bloquear la fijación a células hospedadoras susceptibles. Los
Se ha demostrado que la activación de células fagocíticas por depósitos de anticuerpo y complemento en partículas víricas
diversos agentes, incluida la anafilatoxina C5a, aumenta el nú- también facilitan la unión de la partícula vírica a células que
mero de CR1 desde 5 000 en fagocitos en reposo hasta 50 000 en poseen Fc o receptores de complemento tipo 1 (CR1). En el caso
células activadas, lo que facilita en gran medida su fagocitosis de de células fagocíticas, esta unión puede ir seguida de fagocito-
antígeno cubierto con C3b. sis y destrucción intracelular de la partícula vírica ingerida. Por
Estudios realizados recientemente señalan además que el último, el complemento es eficaz para lisar la mayor parte o la
fragmento del complemento C3b actúa como un coadyuvante totalidad de los virus envueltos y da lugar a la fragmentación de
cuando se une a los antígenos proteínicos. C3b dirige al antí- la envoltura y la desintegración de la nucleocápside.
geno de manera directa al fagocito, lo que fomenta el inicio del Los virus han desarrollado diversas estrategias para evadir la
procesamiento de antígeno y acelera la producción de anticuer- actividad del sistema del complemento. Estas estrategias corres-
po específico. ponden a tres categorías distintas:

a)
Bacteria Activación del
complemento
CR1 b)
Receptor Fc
IgG C3b Partícula
vírica
Fagocito recubierta

Fagocitosis

Núcleo

FIGURA 7-13 a) Representación esquemática de las acciones a Fc y el receptor C3b (CR1) en un linfocito B. [Parte b de N. R. Cooper
de C3b y anticuerpo en la opsonización. b) Micrografía electróni- y G. R. Nemerow, 1986, en Immunobiology of the Complement System, G.
ca del virus de Epstein-Barr recubierto con anticuerpo y C3b y unido Ross, ed., Academic Press, Orlando.]
 SISTEMA DEL COMPLEMENTO C APÍ T ULO 7 185

a) b) c)

FIGURA 7-14 Micrografías electrónicas de preparados con tas con anticuerpo y complemento. [De N. R. Cooper y G. R. Nemerow,
tinción negativa de virus de Epstein-Barr. a) Testigos sin anti- 1986, en Immunobiology of the Complement System, G. Ross, ed., Academic
cuerpo. b) Partículas cubiertas con anticuerpo. c) Partículas cubier- Press, Orlando.]

1. Interferencia en la unión de complemento a complejos glóbulos rojos expresan concentraciones más bajas de CR1
antígeno-anticuerpo. Esta estrategia de evasión es utilizada (~5 3 102 por célula) que los granulocitos (~5 3 104 por célu-
por el virus del herpes, que sintetiza proteínas víricas con la), hay alrededor de 103 glóbulos rojos por cada leucocito; por
actividad de receptor de Fc; la unión de estas proteínas a consiguiente, los eritrocitos originan alrededor de 90% del CR1
inmunoglobulina inespecífica bloquea la unión de en sangre. Por esta razón, los eritrocitos pueden tener un papel
anticuerpos antivíricos. importante en la unión de inmunocomplejos cubiertos con C3b
2. Mimetismo vírico de reguladores del complemento de los y el transporte de estos complejos a hígado y bazo. En estos ór-
mamíferos. El virus de la viruela bovina produce una proteína ganos se eliminan los inmunocomplejos de los glóbulos rojos y
que une C4b y C3b, lo cual interfiere en su actividad, y se fagocitan, lo que por tanto evita su depósito en tejidos (fig.
actúa además como un cofactor para el factor inhibidor 1. 7-15). En pacientes con SLE, las deficiencias de C1, C2 y C4 con-
tribuyen cada una a valores reducidos de C3b en inmunocom-
3. Incorporación de reguladores del complemento celular en el
plejos y por consiguiente inhiben su depuración. Los valores
virión. El HTLV-1 (virus de la leucemia humana) incorpora
más bajos de CR1 que se expresan en los eritrocitos de pacientes
concentraciones significativas de ácido siálico en su
con SLE pueden interferir asimismo en la unión y depuración
envoltura, lo cual lo enmascara con una propiedad de las
apropiada de inmunocomplejos.
células de los mamíferos.

El sistema del complemento depura

inmunocomplejos de la circulación Deficiencias de complemento
La importancia del sistema del complemento en la eliminación Se han descrito deficiencias genéticas de cada uno de los compo-
de inmunocomplejos se observa en pacientes con la enfermedad nentes del complemento. Las deficiencias homocigotas de cua-
autoinmunitaria lupus eritematoso sistémico (SLE, del inglés lesquiera de los componentes tempranos de la vía clásica (C1q,
systemic lupus erythematosus). Estos individuos producen gran- C1r, C1s, C4 y C2) muestran síntomas similares, en especial un
des cantidades de inmunocomplejos y sufren daño tisular como incremento notable de enfermedades por inmunocomplejos
resultado de lisis mediada por complemento y la inducción de como lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis y vasculi-
hipersensibilidad tipo II o III (cap. 15). Aunque el complemen- tis. Los efectos de estas deficiencias destacan la importancia de
to tiene un papel relevante en el desarrollo del daño tisular en las reacciones tempranas del complemento en la generación
el SLE, el dato paradójico es que las deficiencias de C1, C2, C4 y de C3b y la función crítica de este último en la solubilización
CR1 predisponen a un sujeto al SLE; de hecho, 90% de las perso- y depuración de inmunocomplejos. Además de las enferme-
nas que carecen por completo de C4 desarrolla SLE. Se piensa dades por inmunocomplejos, los pacientes con estas deficien-
que las deficiencias de complemento interfieren en la solubiliza- cias de complemento pueden sufrir infecciones recurrentes por
ción y eliminación eficaz de inmunocomplejos; como resultado, bacterias piógenas (que forman pus), como estreptococos y
éstos persisten y conducen a daño tisular por el mismo sistema estafilococos. Estos microorganismos son grampositivos y, por
cuya deficiencia se culpó. consiguiente, resisten los efectos líticos del complejo de ataque
Se cree que el recubrimiento de inmunocomplejos solubles a membrana (MAC). No obstante, los componentes tempranos
con C3b facilita su unión a CR1 en eritrocitos. Aunque los del complemento casi siempre impiden infecciones recurrentes
186 PA RT E I I RESPUESTAS DE LAS CÉLULAS B Y T

SANGRE Asimismo, tal deficiencia es dos o tres veces mayor en pacientes

Ig con SLE que en sujetos normales, y determinadas formas mu-
Ag tantes son prevalentes en portadores crónicos de hepatitis B.
Inmunocomplejo soluble Los sujetos con deficiencias de C3 tienen las manifestacio-
nes clínicas más graves, lo cual refleja el papel central del C3
en la activación de C5 y la formación del MAC. El primer pa-
ciente que se identificó con una deficiencia de C3 fue un niño
Activación del complemento
que padecía infecciones bacterianas graves frecuentes y tenía el
diagnóstico inicial de agammaglobulinemia. Después de que las
C3b
pruebas mostraron concentraciones normales de inmunoglo-
bulinas, se descubrió una deficiencia de C3. Este caso destaca
la función crítica del sistema del complemento en la conver-
sión de una respuesta de anticuerpo humoral en un mecanismo
de defensa eficaz. La mayoría de las personas con deficiencia de
C3 sufre infecciones bacterianas recurrentes y puede presentar
enfermedades por inmunocomplejos.
Las concentraciones de C4 varían considerablemente en la
población, y es posible que las personas con valores más bajos
presenten mayor incidencia de enfermedad autoinmunitaria.
Los genes que codifican C4 se encuentran en el locus de histo-
compatibilidad mayor (cap. 8), y el número de genes C4 varía de
Eritrocito dos a siete copias en un individuo. Estudios recientes vinculan
CR1 las concentraciones más bajas determinadas genéticamente con
un mayor riesgo de lupus eritematoso sistémico.
Los sujetos con deficiencias homocigotas de los componen-
HÍGADO
Y
tes que participan en el desarrollo de MAC padecen infeccio-
BAZO nes meningocócicas y gonocócicas recurrentes por especies de
Neisseria. En personas normales estas bacterias gramnegativas
suelen ser sensibles a lisis mediada por complemento o se eli-
minan por la actividad opsonizante de C3b. Los individuos con
deficiencia de MAC rara vez tienen enfermedades por inmu-
nocomplejos, lo cual sugiere que producen suficiente C3b para
depurar inmunocomplejos. Como hecho interesante, una defi-
ciencia de C9 no induce síntomas clínicos, lo que indica que no
siempre se requiere MAC completo para la lisis mediada por
complemento.
Fagocito
Se han informado asimismo deficiencias congénitas de pro-
teínas reguladoras del complemento. El inhibidor C1 (C1Inh)
regula la activación de la vía clásica y previene la activación ex-
cesiva de C4 y C2 por C1. La deficiencia de C1Inh es un padeci-
miento autosómico dominante, con frecuencia de 1 en 1 000. La
FIGURA 7-15 Depuración de inmunocomplejos circulantes
deficiencia origina un padecimiento llamado angioedema he-
por reacción con receptores para productos del complemento
en eritrocitos y eliminación de estos complejos por recepto-
reditario, que se manifiesta en clínica por edema localizado de
res en macrófagos en hígado y bazo. Debido a que los eritrocitos los tejidos, con frecuencia consecutivo a traumatismos, pero en
tienen menos receptores que los macrófagos, estos últimos pueden ocasiones sin causa conocida. El edema puede identificarse
eliminar los complejos de los eritrocitos a medida que pasan a través en tejido subcutáneo o dentro del intestino, en donde causa
del hígado o el bazo. La deficiencia en este proceso puede conducir a dolor abdominal, o en vías respiratorias superiores, en las que
daño renal debido a la acumulación de inmunocomplejos. provoca obstrucción potencialmente letal.
Estudios en seres humanos y animales de experimentación
con deficiencias homocigotas de componentes del complemen-
to son la principal fuente de información sobre el papel de los
por mediación de una reacción inflamatoria localizada y opsoni- componentes del complemento individuales en la inmunidad.
zación de las bacterias. Las deficiencias de factor D y properdina Estas observaciones han sido ampliadas en gran medida por es-
—componentes tempranos de la vía alterna— se relacionan al tudios en ratones con desactivaciones génicas sometidos a inge-
parecer con infecciones por Neisseria, pero no con enfermeda- niería genética para suprimir la expresión de componentes del
des por inmunocomplejos. Se ha demostrado que la deficiencia complemento específicos. Las investigaciones sobre la actividad
de MBL es relativamente común y da por resultado infecciones del complemento in vivo en estos animales han permitido anali-
piógenas graves en neonatos y niños. Los niños con esta defi- zar el complejo sistema de proteínas del complemento y asignar
ciencia son más propensos a las infecciones de vías respiratorias. acciones biológicas precisas a cada uno.