Covid Fisiopatologia - En.es

Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.
com
CIENCIAI MM UNOLOGÍA | REVISIÓN
CORONAVIRUS Derechos de autor © 2022
Los autores, algunos
Vías inmunológicas innatas en la Derechos reservados;
licenciatario exclusivo
patogénesis de COVID-19 Asociación Americana

para el avance
de Ciencia. Sin reclamación a
Soren R. Paludan1* y Trine H. Mogensen1,2* los EE. UU. originales
Obras Gubernamentales
La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) es una enfermedad caracterizada por una profunda desregulación del sistema
inmunitario innato. Este conocimiento ha surgido de la gran cantidad de estudios ómicos unicelulares de pacientes con COVID-19, que
han proporcionado uno de los atlas celulares más detallados de una enfermedad humana. Sin embargo, solo estamos comenzando a
comprender las vías inmunológicas innatas que gobiernan la defensa del huésped y la inmunopatología en COVID-19. En esta revisión,
discutimos la comprensión emergente de cómo el SARS-CoV-2 y las moléculas derivadas del huésped activan receptores de
reconocimiento de patrones específicos para provocar respuestas protectoras de interferón y respuestas patológicas de citoquinas,
con especial énfasis en la infección aguda del pulmón y la fisiopatología pulmonar en casos críticos. COVID-19. Además, discutimos
cómo estas vías son moduladas por las interacciones virus-huésped y las vías de detección de estrés del huésped. La comprensión
profunda de los mecanismos de la enfermedad probablemente descubrirá objetivos moleculares específicos para el tratamiento de
COVID-19 y otras infecciones virales emergentes. Además, revelará el delicado equilibrio entre las respuestas inmunitarias protectoras
beneficiosas frente a las patológicas que provocan enfermedades.
INTRODUCCIÓN el intercambio de oxígeno-dióxido de carbono, una condición asociada con un

Los pulmones y las vías respiratorias realizan un intercambio vital de oxígeno y alto riesgo de insuficiencia respiratoria (2). Además, una alta frecuencia de
dióxido de carbono, y también son una importante puerta de entrada para las pacientes con COVID-19 crítico desarrollan microtrombosis pulmonar, con un
infecciones microbianas (Fig. 1A). Por lo tanto, representan un sitio privilegiado riesgo elevado de lesión pulmonar y fibrosis a largo plazo.5). El COVID-19
para la detección y activación inmunológica. Por lo tanto, es esencial contar con crítico se caracteriza por una respuesta inflamatoria excesiva, que incluye una
mecanismos inmunitarios eficientes y equilibrados en juego en las vías expresión masiva de citocinas, que puede detectarse tanto en los pulmones
respiratorias. Aunque muchos encuentros virus-huésped tienen lugar sin síntomas como en el torrente sanguíneo (6). Esta respuesta involucra una amplia gama
clínicos o con una enfermedad leve (1), la enfermedad por coronavirus 2019 de células inmunitarias, incluidos macrófagos y neutrófilos, que detectan
Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022

(COVID-19) nos ha recordado muy vívidamente cómo las infecciones virales de las patógenos y estructuras propias dañadas, lo que posteriormente induce
vías respiratorias pueden causar neumonía con una alta mortalidad, especialmente mediadores inflamatorios. Además, las células epiteliales y endoteliales
en los ancianos (2). Si bien ya se sabe a partir de la influenza y otras infecciones contribuyen a la respuesta inflamatoria y están sujetas a muerte celular
respiratorias que la activación inflamatoria excesiva es una parte esencial de la inducida por infección/inflamación (Fig. 1, B y C). Las citoquinas en COVID-19
patogénesis de la neumonía viral, el COVID-19 crítico causado por el síndrome ejercen actividades antivirales e inflamatorias y también promueven
respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) representa un ejemplo directamente los procesos asociados a la enfermedad, como la muerte de
extremo de esto y ha revelado fenómenos previamente desconocidos. Esto se debe células epiteliales y la inmunotrombosis.6). Tanto la inducción como las
a muchos factores, incluidas las interacciones específicas del virus con el huésped y funciones de las citoquinas están altamente influenciadas por factores en el
la modulación de las respuestas inmunitarias del huésped. Aunque la primera ola microambiente local (Fig. 2). Las citocinas se inducen aguas abajo de los
de estudios sobre COVID-19 se centró en la descripción celular y molecular de los receptores de reconocimiento de patrones (PRR), que detectan moléculas
fenotipos en el material del paciente utilizando tecnologías ómicas, ahora estamos virales [patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP)] o moléculas del
comenzando a ver más datos, que brindan información adicional sobre las vías y los huésped asociadas con alteraciones de la homeostasis [patrones moleculares
mecanismos moleculares específicos del tipo celular, que incluyen su papel en los asociados al peligro (DAMP)] (7, 8). Esto desencadena una tormenta de
procesos de enfermedad. Con este conocimiento, estamos comenzando a citocinas que promueve la "sepsis viral", la desregulación inmunitaria
comprender las vías inmunológicas innatas que gobiernan la defensa y la multisistémica que se observa en pacientes críticos con COVID-19 (6, 9–11).
enfermedad en COVID-19. Las respuestas inmunitarias adaptativas se han revisado Esta sepsis viral inducida por SARS-CoV-2 incluye una serie de citocinas
extensamente en otros lugares (3, 4). En esta revisión, discutimos el conocimiento proinflamatorias como la interleucina-6 (IL-6), IL-8, factor de necrosis
actual de las vías inmunológicas innatas que impulsan la defensa del huésped y la tumoral-- (TNF-), interferón-- (IFN-) y IL-17, con niveles de citocinas que se
inflamación patológica en los pulmones de pacientes con COVID-19 crítico, con un correlacionan con la gravedad de la enfermedad (12). Además, existe una
enfoque en la infección pulmonar aguda en adultos. correlación inversa entre IL-6, IL-8, TNF- y supervivencia (13), destacando aún
más el papel potencialmente patógeno de una respuesta inflamatoria
excesiva en la promoción de la enfermedad. Por el contrario, las respuestas
CONOCIMIENTO ACTUAL SOBRE LA PATOGENIA DEL COVID-19 de IFN tipo I (IFN-/-) e IFN tipo III (IFN-), que son una parte central de la
La característica cardinal de la neumonía por COVID-19 es la hipoxemia, que respuesta antiviral innata, están disminuidas y retrasadas en pacientes con
en casos graves puede convertirse en un síndrome de dificultad respiratoria COVID-19 y observadas solo en una fracción de pacientes. a medida que
aguda potencialmente mortal, con edema alveolar y deterioro extremo de desarrollan una enfermedad crítica (14). Esto contrasta con las citoquinas
inflamatorias elevadas, que se observan en pacientes críticamente enfermos (
14). Como se discutirá más adelante, estas observaciones podrían sugerir un
1Departamento de Biomedicina, Universidad de Aarhus, Aarhus, Dinamarca. 2Departamento de
Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario de Aarhus, Aarhus, Dinamarca. papel dual para los IFN tipo I y III en la patogénesis de COVID-19, con
* Autor correspondiente. Correo electrónico: srp@biomed.au.dk ; Trine.mogensen@biomed.au.dk protección temprana y amplificación tardía de la enfermedad.
Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022 1 de 20

Figura 1. Resumen de la patogenia de la COVID-19. (A) Pulmón sano: En los alvéolos pulmonares
no infectados, O2-CO2 se produce el intercambio gaseoso. Las células epiteliales (neumocitos tipo I
y II) son componentes centrales de la barrera hematoalveolar donde tiene lugar el intercambio de
gases y también secretan surfactante para reducir la tensión superficial local. Los AM se localizan
en las superficies luminales de los alvéolos y representan actores centrales en el mantenimiento de
A
la homeostasis a través de la fagocitosis y la presentación de antígenos. (B) COVID-19 leve: en
respuesta a la infección por SARS-CoV-2, los neumocitos y los AM detectan el virus pero no
producen cantidades sustanciales de IFN tipo I y III. Se reclutan varios leucocitos, incluidos pDC,
que producen altos niveles de IFN. Paralelamente, los AM y los pDC se agotan progresivamente de
los pulmones, lo que se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Por último, muchos de los
leucocitos reclutados, incluidos los macrófagos y los neutrófilos, expresan mediadores
proinflamatorios. (C) Crítico COVID-19: el daño tisular extenso y las moléculas virales causan la
hiperactivación de los macrófagos y neutrófilos infiltrantes que conducen a una expresión excesiva
de citoquinas (tormenta de citoquinas). Esto activa los tejidos epiteliales y endoteliales, para
amplificar aún más la entrada de leucocitos inflamatorios. Los neutrófilos también liberan trampas
extracelulares (NET) para promover la inflamación, la muerte celular y la microtrombosis. Este
microambiente hiperinflamatorio, que probablemente se amplifique aún más por alteraciones
metabólicas, conduce a la inacción funcional de los linfocitos antivirales. La muerte celular extensa
y la ruptura de las barreras tisulares pueden provocar la entrada de líquidos y el bloqueo de O2-CO
2 intercambio gaseoso, agravando aún más la insuficiencia respiratoria del paciente. RBC, glóbulo
rojo; ROS, especies reactivas de oxígeno.
macrófagos y monocitos
Las células mieloides, incluidos los macrófagos alveolares residentes (AM), los
monocitos, los macrófagos derivados de monocitos (MDM) y los MDM en transición,
representan los principales constituyentes celulares en la luz alveolar en los
pulmones con COVID-19 (15), y los macrófagos juegan un papel central en el

desarrollo de COVID-19 crítico (Fig. 1, B y C). Varios estudios han informado que los
AM, que se cree que tienen funciones de mantenimiento de la homeostasis, se
agotan en los líquidos de lavado broncoalveolar (BAL) en enfermedades graves,
mientras que los MDM proinflamatorios abundan en los líquidos BAL de pacientes
con COVID-19 crítico (dieciséis, 17). Por lo tanto, mientras que la enfermedad leve
se caracteriza por la presencia de macrófagos antiinflamatorios, profagocíticos y
presentadores de antígenos en los pulmones, la COVID-19 crítica conduce a un
enriquecimiento de macrófagos hiperinflamatorios.17). Esto implica la expresión de
una serie de quimiocinas y citocinas proinflamatorias, incluidas IL-1-, IL-6, IL-8,
CXCL10 y TNF- (dieciséis–18). Es importante destacar que el perfilado de las células
sanguíneas y del líquido BAL identificó cinco subpoblaciones distintas de C
monocitos/macrófagos pulmonares, que representan los principales
contribuyentes a la expresión de citoquinas y genes inflamatorios en COVID-19 (18).
Estos incluían un subconjunto de macrófagos denominado Macro_c2-CCL3L1, que
expresaba específicamente CCL8, CXCL10/11 e IL-6, y un subconjunto de monocitos
denominado Mono_c1-CD14-CCL3, que expresaba abundantemente IL-1-, CCL20,
CXCL2, CXCL3, CCL3. , CCL4 y TNF- (18).
El perfil de expresión génica de los macrófagos pulmonares de COVID-19 (

15) también muestra superposición con lo que se ha informado para otras
enfermedades con hiperactivación de macrófagos, como la linfohistiocitosis
CRÉDITO: A. MASTIN/CIENCIA INMUNOLOGIA
hemofagocítica (HLH) y el síndrome de activación de macrófagos (15). Estas

condiciones se caracterizan por hemofagocitosis (es decir, absorción de
eritrocitos por macrófagos activados), inflamación sistémica, fiebre,
citopenias, hiperferritinemia e hiperlipidemia, que pueden deberse a defectos
hereditarios raros en la función de las células T citotóxicas o desencadenarse
como consecuencia de una infección o trastornos reumatológicos. (19, 20). El
trabajo futuro debería buscar descubrir las similitudes y diferencias entre los
macrófagos pulmonares en COVID-19 y estas enfermedades.

Con respecto a los monocitos circulantes en pacientes con COVID-19, Por ejemplo, las trampas extracelulares de neutrófilos (NET), compuestas de ADN
el isotipo de antígeno leucocitario humano-DR (HLA-DRalto) CD11calto de neutrófilos liberado y proteínas asociadas, se encuentran en los pulmones de
Los monocitos inflamatorios se acumulan en pacientes con COVID-19 leve, pacientes con COVID-19 crítico (32) y se ha informado que inducen la apoptosis en
pero se agotan en pacientes con enfermedad crítica.19, 21–24). Por el las células epiteliales del pulmón (32) y contribuir a la inmunotrombosis (33). En
contrario, HLA-DRbajo S100Aalto los monocitos son abundantes en COVID-19 segundo lugar, los neutrófilos liberan abundantemente la proteína S100A8/A9 en
crítico (21, 22). Aunque HLA-DRalto CD11calto los monocitos expresan genes casos críticos de COVID-19 (21), que podría servir como DAMP. Estos factores
estimulados por IFN (ISG) y moléculas coestimuladoras y, por lo tanto, están liberados pueden ser desencadenantes centrales de la señalización de PRR y
asociados con una respuesta de resolución, HLA-DRbajo S100Aalto Los contribuir a la inmunopatología. Por último, las células supresoras derivadas de
monocitos expresan alarminas y citocinas proinflamatorias y probablemente mieloides granulocíticas de las células COVID-19 suprimen la producción de IFN-
impulsan respuestas que exacerban y agotan el sistema inmunitario.21, 22). inducida por las células T, bloqueando así un importante mecanismo efector
Por último, la hiperactivación de macrófagos y monocitos conduce a una antiviral.34).
amplia interacción con las células epiteliales y las células T.18, 25, 26). Esto
contribuye a su actividad antiviral, así como a la disfunción asociada a la Basófilos y eosinófilos
patología de estos subconjuntos celulares. Los tipos de leucocitos asociados con las respuestas alérgicas, como los basófilos y
los eosinófilos, están menos caracterizados en relación con la COVID-19. Sin
neutrófilos embargo, de manera similar a lo que se observa, por ejemplo para pDC y AM, la
Un segundo tipo de células que se informa que es central para la patogénesis de COVID-19 crítica se asocia con basopenia y eosinopenia, lo que se correlaciona con
COVID-19 son los neutrófilos (Fig. 1C). Se detecta una expresión abundante de la gravedad de la enfermedad (35, 36). Aunque se encontró que los niveles de
quimiocinas que atraen neutrófilos en los pulmones infectados, incluida la IL-8, y la basófilos en la sangre se correlacionan con los títulos de anticuerpos de
entrada de neutrófilos y los niveles de la citocina IL-17 activadora de neutrófilos se inmunoglobulina G contra el dominio de unión al receptor de la proteína pico (S) del
correlacionan con la gravedad de la enfermedad.12, 25, 27–29). Estos neutrófilos SARS-CoV-2 y, por lo tanto, potencialmente contribuyen a las respuestas
muestran marcadores de activación e inmunometabolismo alterado, y el perfil de inmunitarias adaptativas, no se han informado datos que demuestren un papel.
las células sanguíneas ha revelado que tienen un fenotipo inmaduro.21, 30, 31), lo para basófilos en las respuestas innatas a la infección por SARS-CoV-2 (36). Por el
que sugiere mielopoyesis de emergencia. Para contrario, un subconjunto de eosinófilos que expresan CD62L activado por IFN se
acumula en los pulmones infectados con SARS-CoV-2 antes de la inflamación
pulmonar.36). Este fenotipo de eosinófilos es similar a los eosinófilos homeostáticos
residentes en los pulmones informados anteriormente (37), lo que sugiere
potencialmente el agotamiento de los eosinófilos para facilitar la hiperinflamación.
En casos críticos de COVID-19, sin embargo, se acumula un subconjunto

inflamatorio de eosinófilos, que puede ejercer daño inflamatorio mediado por
complemento y anticuerpos.38).
Linfocitos innatos y adaptativos

El papel de los linfocitos innatos y adaptativos en la patogénesis de COVID-19
también se ha examinado ampliamente. Por ejemplo, las células asesinas naturales
(NK) ejercen actividad antiviral contra las células infectadas por SARS-CoV-2, lo que
proporciona evidencia de prueba de principio de su capacidad para contribuir a la
defensa antiviral del huésped (39). Las células NK sanguíneas están hiperactivadas
en pacientes con COVID-19, según lo medido por fracciones elevadas de CD56brillante
células que expresan las moléculas citotóxicas perforina y granzima B (40). Sin
embargo, al mismo tiempo también muestran marcadores de agotamiento
funcional y regulación a la baja de genes asociados con la citotoxicidad.39, 41, 42),
demostrando así una similitud central con HLH (43). De acuerdo con esto, un
análisis de red de independencia condicional reveló que la disfunción de las células
NK ligadas a IL-15 se correlaciona fuertemente con la gravedad de la enfermedad.
44). Además, las células NK de pacientes con enfermedad crítica tenían una
actividad antifibrótica alterada, lo que podría proporcionar información sobre el
desarrollo de la enfermedad pulmonar fibrótica en COVID-19.39).
En cuanto a los linfocitos del sistema inmune adaptativo, tanto CD4+ y CD8+ Los
subconjuntos de células T exhiben un profundo agotamiento inmunológico en

Figura 2. Principios en la inducción de citocinas durante la infección por SARS-CoV-2. Las
pacientes con COVID-19 crítico, acompañado por un repertorio sesgado de
citocinas se inducen principalmente en respuesta a los PRR. El patrón, el alcance y la duración de la
receptores de células T y expansión de células T (45). Aunque quedan por identificar
expresión de citoquinas están influenciados por muchos factores, que incluyen la carga viral y el
los mecanismos que subyacen a este fenómeno, un estudio que se centró en la
daño tisular, la modulación viral de las respuestas del huésped, la composición de los tipos de
diafonía célula-célula en el análisis de datos de secuenciación de células
células en el microambiente tisular y las alteraciones metabólicas. Las citoquinas permiten la
comunicación célula-célula, por lo tanto, dan forma a las respuestas antivirales e inflamatorias. Las
individuales sugiere que las moléculas derivadas de macrófagos, incluidas IL-6,
citoquinas centrales para la respuesta antiviral innata a la infección por SARS-CoV-2 son los IFN de IL-1-, IL-10, y CXCL10, contribuyen al agotamiento y agotamiento de CD8+ células T (
tipo I y III (IFN-/- e IFN-), mientras que varias citoquinas, incluidas IL-6, IL-8, TNF- y IFN-, están 46). Para discusiones detalladas de las células T y B en COVID-19, nos referimos a
involucrados en la tormenta de citoquinas de COVID-19 crítico. las revisiones publicadas por otros (3, 4).

Figura 3. Resumen de las vías inmunológicas innatas en la infección por SARS-CoV-2. (A) Las
moléculas derivadas del virus y del huésped son detectadas por los PRR para inducir citoquinas
A
antivirales e inflamatorias, así como vías de muerte celular programada (izquierda). Además, las
vías de detección del estrés se activan para ejercer tanto la actividad antiviral como la modulación
de las respuestas inflamatorias. Algunas de las vías antivirales son contrarrestadas por el SARS-
CoV-2, lo que probablemente promueva el desarrollo de enfermedades. CR, receptor del
complemento. Los signos de interrogación indican agonistas o vías no identificados que no se ha
confirmado que desempeñen un papel en la patogenia de la COVID-19. (B) Los PAMP/DAMP y las
vías de detección de estrés inducen y regulan la expresión génica en COVID-19. Las citocinas
proinflamatorias inducidas por PAMP/DAMP que se acumulan durante la infección por SARS-CoV-2
son impulsadas por promotores activados principalmente por el factor de transcripción NF--B, a
menudo en sinergia con otros factores de transcripción, como AP-1 (proteína activadora 1).
Asimismo, las citocinas antivirales IFN tipo I y III son inducidas por promotores regulados por los
factores de transcripción IRF3 e IRF7. Los inflamasomas son complejos de proteasa dependientes
de caspasa, que escinden sustratos específicos, incluidos pro-IL-1-, pro-IL-18 y gasdermin D
(GSDMD) para producir IL-1 e IL-18 maduros, así como para inducir la inflamación. y muerte celular
piroptótica. Los factores de transcripción activados por estrés Nrf2 y HIF1- inducen no solo una
serie de genes que respaldan la adaptación al estrés oxidativo y la hipoxia, respectivamente, sino
también genes con función antiviral e inmunomoduladora. HO-1, hemo oxigenasa-1; GLUT1,
transportador de glucosa 1; SOD, superóxido dismutasa; GSH, glutatión; VEGF, factor de
crecimiento del endotelio vascular; EPO, eritropoyetina.
Infección productiva en células epiteliales y endoteliales de pulmón La

mayor parte de la infección productiva con SARS-CoV-2 ocurre en las células
epiteliales, y el virus infecta las células epiteliales alveolares de tipo I y II (AT1
y AT2) (27) (Fig. 1, B y C). Además, el virus puede replicarse en las células
endoteliales pulmonares (27, 47). Esta replicación productiva se asocia con

una muerte celular extensa impulsada por la apoptosis celular, la necroptosis
y la piroptosis.27, 48), este último potencialmente sirviendo como fuente de
DAMP. Es importante destacar que un perfil de células epiteliales pulmonares
de pacientes enfermos con COVID-19 ha revelado que este tipo de células
también contribuye a la respuesta inflamatoria, lo que representa una fuente
importante de IL-6.15). En la actualidad, no se han perfilado las células
epiteliales pulmonares de etapas anteriores de la enfermedad; por lo tanto,
se desconoce hasta qué punto estas células contribuyen a la actividad
antiviral a medida que avanza la infección. El perfil del transcriptoma de las
células de las vías respiratorias superiores sugiere una activación cebada del
sistema IFN en los niños.49), pero los estudios in vitro demuestran que las B
respuestas de IFN son limitadas o nulas en las células epiteliales primarias de
las vías respiratorias infectadas por SARS-CoV-2 (50). Por último, el
microambiente en el pulmón de COVID-19 desfavorece la regeneración del
epitelio alveolar, como lo demuestra la transición incompleta de las células
progenitoras AT2 a AT1 en COVID-19 (15, 51) como ocurre normalmente
durante la regeneración pulmonar (52).
Con respecto a las células endoteliales, pueden ser activadas por citocinas
y otras proteínas abundantemente producidas en COVID-19, por ejemplo,
IL-6, TNF- y ferritina (53). Además, la infección productiva por SARS-CoV-2 de
células endoteliales indujo la expresión de la molécula de adhesión
intercelular-1 y la molécula de adhesión de células vasculares-1 a través de un

mecanismo dependiente de la proteína de la nucleocápside viral (N) (54),
proporcionando así un vínculo entre la infección productiva de las células
endoteliales y la activación del endotelio y la microtromboembolia. Por
último, se ha encontrado una extensa apoptosis de células endoteliales en
biopsias de pulmones infectados con SARS-CoV-2.5, 55, 56). Por lo tanto, la
respuesta inflamatoria, y potencialmente también la infección viral per se,
promueve la muerte del epitelio alveolar y el endotelio pulmonar y altera los
procesos de regeneración pulmonar.

Colectivamente, en individuos que desarrollan COVID-19 crítico, la una cascada de proteasas que conduce a la generación de moléculas
infección por SARS-CoV-2 desencadena respuestas de IFN tipo I y tipo III proinflamatorias y opsonizantes, así como a la formación del complejo de ataque de
limitadas y retrasadas, así como el agotamiento de los AM que membrana formador de poros (62). Curiosamente, el complemento también se
mantienen la homeostasis. Esto permite la replicación viral, la muerte activa intracelularmente, donde puede interactuar con muchas de las vías de
celular y la acumulación de desechos celulares, lo que allana el camino señalización mencionadas anteriormente.63, 64).
para una inflamación e inmunopatología excesivas, impulsadas tanto Además de los PRR clásicos, como TLR, RIG-I y NLRP3, se ha
por los PAMP como por los DAMP. Con los pasos inmunorreguladores informado que el factor 2 relacionado con el factor nuclear eritroide 2
centrales desregulados, esta respuesta inflamatoria entra en un círculo sensible al estrés (Nrf2) y el factor 1 inducible por hipoxia (HIF1-)
vicioso, con interacciones patológicas entre múltiples tipos de células y detectar la alteración de la homeostasis durante la infección por SARS-
vías. Por lo tanto, dos factores importantes en el desarrollo de la CoV-2 y dar forma a las respuestas antivirales e inflamatorias. Nrf2 y
COVID-19 crítica son el momento y la amplitud de las respuestas HIF1- se activan en respuesta al estrés oxidativo y la hipoxia,
inmunitarias innatas. En consecuencia, se desarrolla el agotamiento respectivamente (sesenta y cinco). Aunque la presente revisión se centra
inmunológico, lo que conduce a un deterioro de las actividades en el papel de los PRR y las vías de estrés en la infección por SARS-CoV-2,
antivirales impulsadas por los linfocitos. Eventualmente, esto conduce a en otro lugar se revisan ampliamente más detalles sobre la biología
edema pulmonar, fibrosis, trombosis, fundamental de estos receptores (66, 67).
Las vías de señalización activadas aguas abajo de la detección de PAMP,
DAMP y estímulos de estrés conducen principalmente a la activación de
VÍAS INNATAS INVOLUCRADAS EN LA PATOGENIA DEL COVID-19 programas transcripcionales, lo que da como resultado la expresión de genes
El sistema inmunológico innato usa PRR para detectar PAMP y DAMP para que ejecutan la función biológica de la activación del receptor, incluida la
inducir actividad antimicrobiana e inflamación (Fig. 2) (7, 8). Además, está actividad antiviral y el reclutamiento de células inmunitarias (Fig. 3B) . Por
surgiendo que varias vías de detección de microbios y estrés también ejercen ejemplo, la expresión de genes inflamatorios está impulsada por un
actividades inmunológicas innatas, incluida la actividad antimicrobiana y la programa transcripcional en el que los factores de transcripción factor
modulación de la inflamación.57). Dados los cambios patológicos en los nuclear -B (NF--B) y la proteína activadora 1 son componentes centrales (7, 8).
pulmones infectados con SARS-CoV-2 descritos en la sección anterior, no Asimismo, los IFN antivirales tipo I y III se expresan a partir de promotores
sorprende que las moléculas virales, las proteínas del huésped y los estímulos activados por los factores de transcripción IFN regulator factor 3 (IRF3) e IRF7
de estrés del huésped estén involucrados en la configuración de la respuesta (7, 8). Todos estos factores de transcripción permanecen en el citoplasma en
inmunitaria en los pulmones (Fig. 3A) . Estos incluyen las proteínas de la ausencia de activación mediada por señales y necesitan eventos de
cubierta (E), N y S del SARS-CoV-2, el genoma del ARN monocatenario, las señalización específicos para su translocación al núcleo. Por ejemplo, NF--B
moléculas del huésped que incluyen S100A8/A9 y los ácidos nucleicos necesita la degradación proteasomal inducida por estímulos del inhibidor IB

potencialmente liberados de las células muertas. Los receptores tipo Toll para exponer la señal de localización nuclear del factor de transcripción y
(TLR) se localizan en compartimentos de membrana, con TLR2 y TLR4 permitir la translocación nuclear.68). Los dos factores de respuesta al estrés
detectando moléculas extracelulares y TLR3 y TLR7 detectando ácidos Nrf2 y HIF1- son factores de transcripción, que se degradan activamente en
nucleicos endosómicos. Mientras que TLR2 y TLR4 impulsan principalmente la condiciones homeostáticas pero se estabilizan en respuesta al estrés
expresión de citoquinas inflamatorias, TLR3 y TLR7 inducen potentemente la oxidativo y la hipoxia debido a la interrupción de la vía de degradación.
expresión de IFN tipo I y III.7, 8). Una segunda clase de receptores innatos sesenta y cinco). En el caso de HIF1-, la hipoxia conduce a la inhibición de la
unidos a la membrana son los receptores de lectina de tipo C (CLR), que actividad de las prolil-hidroxilasas, que normalmente hidroxilan HIF1- para
detectan glucanos, por ejemplo, glicoproteínas virales, para activar vías de unirlo a la vía proteasomal, lo que permite la acumulación del factor de
señalización que inducen citocinas inflamatorias.58). transcripción.69).
En el citoplasma, las especies de ARN de doble cadena y las especies de Por último, los inflamasomas no son transcripcionalmente activos, sino
ARN trifosforilado en 5´ son detectadas por el gen 5 asociado a la que forman complejos de proteasa basados en caspasas en respuesta a la
diferenciación de melanoma (MDA5) y el gen I inducible por ácido retinoico detección de peligro, mostrando especificidad para sustratos seleccionados,
(RIG-I), respectivamente, y se detecta ADN de doble cadena (dsDNA). por más notablemente IL-1-, pro-IL-18 y gasdermina D, siendo el primero
GMP-AMP sintetasa cíclica (cGAS) (8, 59). Estos sensores de ácido nucleico inducido en respuesta a la activación de NF--B (61). En particular, varias de las
citoplásmico no solo inducen potentemente la expresión de IFN, sino que vías descritas anteriormente involucradas en la defensa antiviral, incluidas las
también tienen la capacidad de inducir la expresión de citocinas vías RIG-I/MDA5, TLR7 y NRF2, son suprimidas específicamente por el SARS-
inflamatorias. La proteína de unión a ADN-Z 1 (ZBP1) representa una clase CoV-2, lo que ilustra su importancia fisiológica (70–72). En conjunto, el sistema
diferente de sensores de ácido nucleico citosólico, que detectan el ARN en inmunitario innato del huésped está equipado con un panel de sistemas de
forma de Z para inducir la muerte celular necroptótica o la expresión de receptores para detectar PAMP, DAMP y varios marcadores celulares que se
genes inflamatorios.60). Una cuarta clase de PRR citoplasmáticos son los acumulan durante la infección por SARS-CoV-2.
receptores similares a NOD (dominio de unión a nucleótidos y
oligomerización) (NLR), incluido el dominio de pirina de la familia NLR que
contiene 3 (NLRP3), que detectan una amplia gama de estímulos de estrés VÍAS QUE IMPULSAN LAS RESPUESTAS DE IFN Y SU
para activar el inflamasoma, lo que permite la escisión de pro-IL-1-, pro-IL-18 INHIBICIÓN POR EL SARS-COV-2
y gasdermina D. Esto conduce a la producción de citoquinas inflamatorias El SARS-CoV-2 es un pobre inductor de la expresión de IFN tipo I in vitro, que
biológicamente activas maduras y muerte celular piroptótica (61). se desencadena de manera retardada (14, 70, 73, 74). Por otro lado, el virus
El espacio extracelular también contiene moléculas solubles de reconocimiento es altamente sensible al tratamiento con IFN similar a otros coronavirus en
de patrones, siendo el complemento el sistema principal. El sistema del cultivo celular y en un modelo de hámster (75, 76). El análisis del material del
complemento detecta varias estructuras moleculares en los patógenos, incluidos paciente ha demostrado respuestas de IFN reducidas y retrasadas de manera
los glicanos, a través de la lectina de unión a manano (MBL), para activar similar en individuos infectados con SARS-CoV-2 (77).

Figura 4. Vías de la inmunidad innata en la patogenia de la COVID-19. Ilustración de

respuestas inmunitarias innatas demostradas o sugeridas para estar involucradas en la
defensa y la enfermedad en COVID-19. (A) Los factores de restricción del hospedador
A B
(FR) interfieren directamente con la replicación viral de manera autónoma celular. (B)
RIG-I y MDA5 detectan la replicación del SARS-CoV-2 en las células epiteliales de las vías
respiratorias, pero no producen cantidades sustanciales de IFN antivirales debido a los
mecanismos de evasión viral. (C) Los pDC detectan el SARS-CoV-2 a través de TLR7 para
inducir IFN y controlar la infección en las células epiteliales. (D) Los AM y pDC se agotan
en los pulmones infectados, lo que impide los procesos de regeneración de la
homeostasis y la producción de IFN. (mi) Los macrófagos inflamatorios detectan la
proteína E de la partícula viral a través de TLR2, para inducir citoquinas inflamatorias. (F)
S100A8/A9 se liberan principalmente de los neutrófilos activados y son detectados por C D
TLR4 para inducir la expresión de citoquinas inflamatorias. (GRAMO) Los CLR detectan la
proteína SARS-CoV-2 S en las células mieloides de los pulmones para promover la
expresión de citocinas inflamatorias. (H) La entrada de SARS-CoV-2 mediada por
anticuerpos en los macrófagos permite la activación del inflamasoma NLRP3 y la
maduración de IL-1 e IL-18 y la ejecución de la piroptosis. (I) El SARS-CoV-2 puede activar
el sistema del complemento, a través de las proteínas S y N, lo que lleva a la
acumulación extracelular e intracelular de productos de escisión del complemento. Esto
promueve la actividad proinflamatoria en los pulmones. (j) Los efectos sinérgicos de
altas concentraciones de TNF e IFN- conducen a la activación simultánea de apoptosis,
necroptosis y piroptosis (PANoptosis), lo que amplifica significativamente la tormenta de
citoquinas. FADD, proteína de dominio de muerte asociada a Fas. (k) Los IFN inducen la
expresión del PRR ZBP1 con detección de ARN-Z en células epiteliales infectadas con
mi F
SARS-CoV-2 para inducir la expresión de, por ejemplo, IL-6. Además, el ISG15 inducido
por IFN es escindido por la proteína viral NSP3 para ser secretado y mostrar
propiedades proinflamatorias similares a las citocinas. (L) Se ha demostrado que los
NET, que están abundantemente presentes en los pulmones de pacientes con COVID-19
crítico, impulsan la expresión tanto de IFN como de citocinas inflamatorias a través de la
activación de cGAS y STING en macrófagos humanos. (METRO) La vía Nrf2 se suprime en
los pulmones de COVID-19, y la activación de Nrf2 bloquea tanto la replicación del SARS- GRAMO H
CoV-2 en las células epiteliales como la expresión de genes inflamatorios. (norte) Los

pulmones de COVID-19 son hipóxicos y exhiben activación de HIF1-, que inhibe la
replicación viral y tiene el potencial de promover la activación de macrófagos similares a
M1.
Los estudios genéticos, incluida la secuenciación completa del exoma de

I j
pacientes con enfermedad crítica, han demostrado que a pesar de la modesta
inducción de IFN, esta respuesta antiviral innata es fundamental para el
control de la infección. Específicamente, se identificaron variantes genéticas
causantes de enfermedades en ocho loci genéticos relacionados con la
detección del SARS-CoV-2, la producción de IFN o la capacidad de respuesta
de IFN, incluidosTLR3, TRIF, UNC93B, TBK1, IRF3, IRF7, y IFNAR1/2 en
pacientes con neumonía crítica por COVID-19 (78), seguido de la descripción
de la deficiencia de TLR7 ligada al cromosoma X en hombres (79, 80). De k L METRO norte
acuerdo con esto, los estudios de asociación del genoma completo

identificaron varias asociaciones entre polimorfismos de un solo nucleótido
en los genes que codificanIFNAR2, el GSI OEA1, y la quinasa de señalización
IFNAR TYK2 y COVID-19 crítico (81). Estos hallazgos fueron subrayados aún
más por la identificación de anticuerpos IFN tipo I neutralizantes en pacientes
críticos con COVID-19 (82), particularmente en los ancianos, y enriquecido aún
más en la fracción de casos fatales de COVID-19 (83). Aunque se pueden
encontrar autoanticuerpos neutralizantes de IFN tipo I en una pequeña

minoría de pacientes con COVID-19 leve y, por lo tanto, se argumenta que la
penetración clínica no es completa.84), un trabajo reciente sugiere que estos y MDA5, dada la naturaleza ssRNA del genoma del SARS-CoV-2 y en
anticuerpos representan hasta el 20 % de los casos de muerte por COVID-19 ( analogía con la evidencia de otros coronavirus (85). Existen numerosos
83). informes de estos sensores de ARN citosólicos que estimulan la
expresión de IFN tipo I y III en líneas celulares infectadas por SARS-
CoV-2, aunque en cantidades bajas y con cinética retardada.74, 86, 87).
Con respecto a las vías que impulsan las respuestas de IFN a la La activación viral de la señalización de RIG-I/MDA5 depende de la
infección por SARS-CoV-2, se esperaba que RIG-I detectara el virus presencia de ARN genómico entrante o virus viral activo.

replicación (74) y, por lo tanto, particularmente relevante en células eleva sustancialmente la expresión de IFN- inducida por el SARS-CoV-2. En conjunto,
permisivas, incluidas las células epiteliales y endoteliales (Fig. 4). Sin embargo, los datos disponibles demuestran que los agonistas de ARN viral pueden activar las
los datos basados en células epiteliales humanas primarias no han podido vías RIG-I/MDA5 y TLR7 en células epiteliales y pDC, respectivamente. Los
detectar la expresión inducida por RIG-I/MDA5 de IFN y citoquinas mecanismos de evasión viral limitan la respuesta de IFN en las células epiteliales,
inflamatorias en células infectadas con SARS-CoV-2 in vitro (50), y la medida mientras que las respuestas de IFN impulsadas por TLR7 en pDC desempeñan un
en que RIG-I/MDA5 se activan durante la infección por SARS-CoV-2 in vivo, papel esencial en la prevención paracrina de la replicación viral en células
incluida la dinámica temporal, por lo tanto, no está resuelta. permisivas vecinas.
La modesta evidencia de un papel de RIG-I/MDA5 en la defensa del
huésped contra el SARS-CoV-2 in vivo puede explicarse por la potente
capacidad del virus para bloquear la expresión del gen tipo I (Fig. 4B). Se ha VÍAS DE INDUCCIÓN EXCESIVA DE EXPRESIÓN DE
informado que varias proteínas virales, incluida la proteína no estructural 1 CITOQUINAS INFLAMATORIAS
(NSP1), NSP12, NSP13, el marco de lectura abierto 3 (ORF3), ORF6 y la Respuestas TLR2 y TLR4
proteína M, bloquean la señalización inducida por MAVS (proteína de El conocimiento sobre qué vías inmunes innatas gobiernan la tormenta
señalización antiviral mitocondrial) (70, 88–90). Para algunas de estas patológica de citoquinas en COVID-19 es fundamental para comprender
proteínas, el mecanismo se ha resuelto. NSP13 se une y bloquea la mejor la patogénesis y para identificar nuevos objetivos para el tratamiento.
fosforilación de la quinasa activadora de IRF3 TBK1 (quinasa 1 de unión a Por ejemplo, la expresión de TLR2 y MyD88 (respuesta primaria de
TANK) (89); la proteína NSP3 PLpro (proteasa similar a la papaína) tiene diferenciación mieloide 88) está asociada con la gravedad de la enfermedad
actividad de proteasa y escinde ISG15 de IRF3, lo que afecta la activación de de COVID-19, y TLR2 impulsa la expresión de citoquinas inflamatorias, así
IRF3 y la expresión de IFN (88), y NSP1 bloquea la traducción de IFN-mRNA (91 como el cebado del inflamasoma en macrófagos tratados con SARS-CoV-2 (54,
). La importancia de los antagonistas virales de IFN en la patogenia se destaca 99, 100) (Figura 4E). En uno de los estudios (99), esta respuesta fue estimulada
en un estudio sobre el coronavirus porcino icPEDV (virus de la diarrea por la proteína E, similar a lo reportado para otros virus (101, 102). En otro
epidémica porcina de clon infeccioso), donde la eliminación de tres proteínas estudio, la respuesta fue provocada por la proteína N del SARS-CoV-2 (54). El
antagonistas de IFN NSP1, NSP15 y NSP16 condujo a la potenciación de la bloqueo de la señalización de TLR2 con OxPAPC deterioró la expresión de
inducción de IFN, la eliminación de infección y pérdida de patogenicidad viral genes inflamatorios in vivo y redujo la patología (99). Sin embargo, debido a
(92). que OxPAPC también inhibe la señalización de TLR4, se requieren estudios
Aunque actualmente no existe una demostración directa de que RIG-I/ adicionales para establecer de manera concluyente el papel de TLR2 en la
MDA5 contribuya a la defensa contra el SARS-CoV-2 in vivo, es interesante que patogénesis de COVID-19. Además de TLR2, también se ha sugerido que TLR4
los niños, que son menos susceptibles que los adultos a la propagación está involucrado en la respuesta inflamatoria de pacientes con COVID-19 (Fig.
pulmonar de la infección, muestren una expresión basal más alta. de RIG-I y 4F). Uno de los marcadores clave de enfermedad crítica es S100A8/A9 (21),

MDA5 en las vías respiratorias superiores y una mayor expresión de IFN tras que pertenece a una familia de proteínas secretadas principalmente por los
la infección por SARS-CoV-2 (49). El trabajo genético humano futuro o la neutrófilos pero también por los macrófagos, durante las respuestas
exploración de animales modificados genéticamente deberían descifrar los inflamatorias (103). Es importante destacar que S100A8/A9 son DAMP, que
roles de RIG-I y MDA5 en la defensa contra el SARS-CoV-2. Tales activan la señalización a través de TLR4 (104). La interacción S100A8/A9-TLR4
investigaciones deberían examinar el papel potencial de estos PRR tanto en se puede bloquear con paquinimod (105), y el tratamiento de ratones con
las respuestas antivirales de IFN como en las respuestas patológicas de paquinimod redujo las respuestas inflamatorias y alivió la infección mortal
citocinas, como se sugiere en algunos estudios (15, 74). por SARS-CoV-2 en un estudio (106). Se obtuvieron resultados similares en
La evidencia más convincente en esta etapa de un PRR que activa respuestas ratones infectados con SARS-CoV-2 y el virus de la hepatitis del ratón del
protectoras en COVID-19 es TLR7 (Fig. 4C). Se localiza en endosomas donde detecta coronavirus murino (54, 106), lo que sugiere potencialmente un papel general
ssRNA y productos de degradación y se expresa principalmente en células para estos TLR en la patología pulmonar del coronavirus.
dendríticas plasmocitoides (pDC) (7, 8). En respuesta a la infección por SARS-CoV-2,
los pDC son una fuente potente de IFN tipo I y III a través de la vía TLR7 (71, 93),
bloqueando la replicación viral en las células epiteliales del pulmón (71). Los datos receptores de lectina tipo C
informados antes de la identificación de SARS-CoV-2 mostraron que los pDC y TLR7 La proteína SARS-CoV-2 S está altamente glicosilada (80) y, por lo tanto, puede
son importantes para detectar y controlar otras infecciones por coronavirus (94, 95 ser potencialmente reconocido por CLR (Fig. 4G). Esto se ha observado para
). Es importante destacar que los defectos genéticos congénitos en TLR7 pueden otros virus, incluidos el VIH-1 y el virus del dengue, con diversos efectos sobre
predisponer a COVID-19 crítico (80), lo que proporciona evidencia directa de esta la infección, incluida la activación de respuestas inflamatorias, la estimulación
importante vía de inducción de IFN en la protección contra el SARS-CoV-2. de la diferenciación de células T y la facilitación de la diseminación del virus.
58). Un estudio que buscaba socios de interacción de la proteína SARS-CoV-2 S
Curiosamente, los pDC no son permisivos para la infección por SARS-CoV-2, y la identificó un amplio panel de CLR, incluidos DC-SIGN, L-SIGN y CLEC10A (107).
detección de SARS-CoV-2 mediada por TLR7 no requiere replicación viral (71). Por lo Se encontró que los CLR de unión a S identificados se expresaban
tanto, esta vía no es sensible a las estrategias de evasión inmune viral directa, lo abundantemente en células mieloides pulmonares de pacientes con
que posiblemente explique su importancia en la defensa del huésped. Sin embargo, COVID-19. Es importante destacar que, aunque los CLR no activaron la
COVID-19 está asociado con el agotamiento de pDC (dieciséis, 96), y se induce un replicación viral, su compromiso viral promovió la expresión de citocinas
programa proapoptótico en pDC de pacientes críticamente enfermos (97), lo que inflamatorias en las células mieloides, y esto se correlacionó con la gravedad
sugiere que un mecanismo específico o inespecífico está en juego para reducir la de la enfermedad.107). Debido a que los CLR no solo pueden emitir señales
actividad antiviral del eje TLR7-pDC (Fig. 4D). Además, el SARS-CoV-2 usa de forma independiente, sino que también pueden actuar en sinergia con los
neuropilina-1, que interactúa directamente con la proteína S viral (98), para reducir TLR (107), esto sugiere que los CLR contribuyen a la amplificación patológica
la expresión de IFN tipo I (71). Agotamiento de neuropilina-1 en pDC derivadas de de las respuestas inflamatorias en las células mieloides de pacientes con
células madre COVID-19.

activación del inflamasoma Complemento

Los inflamasomas también se activan en los macrófagos pulmonares y los En pacientes con COVID-19 crítico, la activación del complemento es elevada (
monocitos sanguíneos de COVID-19, en los que se detectan la producción de IL-1 y 38, 119–121), y la activación sistémica del sistema del complemento se asocia
la piroptosis.108) (Figura 4H). De hecho, la actividad de la caspasa-1, el marcador con insuficiencia respiratoria en pacientes hospitalizados (fig. 4I) (122). Esto
central de la activación del inflamasoma, se correlaciona con la gravedad de la implica la acumulación de C5a en la circulación y el depósito de MAC
enfermedad de COVID-19 (108). A pesar de esto, la IL-1- parece no correlacionarse (complejo de ataque de membrana) en el tejido pulmonar, incluidas las
significativamente con la gravedad de la enfermedad.13, 29), pero también lo hacen células vasculares y las células epiteliales bronquiales.38, 119–121). Además,
los niveles de IL-18, otro producto del inflamasoma, que promueve la expresión de las células mieloides de muestras respiratorias de pacientes en estado crítico
IFN- (108). Debido a que se ha sugerido a la IL-18 como un marcador de HLH (109, con COVID-19 exhiben firmas transcriptómicas para el receptor Fc y la
110), esto solo enfatiza aún más la superposición mecánica entre la patogénesis activación del complemento (38). Además, los estudios en ratones sobre la
crítica de COVID-19 y HLH. El SARS-CoV-2 puede ingresar a los monocitos a través infección por SARS-CoV-2 han demostrado que los ratones deficientes en C3
de la absorción mediada por anticuerpos para iniciar la replicación, que, sin muestran un desarrollo reducido de la enfermedad que se correlaciona con
embargo, es abortiva (111). Esto desencadena la activación de los inflamasomas una entrada reducida de macrófagos y neutrófilos, así como una expresión
NLRP3 y AIM2 (ausentes en el melanoma 2), lo que conduce a la expresión de IL-1 y más baja de citoquinas.123), lo que sugiere un papel para el complemento en
piroptosis. Mecánicamente, se ha sugerido que la proteína N del SARS-CoV-2 causar daño al tejido pulmonar y coagulopatía sistémica.
interactúa directamente con NLRP3 para promover la activación del inflamasoma ( Con respecto a las interacciones virus-huésped que impulsan la activación
112), aunque otro informe sugirió que esta proteína viral inhibe la escisión de del complemento, la MBL puede unirse directamente a la proteína S y activar
gasdermina D (113). En conjunto, estos datos sugieren una participación del la vía (124). Además, la proteína N del SARS-CoV-2 interactúa directamente
inflamasoma en el desarrollo de la enfermedad COVID-19 e ilustran que las con la enzima efectora MBL serina proteasa 2 de la vía MBL para activar el
interacciones virus-huésped activan y modulan esta respuesta. complemento (124). Curiosamente, la infección por SARS-CoV-2 de células
Calu-3 similares al epitelio pulmonar conduce a la activación intracelular del
complemento, como lo demuestra la acumulación de C3a (125). Debido a que
Muerte celular programada y PANoptosis la activación del complemento intracelular aumenta la activación de NF-B y
Además de la piroptosis, otras formas de muerte celular programada del inflamasoma (63, 64), esto puede contribuir a la respuesta
también son parte integral de las vías de señalización de PRR y citocinas, hiperinflamatoria en pacientes críticos con COVID-19.
siendo la apoptosis y la necroptosis las principales modalidades de muerte En conclusión, ahora hay datos sólidos que muestran que una
que complementan la piroptosis. La situación en la que todos estos variedad de vías inmunológicas innatas se activan durante la infección
programas se activan en paralelo se ha denominado PANoptosis, que por SARS-CoV-2 y que PAMP y DAMP específicos impulsan esta
representa un proceso altamente inflamatorio (Fig. 4J) (114). Curiosamente, activación. Para varias de estas vías, hay datos que respaldan un papel

entre las citoquinas clave involucradas en la tormenta de citoquinas en las respuestas patológicas en casos críticos de COVID-19. Aunque las
COVID-19, TNF e IFN- inducen sinérgicamente PANoptosis en células investigaciones en esta área apenas están comenzando, los datos
mieloides y endoteliales humanas (115). El bloqueo de estas dos citoquinas in disponibles subrayan la importancia de explorar los mecanismos
vivo no solo protegió a los ratones de la mortalidad por infección por SARS- específicos del tipo de célula y tener en cuenta los aspectos espaciales y
CoV-2, sino que también evitó otras condiciones relevantes para la temporales, así como el tropismo viral y la capacidad de replicación en
patogénesis de COVID-19, incluida la HLH y el shock de citoquinas.115). diferentes tipos de células.
Mecánicamente, la PANoptosis se indujo a través del transductor de señal de
la quinasa Janus y el activador de la señalización de la transcripción 1-IRF1, y
la muerte celular se ejecutó a través de la caspasa-8 y la proteína del dominio PAPEL POTENCIAL DE LAS VÍAS ANTIVIRALES INNATAS
de muerte asociada a Fas (115). La PANoptosis podría representar uno de los INDEPENDIENTES DE PRR EN EL CONTROL DEL SARS-COV-2
elementos clave de los círculos viciosos proinflamatorios en COVID-19, donde Además de las respuestas inmunitarias innatas impulsadas por PRR, existe
una ola inicial no regulada de TNF- e IFN- induce la muerte y liberación de una apreciación emergente de los mecanismos inmunitarios constitutivos y
DAMP, que no son eliminados, por ejemplo, por los AM, lo que amplifica aún latentes que también contribuyen a la defensa antiviral de manera no
más la activación de los macrófagos. y producción patológica de citoquinas. redundante a través de la restricción viral directa.126, 127). Además, se están
acumulando datos que demuestran actividades antimicrobianas para las vías
Uno de los mediadores clave de PANoptosis es ZBP1 (116) y, de hecho, de detección de estrés, tanto independientes como a través de las
ZBP1 se ha implicado en la expresión de citoquinas inflamatorias en líneas de interacciones con los PRR (128, 129). Muchas de estas vías desempeñan
células epiteliales de pulmón infectadas con SARS-CoV-2 (Fig. 4K) (117). Sin funciones duales al bloquear la replicación microbiana y regular las
embargo, se demostró específicamente que el virus participa en una vía de respuestas inflamatorias, por lo que potencialmente sirven como una capa
señalización inflamatoria inducida por ZBP1 que depende de la ubiquitinación adicional del sistema inmunitario innato con el objetivo de limitar la carga
y la capacidad de andamiaje de la proteína quinasa 3 que interactúa con el microbiana de una manera no inflamatoria.57). Estos mecanismos son de
receptor (RIPK3), pero es independiente de la muerte celular.117). ZBP1 se interés para una enfermedad como la COVID-19, que se caracteriza por un
une a Z-RNA para participar en la señalización, y aunque no se ha demostrado control temprano defectuoso de la replicación viral concomitante con una
que el ARN del SARS-CoV-2 forme Z-RNA, la evidencia indirecta sugiere que inflamación excesiva tardía. Por ejemplo, se ha informado que la vía Nrf2 se
este puede ser el caso, porque se ha informado que el ARN viral interactúa suprime en biopsias de pulmón de pacientes con COVID-19, a pesar de la
con ADAR. (adenosina desaminasa que actúa sobre el ARN), que tiene producción de especies reactivas de oxígeno (128, 130). Es importante
propiedades de unión a Z-ARN (118). Debido a que ZBP1 es inducido por IFN destacar que los agonistas de Nrf2 tienen una potente actividad anti-SARS-
de tipo I, estos datos pueden proporcionar una posible explicación mecánica CoV-2 y bloquean la expresión ex vivo de CXCL10 en células mononucleares
para un papel patogénico tardío de los IFN en pacientes con carga viral alta sanguíneas de pacientes con COVID-19 crítico (Fig. 4M) (128). Estos resultados
sostenida. sugieren que el bloqueo viral de la vía Nrf2 facilita la

replicación mientras que al mismo tiempo perjudica un regulador infecciones crónicas por el virus de la hepatitis B y C, demostrando así la prueba del
negativo fisiológicamente importante de la inflamación, generando así principio de su uso en la terapia antiviral (137). El SARS-CoV-2 es altamente sensible
un microambiente propenso a la hiperinflamación patológica. al tratamiento con IFN in vitro y en un modelo de hámster in vivo cuando se
Un segundo ejemplo es la vía HIF1- activada por hipoxia. Los pacientes administra temprano (75, 76). Del mismo modo, los agonistas de los PRR RIG-I y
con COVID-19 en unidades de cuidados intensivos tienen hipoxia extensa y STING (estimulador de genes de interferón) bloquean potentemente la replicación
activación de HIF1- (Fig. 4N) (30). Curiosamente, la hipoxia y el activador de del SARS-CoV-2 en ratones de una manera dependiente de IFN tipo I cuando se
HIF roxadustat restringen directamente la replicación del SARS-CoV-2 en administran de forma profiláctica o poco después de la infección (138–140).
líneas de células epiteliales a través de la reducción de la expresión de la También se han completado estudios en humanos sobre el tratamiento con IFN. Un
enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) y el bloqueo de un paso en el estudio de cohorte retrospectivo que evaluó el efecto del tratamiento con IFN-
ciclo de replicación del ARN viral (131). Aunque esto podría sugerir un papel (IFNa2B) en aerosol intranasal en pacientes con COVID-19 mostró que la
beneficioso para la activación de HIF1 en la prevención de COVID-19, esta vía administración temprana de IFNa2b se asocia con una mortalidad hospitalaria
también está asociada con la activación de la glucólisis, y se sabe que el eje reducida, mientras que la terapia tardía conduce a un aumento de la mortalidad y
glucólisis-HIF promueve la activación mediada por TLR4 de macrófagos una recuperación retrasada.141). Estudios separados evaluaron el efecto de IFN-1a
proinflamatorios "M1" (30, 130, 132). Además, HIF1 suprime directamente la e IFN- pegilados subcutáneos en COVID-19 leve y moderado y no lograron
actividad transcripcional de IRF3, lo que sesga los programas de expresión encontrar efectos clínicos (142, 143). En este contexto, se ha sugerido el uso
activados por PRR hacia la proinflamación frente a las respuestas de IFN.133). terapéutico de IFN- sobre la base de su potencia biológica y la ausencia de
Por lo tanto, el impacto neto de HIF1- en la patogénesis de COVID-19 sigue sin autoanticuerpos neutralizantes contra IFN- en los pacientes, en contraste con la
resolverse. presencia de tales autoanticuerpos contra IFN- e IFN- en una fracción significativa.
Por último, se han identificado varios factores de restricción que controlan de pacientes (82, 83, 144). Por otro lado, es probable que el tratamiento con IFN-
la replicación del SARS-CoV-2 (Fig. 4A) (118, 134, 135). Aunque muchos de esté asociado con efectos secundarios más leves, según la experiencia de ensayos
estos son genes inducibles por IFN y, por lo tanto, forman parte de la anteriores contra la hepatitis C (145). Estos datos sugieren que es necesario aclarar
maquinaria efectora antiviral de los IFN, algunos se expresan en niveles por completo cuestiones clave relacionadas con el tratamiento con IFN y agonistas
basales altos y otros no están regulados por IFN.118, 134, 135). Por ejemplo, de PRR inductores de IFN, incluidos los subtipos de IFN utilizados, la vía y el modo
los ácidos siálicos celulares en el receptor ACE2 del SARS-CoV-2 elevan la de administración, así como el momento del tratamiento (144). El empeoramiento
barrera celular para la entrada del SARS-CoV-2 en las células epiteliales del significativo observado de los síntomas cuando el tratamiento con IFNa2b se inició
pulmón, restringiendo así la infección viral (135). Además, se demostró que tarde (141) es probablemente causado por algunas de las actividades
las proteínas de unión al ARN celular CNBP (proteína de unión al ácido proinflamatorias de los IFN (146), particularmente cuando se agrega a un entorno
nucleico celular) y LARP1 (proteína 1 relacionada con La), ambas expresadas de vías respiratorias ya inflamadas. Por ejemplo, ZBP1, que induce la expresión de
en un nivel basal alto en las células epiteliales pulmonares, se unen al ARN citoquinas proinflamatorias impulsadas por NF-B en respuesta a la infección por

genómico del SARS-CoV-2 y restringen replicación (118). Estos datos SARS-CoV-2, es fuertemente inducida por IFN tipo I (Fig. 4K) (117). Curiosamente, la
demuestran colectivamente que los mecanismos inmunitarios innatos proteína SARS-CoV-2 NSP3 escinde ISG15, por lo tanto, convierte la función
constitutivos y latentes contribuyen al control de la infección por SARS-CoV-2 biológica de ISG15 de promover la expresión de ISG en promover la expresión de
al restringir directamente la replicación viral. Por lo tanto, es probable que los citocinas proinflamatorias impulsadas por NF-B (147). Además, el IFN tipo I induce
mecanismos independientes de PRR medien los efectos de activación e la muerte de las células epiteliales pulmonares a través de TRAIL (ligando inductor
inhibición de la respuesta inflamatoria según el contexto celular, las de apoptosis relacionado con el TNF) en los monocitos inflamatorios infiltrantes.148
alteraciones metabólicas y las vías activadas. ). Esto se combina con un efecto inhibidor de los IFN tipo I sobre la proliferación de
células epiteliales alveolares, lo que afecta la reparación pulmonar.149).
ORIENTACIÓN A LAS VÍAS INMUNOLÓGICAS PARA TRATAR LA COVID-19

Y OTRAS INFECCIONES PULMONARES VIRALES AGUDAS Una segunda modalidad para el tratamiento de COVID-19 es apuntar a la
La respuesta inmunitaria innata ha evolucionado para ejercer una defensa del respuesta inflamatoria patológica. Como se discutió anteriormente, varias
huésped rápida y de amplio espectro contra las infecciones. Por lo tanto, la citoquinas, incluidas IL-6, IL-8, TNF- e IFN-, así como la acumulación de NET, están
explotación terapéutica de varios mecanismos antivirales eficientes que altamente correlacionadas con la gravedad de la enfermedad. Por lo tanto, dirigirse
evolucionaron durante millones de años representa un enfoque atractivo para la a estas moléculas puede mejorar la enfermedad. El efecto clínico de la
terapia antiviral, particularmente contra virus para los que no se dispone de dexametasona proporciona una prueba de principio para esta forma de
vacunas eficientes, como es el caso de los virus pandémicos emergentes. Sin tratamiento de COVID-19 (150). A medida que aprendamos aún más sobre la
embargo, los mecanismos inmunitarios innatos desencadenados por PRR también inmunopatología de la COVID-19, podremos enfocarnos más específicamente en las
pueden promover la inmunopatología, lo que genera la necesidad de comprender partes patológicas de la respuesta inmunitaria. Esto se ilustra por el efecto clínico
los mecanismos de la enfermedad antes de usar la activación inmunitaria innata positivo de bloquear la señalización de IL-6 o IL-1 en algunos pero no en todos los
como tratamiento profiláctico o terapéutico en los pacientes. Las estrategias de estudios informados (151, 152) y no menos importante el efecto clínico prometedor
tratamiento actualmente disponibles o en desarrollo contra la infección por SARS- de los inhibidores de la cinasa de Janus en pacientes adultos hospitalizados con
CoV-2 se pueden dividir ampliamente en (i) terapias centradas en IFN, (ii) terapias COVID-19 (153, 154). Además, los resultados de un estudio piloto concluyeron que
dirigidas a respuestas inflamatorias patológicas y la terapia anti-IL-17 podría mitigar la respuesta inflamatoria y mejorar la
(iii) terapias que explotan vías no canónicas. Además, los oxigenación, pero no logró reducir la mortalidad.155). Con respecto a las terapias
anticuerpos monoclonales dirigidos contra el virus han demostrado dirigidas por TNF, los datos clínicos observacionales y las series de casos respaldan
ser muy exitosos para limitar la patología y la enfermedad clínica, la seguridad y el potencial de las terapias anti-TNF como tratamiento para
pero no se analizan más aquí (136). COVID-19, pero están pendientes ensayos clínicos más amplios (156). Por último, el
Antes de la aparición de COVID-19, IFN- estaba aprobado por la Administración de sistema del complemento sigue siendo un posible objetivo de intervención en casos
Drogas y Alimentos de los EE. UU. y se usaba abundantemente para el tratamiento de graves de COVID-19.

Por ejemplo, los estudios clínicos en curso están evaluando el potencial de un subconjuntos mieloides, su impacto en la enfermedad y los mecanismos
inhibidor de la esterasa C1 humana recombinante como un inhibidor multiobjetivo implicados. Como ejemplo de esto, sería interesante saber si los NET
de las cascadas inflamatorias, incluido el complemento, la quinina-calicreína y el liberados por neutrófilos amplifican la enfermedad a través de la diafonía con
sistema de activación por contacto para reducir la inflamación y la patología los macrófagos inflamatorios a través de la vía cGAS-STING de detección de
pulmonar en pacientes con COVID-19 (157). Además, pequeñas series de casos ADN, y si esto afecta la enfermedad (Fig. 4L) (165). Además, nuestra
sugieren un efecto beneficioso de los inhibidores de la vía de la lectina o del comprensión de la patogenia de la enfermedad avanzará significativamente
componente C5 del complemento para reducir la inflamación pulmonar y la una vez que aprendamos más sobre cómo las proteínas virales de evasión
microtrombosis.158, 159). En resumen, debido a que la respuesta inmunitaria inmune afectan los mecanismos antivirales en diferentes tipos de células y
innata alberga la capacidad de inducir actividad antiviral de amplio espectro y, al hasta qué punto esto prepara la desregulación inmune en enfermedades
mismo tiempo, impulsa gran parte de la patología de COVID-19, la orientación críticas, como se sugirió recientemente (147). Además, el tema de la ubicación
terapéutica del sistema inmunitario innato en la infección por SARS-CoV-2 es muy anatómica, es decir, las vías respiratorias superiores versus las inferiores, de
prometedora, pero necesita ser meticulosamente estudiado en ensayos clínicos las respuestas inmunitarias debe explorarse más a fondo, dado que los
para cada enfoque y fármaco. estudios iniciales sugieren que desempeña un papel en la susceptibilidad
Además del tratamiento con IFN, moduladores de citocinas, inhibidores del diferencial entre niños y ancianos (49).
complemento o agonistas de PRR, las vías antivirales innatas no canónicas también La interacción entre los PRR y las vías metabólicas y de detección de estrés
pueden aprovecharse en la terapia antiviral de amplio espectro. Aunque recién durante la infección por SARS-CoV-2 representa una tercera área importante donde
estamos comenzando a comprender el papel y los mecanismos de acción de las el conocimiento es escaso. El pulmón inflamado infectado por el virus sufre un
actividades independientes de PRR en la inmunidad antiviral, una ventaja potencial cambio metabólico profundo, y es probable que esto afecte la respuesta del
desde un punto de vista terapéutico puede ser que tales antivirales parecen ser huésped.166). La comprensión profunda de la interacción entre los PRR y las vías
menos inflamatorios (57). Por ejemplo, los agonistas de Nrf2 4-octil-itaconato y fisiológicas puede proporcionar información importante sobre la susceptibilidad
dimetilfumarato bloquean la replicación del SARS-CoV-2 en líneas celulares y específica de la comorbilidad y dependiente de la edad para desarrollar una
cultivos de células epiteliales de las vías respiratorias humanas (128). Es importante enfermedad crítica. Muchas de las preguntas no resueltas mencionadas
destacar que el 4-octil-itaconato también inhibe la expresión de CXCL10, una anteriormente requieren el uso de cultivos celulares humanos in vitro y modelos
quimiocina central en la tormenta de citocinas COVID-19 (12), en células animales, todos con sus fortalezas y limitaciones. A medida que avanza este campo,
mononucleares de sangre periférica de pacientes con enfermedad crítica (128). sigue siendo importante validar nuevos descubrimientos mecánicos con material
Estos datos colocan a la vía Nrf2 como un objetivo central en la terapia de COVID-19 relevante del paciente. Esto es particularmente importante dada la heterogeneidad
porque reduce tanto la replicación viral como las respuestas inflamatorias observada entre humanos, a diferencia de los sistemas modelo estandarizados, y
asociadas a la enfermedad. La orientación terapéutica de otros mecanismos dadas las diferencias entre humanos y animales modelo.
inmunitarios innatos para bloquear la replicación viral es más especulativa pero no

menos interesante. Un área compleja se relaciona con la orientación potencial de Por último, la inmunoterapia dirigida específicamente al sistema inmunitario
las vías de autofagia, que en condiciones fisiológicas sirven para mantener la innato debería recibir más atención. Esto incluye los bien conocidos sistemas de IFN
homeostasis celular y reducir la inflamación. Sin embargo, la autofagia no solo es y de citoquinas, así como otros mecanismos antivirales innatos novedosos, como
inducida sino también contrarrestada por el SARS-CoV-2 (160, 161), y la autofagia los mecanismos inmunes constitutivos y latentes independientes de PRR discutidos
puede ejercer actividades provirales o antivirales, dependiendo del contexto celular anteriormente. Debido a que el tratamiento inmunomodulador de las infecciones
(162), indicando posibilidades de orientación terapéutica. La niclosamida, que entre agudas puede bloquear la replicación viral y, al mismo tiempo, amplificar la
sus acciones se encuentra activa la autofagia, tiene propiedades antivirales contra inflamación, tales exploraciones orientadas a la innovación deben ir de la mano con
el SARS-CoV2 y actualmente se encuentra en ensayos clínicos como tratamiento de la investigación fundamental para descubrir información sobre los procesos de la
aerosol nasal (163). enfermedad. Estas y muchas más preguntas siguen abiertas, a pesar del
impresionante progreso en nuestra comprensión de la patogenia y las
manifestaciones de la enfermedad de COVID-19.
PREGUNTAS CLAVE SIN RESOLVER EN LA COMPRENSIÓN DE

LA PATOGENIA DEL COVID-19 CONCLUSIONES
Aunque ahora estamos comenzando a comprender algunos de los PRR y las vías de A medida que comencemos a aprender más sobre las vías
señalización en la patogénesis de COVID-19, surgen varias preguntas nuevas. Estos inmunológicas que impulsan la defensa del huésped y el desarrollo
se relacionan con todos los aspectos de la enfermedad, incluida la defensa antiviral, de la enfermedad en COVID-19, lograremos una comprensión más
la amplificación de las respuestas inflamatorias y la desregulación de los puntos de profunda de cómo el SARS-CoV-2 puede causar una enfermedad tan
control regulatorios. Por ejemplo, es importante conocer los mecanismos que grave y también obtendremos información sobre la base de la
impulsan la vía de muerte celular programada que conduce al agotamiento de AM y relación interindividual sustancial. diferencias en la susceptibilidad y
pDC. Dadas las importantes funciones de mantenimiento de la homeostasis y de la gravedad de la enfermedad. Como punto de partida para esta
producción de IFN de estos tipos de células (93, 164), dichos datos proporcionarán discusión científica, proponemos que la COVID-19 crítica es una
información importante sobre cómo los eventos tempranos durante la infección enfermedad de doble defecto, que requiere primero un control
desvían la respuesta del huésped de una respuesta de limpieza y resolución. temprano defectuoso del virus, principalmente a través de los
También es importante obtener una imagen más completa de los PRR y las vías de sistemas IFN tipo I y III y segundo una capacidad disminuida para
señalización que median la defensa del huésped frente a la inmunopatología. controlar proinflamatorios. ocupaciones. Solo cuando estos dos
Aunque estamos comenzando a entender esto como se analiza en esta revisión, el puntos de control fallan, se desarrollará una enfermedad crítica. El
conocimiento está lejos de ser completo. Las piezas faltantes del rompecabezas trabajo futuro sobre los mecanismos celulares y las vías
incluyen un mejor conocimiento de las sinergias potenciales entre las vías y la moleculares que intervienen en la infección por SARS-CoV-2 debería
interlocución entre descubrir en detalle los mecanismos de la COVID-19 crítica.

REFERENCIAS Y NOTAS K. Qu, X. Wang, J. Chen, R. Jin, Z. Zhang, características inmunitarias de COVID-19 reveladas por un
1. RR Jansen, J. Wieringa, SM Koekkoek, CE Visser, D. Pajkrt, R. Molenkamp, atlas de transcriptoma unicelular a gran escala. Celda 184, 1895–1913.e19 (2021).
MD de Jong, J. Schinkel, Detección frecuente de virus respiratorios sin síntomas: hacia la definición de 19. EJ Giamarellos-Bourboulis, MG Netea, N. Rovina, K. Akinosoglou, A. Antoniadou,
valores de corte clínicamente relevantes. J. Clin. Microbiol.49, 2631–2636 (2011). N. Antonakos, G. Damoraki, T. Gkavogianni, M.-E. Adami, P. Katsaounou, M. Ntaganou,
2. F. Zhou, T. Yu, R. du, G. Fan, Y. Liu, Z. Liu, J. Xiang, Y. Wang, B. Song, X. Gu, L. Guan, Y. Wei, M. Kyriakopoulou, G. Dimopoulos, I. Koutsodimitropoulos, D. Velissaris, P. Koufargyris,
H. Li, X. Wu, J. Xu, S. Tu, Y. Zhang, H. Chen, B. Cao, Curso clínico y factores de riesgo de mortalidad de pacientes A. Karageorgos, K. Katrini, V. Lekakis, M. Lupse, A. Kotsaki, G. Renieris, D. Theodoulou,
adultos hospitalizados con COVID-19 en Wuhan, China: una cohorte retrospectiva estudio. Lanceta 395, 1054– V. Panou, E. Koukaki, N. Koulouris, C. Gogos, A. Koutsoukou, Desregulación inmune compleja en
1062 (2020). pacientes con COVID-19 con insuficiencia respiratoria grave. Microbio huésped celular 27, 992–
3. Z. Chen, E. John Wherry, Respuestas de células T en pacientes con COVID-19. Nat. Rev. Inmunol. 20, 1000.e3 (2020).
529–536 (2020). 20. A. Prilutskiy, M. Kritselis, A. Shevtsov, I. Yambayev, C. Vadlamudi, Q. Zhao, Y. Kataria,
4. A. Sette, S. Crotty, Inmunidad adaptativa al SARS-CoV-2 y COVID-19. Celda 184, 861–880 SR Sarosiek, A. Lerner, JM Sloan, K. Quillen, EJ Burks, Linfohistiocitosis hemofagocítica
(2021). asociada a la infección por SARS-CoV-2. Soy. J. Clin. Patol.154, 466–474 (2020).
5. M. Ackermann, SE Verleden, M. Kuehnel, A. Haverich, T. Welte, F. Laenger, A. Vanstapel, 21. A. Silvin, N. Chapuis, G. Dunsmore, A.-G. Goubet, A. Dubuisson, L. Derosa, C. Almire,
C. Werlein, H. Stark, A. Tzankov, WW Li, VW Li, SJ Mentzer, D. Jonigk, Endotelialitis C. Hénon, O. Kosmider, N. Droin, P. Rameau, C. Catelain, A. Alfaro, C. Dussiau, C. Friedrich,
vascular pulmonar, trombosis y angiogénesis en Covid-19. N. ingl. J.Med.383, 120– E. Sourdeau, N. Marin, T.-A. Szwebel, D. Cantin, L. Mouthon, D. Borderie, M. Deloger,
128 (2020). D. Bredel, S. Mouraud, D. Drubay, M. Andrieu, A.-S. Lhonneur, V. Saada, A. Stoclin,
6. P. Mehta, D. McAuley, M. Brown, E. Sanchez, RS Tattersall, JJ Manson; HLH Across Specialty C. Willekens, F. Pommeret, F. Griscelli, LG Ng, Z. Zhang, PBI Amit, F. Barlesi,
Collaboration, Reino Unido, COVID-19: Considere los síndromes de tormenta de citoquinas A. Marabelle, F. Pène, B. Gachot, F. André, L. Zitvogel, F. Ginhoux, M. Fontenay, E. Solary, La
e inmunosupresión. Lanceta 395, 1033–1034 (2020). calprotectina elevada y los subconjuntos anormales de células mieloides discriminan la COVID-19
7. T. Kawai, S. Akira, El papel de los receptores de reconocimiento de patrones en la inmunidad innata: grave de la leve. Celda 182, 1401–1418.e18 (2020).
Actualización sobre los receptores tipo Toll. Nat. inmunol.11, 373–384 (2010). 22. J. Schulte-Schrepping, N. Reusch, D. Paclik, K. Baßler, S. Schlickeiser, B. Zhang, B. Krämer,
8. TH Mogensen, Reconocimiento de patógenos y señalización inflamatoria en las defensas T. Krammer, S. Brumhard, L. Bonaguro, E. De Domenico, D. Wendisch, M. Grasshoff,
inmunitarias innatas. clin. Microbiol. Rdo.22, 240–273 (2009). TS Kapellos, M. Beckstette, T. Pecht, A. Saglam, O. Dietrich, HE Mei, AR Schulz,
9. H. Li, L. Liu, D. Zhang, J. Xu, H. Dai, N. Tang, X. Su, B. Cao, SARS-CoV-2 y sepsis viral: C. Conrad, D. Kunkel, E. Vafadarnejad, C.-J. Xu, A. Horne, M. Herbert, A. Drews,
observaciones e hipótesis. Lanceta 395, 1517-1520 (2020). C. Thibeault, M. Pfeiffer, S. Hippenstiel, A. Hocke, H. Müller-Redetzky, K.-M. heim,
10. LYC Chen, TTT Quach, síndrome de tormenta de citoquinas COVID-19: un concepto de umbral. F. Machleidt, A. Uhrig, LB de Jarcy, L. Jürgens, M. Stegemann, CR Glösenkamp,
microbio lanceta 2, e49–e50 (2021). H.-D. Volk, C. Goffinet, M. Landthaler, E. Wyler, P. Georg, M. Schneider, C. Dang-Heine,
11. DE Leisman, L. Ronner, R. Pinotti, MD Taylor, P. Sinha, CS Calfee, AV Hirayama, N. Neuwinger, K. Kappert, R. Tauber, V. Corman, J. Raabe, KM Kaiser, MT Vinh, G. Rieke,
F. Mastroiani, CJ Turtle, MO Harhay, M. Legrand, CS Deutschman, Elevación de citoquinas en C. Meisel, T. Ulas, M. Becker, R. Geffers, M. Witzenrath, C. Drosten, N. Suttorp, C. von Kalle,
COVID-19 grave y crítico: una revisión sistemática rápida, metanálisis y comparación con F. Kurth, K. Händler, JL Schultze, AC Aschenbrenner, Y. Li, J. Nattermann, B. Sawitzki,
otros síndromes inflamatorios. Lanceta Respir. Medicina.8, 1233–1244 (2020). A.-E. Saliba, LE Sander; Deutsche COVID-19 OMICS Initiative (DeCOI), el COVID-19 grave se caracteriza
12. C. Huang, Y. Wang, X. Li, L. Ren, J. Zhao, Y. Hu, L. Zhang, G. Fan, J. Xu, X. Gu, Z. Cheng, por un compartimento de células mieloides desregulado.Celda 182, 1419–1440.e23 (2020).
T. Yu, J. Xia, Y. Wei, W. Wu, X. Xie, W. Yin, H. Li, M. Liu, Y. Xiao, H. Gao, L. Guo, J. Xie, 23. D. Payen, M. Cravat, H. Maadadi, C. Didelot, L. Prosic, C. Dupuis, MR Losser,
G. Wang, R. Jiang, Z. Gao, Q. Jin, J. Wang, B. Cao, Características clínicas de pacientes infectados M. de Carvalho Bittencourt, Un estudio longitudinal de células inmunes en pacientes graves con COVID-19.
con el nuevo coronavirus 2019 en Wuhan, China. Lanceta 395, 497–506 (2020). Parte delantera. inmunol.11, 580250 (2020).

13. DM Del Valle, S. Kim-Schulze, H.-H. Huang, ND Beckmann, S. Nirenberg, B. Wang, 24. T. Spinetti, C. Hirzel, M. Fux, LN Walti, P. Schober, F. Stueber, MM Luedi, JC Schefold, La
Y. Lavin, TH Swartz, D. Madduri, A. Stock, TU Marron, H. Xie, M. Patel, K. Tuballes, expresión reducida del antígeno leucocitario humano monocítico-DR indica
O. Van Oekelen, A. Rahman, P. Kovatch, JA Aberg, E. Schadt, S. Jagannath, M. Mazumdar, inmunosupresión en pacientes críticos con COVID-19. anesth. Anal.131, 993–999 (2020).
AW Charney, A. Firpo-Betancourt, DR Mendu, J. Jhang, D. Reich, K. Sigel, C. Cordon-Cardo, 25. RL Chua, S. Lukassen, S. Trump, BP Hennig, D. Wendisch, F. Pott, O. Debnath,
M. Feldmann, S. Parekh, M. Merad, S. Gnjatic, Una firma de citoquinas inflamatorias predice L. Thürmann, F. Kurth, MT Völker, J. Kazmierski, B. Timmermann, S. Twardziok,
la gravedad y la supervivencia de COVID-19. Nat. Medicina.26, 1636-1643 (2020). S. Schneider, F. Machleidt, H. Müller-Redetzky, M. Maier, A. Krannich, S. Schmidt, F. Balzer,
14. IE Galani, N. Rovina, V. Lampropoulou, V. Triantafyllia, M. Manioudaki, E. Pavlos, J. Liebig, J. Loske, N. Suttorp, J. Eils, N. Ishaque, UG Liebert, C. von Kalle, A. Hocke,
E. Koukaki, PC Fragkou, V. Panou, V. Rapti, O. Koltsida, A. Mentis, N. Koulouris, S. Tsiodras, M. Witzenrath, C. Goffinet, C. Drosten, S. Laudi, I. Lehmann, C. Conrad, LE Sander, R. Eils, la gravedad de
A. Koutsoukou, E. Andreakos, Inmunidad antiviral no sintonizada en COVID-19 revelada por patrones COVID-19 se correlaciona con las interacciones entre el epitelio de las vías respiratorias y las células inmunitarias
temporales de interferón tipo I/III y comparación de gripe. Nat. inmunol.22, 32–40 (2021). identificadas mediante análisis unicelulares. Nat. Biotecnología.38, 970–979 (2020).
15. JC Melms, J. Biermann, H. Huang, Y. Wang, A. Nair, S. Tagore, I. Katsyv, AF Rendeiro, 26. RA Grant, L. Morales-Nebreda, NS Markov, S. Swaminathan, M. Querrey, ER Guzman,
AD Amin, D. Schapiro, CJ Frangieh, AM Luoma, A. Filliol, Y. Fang, H. Ravichandran, DA Abbott, HK Donnelly, A. Donayre, IA Goldberg, ZM Klug, N. Borkowski, Z. Lu,
MG Clausi, GA Alba, M. Rogava, SW Chen, P. Ho, DT Montoro, AE Kornberg, H. Kihshen, Y. Politanska, L. Sichizya, M. Kang, A. Shilatifard, C. Qi, JW Lomasney,
AS Han, MF Bakhoum, N. Anandasabapathy, M. Suárez-Fariñas, SF Bakhoum, Y. Bram, AC Argento, JM Kruser, ES Malsin, CO Pickens, SB Smith, JM Walter,
A. Borczuk, XV Guo, JH Lefkowitch, C. Marboe, SM Lagana, A. del Portillo, EJ Tsai, AE Pawlowski, D. Schneider, P. Nannapaneni, H. Abdala-Valencia, A. Bharat,
E. Zorn, GS Markowitz, RF Schwabe, RE Schwartz, O. Elemento, A. Saqi, H. Hibshoosh, CJ Gottardi, GRS Budinger, AV Misharin, BD Singer, RG Wunderink; Investigadores del
J. Que, B. Izar, Un atlas de pulmón unicelular molecular de COVID-19 letal. Naturaleza 595, 114–119 estudio NU SCRIPT, Circuitos entre macrófagos infectados y células T en la neumonía por
(2021). SARS-CoV-2.Naturaleza 590, 635–641 (2021).
16. M. Liao, Y. Liu, J. Yuan, Y. Wen, G. Xu, J. Zhao, L. Cheng, J. Li, X. Wang, F. Wang, L. Liu, 27. S. Li, L. Jiang, X. Li, F. Lin, Y. Wang, B. Li, T. Jiang, W. An, S. Liu, H. Liu, P. Xu, L. Zhao, l zhang,
I. Amit, S. Zhang, Z. Zhang, Panorama unicelular de células inmunitarias broncoalveolares en J. Mu, H. Wang, J. Kang, Y. Li, L. Huang, C. Zhu, S. Zhao, J. Lu, J. Ji, J. Zhao, Investigación clínica
pacientes con COVID-19. Nat. Medicina.26, 842–844 (2020). y patológica de pacientes con COVID- 19 Perspectiva de la JCI 5, e138070 (2020).
17. E. Wauters, P. Van Mol, AD Garg, S. Jansen, Y. Van Herck, L. Vanderbeke, A. Bassez, 28. D. Wang, B. Hu, C. Hu, F. Zhu, X. Liu, J. Zhang, B. Wang, H. Xiang, Z. Cheng, Y. Xiong,
B. Boeckx, B. Malengier-Devlies, A. Timmerman, T. Van Brussel, T. Van Buyten, R. Schepers, Y. Zhao, Y. Li, X. Wang, Z. Peng, Características clínicas de 138 pacientes hospitalizados con
E. Heylen, D. Dauwe, C. Dooms, J. Gunst, G. Hermans, P. Meersseman, D. Testelmans, neumonía infectada por el nuevo coronavirus de 2019 en Wuhan, China. JAMA 323, 1061–1069
J. Yserbyt, S. Tejpar, W. De Wever, P. Matthys; Colaboradores de CONTAGIOSO, J. Neyts, (2020).
J. Wauters, J. Qian, D. Lambrechts, Discriminación de la COVID-19 leve de la crítica mediante el perfilado 29. C. Lucas, P. Wong, J. Klein, TBR Castro, J. Silva, M. Sundaram, MK Ellingson, T. Mao,
unicelular inmunitario innato y adaptativo de lavados broncoalveolares. Resolución celular 31, 272–290 (2021). JE Oh, B. Israelow, T. Takahashi, M. Tokuyama, P. Lu, A. Venkataraman, A. Park,
S. Mohanty, H. Wang, AL Wyllie, CBF Vogels, R. Earnest, S. Lapidus, IM Ott,
18. X. Ren, W. Wen, X. Fan, W. Hou, B. Su, P. Cai, J. Li, Y. Liu, F. Tang, F. Zhang, Y. Yang, J. He, AJ Moore, MC Muenker, JB Fournier, M. Campbell, CD Odio, A. Casanovas-Massana; Equipo
W. Ma, J. He, P. Wang, Q. Cao, F. Chen, Y. Chen, X. Cheng, G. Deng, X. Deng, W. Ding, IMPACT de Yale, A. Obaid, A. Lu-Culligan, A. Nelson, A. Brito, A. Nunez, A. Martin,
Y. Feng, R. Gan, C. Guo, W. Guo, S. He, C. Jiang, J. Liang, Y.-M. Li, J. Lin, Y. Ling, H. Liu, J. Liu, A. Watkins, B. Geng, C. Kalinich, C. Harden, C. Todeasa, C. Jensen, D. Kim, D. McDonald,
N. Liu, S.-Q. Liu, M. Luo, Q. Ma, Q. Song, W. Sun, GX Wang, F. Wang, Y. Wang, X. Wen, D. Shepard, E. Courchaine, EB White, E. Song, E. Silva, E. Kudo, G. DeIuliis, H. Rahming,
Q. Wu, G. Xu, X. Xie, X. Xiong, X. Xing, H. Xu, C. Yin, D. Yu, K. Yu, J. Yuan, B. Zhang, HJ Park, I. Matos, J. Nouws, J. Valdez, J. Fauver, J. Lim, KA Rose, K. Anastasio, K. Brower,
P. Zhang, T. Zhang, J. Zhao, P. Zhao, J. Zhou, W. Zhou, S. Zhong, X. Zhong, S. Zhang, L. Glick, L. Sharma, L. Sewanan, L. Knaggs, M. Minasyan, M. Batsu, M. Petrone, M. Kuang,
L. Zhu, P. Zhu, B. Zou, J. Zou, Z. Zuo, F. Bai, X. Huang, P. Zhou, Q. Jiang, Z. Huang, J.-X. Bei, M. Nakahata, M. Campbell, M. Linehan, MH Askenase, M. Simonov, M. Smolgovsky,
L. Wei, X.-W. Bian, X. Liu, T. Cheng, X. Li, P. Zhao, F.-S. Wang, H. Wang, B. Su, Z. Zhang, N. Sonnert, N. Naushad, P. Vijayakumar, R. Martinello, R. Datta, R. Handoko, S. Bermejo,

S. Prophet, S. Bickerton, S. Velazquez, T. Alpert, T. Rice, W. Khoury-Hanold, X. Peng, 42. C. Yao, SA Bora, T. Parimon, T. Zaman, OA Friedman, JA Palatinus, NS Surapaneni,
Y. Yang, Y. Cao, Y. Strong, R. Herbst, AC Shaw, R. Medzhitov, WL Schulz, YP Matusov, GC Chiang, AG Kassar, N. Patel, CER Green, AW Aziz, H. Suri, J. Suda,
ND Grubaugh, C. dela Cruz, S. Farhadian, AI Ko, SB Omer, A. Iwasaki, Los análisis longitudinales AA Lopez, GA Martins, BR Stripp, SA Gharib, HS Goodridge, P. Chen, Desregulación inmunitaria específica de tipo
revelan fallas inmunológicas en casos graves de COVID-19.Naturaleza 584, 463–469 (2020). celular en pacientes gravemente enfermos con COVID-19. representante celular 34, 108943 (2021).
30. DO McElvaney, NL McEvoy, OF McElvaney, TP Carroll, MP Murphy, DM Dunlea, 43. GE Janka, K. Lehmberg, Síndromes hemofagocíticos: una actualización. Sangre Rev. 28,
O. Ní Choileáin, J. Clarke, E. O'Connor, G. Hogan, D. Ryan, I. Sulaiman, C. Gunaratnam, 135–142 (2014).
P. Branagan, ME O'Brien, RK Morgan, RW Costello, K. Hurley, S. Walsh, E. de Barra, 44. C. Liu, AJ Martins, WW Lau, N. Rachmaninoff, J. Chen, L. Imberti, D. Mostaghimi,
C. McNally, S. McConkey, F. Boland, S. Galvin, F. Kiernan, J. O'Rourke, R. Dwyer, M. Power, DL Fink, PD Burbelo, K. Dobbs, OM Delmonte, N. Bansal, L. Failla, A. Sottini,
P. Geoghegan, C. Larkin, RA O'Leary, J. Freeman, A. Gaffney, B. Marsh, GF Curley, E. Quiros-Roldan, KL Han, BA Sellers, F. Cheung, R. Sparks, T.-W. Chun, S. Moir,
NG McElvaney, Caracterización de la respuesta inflamatoria a la enfermedad grave por MS Lionakis; Consorcio NIAID COVID; Clínicos de COVID, C. Rossi, HC Su, DB Kuhns,
COVID-19.Soy. J. Respir. crítico Cuidado Med.202, 812–821 (2020). JI Cohen, LD Notarangelo, JS Tsang, La inmunología de sistemas resueltos en el tiempo revela una
31. N. Reusch, E. de Domenico, L. Bonaguro, J. Schulte-Schrepping, K. Baßler, JL Schultze, coyuntura tardía relacionada con la fatal COVID-19. Celda 184, 1836–1857.e22 (2021).
AC Aschenbrenner, Neutrófilos en COVID-19. Parte delantera. inmunol.12, 652470 (2021). 45. JY Zhang, XM Wang, X. Xing, Z. Xu, C. Zhang, JW Song, X. Fan, P. Xia, JL Fu,
32. FP Veras, MC Pontelli, CM Silva, JE Toller-Kawahisa, M. de Lima, DC Nascimento, SY Wang, RN Xu, XP Dai, L. Shi, L. Huang, TJ Jiang, M. Shi, Y. Zhang, A. Zumla,
AH Schneider, D. Caetité, LA Tavares, IM Paiva, R. Rosales, D. Colón, R. Martins, M. Maeurer, F. Bai, FS Wang, Panorama unicelular de respuestas inmunológicas en
IA Castro, GM Almeida, FOMIN Lopes, MN Benatti, LP Bonjorno, MC Giannini, pacientes con COVID-19. Nat. inmunol.21, 1107–1118 (2020).
R. Luppino-Assad, SL Almeida, F. Vilar, R. Santana, VR Bollela, M. Auxiliadora-Martins, 46. L. He, Q. Zhang, Y. Zhang, Y. Fan, F. Yuan, S. Li, El análisis de una sola célula revela comunicación celular
M. Borges, CH Miranda, A. Pazin-Filho, LLP da Silva, LD Cunha, DS Zamboni, desencadenada por macrófagos asociados con la reducción y el agotamiento de CD8+ Células T en
F. Dal-Pizzol, LO Leiria, L. Siyuan, S. Batah, A. Fabro, T. Mauad, M. Dolhnikoff, COVID-19. Comun de celular Señal19, 73 (2021).
A. Duarte-Neto, P. Saldiva, TM Cunha, JC Alves-Filho, E. Arruda, P. Louzada-Junior, 47. F. Liu, K. Han, R. Blair, K. Kenst, Z. Qin, B. Upcin, P. Wörsdörfer, CC Midkiff, J. Mudd,
RD Oliveira, FQ Cunha, Las trampas extracelulares de neutrófilos activadas por SARS-CoV-2 median la E. Belyaeva, NS Milligan, TD Rorison, N. Wagner, J. Bodem, L. Dölken, BH Aktas,
patología de COVID-19. Exp. J. Medicina.217, e20201129 (2020). RS Vander Heide, XM Yin, JK Kolls, CJ Roy, J. Rappaport, S. Ergün, X. Qin, SARS-CoV-2 infecta células
33. EA Middleton, XY He, F. Denorme, RA Campbell, D. Ng, SP Salvatore, M. Mostyka, endoteliales in vivo e in vitro. Parte delantera. Celda. Infectar. Microbiol.11, 701278 (2021).
A. Baxter-Stoltzfus, AC Borczuk, M. Loda, MJ Cody, BK Manne, I. Portier, ES Harris,
AC Petrey, EJ Beswick, AF Caulin, A. Iovino, LM Abegglen, AS Weyrich, 48. S. Li, Y. Zhang, Z. Guan, H. Li, M. Ye, X. Chen, J. Shen, Y. Zhou, ZL Shi, P. Zhou, K. Peng, SARS-CoV-2
MT Rondina, M. Egeblad, JD Schiffman, CC Yost, Las trampas extracelulares de neutrófilos contribuyen desencadena respuestas inflamatorias y muerte celular a través de la activación de caspasa-8.
a la inmunotrombosis en el síndrome de dificultad respiratoria aguda por COVID-19. Sangre 136, Transducto de señal. Objetivo. El r.5, 235 (2020).
1169–1179 (2020). 49. J. Loske, J. Röhmel, S. Lukassen, S. Stricker, VG Magalhães, J. Liebig, RL Chua,
34. A. Sacchi, G. Grassi, V. Bordoni, P. Lorenzini, E. Cimini, R. Casetti, E. Tartaglia, L. Marchioni, L. Thürmann, M. Messingschlager, A. Seegebarth, B. Timmermann, S. Klages, M. Ralser,
N. Petrosillo, F. Palmieri, G. D'Offizi, S. Notari, M. Tempestilli, MR Capobianchi, E. Nicastri, B. Sawitzki, LE Sander, VM Corman, C. Conrad, S. Laudi, M. Binder, S. Trump, R. Eils,
M. Maeurer, A. Zumla, F. Locatelli, A. Antinori, G. Ippolito, C. Agrati, La expansión temprana de las células MA Mall, I. Lehmann, La inmunidad innata antiviral preactivada en las vías respiratorias superiores controla la
supresoras derivadas de mieloides inhibe la respuesta específica de las células T del SARS-CoV-2 y puede predecir infección temprana por SARS-CoV-2 en niños. Nat. Biotecnología.10.1038/s41587-021-01037-9 , (2021).
la fatalidad de la COVID-19 Salir. Enfermedad de muerte celular. 11, 921 (2020).
35. M. Cazzaniga, LAM Fumagalli, L. D'angelo, M. Cerino, G. Bonfanti, RM Fumagalli, 50. T. Yamada, S. Sato, Y. Sotoyama, Y. Orba, H. Sawa, H. Yamauchi, M. Sasaki, A. Takaoka, RIG-I
G. Schiavo, C. Lorini, E. Lainu, S. Terragni, M. Chiarelli, C. Scarazzati, C. Bonato, M. Zago, La desencadena una defensa anti-SARS-CoV-2 abortiva de señalización en células pulmonares

eosinopenia es un marcador confiable de enfermedad grave y resultado desfavorable en pacientes humanas. Nat. inmunol.22, 820–828 (2021).
con neumonía por COVID-19 . En t. J. Clin. Practica75, e14047 (2021). 51. TM Delorey, CGK Ziegler, G. Heimberg, R. Normand, Y. Yang, Å. Segerstolpe,
36. L. Rodríguez, PT Pekkarinen, T. Lakshmikanth, Z. Tan, CR Consiglio, C. Pou, Y. Chen, D. Abbondanza, SJ Fleming, A. Subramanian, DT Montoro, KA Jagadeesh, KK Dey,
CH Mugabo, NA Nguyen, K. Nowlan, T. Strandin, L. Levanov, J. Mikes, J. Wang, P. Sen, M. Slyper, YH Pita-Juárez, D. Phillips, J. Biermann, Z. Bloom-Ackermann,
A. Kantele, J. Hepojoki, O. Vapalahti, S. Heinonen, E. Kekäläinen, P. Brodin, Inmunomonitorización a nivel de N. Barkas, A. Ganna, J. Gómez, JC Melms, I. Katsyv, E. Normandin, P. Naderi, YV Popov,
sistemas desde la fase aguda hasta la fase de recuperación de la COVID-19 grave. Rep. Celular Med. 1, 100078 SS Raju, S. Niezen, LTY Tsai, KJ Siddle, M. Sud, VM Tran, SK Vellarikkal, Y. Wang,
(2020). L. Amir-Zilberstein, DS Atri, J. Beechem, OR Brook, J. Chen, P. Divakar, P. Dorceus,
37. C. Mesnil, S. Raulier, G. Paulissen, X. Xiao, MA Birrell, D. Pirottin, T. Janss, P. Starkl, JM Engreitz, A. Essene, DM Fitzgerald, R. Fropf, S. Gazal, J. Gould, J. Grzyb, T. Harvey,
E. Ramery, M. Henket, FN Schleich, M. Radermecker, K. Thielemans, L. Gillet, M. Thiry, J. Hecht, T. Hether, J. Jané-Valbuena, M. Leney-Greene, H. Ma, C. McCabe, DE McLoughlin,
MG Belvisi, R. Louis, C. Desmet, T. Marichal, F. Bureau, Los eosinófilos residentes en los pulmones representan EM Miller, C. Muus, M. Niemi, R. Padera, L. Pan, D. Pant, C. Pe'er, J. Pfiffner-Borges,
un subconjunto regulador distinto de eosinófilos. J. Clin. Invertir.126, 3279–3295 (2016). CJ Pinto, J. Plaisted, J. Reeves, M. Ross, M. Rudy, EH Rueckert, M. Siciliano, A. Sturm,
38. DM Kim, Y. Kim, JW Seo, J. Lee, U. Park, NY Ha, J. Koh, H. Park, JW Lee, HJ Ro, E. Todres, A. Waghray, S. Warren, S. Zhang, DR Zollinger, L. Cosimi, RM Gupta,
NR Yun, DY Kim, SH Yoon, YS Na, DS Moon, SC Lim, CM Kim, K. Jeon, JG Kang, N. Hacohen, H. Hibshoosh, W. Hide, AL Price, J. Rajagopal, PR Tata, S. Riedel, G. Szabo,
NY Jang, H. Jeong, J. Kim, S. Cheon, KM Sohn, JY Moon, S. Kym, SR Han, MS Lee, TL Cosquillas, PT Ellinor, D. Hung, PC Sabeti, R. Novak, R. Rogers, DE Ingber, ZG Jiang,
HJ Kim, WY Park, JY Choi, HW Shin, HY Kim, CH Cho, YK Jeon, YS Kim, D. Juric, M. Babadi, SL Farhi, B. Izar, JR Stone, IS Vlachos, IH Solomon, O. Ashenberg,
NH Cho, Inflamación mediada por eosinófilos mejorada asociada con insultos neumónicos CBM Porter, B. Li, AK Shalek, AC Villani, O. Rozenblatt-Rosen, A. Regev, los atlas de tejidos de
dependientes de complemento y anticuerpos en COVID-19 crítico. representante celular 37, 109798 COVID-19 revelan la patología y los objetivos celulares del SARS-CoV-2. Naturaleza 595, 107–113
(2021). (2021).
39. B. Krämer, R. Knoll, L. Bonaguro, MT Vinh, J. Raabe, R. Astaburuaga-García, 52. CE Barkauskas, MJ Cronce, CR Rackley, EJ Bowie, DR Keene, BR Stripp,
J. Schulte-Schrepping, KM Kaiser, GJ Rieke, J. Bischoff, MB Monin, C. Hoffmeister, SH Randell, PW Noble, BLM Hogan, Las células alveolares tipo 2 son células madre en pulmón adulto.
S. Schlabe, E. De Domenico, N. Reusch, K. Händler, G. Reynolds, N. Blüthgen, G. Hack, J. Clin. Invertir.123, 3025–3036 (2013).
C. Finnemann, HD Nischalke, CP Strassburg, E. Stephenson, Y. Su, L. Gardner, D. Yuan, 53. M. Levi, T. van der Poll, Coagulación y sepsis. trombo. Res.149, 38–44 (2017).
D. Chen, J. Goldman, P. Rosenstiel, SV Schmidt, E. Latz, K. Hrusovsky, AJ Ball, 54. Y. Qian, T. Lei, PS Patel, CH Lee, P. Monaghan-Nichols, HB Xin, J. Qiu, M. Fu, la simvastatina bloquea
JM Johnson, P.-A. Koenig, FI Schmidt, M. Haniffa, JR Heath, BM Kümmerer, V. Keitel, la activación directa de las células endoteliales por la proteína de la nucleocápside del SARS-
B. Jensen, P. Stubbemann, F. Kurth, LE Sander, B. Sawitzki; Deutsche COVID-19 OMICS Initiative CoV-2 . J.Virol. 95, e0139621 (2021).
(DeCOI), AC Aschenbrenner, JL Schultze, J. Nattermann, Early IFN: las firmas y la disfunción 55. Y. Liu, TM Garron, Q. Chang, Z. Su, C. Zhou, Y. Qiu, EC Gong, J. Zheng, YW Yin,
persistente son características distintivas de las células NK en casos graves de COVID-19.Inmunidad T. Ksiazek, T. Brasel, Y. Jin, P. Boor, JE Comer, B. Gong, Apoptosis de tipo celular en pulmón durante la
54, 2650–2669.e14 (2021). infección por SARS-CoV-2. Patógenos 10, 509 (2021).
40. C. Maucourant, I. Filipovic, A. Ponzetta, S. Aleman, M. Cornillet, L. Hertwig, B. Strunz, 56. Z. Varga, AJ Flammer, P. Steiger, M. Haberecker, R. Andermatt, AS Zinkernagel,
A. Lentini, B. Reinius, D. Brownlie, A. Cuapio, EH Ask, RM Hull, A. Haroun-Izquierdo, MR Mehra, RA Schuepbach, F. Ruschitzka, H. Moch, Infección de células
M. Schaffer, J. Klingström, E. Folkesson, M. Buggert, JK Sandberg, LI Eriksson, endoteliales y endotelitis en COVID-19. Lanceta 395, 1417–1418 (2020).
O. Rooyackers, HG Ljunggren, KJ Malmberg, J. Michaëlsson, N. Marquardt, Q. Hammer, 57. SR Paludan, T. Pradeu, S. Master, TH Mogensen, Mecanismos inmunitarios constitutivos: mediadores de
K. Strålin, NK Björkström; Karolinska COVID-19 Study Group, Inmunotipos de células asesinas naturales la defensa del huésped y la regulación inmunitaria. Nat. Rev. Inmunol.21, 137–150 (2021).
relacionados con la gravedad de la enfermedad COVID-19.ciencia inmunol.5, eabd6832 (2020). 58. M. Bermejo-Jambrina, J. Eder, LC Helgers, N. Hertoghs, BM Nijmeijer, M. Stunnenberg,
41. M. Zheng, Y. Gao, G. Wang, G. Song, S. Liu, D. Sun, Y. Xu, Z. Tian, Agotamiento funcional de los TBH Geijtenbeek, receptores de lectina tipo C en inmunidad antiviral y escape viral. Parte
linfocitos antivirales en pacientes con COVID-19. Celda. mol. inmunol.17, 533–535 (2020). delantera. inmunol.9, 590 (2018).

59. SR Paludan, Activación y regulación de respuestas inmunes impulsadas por ADN. Microbiol. mol. Biol. L. Moens, JE Han, L. Lorenzo, L. Bizien, P. Meade, AL Neehus, AC Ugurbil, A. Corneau,
Rdo.79, 225–241 (2015). G. Kerner, P. Zhang, F. Rapaport, Y. Seeleuthner, J. Manry, C. Masson, Y. Schmitt,
60. T. Kuriakose, TD Kanneganti, ZBP1: sensor innato que regula la muerte celular y la A. Schlüter, T. le Voyer, T. Khan, J. Li, J. Fellay, L. Roussel, M. Shahrooei, MF Alosaimi,
inflamación. Tendencias Immunol. 39, 123–134 (2018). D. Mansouri, H. al-Saud, F. al-Mulla, F. Almourfi, SZ al-Muhsen, F. Alsohime, S. al Turki,
61. VA Rathinam, KA Fitzgerald, Complejos de inflamasomas: mecanismos emergentes y R. Hasanato, D. van de Beek, A. Biondi, LR Bettini, M. D'Angio', P. Bonfanti, L. Imberti,
funciones efectoras. Celda 165, 792–800 (2016). A. Sottini, S. Paghera, E. Quiros-Roldan, C. Rossi, AJ Oler, MF Tompkins, C. Alba,
62. WK Ip, K. Takahashi, RA Ezekowitz, LM Stuart, lectina de unión a manosa e inmunidad I. Vandernoot, JC Goffard, G. Smits, I. Migeotte, F. Haerynck, P. Soler-Palacin,
innata. inmunol. Rdo.230, 9–21 (2009). A. Martin-Nalda, R. Colobran, PE Morange, S. Keles, F. Çölkesen, T. Ozcelik, KK Yasar,
63. G. Arbore, EE West, R. Spolski, AAB Robertson, A. Klos, C. Rheinheimer, P. Dutow, S. Senoglu, S. N. Karabela, C. Rodríguez-Gallego, G. Novelli, S. Hraiech, Y. Tandjaoui-Lambiotte,
TM Woodruff, ZX Yu, LA O'Neill, RC Coll, A. Sher, WJ Leonard, J. Köhl, P. Monk, X. Duval, C. Laouénan; Médicos de COVID-STORM; Clínicos de COVID; Grupo Imagine COVID; Grupo de
MA Cooper, M. Arno, B. Afzali, HJ Lachmann, AP Cope, KD Mayer-Barber, C. Kemper, T La inmunidad estudio de cohorte francés COVID; Cohorte de contacto CoV; Biobanco Covid-19 UMC de Ámsterdam;
auxiliar 1 requiere actividad del inflamasoma NLRP3 impulsada por el complemento en CD4+ Esfuerzo Genético Humano COVID; NIAID-USUHS/TAGC Grupo de Inmunidad COVID,
células T Ciencias 352, ad1210 (2016). AL Snow, CL Dalgard, JD Milner, DC Vinh, TH Mogensen, N. Marr, AN Spaan,
64. JC Tam, SR Bidgood, WA McEwan, LC James, La detección intracelular del complemento C3 B. Boisson, S. Boisson-Dupuis, J. Bustamante, A. Puel, MJ Ciancanelli, I. Meyts,
activa la inmunidad autónoma celular. Ciencias 345, 1256070 (2014). T. Maniatis, V. Soumelis, A. Amara, M. Nussenzweig, A. García-Sastre, F. Krammer, A. Pujol,
65. J. Muri, M. Kopf, Regulación redox del inmunometabolismo. Nat. Rev. Inmunol.21, 363–381 D. Duffy, RP Lifton, SY Zhang, G. Gorochov, V. Béziat, E. Jouanguy, V. Sancho-Shimizu,
(2021). CM Rice, L. Abel, LD Notarangelo, A. Cobat, HC Su, JL Casanova, G. Foti, G. Bellani,
66. A. Cuadrado, AI Rojo, G. Wells, JD Hayes, SP Cousin, WL Rumsey, OC Attucks, G. Citerio, E. Contro, A. Pesci, MG Valsecchi, M. Cazzaniga, J. Abad, S. Aguilera-Albesa,
S. Franklin, AL Levonen, TW Kensler, AT Dinkova-Kostova, Orientación terapéutica de la asociación OM Akcan, IA Darazam, JC Aldave, MA Ramos, SA Nadji, G. Alkan, J. Allardet-Servent,
NRF2 y KEAP1 en enfermedades crónicas. Nat. Rev. Descubrimiento de Drogas.18, 295–317 (2019). LM Allende, L. Alsina, MA Alyanakian, B. Amador-Borrero, Z. Amoura, A. Antolí,
S. Arslan, S. Assant, T. Auguet, A. Azot, F. Bajolle, A. Baldolli, M. Ballester, HB Feldman,
67. H. Choudhry, AL Harris, Avances en la biología del factor inducible por hipoxia. Metab. celular 27, B. Barrou, A. Beurton, A. Bilbao, G. Blanchard-Rohner, I. Blanco, A. Blandinières,
281–298 (2018). D. Blazquez-Gamero, M. Bloomfield, M. Bolivar-Prados, R. Borie, C. Bosteels, AA Bousfiha,
68. EN Hatada, D. Krappmann, C. Scheidereit, NF--B y la respuesta inmune innata. actual C. Bouvattier, O. Boyarchuk, MRP Bueno, J. Bustamante, JJ Cáceres Agra, S. Calimli,
Opinión inmunol.12, 52–58 (2000). R. Capra, M. Carrabba, C. Casasnovas, M. Caseris, M. Castelle, F. Castelli, MC de Vera,
69. A. Giaccia, BG Siim, RS Johnson, HIF-1 como objetivo para el desarrollo de fármacos. Nat. Rev. Descubrimiento de
MV Castro, E. Catherinot, M. Chalumeau, B. Charbit, MP Cheng, P. Clavé, B. Clotet,
Drogas.2, 803–811 (2003).
A. Codina, F. Colkesen, F. Çölkesen, R. Colobran, C. Comarmond, D. Dalmau, DR Darley,
70. X. Lei, X. Dong, R. Ma, W. Wang, X. Xiao, Z. Tian, C. Wang, Y. Wang, L. Li, L. Ren, F. Guo, N. Dauby, S. Dauger, L. de Pontual, A. Dehban, G. Delplancq, A. Demoule, JL Diehl,
Z. Zhao, Z. Zhou, Z. Xiang, J. Wang, Activación y evasión de las respuestas de interferón tipo S. Dobbelaere, S. Durand, W. Eldars, M. Elgamal, MH Elnagdy, M. Emiroglu, EH Erdeniz,
I por SARS-CoV-2. Nat. común11, 3810 (2020). SE Aytekin, R. Euvrard, R. Evcen, G. Fabio, L. Faivre, A. Falck, M. Fartoukh, M. Faure,
71. R. van der Sluis, LB Cham, AG Oliver, KR Gammelgaard, JG Pedersen, M. Idorn, MF Arquero, C. Flores, B. Francois, V. Fumadó, F. Fusco, BG Solis, P. Gaussem,
U. Ahmadov, SS Hernández, E. Cémalovic, SH Godsk, J. Thyrsted, JD Gunst, SD Nielsen, J. Gil-Herrera, L. Gilardin, MG Alarcon, M. Girona-Alarcón, JC Goffard, F. Gok,
JJ Jørgensen, TW Bjerg, A. Laustsen, LS Reinert, D. Olagnier, RO Bak, M. Kjolby, R. González-Montelongo, A. Guerder, Y. Gul, SN Guner, M. Gut, J. Hadjadj, F. Haerynck,
CK Holm, M. Tolstrup, SR Paludan, LS Kristensen, OS Søgaard, MR Jakobsen, distintas R. Halwani, L. Hammarström, N. Hatipoglu, E. Hernández-Brito, C. Heijmans,
vías de detección de SARS-CoV-2 en pDC que impulsan las respuestas MS Holanda-Peña, JP Horcajada, L. Hoste, E. Hoste, S. Hraiech, L. Humbert, AD Iglesias,

inmunopatológicas TLR7-antiviral frente a TLR2- en COVID-19. bioRxiv A. Íñigo-Campos, M. Jamme, MJ Arranz, I. Jordan, P. Jorens, F. Kanat, H. Kapakli, I. Kara,
2021.11.23.469755 (2021); https://doi.org/10.1101/2021.11.23.469755. A. Karbuz, KK Yasar, S. Keles, YK Demirkol, A. Klocperk, ZJ Król, P. Kuentz,
72. D. Olagnier, E. Farahani, J. Thyrsted, J. Blay-Cadanet, A. Herengt, M. Idorn, A. Hait, YWM Kwan, JC Lagier, BN Lambrecht, YL Lau, F. le Bourgeois, YS Leo, RL Lopez,
B. Hernaez, A. Knudsen, MB Iversen, M. Schilling, SE Jørgensen, M. Thomsen, D. Leung, M. Levin, M. Levy, R. Lévy, Z. Li, A. Linglart, B. Loeys, JM Lorenzo-Salazar,
LS Reinert, M. Lappe, H.-D. Hoang, VH Gilchrist, AL Hansen, R. Ottosen, CG Nielsen, C. Louapre, C. Lubetzki, CE Luyt, DC Lye, D. Mansouri, M. Marjani, JM Pereira,
C. Møller, D. van der Horst, S. Peri, S. Balachandran, J. Huang, M. Jakobsen, A. Martín, DM Pueyo, J. Martínez-Picado, I. Marzana, A. Mathian, LRB Matos,
EB Svenningsen, TB Poulsen, L. Bartsch, AL Thielke, Y. Luo, T. Alain, J. Rehwinkel, GV Matthews, J. Mayaux, JL Mège, I. Melki, JF Meritet, O. Metin, I. Meyts, M. Mezidi,
A. Alcamí, J. Hiscott, TH Mogensen, SR Paludan, CK Holm, La identificación de la supresión I. Migeotte, M. Millereux, T. Mirault, C. Mircher, M. Mirsaeidi, AM Melián, AM Martínez,
mediada por SARS-CoV2 de la señalización de NRF2 revela una potente actividad antiviral y P. Morange, C. Mordacq, G. Morelle, S. Mouly, A. Muñoz-Barrera, L. Naesens, C. Nafati,
antiinflamatoria del 4-octil-itaconato y el dimetilfumarato. Nat. común11, 4938 (2020). JF Neves, LFP Ng, YN Medina, EN Cuadros, JG Ocejo-Vinyals, Z. Orbak, M. Oualha,
T. Özçelik, Q. Pan-Hammarström, C. Parizot, T. Pascreau, E. Paz-Artal, S. Pellegrini,
73. L. Dalskov, M. Møhlenberg, J. Thyrsted, J. Blay-Cadanet, ET Poulsen, BH Folkersen, RP de Diego, A. Philippe, Q. Philippot, L. Planas-Serra, D. Ploin, J. Poissy, G. Poncelet,
SH Skaarup, D. Olagnier, L. Reinert, JJ Enghild, HJ Hoffmann, CK Holm, R. Hartmann, SARS-CoV-2 evade M. Pouletty, P. Quentric, D. Raoult, AS Rebillat, I. Reisli, P. Ricart, JC Richard, N. Rivet,
la detección inmune en macrófagos alveolares. Representante de EMBA 21, e51252 (2020). JG Rivière, GR Blanch, C. Rodrigo, C. Rodríguez-Gallego, A. Rodríguez-Palmero,
CS Romero, A. Rothenbuhler, F. Rozenberg, MY Ruiz del Prado, JS Riera, O. Sánchez,
74. LG Thorne, A.-K. Reuschl, L. Zuliani-Álvarez, MVX Whelan, J. Turner, M. Noursadeghi, S. Sánchez-Ramón, A. Schluter, M. Schmidt, CE Schweitzer, F. Scolari, A. Sediva,
C. Jolly, GJ Towers, la detección de SARS-CoV-2 por RIG-I y MDA5 vincula la infección epitelial con la LM Seijo, D. Sene, S. Senoglu, MRJ Seppänen, AS Ilovich, M. Shahrooei,
inflamación de los macrófagos. EMBÓ J. 40, e107826 (2021). H. Slabbynck, DM Smadja, A. Sobh, XS Moreno, J. Solé-Violán, C. Soler, P. Soler-Palacín,
75. U. Felgenhauer, A. Schoen, HH Gad, R. Hartmann, AR Schaubmar, K. Failing, C. Drosten, Y. Stepanovskiy, A. Stoclin, F. Taccone, Y. Tandjaoui-Lambiotte, JL Taupin,
F. Weber, Inhibición del SARS-CoV-2 por interferones tipo I y tipo III. J. Biol. química295, SJ Tavernier, B. Terrier, C. Thumerelle, G. Tomasoni, J. Toubiana, JT Álvarez,
13958–13964 (2020). S. Trouillet-Assant, J. Troya, A. Tucci, MV Ursini, Y. Uzunhan, P. Vabres, J. Valencia-Ramos,
76. P. Bessiere, M. Wasniewski, E. Picard-Meyer, A. Servat, T. Figueroa, C. Foret-Lucas, E. van Braeckel, S. van de Velde, AM van den Rym, J. van Praet, I. Vandernoot,
A. Coggon, S. Lesellier, F. Boué, N. Cebron, B. Gausserès, C. Trumel, G. Foucras, H. Vatansev, V. Vélez-Santamaria, S. Viel, C. Vilain, ME Vilaire, A. Vincent, G. Voiriot,
FJ Salguero, E. Monchatre-Leroy, R. Volmer, El tratamiento intranasal con interferón tipo I es beneficioso solo F. Vuotto, A. Yosunkaya, BE Young, F. Yucel, F. Zannad, M. Zatz, A. Belot, C. Bole-Feysot,
cuando se administra antes de la aparición de los signos clínicos en el modelo de hámster SARS-CoV-2. S. Lyonnet, C. Masson, P. Nitschke, A. Pouliet, Y. Schmitt, F. Tores, M. Zarhrate, L. Abel,
Patograma de PLOS. 17, e1009427 (2021). C. Andrejak, F. Angoulvant, D. Bachelet, R. Basmaci, S. Behillil, M. Beluze, D. Benkerrou,
77. J. Hadjadj, N. Yatim, L. Barnabei, A. Corneau, J. Boussier, N. Smith, H. Péré, B. Charbit, K. Bhavsar, F. Bompart, L. Bouadma, M. Bouscambert, M. Caralp, M. Cervantes-Gonzalez,
V. Bondet, C. Chenevier-Gobeaux, P. Breillat, N. Carlier, R. Gauzit, C. Morbieu, F. Pène, A. Presidente, A. Coelho, C. Couffignal, S. Couffin-Cadiergues, E. D'Ortenzio, C. da Silveira,
N. Marin, N. Roche, TA Szwebel, SH Merkling, JM Treluyer, D. Veyer, L. Mouthon, MP Debray, D. Deplanque, D. Descamps, M. Desvallées, A. Diallo, A. Diouf, C. Dorival,
C. Blanc, PL Tharaux, F. Rozenberg, A. Fischer, D. Duffy, F. Rieux-Laucat, S. Kernéis, F. Dubos, X. Duval, P. Eloy, VVE Enouf, H. Esperou, M. Esposito-Farese, M. Etienne,
B. Terrier, Deterioro de la actividad del interferón tipo I y respuestas inflamatorias en pacientes N. Ettalhaoui, N. Gault, A. Gaymard, J. Ghosn, T. Gigante, I. Gorenne, J. Guedj, A. Hoctin,
graves con COVID-19. Ciencias 369, 718–724 (2020). I. Hoffmann, S. Jaafoura, O. Kafif, F. Kaguelidou, S. Kali, A. Khalil, C. Khan, C. Laouénan,
78. Q. Zhang, P. Bastard, Z. Liu, J. le Pen, M. Moncada-Velez, J. Chen, M. Ogishi, IKD Sabli, S. Laribi, M. le, Q. le Hingrat, S. le Mestre, H. le Nagard, FX Lescure, Y. Lévy, C. Levy-Marchal,
S. Hodeib, C. Korol, J. Rosain, K. Bilguvar, J. Ye, A. Bolze, B. Bigio, R. Yang, AA Arias, B. Lina, G. Lingas, JC Lucet, D. Malvy, M. Mambert, F. Mentré, N. Mercier, A. Meziane,
Q. Zhou, Y. Zhang, F. Onodi, S. Korniotis, L. Karpf, Q. Philippot, M. Chbihi, L. Bonnet-Madin, H. Mouquet, J. Mullaert, N. Neant, M. Noret, J. Pages, A. Papadopoulos, C. Paul,
K. Dorgham, N. Smith, WM Schneider, BS Razooky, HH Hoffmann, E. Michailidis, N. Peiffer-Smadja, V. Petrov-Sanchez, G. Peytavin, O. Picone, O. Puéchal, M. Rosa-Calatrava,

B. Rossignol, P. Rossignol, C. Roy, M. Schneider, C. Semaille, NS Mohammed, T. Ozcelik, Q. Pan-Hammarström, RP de Diego, AM Planas, C. Prando, A. Pujol,
L. Tagherset, C. Tardivon, MC Tellier, F. Téoulé, O. Terrier, JF Timsit, T. Trioux, C. Tual, L. Quintana-Murci, L. Renia, I. Resnick, C. Rodríguez-Gallego, V. Sancho-Shimizu, A. Sediva,
S. Tubiana, S. van der Werf, N. Vanel, A. Veislinger, B. Visseaux, A. Wiedemann, MRJ Seppänen, M. Shahrooei, A. Shcherbina, O. Slaby, AL Snow, P. Soler-Palacín,
Y. Yazdanpanah, L. Alavoine, KKA Amat, S. Behillil, J. Bielicki, P. Bruijning, C. Burdet, AN Spaan, I. Tancevski, SG Tangye, A. Abou Tayoun, S. Ramaswamy, SE Turvey,
E. Caumes, C. Charpentier, B. Coignard, Y. Costa, S. Couffin-Cadiergues, F. Damond, KMF Uddin, MJ Uddin, D. van de Beek, DC Vinh, H. von Bernuth, M. Zatz,
A. Dechanet, C. Delmas, D. Descamps, X. Duval, JL Ecobichon, V. Enouf, H. Espérou, P. Zawadzki, HC Su, JL Casanova, G. Foti, G. Bellani, G. Citerio, E. Contro, A. Pesci,
W. Frezouls, N. Houhou, E. Ilic-Habensus, O. Kafif, J. Kikoine, Q. le Hingrat, D. Lebeaux, MG Valsecchi, M. Cazzaniga, J. Abad, G. Accordino, C. Achille, S. Aguilera-Albesa,
A. Leclercq, J. Lehacaut, S. Letrou, B. Lina, JC Lucet, D. Malvy, P. Manchon, M. Mandic, A. Aguiló-Cucurull, A. Aiuti, EA Özkan, IA Darazam, JA Roblero Albisures, JC Aldave,
M. Meghadecha, J. Motiejunaite, M. Nouroudine, V. Piquard, A. Postolache, C. Quintin, MA Ramos, TA Khan, A. Aliberti, SA Nadji, G. Alkan, SA AlKhater, J. Allardet-Servent,
J. Rexach, L. Roufai, Z. Terzian, M. Thy, S. Tubiana, S. van der Werf, V. Vignali, B. Visseaux, LM Allende, R. Alonso-Arias, MS Alshahrani, L. Alsina, MA Alyanakian, BA Borrero,
Y. Yazdanpanah, M. van Agtmael, AG Algera, F. van Baarle, D. Bax, M. Beudel, Z. Amoura, A. Antolí, R. Arrestier, M. Aubart, T. Auguet, I. Avramenko, G. Aytekin, A. Azot,
HJ Bogaard, M. Bomers, L. Bos, M. Botta, J. de Brabander, G. de Bree, MC Brouwer, S. Bahram, F. Bajolle, F. Baldanti, A. Baldolli, M. Ballester, HB Feldman, B. Barrou,
S. de Bruin, M. Bugiani, E. Bulle, O. Chouchane, A. Cloherty, P. Elbers, L. Fleuren, F. Barzagh, S. Basso, GI Bayhan, A. Belot, L. Bezrodnik, A. Bilbao, G. Blanchard-Rohner,
S. Geerlings, B. Geerts, T. Geijtenbeek, A. Girbes, B. Goorhuis, MP Grobusch, F. Hafkamp, I. Blanco, A. Blandinières, D. Blázquez-Gamero, A. Bleibtreu, M. Bloomfield, M. Bolivar-Prados,
L. Hagens, J. Hamann, V. Harris, R. Hemke, SM Hermans, L. Heunks, MW Hollmann, A. Bondarenko, A. Borghesi, R. Borie, E. Botdhlo-Nevers, AA Bousfiha, A. Bousquet,
J. Horn, JW Hovius, MD de Jong, R. Koning, N. van Mourik, J. Nellen, F. Paulus, E. Peters, D. Boutolleau, C. Bouvattier, O. Boyarchuk, J. Bravais, ML Briones, ME Brunner,
T. van der Poll, B. Preckel, JM Prins, J. Raasveld, T. Reijnders, M. Schinkel, MJ Schultz, R. Bruno, MRP Bueno, H. Bukhari, J. Bustamante, JJ Cáceres Agra, R. Capra, R. Carapito,
A. Schuurman, K. Sigaloff, M. Smit, CS Stijnis, W. Stilma, C. Teunissen, P. Thoral, M. Carrabba, G. Casari, C. Casasnovas, M. Caseris, I. Cassaniti, M. Castelle, F. Castelli,
A. Tsonas, M. van der Valk, D. Veelo, APJ Vlaar, H. de Vries, M. van Vugt, WJ Wiersinga, MC de Vera, MV Castro, E. Catherinot, JB Celik, A. Ceschi, M. Chalumeau, B. Charbit,
D. Wouters, AHK Zwinderman, D. van de Beek, L. Abel, A. Aiuti, S. al Muhsen, F. al-Mulla, MP Cheng, P. Clavé, B. Clotet, A. Codina, Y. Cohen, R. Colobran, C. Comarmond,
MS Anderson, AA Arias, HB Feldman, D. Bogunovic, A. Bolze, A. Bondarenko, A. Combes, P. Comoli, AG Corsico, T. CosKuner, A. Cvetkovski, C. Cyrus, D. Dalmau,
AA Bousfiha, P. Brodin, Y. Bryceson, CD Bustamante, M. Butte, G. Casari, S. Chakravorty, F. Danion, DR Darley, V. Das, N. Dauby, S. Dauger, P. de Munter, L. de Pontual,
J. Christodoulou, E. Cirulli, A. Condino-Neto, MA Cooper, CL Dalgard, A. David, A. Dehban, G. Delplancq, A. Demoule, I. Desguerre, A. di Sabatino, JL Diehl, S. Dobbelaere,
JL DeRisi, M. Desai, BA Drolet, S. Espinosa, J. Fellay, C. Flores, JL Franco, E. Domínguez-Garrido, C. Dubost, O. Ekwall, S. E. Bozdemir, MH Elnagdy, M. Emiroglu,
PK Gregersen, F. Haerynck, D. Hagin, R. Halwani, J. Heath, SE Henrickson, E. Hsieh, A. Endo, EH Erdeniz, SE Aytekin, MPE Lasa, R. Euvrard, G. Fabio, L. Faivre, A. Falck,
K. Imai, Y. Itan, T. Karamitros, K. Kisand, CL Ku, YL Lau, Y. Ling, CL Lucas, T. Maniatis, M. Fartoukh, M. Faure, MF Arquero, R. Ferrer, J. Ferreres, C. Flores, B. Francois, V. Fumadó,
D. Mansouri, L. Marodi, I. Meyts, J. Milner, K. Mironska, T. Mogensen, T. Morio, LFP Ng, KSC Fung, F. Fusco, A. Gagro, BG Solis, P. Gaussem, Z. Gayretli, J. Gil-Herrera,
LD Notarangelo, A. Novelli, G. Novelli, C. O'Farrelly, S. Okada, T. Ozcelik, RP de Diego, L. Gilardin, AG Gatineau, M. Girona-Alarcón, KA Cifuentes Godínez, JC Goffard,
AM Planas, C. Prando, A. Pujol, L. Quintana-Murci, L. Renia, A. Renieri, C. Rodríguez-Gallego, N. Gonzales, LI González-Granado, R. González-Montelongo, A. Guerder, B. Gülhan,
V. Sancho-Shimizu, V. Sankaran, KS Barrett, M. Shahrooei, A. Snow, P. Soler-Palacín, VD Gumucio, LG Hanitsch, J. Gunst, M. Gut, J. Hadjadj, F. Haerynck, R. Halwani,
AN Spaan, S. Tangye, S. Turvey, F. Uddin, MJ Uddin, D. van de Beek, SE Vazquez, L. Hammarström, S. Hancerli, T. Hariyan, N. Hatipoglu, D. Heppekcan, E. Hernández-Brito,
DC Vinh, H. von Bernuth, N. Washington, P. Zawadzki, HC Su, JL Casanova, H. Jing, PK Ho, MS Holanda-Peña, JP Horcajada, S. Hraiech, L. Humbert, IFN Hung,
W. Tung, CR Luthers, BM Bauman, S. Shafer, L. Zheng, Z. Zhang, S. Kubo, SD Chauvin, AD Iglesias, A. Íñigo-Campos, M. Jamme, MJ Arranz, MT Jimeno, I. Jordan, SK Yüksek,
K. Meguro, E. Shaw, M. Lenardo, J. Lack, E. Karlins, DM Hupalo, J. Rosenberger, YB Kara, A. Karahan, A. Karbuz, KK Yasar, O. Kasapcopur, K. Kashimada, S. Keles,
G. Sukumar, MD Wilkerson, X. Zhang, Errores congénitos de la inmunidad de IFN tipo I en YK Demirkol, Y. Kido, C. Kizil, AO Kılıç, A. Klocperk, A. Koutsoukou, ZJ Król, H. Ksouri,

pacientes con COVID-19 potencialmente mortal. Ciencias 370, eabd4570 (2020). P. Kuentz, AMC Kwan, YWM Kwan, JSY Kwok, JC Lagier, DSY Lam, V. Lampropoulou,
79. CI van der Made, A. Simons, J. Schuurs-Hoeijmakers, G. van den Heuvel, T. Mantere, F. Lanternier, YL LAU, F. le Bourgeois, YS Leo, RL López, D. Leung, M. Levin, M. Levy,
S. Kersten, RC van Deuren, M. Steehouwer, SV van Reijmersdal, M. Jaeger, T. Hofste, R. Lévy, Z. Li, D. Lilleri, EJA Bolaños Lima, A. Linglart, E. López-Collazo, JM Lorenzo-Salazar,
G. Astuti, J. Corominas Galbany, V. vanderSchoot, H. vanderHoeven, W. Hagmolen de diez Have, C. Louapre, C. Lubetzki, KC Lung, CE Luyt, DC Lye, C. Magnone, D. Mansouri,
E. Klijn, C. van den Meer, J. Fiddelaers, Q. de Mast, CP Bleeker-Rovers, LAB Joosten, E. Marchioni, C. Marioli, M. Marjani, L. Marques, JM Pereira, A. Martín-Nalda, DM Pueyo,
HG Yntema, C. Gilissen, M. Nelen, JWM van der Meer, HG Brunner, MG Netea, J. Martínez-Picado, I. Marzana, C. Mata-Martínez, A. Mathian, LRB Matos, GV Matthews,
FL van de Veerdonk, A. Hoischen, Presencia de variantes genéticas entre hombres jóvenes con J. Mayaux, R. McLaughlin-García, P. Meersseman, JL Mège, A. Mekontso-Dessap,
COVID-19 grave. JAMA 324, 663 (2020). I. Melki, F. Meloni, JF Meritet, P. Merlani, Ö. M. Akcan, I. Meyts, M. Mezidi, I. Migeotte,
80. T. Asano, B. Boisson, F. Onodi, D. Matuozzo, M. Moncada-Velez, MRL Maglorius Renkilaraj, M. Millereux, M. Million, T. Mirault, C. Mircher, M. Mirsaeidi, Y. Mizoguchi, BP Modi,
P. Zhang, L. Meertens, A. Bolze, M. Materna, S. Korniotis, A. Gervais, E. Talouarn, B. Bigio, F. Mojoli, E. Moncomble, AM Melián, AM Martínez, F. Morandeira, PE Morange,
Y. Seeleuthner, K. Bilguvar, Y. Zhang, AL Neehus, M. Ogishi, SJ Pelham, T. le Voyer, C. Mordacq, G. Morelle, SJ Mouly, A. Muñoz-Barrera, C. Nafati, S. Nagashima,
J. Rosain, Q. Philippot, P. Soler-Palacín, R. Colobran, A. Martín-Nalda, JG Rivière, Y. Nakagama, B. Neven, JF Neves, LFP Ng, YY Ng, H. Nielly, YN Medina,
Y. Tandjaoui-Lambiotte, K. Chaïbi, M. Shahrooei, IA Darazam, NA Olyaei, D. Mansouri, ES Cuadros, JG Ocejo-Vinyals, K. Okamoto, M. Oualha, A. Ouedrani, T. Özçelik,
N.Hatipogramolu, F. Palabiyik, T. Ozcelik, G. Novelli, A. Novelli, G. Casari, A. Aiuti, P. Carrera, A. Ozkaya-Parlakay, M. Pagani, Q. Pan-Hammarström, M. Papadaki, C. Parizot, P. Parola,
S. Bondesan, F. Barzaghi, P. Rovere-Querini, C. Tresoldi, JL Franco, J. Rojas, LF Reyes, T. Pascreau, S. Paul, E. Paz-Artal, S. Pedraza, NC González Pellecer, S. Pellegrini,
IG Bustos, AA Arias, G. Morelle, C. Kyheng, J. Troya, L. Planas-Serra, A. Schlüter, M. Gut, RP de Diego, XL Pérez-Fernández, A. Philippe, Q. Philippot, A. Picod,
A. Pujol, LM Allende, C. Rodríguez-Gallego, C. Flores, O. Cabrera-Marante, MP de Chambrun, A. Piralla, L. Planas-Serra, D. Ploin, J. Poissy, G. Poncelet, G. Poulakou,
DE Pleguezuelo, R. Pérez de Diego, S. Keles, G. Aytekin, O. Metin Akcan, YT Bryceson, MS Pouletty, P. Pourshahnazari, JL Qiu-Chen, P. Quentric, T. Rambaud, D. Raoult,
P. Bergman, P. Brodin, D. Smole, CIE Smith, AC Norlin, TM Campbell, LE Covill, V. Raoult, AS Rebillat, C. Redin, L. Resmini, P. Ricart, JC Richard, R. Rigo-Bonnin,
L. Hammarström, Q. Pan-Hammarström, H. Abolhassani, S. Mane, N. Marr, M. Ata, F. al Ali, N. Rivet, JG Rivière, G. Rocamora-Blanch, MP Rodero, C. Rodrigo, LA Rodríguez,
T. Khan, AN Spaan, CL Dalgard, P. Bonfanti, A. Biondi, S. Tubiana, C. Burdet, C. Rodríguez-Gallego, A. Rodríguez-Palmero, CS Romero, A. Rothenbuhler, D. Roux,
R. Nussbaum, A. Kahn-Kirby, AL Snow; Esfuerzo Genético Humano COVID; Médicos de COVID- N. Rovina, F. Rozenberg, Y. Ruch, M. Ruiz, MY Ruiz del Prado, JC Ruiz-Rodríguez,
STORM; Clínicos de COVID; Grupo Imagine COVID; Grupo de estudio de cohorte francés COVID; J. Sabater-Riera, K. Saks, M. Salagianni, O. Sánchez, A. Sánchez-Montalvá, S. Sánchez-Ramón,
Cohorte de contacto CoV; Biobanco Covid-19 UMC de Ámsterdam; Grupo de estudio NIAID-USUHS L. Schidlowski, A. Schluter, J. Schmidt, M. Schmidt, C. Schuetz, CE Schweitzer, F. Scolari,
COVID, J. Bustamante, A. Puel, S. Boisson-Dupuis, SY Zhang, V. Béziat, RP Lifton, A. Sediva, L. Seijo, AG Seminario, D. Sene, P. Seng, S. Senoglu, M. Seppänen,
P. Bastardo, LD Notarangelo, L. Abel, HC Su, E. Jouanguy, A. Amara, V. Soumelis, AS Llovich, M. Shahrooei, A. Shcherbina, V. Siguret, E. Siouti, DM Smadja, N. Smith,
A. Cobat, Q. Zhang, JL Casanova, L. Abel, A. Aiuti, S. al-Muhsen, F. al-Mulla, A. Sobh, X. Solanich, J. Solé-Violán, C. Soler, P. Soler-Palacín, B. Sözeri, GM Stella,
MS Anderson, E. Andreakos, AA Arias, HB Feldman, A. Belot, CM Biggs, D. Bogunovic, Y. Stepanovskiy, A. Stoclin, F. Taccone, Y. Tandjaoui-Lambiotte, JL Taupin, SJ Tavernier,
A. Bolze, A. Bondarenko, AA Bousfiha, P. Brodin, Y. Bryceson, CD Bustamante, LV Tello, B. Terrier, G. Thiery, C. Thorball, K. Thorn, C. Thumerelle, I. Tipu, M. Tolstrup,
MJ Butte, G. Casari, S. Chakravorty, J. Christodoulou, A. Condino-Neto, SN Constantinescu, G. Tomasoni, J. Toubiana, JT Álvarez, V. Triantafyllia, S. Trouillet-Assant, J. Troya, OTY Tsang,
MA Cooper, CL Dalgard, M. Desai, BA Drolet, J. el Baghdadi, S. Espinosa-Padilla, L. Tserel, EYK Tso, A. Tucci, S. K. Tüter Öz, MV Ursini, T. Utsumi, Y. Uzunhan, P. Vabres,
J. Fellay, C. Flores, JL Franco, A. Froidure, PK Gregersen, F. Haerynck, D. Hagin, J. Valencia-Ramos, AM van den Rym, I. Vandernoot, V. Vélez-Santamaria, SP Zuniga Veliz,
R. Halwani, L. Hammarström, JR Heath, SE Henrickson, EWY Hsieh, E. Husebye, MC Vidigal, S. Viel, C. Vilain, ME Vilaire-Meunier, J. Villar-García, A. Vincent, G. Vogt,
K. Imai, Y. Itan, ED Jarvis, T. Karamitros, K. Kisand, CL Ku, YL Lau, Y. Ling, CL Lucas, G. Voiriot, A. Volokha, F. Vuotto, E. Wauters, J. Wauters, AKL Wu, TC Wu, A. YahsI,
T. Maniatis, D. Mansouri, L. Maródi, I. Meyts, JD Milner, K. Mironska, TH Mogensen, O. Yesilbas, M. Yildiz, BE Young, U. Yükselmis, M. Zatz, M. Zecca, V. Zuccaro, vicepresidente Jens,
T. Morio, LFP Ng, LD Notarangelo, A. Novelli, G. Novelli, C. O'Farrelly, S. Okada, BN Lambrecht, VB Eva, B. Cédric, H. Levi, H. Eric, F. Bauters, J. de Clercq, H. Cathérine,

S. Hans, N. Leslie, B. Florkin, C. Boulanger, D. Vanderlinden, JP Annereau, L. Briseño-Roa, SY Zhang, SM Holanda, G. Gorochov, E. Jouanguy, CM Rice, A. Cobat,
O. Gribouval, A. Pelet, L. Abel, C. Andrejak, F. Angoulvant, D. Bachelet, M. Bartoli, LD Notarangelo, L. Abel, HC Su, JL Casanova, AA Arias, B. Boisson, S. Boucherit,
R. Basmaci, S. Behilill, M. Beluze, D. Benkerrou, K. Bhavsar, L. Bouadma, S. Bouchez, J. Bustamante, M. Chbihi, J. Chen, M. Chrabieh, T. Kochetkov, T. le Voyer, D. Liu,
M. Bouscambert, M. Cervantes-Gonzalez, A. Presidente, C. Chirouze, A. Coelho, C. Couffignal, Y. Nemirovskaya, M. Ogishi, D. Papandrea, C. Patissier, F. Rapaport, M. Roynard,
S. Couffin-Cadiergues, E. d'Ortenzio, MP Debray, L. Deconinck, D. Deplanque, N. Vladikine, M. Woollett, P. Zhang, A. Kashyap, L. Ding, M. Bosticardo, Q. Wang, S. Ochoa,
D. Descamps, M. Desvallée, A. Diallo, A. Diouf, C. Dorival, F. Dubos, X. Duval, B. Elharrar, H. Liu, SD Chauvin, M. Stack, G. Koroleva, N. Bansal, CL Dalgard, AL Snow, J. Abad,
P. Eloy, V. Enouf, H. Esperou, M. Esposito-Farese, M. Etienne, EF Devouge, N. Gault, S. Aguilera-Albesa, OM Akcan, IA Darazam, JC Aldave, MA Ramos, SA Nadji,
A. Gaymard, J. Ghosn, T. Gigante, M. Gilg, J. Guedj, A. Hoctin, I. Hoffmann, I. Houas, G. Alkan, J. Allardet-Servent, LM Allende, L. Alsina, MA Alyanakian, B. Amador-Borrero,
JS Hulot, S. Jaafoura, O. Kafif, F. Kaguelidou, S. Kali, A. Khalil, C. Khan, C. Laouénan, Z. Amoura, A. Antolí, S. Arslan, S. Assant, T. Auguet, A. Azot, F. Bajolle, A. Baldolli,
S. Laribi, M. le, Q. le Hingrat, S. le Mestre, H. le Nagard, FX Lescure, S. Letrou, Y. Levy, M. Ballester, HB Feldman, B. Barrou, A. Beurton, A. Bilbao, G. Blanchard-Rohner,
B. Lina, G. Lingas, JC Lucet, D. Malvy, M. Mambert, F. Mentré, A. Meziane, H. Mouquet, I. Blanco, A. Blandinières, D. Blazquez-Gamero, M. Bloomfield, M. Bolivar-Prados, R. Borie,
J. Mullaert, N. Neant, D. Nguyen, M. Noret, S. Nseir, A. Papadopoulos, C. Paul, N. Peiffer-Smadja, AA Bousfiha, C. Bouvattier, O. Boyarchuk, MRP Bueno, J. Bustamante,
T. Perpoint, V. Petrov-Sanchez, G. Peytavin, H. Pham, O. Picone, V. Piquard, O. Puéchal, JJ Cáceres Agra, S. Calimli, R. Capra, M. Carrabba, C. Casasnovas, M. Caseris, M. Castelle,
C. Rabaud, M. Rosa-Calatrava, B. Rossignol, P. Rossignol, C. Roy, M. Schneider, R. Su, F. Castelli, MC de Vera, MV Castro, E. Catherinot, M. Chalumeau, B. Charbit,
C. Tardivon, MC Tellier, F. Téoulé, O. Terrier, JF Timsit, C. Tual, S. Tubiana, MP Cheng, P. Clavé, B. Clotet, A. Codina, F. Colkesen, F. Colkesen, R. Colobran,
S. van der Werf, N. Vanel, A. Veislinger, B. Visseaux, A. Wiedemann, Y. Yazdanpanah, C. Comarmond, AG Corsico, D. Dalmau, DR Darley, N. Dauby, S. Dauger, L. de Pontual,
L. Alavoine, S. Behillil, C. Burdet, C. Charpentier, A. Dechanet, D. Descamps, X. Duval, A. Dehban, G. Delplancq, A. Demoule, A. di Sabatino, JL Diehl, S. Dobbelaere, S. Durand,
JL Ecobichon, V. Enouf, W. Frezouls, N. Houhou, O. Kafif, J. Lehacaut, S. Letrou, B. Lina, W. Eldars, M. Elgamal, MH Elnagdy, M. Emiroglu, EH Erdeniz, SE Aytekin, R. Euvrard,
JC Lucet, P. Manchon, M. Nouroudine, V. Piquard, C. Quintin, M. Thy, S. Tubiana, R. Evcen, G. Fabio, L. Faivre, A. Falck, M. Fartoukh, M. Faure, MF Arquero, C. Flores,
S. van der Werf, V. Vignali, B. Visseaux, Y. Yazdanpanah, A. Chahine, N. Waucquier, B. Francois, V. Fumadó, F. Fusco, BG Solis, P. Gaussem, J. Gil-Herrera, L. Gilardin,
MC Migaud, D. Deplanque, F. Djossou, M. Mergeay-Fabre, A. Lucarelli, M. Demar, MG Alarcón, M. Girona-Alarcón, JC Goffard, F. Gok, R. González-Montelongo,
L. Bruneau, P. Gérardin, A. Maillot, C. Payet, B. Laviolle, F. Laine, C. Paris, M. Desille-Dugast, A. Guerder, Y. Gul, SN Guner, M. Gut, J. Hadjadj, F. Haerynck, R. Halwani,
J. Fouchard, D. Malvy, D. Nguyen, T. Pistone, P. Perreau, V. Gissot, C. le Goas, S. Montagne, L. Hammarström, N. Hatipoglu, E. Hernández-Brito, MS Holanda-Peña, JP Horcajada,
L. Richard, C. Chirouze, K. Bouiller, M. Desmarets, A. Meunier, B. Lefévre, H. Jeulin, S. Hraiech, L. Humbert, AD Iglesias, A. Íñigo-Campos, M. Jamme, MJ Arranz, I. Jordan,
K. Legrand, S. Lomazzi, B. Tardy, A. Gagneux-Brunon, F. Bertholon, E. Botelho-Nevers, F. Kanat, H. Kapakli, I. Kara, A. Karbuz, KK Yasar, S. Keles, YK Demirkol, A. Klocperk,
C. Kouakam, N. Leturque, L. Roufai, K. Amat, S. Couffin-Cadiergues, H. Espérou, S. Hendou, ZJ Król, P. Kuentz, YWM Kwan, JC Lagier, YL Lau, F. le Bourgeois, YS Leo,
M. van Agtmael, AG Algera, B. Appelman, F. van Baarle, D. Bax, M. Beudel, HJ Bogaard, RL López, D. Leung, M. Levin, M. Levy, R. Lévy, Z. Li, A. Linglart, JM Lorenzo-Salazar,
M. Bomers, P. Bonta, L. Bos, M. Botta, J. de Brabander, G. de Bree, S. de Bruin, DTP Buis, C. Louapre, C. Lubetzki, CE Luyt, DC Lye, D. Mansouri, M. Marjani, JM Pereira,
M. Bugiani, E. Bulle, O. Chouchane, A. Cloherty, M. Dijkstra, DA Dongelmans, A. Martín, DM Pueyo, J. Martínez-Picado, I. Marzana, A. Mathian, LRB Matos,
RWG Dujardin, P. Elbers, L. Fleuren, S. Geerlings, T. Geijtenbeek, A. Girbes, B. Goorhuis, GV Matthews, J. Mayaux, JL Mège, I. Melki, JF Meritet, O. Metin, I. Meyts, M. Mezidi,
MP Grobusch, F. Hafkamp, L. Hagens, J. Hamann, V. Harris, R. Hemke, SM Hermans, I. Migeotte, M. Millereux, T. Mirault, C. Mircher, M. Mirsaeidi, AM Melián, AM Martínez,
L. Heunks, M. Hollmann, J. Horn, JW Hovius, MD de Jong, R. Koning, EHT Lim, P. Morange, C. Mordacq, G. Morelle, S. Mouly, A. Muñoz-Barrera, C. Nafati, JF Neves,
N. van Mourik, J. Nellen, EJ Nossent, F. Paulus, E. Peters, DAI Pina-Fuentes, LFP Ng, YN Medina, EN Cuadros, JG Ocejo-Vinyals, Z. Orbak, M. Oualha, T. Özçelik,
T. van der Poll, B. Preckel, JM Prins, J. Raasveld, T. Reijnders, MCFJ de Rotte, QP Hammarström, C. Parizot, T. Pascreau, E. Paz-Artal, RP de Diego, A. Philippe,
M. Schinkel, MJ Schultz, FAP Schrauwen, A. Schuurmans, J. Schuurmans, K. Sigaloff, Q. Philippot, L. Planas-Serra, D. Ploin, J. Poissy, G. Poncelet, M. Pouletty, P. Quentric,

MA Slim, P. Smeele, M. Smit, CS Stijnis, W. Stilma, C. Teunissen, P. Thoral, AM Tsonas, D. Raoult, AS Rebillat, I. Reisli, P. Ricart, JC Richard, N. Rivet, JG Rivière, GR Blanch,
PR Tuinman, M. van der Valk, D. Veelo, C. Volleman, H. de Vries, LA Vught, M. van Vugt, C. Rodrigo, C. Rodríguez-Gallego, A. Rodríguez-Palmero, CS Romero, A. Rothenbuhler,
D. Wouters, AH (. K.). Zwinderman, MC Brouwer, WJ Wiersinga, APJ Vlaar, F. Rozenberg, MY Ruiz del Prado, JS Riera, O. Sánchez, S. Sánchez-Ramón, A. Schluter,
D. van de Beek, MF Tompkins, C. Alba, AL Snow, DN Hupalo, J. Rosenberger, M. Schmidt, CE Schweitzer, F. Scolari, A. Sediva, LM Seijo, D. Sene, S. Senoglu,
G. Sukumar, MD Wilkerson, X. Zhang, J. Lack, AJ Oler, K. Dobbs, OM Delmonte, MRJ Seppänen, AS Ilovich, M. Shahrooei, D. Smadja, A. Sobh, XS Moreno,
JJ Danielson, A. Biondi, LR Bettini, M. D'Angio, I. Beretta, L. Imberti, A. Sottini, V. Quaresima, J. Solé-Violán, C. Soler, P. Soler-Palacín, Y. Stepanovskiy, A. Stoclin, F. Taccone,
E. Quiros-Roldan, C. Rossi, Deficiencia recesiva de TLR7 ligada al cromosoma X en ~1 % de hombres menores de Y. Tandjaoui-Lambiotte, JL Taupin, SJ Tavernier, B. Terrier, C. Thumerelle, G. Tomasoni,
60 años con COVID-19 potencialmente mortal. ciencia inmunol.6, eabl4348 (2021). J. Toubiana, JT Álvarez, S. Trouillet-Assant, J. Troya, A. Tucci, MV Ursini, Y. Uzunhan,
81. E. Pairo-Castineira, S. Clohisey, L. Klaric, AD Bretherick, K. Rawlik, D. Pasko, S. Walker, P. Vabres, J. Valencia-Ramos, AM vandenRym, I. Vandernoot, H. Vatansev, V. Vélez-Santamaria,
N. Parkinson, MH Fourman, CD Russell, J. Furniss, A. Richmond, E. Gountouna, S. Viel, C. Vilain, ME Vilaire, A. Vincent, G. Voiriot, F. Vuotto, A. Yosunkaya, BE Young,
N. Wrobel, D. Harrison, B. Wang, Y. Wu, A. Meynert, F. Griffiths, W. Oosthuyzen, F. Yucel, F. Zannad, M. Zatz, A. Belot, G. Foti, G. Bellani, G. Citerio, E. Contro, A. Pesci,
A. Kousathanas, L. Moutsianas, Z. Yang, R. Zhai, C. Zheng, G. Grimes, R. Beale, J. Millar, MG Valsecchi, M. Cazzaniga, C. Bole-Feysot, S. Lyonnet, C. Masson, P. Nitschke,
B. Shih, S. Keating, M. Zechner, C. Haley, DJ Porteous, C. Hayward, J. Yang, J. Knight, A. Pouliet, Y. Schmitt, F. Tores, M. Zarhrate, L. Abel, C. Andrejak, F. Angoulvant,
C. Summers, M. Shankar-Hari, P. Klenerman, L. Turtle, A. Ho, SC Moore, C. Hinds, D. Bachelet, R. Basmaci, S. Behillil, M. Beluze, D. Benkerrou, K. Bhavsar, F. Bompart,
P. Horby, A. Nichol, D. Maslove, L. Ling, DM Auley, H. Montgomery, T. Walsh, L. Bouadma, M. Bouscambert, M. Caralp, M. Cervantes-Gonzalez, A. Chair, A. Coelho,
AC Pereira, A. Renieri; Investigadores GenOMICC; Investigadores de ISARIC4C; Iniciativa de Genética C. Couffignal, S. Couffin-Cadiergues, E. D'ortenzio, C. da Silveira, MP Debray,
Humana COVID-19; Investigadores de 23andMe; Investigadores BRACOVID; Investigadores Gen- D. Deplanque, D. Descamps, M. Desvallées, A. Diallo, A. Diouf, C. Dorival, F. Dubos,
COVID, X. Shen, CP Ponting, A. Fawkes, A. Tenesa, M. Caulfield, R. Scott, K. Rowan, L. Murphy, PJM X. Duval, P. Eloy, VVE Enouf, H. Esperou, M. Esposito-Farese, M. Etienne, N. Ettalhaoui,
Openshaw, MG Semple, A. Law, V. Vitart, JF Wilson, JK Baillie, Mecanismos genéticos de enfermedades N. Gault, A. Gaymard, J. Ghosn, T. Gigante, I. Gorenne, J. Guedj, A. Hoctin, I. Hoffmann,
críticas en COVID-19.Naturaleza 591, 92–98 (2021). S. Jaafoura, O. Kafif, F. Kaguelidou, S. Kali, A. Khalil, C. Khan, C. Laouénan, S. Laribi, M. le,
82. P. Bastard, LB Rosen, Q. Zhang, E. Michailidis, HH Hoffmann, Y. Zhang, K. Dorgham, Q. le Hingrat, S. le Mestre, H. le Nagard, FX Lescure, Y. Lévy, C. Levy-Marchal, B. Lina,
Q. Philippot, J. Rosain, V. Béziat, J. Manry, E. Shaw, L. Haljasmägi, P. Peterson, L. Lorenzo, G. Lingas, JC Lucet, D. Malvy, M. Mambert, F. Mentré, N. Mercier, A. Meziane,
L. Bizien, S. Trouillet-Assant, K. Dobbs, AA de Jesús, A. Belot, A. Kallaste, E. Catherinot, H. Mouquet, J. Mullaert, N. Neant, M. Noret, J. Pages, A. Papadopoulos, C. Paul,
Y. Tandjaoui-Lambiotte, J. le Pen, G. Kerner, B. Bigio, Y. Seeleuthner, R. Yang, A. Bolze, N. Peiffer-Smadja, V. Petrov-Sanchez, G. Peytavin, O. Picone, O. Puéchal, M. Rosa-Calatrava,
AN Spaan, OM Delmonte, MS Abers, A. Aiuti, G. Casari, V. Lampasona, L. Piemonti, B. Rossignol, P. Rossignol, C. Roy, M. Schneider, C. Semaille, NS Mohammed, L. Tagherset,
F. Ciceri, K. Bilguvar, RP Lifton, M. Vasse, DM Smadja, M. Migaud, J. Hadjadj, B. Terrier, C. Tardivon, MC Tellier, F. Téoulé, O. Terrier, JF Timsit, T. Treoux, C. Tual, S. Tubiana,
D. Duffy, L. Quintana-Murci, D. van de Beek, L. Roussel, DC Vinh, SG Tangye, S. van der Werf, N. Vanel, A. Veislinger, B. Visseaux, A. Wiedemann, Y. Yazdanpanah,
F. Haerynck, D. Dalmau, J. Martínez-Picado, P. Brodin, MC Nussenzweig, S. Boisson-Dupuis, L. Abel, A. Alcover, H. Aschard, K. Astrom, P. Bousso, P. Bruhns, A. Cumano, C. Demangel,
C. Rodríguez-Gallego, G. Vogt, TH Mogensen, AJ Oler, J. Gu, PD Burbelo, JI Cohen, L. Deriano, J. di Santo, F. Dromer, G. Eberl, J. Enninga, J. Fellay, I. Gomperts-Boneca,
A. Biondi, LR Bettini, M. D'Angio, P. Bonfanti, P. Rossignol, J. Mayaux, F. Rieux-Laucat, M. Hasan, S. Hercberg, O. Lantz, H. Mouquet, E. Patin, S. Pellegrini, S. Pol, A. Rausell,
ES Husebye, F. Fusco, MV Ursini, L. Imberti, A. Sottini, S. Paghera, E. Quiros-Roldan, L. Rogge, A. Sakuntabhai, O. Schwartz, B. Schwikowski, S. Shorte, F. Tangy, A. Toubert,
C. Rossi, R. Castagnoli, D. Montagna, A. Licari, GL Marseglia, X. Duval, J. Ghosn; Laboratorio HGID; M. Touvier, MN Ungeheuer, ML Albert, D. Duffy, L. Quintana-Murci, L. Alavoine,
NIAID-USUHS Respuesta Inmune al Grupo COVID; Clínicos de COVID; Médicos de COVID-STORM; KKA Amat, S. Behillil, J. Bielicki, P. Bruijning, C. Burdet, E. Caumes, C. Charpentier,
Grupo Imagine COVID; Grupo de estudio de cohorte francés COVID; el Consorcio Milieu Intérieur; B. Coignard, Y. Costa, S. Couffin-Cadiergues, F. Damond, A. Dechanet, C. Delmas,
Cohorte de contacto CoV; Biobanco Covid-19 UMC de Ámsterdam; Esfuerzo genético humano COVID, D. Descamps, X. Duval, JL Ecobichon, V. Enouf, H. Espérou, W. Frezouls, N. Houhou,
JS Tsang, R. Goldbach-Mansky, K. Kisand, MS Lionakis, A. Puel, E. Ilic-Habensus, O. Kafif, J. Kikoine, Q. le Hingrat, D. Lebeaux, A. Leclercq, J. Lehacaut,

S. Letrou, B. Lina, JC Lucet, D. Malvy, P. Manchon, M. Mandic, M. Meghadecha, M. Carrabba, G. Casari, C. Casasnovas, M. Caseris, I. Cassaniti, M. Castelle, F. Castelli,
J. Motiejunaite, M. Nouroudine, V. Piquard, A. Postolache, C. Quintin, J. Rexach, L. Roufai, MC de Vera, MV Castro, E. Catherinot, JB Celik, A. Ceschi, M. Chalumeau, B. Charbit,
Z. Terzian, M. Thy, S. Tubiana, S. van der Werf, V. Vignali, B. Visseaux, Y. Yazdanpanah, MP Cheng, P. Clavé, B. Clotet, A. Codina, Y. Cohen, R. Colobran, C. Comarmond,
M. van Agtmael, AG Algera, F. van Baarle, D. Bax, M. Beudel, HJ Bogaard, M. Bomers, A. Combes, P. Comoli, AG Corsico, T. CosKuner, A. Cvetkovski, C. Cyrus, D. Dalmau,
L. Bos, M. Botta, J. de Brabander, G. Bree, MC Brouwer, S. de Bruin, M. Bugiani, E. Bulle, F. Danion, DR Darley, V. Das, N. Dauby, S. Dauger, P. de Munter, L. de Pontual,
O. Chouchane, A. Cloherty, P. Elbers, L. Fleuren, S. Geerlings, B. Geerts, T. Geijtenbeek, A. Dehban, G. Delplancq, A. Demoule, I. Desguerre, A. di Sabatino, JL Diehl,
A. Girbes, B. Goorhuis, MP Grobusch, F. Hafkamp, L. Hagens, J. Hamann, V. Harris, S. Dobbelaere, E. Domínguez-Garrido, C. Dubost, O. Ekwall, S. E. Bozdemir, MH Elnagdy,
R. Hemke, SM Hermans, L. Heunks, MW Hollmann, J. Horn, JW Hovius, MD de Jong, M. Emiroglu, A. Endo, EH Erdeniz, SE Aytekin, MPE Lasa, R. Euvrard, G. Fabio,
R. Koning, N. van Mourik, J. Nellen, F. Paulus, E. Peters, T. van der Poll, B. Preckel, L. Faivre, A. Falck, M. Fartoukh, M. Faure, MF Arquero, R. Ferrer, J. Ferreres, C. Flores,
JM Prins, J. Raasveld, T. Reijnders, M. Schinkel, MJ Schultz, A. Schuurman, K. Sigaloff, B. Francois, V. Fumadó, KSC Fung, F. Fusco, A. Gagro, BG Solis, P. Gaussem, Z. Gayretli,
M. Smit, CS Stijnis, W. Stilma, C. Teunissen, P. Thoral, A. Tsonas, M. van der Valk, D. Veelo, J. Gil-Herrera, L. Gilardin, AG Gatineau, M. Girona-Alarcón, KA Cifuentes Godínez,
APJ Vlaar, H. de Vries, M. van Vugt, WJ Wiersinga, D. Wouters, AH (. K.). Zwinderman, JC Goffard, N. Gonzales, LI Gonzalez-Granado, R. González-Montelongo, A. Guerder,
D. van de Beek, L. Abel, A. Aiuti, S. al Muhsen, F. al-Mulla, MS Anderson, AA Arias, B. Gülhan, VD Gumucio, LG Hanitsch, J. Gunst, M. Gut, J. Hadjadj, F. Haerynck,
HB Feldman, D. Bogunovic, A. Bolze, A. Bondarenko, AA Bousfiha, P. Brodin, R. Halwani, L. Hammarström, S. Hancerli, T. Hariyan, N. Hatipoglu, D. Heppekcan,
Y. Bryceson, CD Bustamante, M. Butte, G. Casari, S. Chakravorty, J. Christodoulou, E. Hernández-Brito, PK Ho, MS Holanda-Peña, JP Horcajada, S. Hraiech, L. Humbert,
E. Cirulli, A. Condino-Neto, MA Cooper, CL Dalgard, JL DeRisi, M. Desai, BA Drolet, IFN Hung, AD Iglesias, A. Íñigo-Campos, M. Jamme, MJ Arranz, MT Jimeno,
S. Espinosa, J. Fellay, C. Flores, JL Franco, PK Gregersen, F. Haerynck, D. Hagin, I. Jordan, SK Yüksek, YB Kara, A. Karahan, A. Karbuz, KK Yasar, O. Kasapcopur,
R. Halwani, J. Heath, SE Henrickson, E. Hsieh, K. Imai, Y. Itan, T. Karamitros, K. Kisand, K. Kashimada, S. Keles, YK Demirkol, Y. Kido, C. Kizil, AO Kılıç, A. Klocperk,
CL Ku, YL Lau, Y. Ling, CL Lucas, T. Maniatis, D. Mansouri, L. Marodi, I. Meyts, A. Koutsoukou, ZJ Król, H. Ksouri, P. Kuentz, AMC Kwan, YWM Kwan, JSY Kwok,
JD Milner, K. Mironska, T. Mogensen, T. Morio, LFP Ng, LD Notarangelo, G. Novelli, JC Lagier, DSY Lam, V. Lampropoulou, F. Lanternier, YL Lau, F. le Bourgeois, YS Leo,
A. Novelli, C. O'Farrelly, S. Okada, T. Ozcelik, RP de Diego, AM Planas, C. Prando, RL López, D. Leung, M. Levin, M. Levy, R. Lévy, Z. Li, D. Lilleri, EJAB Lima, A. Linglart,
A. Pujol, L. Quintana-Murci, L. Renia, A. Renieri, C. Rodríguez-Gallego, V. Sancho-Shimizu, E. López-Collazo, JM Lorenzo-Salazar, C. Louapre, C. Lubetzki, KC Lung, CE Luyt,
V. Sankaran, KS Barrett, M. Shahrooei, A. Snow, P. Soler-Palacín, AN Spaan, S. Tangye, DC Lye, C. Magnone, D. Mansouri, E. Marchioni, C. Marioli, M. Marjani, L. Marques,
S. Turvey, F. Uddin, MJ Uddin, D. van de Beek, SE Vazquez, DC Vinh, H. von Bernuth, JM Pereira, A. Martín-Nalda, DM Pueyo, J. Martínez-Picado, I. Marzana, C. Mata-Martínez,
N. Washington, P. Zawadzki, HC Su, JL Casanova, Autoanticuerpos contra IFN tipo I en A. Mathian, LRB Matos, GV Matthews, J. Mayaux, R. McLaughlin-Garcia,
pacientes con COVID-19 potencialmente mortal. Ciencias 370, eabd4585 (2020). P. Meersseman, JL Mège, A. Mekontso-Dessap, I. Melki, F. Meloni, JF Meritet,
83. P. Bastard, A. Gervais, T. le Voyer, J. Rosain, Q. Philippot, J. Manry, E. Michailidis, P. Merlani, Ö. M. Akcan, I. Meyts, M. Mezidi, I. Migeotte, M. Millereux, M. Million, T. Mirault,
HH Hoffmann, S. Eto, M. García-Prat, L. Bizien, A. Parra-Martínez, R. Yang, L. Haljasmägi, C. Mircher, M. Mirsaeidi, Y. Mizoguchi, BP Modi, F. Mojoli, E. Moncomble, AM Melián,
M. Migaud, K. Särekannu, J. Maslovskaja, N. de Prost, Y. Tandjaoui-Lambiotte, CE Luyt, AM Martínez, F. Morandeira, PE Morange, C. Mordacq, G. Morelle, SJ Mouly,
B. Amador-Borrero, A. Gaudet, J. Poissy, P. Morel, P. Richard, F. Cognasse, J. Troya, A. Muñoz-Barrera, C. Nafati, S. Nagashima, Y. Nakagama, B. Neven, JF Neves, LFP Ng,
S. Trouillet-Assant, A. Belot, K. Saker, P. Garçon, JG Rivière, JC Lagier, S. Gentile, YY Ng, H. Nielly, YN Medina, EN Cuadros, JG Ocejo-Vinyals, K. Okamoto, M. Oualha,
LB Rosen, E. Shaw, T. Morio, J. Tanaka, D. Dalmau, PL Tharaux, D. Sene, A. Stepanian, A. Ouedrani, T. Özçelik, A. Ozkaya-Parlakay, M. Pagani, Q. Pan-Hammarström,
B. Megarbane, V. Triantafyllia, A. Fekkar, JR Heath, JL Franco, JM Anaya, J. Solé-Violán, M. Papadaki, C. Parizot, P. Parola, T. Pascreau, S. Paul, E. Paz-Artal, S. Pedraza,
L. Imberti, A. Biondi, P. Bonfanti, R. Castagnoli, OM Delmonte, Y. Zhang, AL Snow, NC González Pellecer, S. Pellegrini, RP de Diego, XL Pérez-Fernández, A. Philippe,
SM Holanda, CM Biggs, M. Moncada-Vélez, AA Arias, L. Lorenzo, S. Boucherit, Q. Philippot, A. Picod, MP de Chambrun, A. Piralla, L. Planas-Serra, D. Ploin, J. Poissy,

B. Coulibaly, D. Anglicheau, AM Planas, F. Haerynck, S. Duvlis, RL Nussbaum, T. Ozcelik, G. Poncelet, G. Poulakou, MS Pouletty, P. Pourshahnazari, JL Qiu-Chen, P. Quentric,
S. Keles, AA Bousfiha, J. el Bakkouri, C. Ramirez-Santana, S. Paul, Q. Pan-Hammarström, T. Rambaud, D. Raoult, V. Raoult, AS Rebillat, C. Redin, L. Resmini, P. Ricart, JC Richard,
L. Hammarström, A. Dupont, A. Kurolap, CN Metz, A. Aiuti, G. Casari, V. Lampasona, R. Rigo-Bonnin, N. Rivet, JG Rivière, G. Rocamora-Blanch, MP Rodero, C. Rodrigo,
F. Ciceri, LA Barreiros, E. Domínguez-Garrido, M. Vidigal, M. Zatz, D. van de Beek, LA Rodríguez, C. Rodríguez-Gallego, A. Rodríguez-Palmero, CS Romero,
S. Sahanic, I. Tancevski, Y. Stepanovskyy, O. Boyarchuk, Y. Nukui, M. Tsumura, L. Vidaur, A. Rothenbuhler, D. Roux, N. Rovina, F. Rozenberg, Y. Ruch, M. Ruiz, MY Ruiz del Prado,
SG Tangye, S. Burrel, D. Duffy, L. Quintana-Murci, A. Klocperk, NY Kann, A. Shcherbina, JC Ruiz-Rodríguez, J. Sabater-Riera, K. Saks, M. Salagianni, O. Sánchez, A. Sánchez-Montalvá,
YL Lau, D. Leung, M. Coulongeat, J. Marlet, R. Koning, LF Reyes, A. Chauvineau-Grenier, S. Sánchez-Ramón, L. Schidlowski, A. Schluter, J. Schmidt, M. Schmidt, C. Schuetz,
F. Venet, G. Monneret, MC Nussenzweig, R. Arrestier, I. Boudhabhay, H. Baris-Feldman, CE Schweitzer, F. Scolari, A. Sediva, L. Seijo, AG Seminario, D. Sene, P. Seng, S. Senoglu,
D. Hagin, J. Wauters, I. Meyts, AH Dyer, SP Kennelly, NM Bourke, R. Halwani, M. Seppänen, AS Llovich, M. Shahrooei, A. Shcherbina, V. Siguret, E. Siouti, DM Smadja,
NS Sharif-Askari, K. Dorgham, J. Sallette, S. Mehlal Sedkaoui, S. AlKhater, R. Rigo-Bonnin, N. Smith, A. Sobh, X. Solanich, J. Solé-Violán, C. Soler, P. Soler-Palacín, B. Sözeri,
F. Morandeira, L. Roussel, DC Vinh, SR Ostrowski, A. Condino-Neto, C. Prando, GM Stella, Y. Stepanovskiy, A. Stoclin, F. Taccone, Y. Tandjaoui-Lambiotte, JL Taupin,
A. Bondarenko, AN Spaan, L. Gilardin, J. Fellay, S. Lyonnet, K. Bilguvar, RP Lifton, SJ Tavernier, LV Tello, B. Terrier, G. Thiery, C. Thorball, K. THORN, C. Thumerelle, I. Tipu,
S. melena; Laboratorio HGID; Clínicos de COVID; Médicos de COVID-STORM; Grupo de Respuesta M. Tolstrup, G. Tomasoni, J. Toubiana, JT Alvarez, V. Triantafyllia, S. Trouillet-Assant,
Inmune al COVID del NIAID; Grupo de Estudio NH-COVAIR; CHGE danés; Estudio danés de donantes J. Troya, OTY Tsang, L. Tserel, EYK Tso, A. Tucci, S. K. Tüter Oz, MV Ursini, T. Utsumi,
de sangre; Grupo de interés SARS CoV2 del Hospital St. James; Grupo de estudio de cohorte francés Y. Uzunhan, P. Vabres, J. Valencia-Ramos, AM vandenRym, I. Vandernoot, V. Vélez-Santamaria,
COVID; Imagine COVID-Grupo; el Consorcio Milieu Intérieur; Cohorte de contacto CoV; Investigadores SP Zuniga Veliz, MC Vidigal, S. Viel, C. Vilain, ME Vilaire-Meunier, J. Villar-García,
del Biobanco Covid-19 UMC de Ámsterdam; Esfuerzo Genético Humano COVID; cohorte A. Vincent, G. Vogt, G. Voiriot, A. Volokha, F. Vuotto, E. Wauters, J. Wauters, AKL Wu,
CONSTANZAS; Estudio 3C-Dijon; Cuidado de la Salud de Cerba; Grupo de estudio Etablissement du TC Wu, A. Yahsi, O. Yesilbas, M. Yildiz, BE Young, U. Yükselmis, M. Zatz, M. Zecca,
Sang, MS Anderson, B. Boisson, V. Béziat, SY Zhang, E. Andreakos, O. Hermine, A. Pujol, P. Peterson, V. Zuccaro, VP Jens, BN Lambrecht, VB Eva, B. Cédric, H. Levi, H. Eric, F. Bauters,
TH Mogensen, L. Rowen, J. Mond, S. Debette, X. de Lamballerie, X. Duval, F. Mentré, J. de Clercq, H. Cathérine, S. Hans, N. Leslie, B. Florkin, C. Boulanger, D. Vanderlinden, G. Foti,
M. Zins, P. Soler-Palacin, R. Colobran, G. Gorochov, X. Solanich, S. Susen, J. Martinez-Picado, G. Bellani, G. Citerio, E. Contro, A. Pesci, MG Valsecchi, M. Cazzaniga, JJ Danielson,
D. Raoult, M. Vasse, PK Gregersen, L. Piemonti, C. Rodríguez-Gallego, LD Notarangelo, K. Dobbs, A. Kashyap, L. Ding, CL Dalgard, A. Sottini, V. Quaresima, E. Quiros-Roldan,
HC Su, K. Kisand, S. Okada, A. Puel, E. Jouanguy, CM Rice, P. Tiberghien, Q. Zhang, C. Rossi, LR Bettini, M. D'Angio', I. Beretta, D. Montagna, A. Licari, GL Marseglia,
A. Cobat, L. Abel, JL Casanova, B. Bigio, S. Boucherit, A. de la Chapelle, J. Chen, I. Batten, C. Reddy, M. McElheron, C. Noonan, E. Connolly, A. Fallon, M. Storgaard,
M. Chrabieh, B. Coulibaly, D. Liu, Y. Nemirowskaya, IM Cruz, M. Materna, S. Pelet, S. Jørgensen, M. Tolstrup, C. Erikstrup, OB Pedersen, E. Sørensen, S. Mikkelsen,
Y. Seeleuthner, C. Thibault, Z. Liu, J. Abad, G. Accordino, C. Achille, S. Aguilera-Albesa, KM Dinh, MAH Larsen, IW Paulsen, JH von Stemann, MB Hansen, SR Ostrowski,
A. Aguiló-Cucurull, A. Aiuti, EA Özkan, IA Darazam, JA Roblero Albisures, JC Aldave, L. Townsend, CN Cheallaigh, C. Bergin, I. Martin-Loeches, J. Dunne, N. Conlon,
MA Ramos, TA Khan, A. Aliberti, SA Nadji, G. Alkan, SA Alkhater, J. Allardet-Servent, N. Bourke, C. O'Farrelly, L. Abel, C. Allavena, C. Andrejak, F. Angoulvant, C. Azoulay,
LM Allende, R. Alonso-Arias, MS Alshahrani, L. Alsina, MA Alyanakian, BA Borrero, D. Bachelet, M. Bartoli, R. Basmaci, S. Behilill, M. Beluze, N. Benech, D. Benkerrou, K. Bhavsar,
Z. Amoura, A. Antolí, R. Arrestier, M. Aubart, T. Auguet, I. Avramenko, G. Aytekin, A. Azot, L. Bitker, L. Bouadma, M. Bouscambert-Duchamp, PC Paz, M. Cervantes-Gonzalez,
S. Bahram, F. Bajolle, F. Baldanti, A. Baldolli, M. Ballester, HB Feldman, B. Barrou, A. Chair, C. Chirouze, A. Coelho, H. Cordel, C. Couffignal, S. Couffin-Cadiergues, E. d'Ortenzio,
F. Barzagh, S. Basso, GI Bayhan, A. Belot, L. Bezrodnik, A. Bilbao, G. Blanchard-Rohner, E. de Montmollin, A. Debard, MP Debray, D. Deplanque, D. Descamps, M. Desvallée,
I. Blanco, A. Blandinières, D. Blázquez-Gamero, A. Bleibtreu, M. Bloomfield, M. Bolivar-Prados, A. Diallo, JL Diehl, A. Diouf, C. Dorival, F. Dubos, X. Duval, P. Eloy, V. Enouf, O. Epaulard,
A. Bondarenko, A. Borghesi, R. Borie, E. Botdhlo-Nevers, AA Bousfiha, A. Bousquet, H. Esperou, M. Esposito-Farese, M. Etienne, D. Garot, N. Gault, A. Gaymard, J. Ghosn,
D. Boutolleau, C. Bouvattier, O. Boyarchuk, J. Bravais, ML Briones, ME Brunner, T. Gigante, M. Gilg, F. Goehringer, J. Guedj, A. Hoctin, I. Hoffmann, I. Houas, JS Hulot,
R. Bruno, MRP Bueno, H. Bukhari, J. Bustamante, JJ Cáceres Agra, R. Capra, R. Carapito, S. Jaafoura, O. Kafif, F. Kaguelidou, S. Kali, Y. Kerroumi, A. Khalil, C. Khan, A. Kimmoun,

F. Laine, C. Laouénan, S. Laribi, M. le, C. le Bris, S. le Gac, Q. le Hingrat, S. le Mestre, 88. D. Shin, R. Mukherjee, D. Grewe, D. Bojkova, K. Baek, A. Bhattacharya, L. Schulz, M. Widera,
H. le Nagard, A. Lemaignen, V. Lemee, FX Lescure, S. Letrou, Y. Levy, B. Lina, G. Lingas, AR Mehdipour, G. Tascher, PP Geurink, A. Wilhelm, GJ van der Heden van Noort,
JC Lucet, M. Machado, D. Malvy, M. Mambert, A. Manuel, F. Mentré, A. Meziane, H. Ovaa, S. Müller, KP Knobeloch, K. Rajalingam, BA Schulman, J. Cinatl, G. Hummer,
H. Mouquet, J. Mullaert, N. Neant, D. Nguyen, M. Noret, A. Papadopoulos, C. Paul, S. Ciesek, I. Dikic, la proteasa similar a la papaína regula la propagación viral del SARS-CoV-2 y la
N. Peiffer-Smadja, V. Peigne, V. Petrov-Sanchez, G. Peytavin, H. Pham, O. Picone, inmunidad innata. Naturaleza 587, 657–662 (2020).
V. Piquard, J. Poissy, O. Puéchal, M. Rosa-Calatrava, B. Rossignol, P. Rossignol, C. Roy, 89. H. Xia, Z. Cao, X. Xie, X. Zhang, JYC Chen, H. Wang, VD Menachery, R. Rajsbaum,
M. Schneider, R. Su, C. Tardivon, MC Tellier, F. Téoulé, O. Terrier, JF Timsit, C. Tual, PY Shi, Evasión de interferón tipo I por SARS-CoV-2. representante celular 33, 108234 (2020).
S. Tubiana, S. van der Werf, N. Vanel, A. Veislinger, B. Visseaux, A. Wiedemann, 90. A. Stukalov, V. Girault, V. Grass, O. Karayel, V. Bergant, C. Urban, DA Haas, Y. Huang,
Y. Yazdanpanah, JP Annereau, L. Briseño-Roa, O. Gribouval, A. Pelet, L. Abel, A. Alcover, L. Oubraham, A. Wang, MS Hamad, A. Piras, FM Hansen, MC Tanzer, I. Paron,
H. Aschard, P. Bousso, N. Bourke, P. Brodin, P. Bruhns, N. Cerf-Bensussan, A. Cumano, L. Zinzula, T. Engleitner, M. Reinecke, TM Lavacca, R. Ehmann, R. Wolfel, J. Jores,
C. D'Enfert, L. Deriano, MA Dillies, J. di Santo, F. Dromer, G. Eberl, J. Enninga, J. Fellay, B. Kuster, U. Protzer, R. Rad, J. Ziebuhr, V. Thiel, P. Scaturro, M. Mann, A. Pichlmair, La proteómica
I. Gomperts-Boneca, M. Hasan, GK Hedestam, S. Hercberg, MA Ingersoll, O. Lantz, multinivel revela perturbaciones del huésped por SARS-CoV-2 y SARS-CoV. Naturaleza 594, 246–252
RA Kenny, M. Ménager, F. Michel, H. Mouquet, C. O'Farrelly, E. Patin, S. Pellegrini, (2021).
A. Rausell, F. Rieux-Laucat, L. Rogge, M. Fontes, A. Sakuntabhai, O. Schwartz, 91. M. Thoms, R. Buschauer, M. Ameismeier, L. Koepke, T. Denk, M. Hirschenberger,
B. Schwikowski, S. Shorte, F. Tangy, A. Toubert, M. Touvier, MN Ungeheuer, C. Zimmer, H. Kratzat, M. Hayn, T. Mackens-Kiani, J. Cheng, JH Straub, CM Stürzel, T. Fröhlich,
ML Albert, D. Duffy, L. Quintana-Murci, L. Alavoine, S. Behillil, C. Burdet, C. Charpentier, O. Berninghausen, T. Becker, F. Kirchhoff, KMJ Sparrer, R. Beckmann, Base estructural
A. Dechanet, D. Descamps, X. Duval, JL Ecobichon, V. Enouf, W. Frezouls, N. Houhou, para el cierre de la traducción y la evasión inmune por la proteína Nsp1 del SARS-CoV-2.
O. Kafif, J. Lehacaut, S. Letrou, B. Lina, JC Lucet, P. Manchon, M. Nouroudine, V. Piquard, Ciencias 369, 1249–1255 (2020).
C. Quintin, M. Thy, S. Tubiana, S. van der Werf, V. Vignali, B. Visseaux, Y. Yazdanpanah, 92. X. Deng, AC Buckley, A. Pillatzki, KM Lager, KS Faaberg, SC Baker, La inactivación de tres
A. Chahine, N. Waucquier, MC Migaud, D. Deplanque, F. Djossou, M. Mergeay-Fabre, antagonistas del interferón atenúa la patogénesis de un coronavirus entérico. J.Virol. 94,
A. Lucarelli, M. Demar, L. Bruneau, P. Gérardin, A. Maillot, C. Payet, B. Laviolle, F. Laine, e00565-20 (2020).
C. París, M. Desille-Dugast, J. Fouchard, D. Malvy, D. Nguyen, T. Pistone, P. Perreau, V. Gissot, 93. F. Onodi, L. Bonnet-Madin, L. Meertens, L. Karpf, J. Poirot, SY Zhang, C. Picard, A. Puel,
C. le Goas, S. Montagne, L. Richard, C. Chirouze, K. Bouiller, M. Desmarets, A. Meunier, E. Jouanguy, Q. Zhang, J. le Goff, JM Molina, C. Delaugerre, JL Casanova, A. Amara,
B. Lefévre, H. Jeulin, K. Legrand, S. Lomazzi, B. Tardy, A. Gagneux-Brunon, F. Bertholon, V. Soumelis, el SARS-CoV-2 induce la diversificación de células predendríticas plasmocitoides humanas a
E. Botelho-Nevers, C. Kouakam, N. Leturque, L. Roufai, K. Amat, S. Couffin-Cadiergues, través de UNC93B e IRAK4. Exp. J. Medicina.218, e20201387 (2021).
H. Espérou, S. Hendou, M. van Agtmael, AG Algera, B. Appelman, F. van Baarle, D. Bax, 94. L. Cervantes-Barragán, R. Züst, F. Weber, M. Spiegel, KS Lang, S. Akira, V. Thiel,
M. Beudel, HJ Bogaard, M. Bomers, P. Bonta, L. Bos, M. Botta, J. de Brabander, G. de Bree, B. Ludewig, Control de la infección por coronavirus a través del interferón tipo I derivado de células dendríticas
S. de Bruin, DTP Buis, M. Bugiani, E. Bulle, O. Chouchane, A. Cloherty, M. Dijkstra, plasmocitoides. Sangre 109, 1131–1137 (2007).
DA Dongelmans, RWG Dujardin, P. Elbers, L. Fleuren, SGT Geijtenbeek, A. Girbes, 95. VA Scheuplein, J. Seifried, AH Malczyk, L. Miller, L. Höcker, J. Vergara-Alert, O. Dolnik,
B. Goorhuis, MP Grobusch, F. Hafkamp, L. Hagens, J. Hamann, V. Harris, R. Hemke, F. Zielecki, B. Becker, I. Spreitzer, R. König, S. Becker, Z. Waibler, MD Mühlebach, Alta secreción de
SM Hermans, L. Heunks, M. Hollmann, J. Horn, JW Hovius, MD de Jong, R. Koning, interferones por células dendríticas plasmocitoides humanas tras el reconocimiento del
EHT Lim, N. van Mourik, J. Nellen, EJ Nossent, F. Paulus, E. Peters, DAI Pina-Fuentes, coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio. J.Virol. 89, 3859–3869 (2015).
T. van der Poll, B. Preckel, JM Prins, J. Raasveld, T. Reijnders, MCFJ de Rotte, 96. AG Laing, A. Lorenc, I. del Molino del Barrio, A. Das, M. Fish, L. Monin, M. Muñoz-Ruiz,
M. Schinkel, MJ Schultz, FAP Schrauwen, A. Schuurmans, J. Schuurmans, K. Sigaloff, DR McKenzie, TS Hayday, I. Francos-Quijorna, S. Kamdar, M. Joseph, D. Davies, R. Davis,
MA Slim, P. Smeele, M. Smit, CS Stijnis, W. Stilma, C. Teunissen, P. Thoral, AM Tsonas, A. Jennings, I. Zlatareva, P. Vantourout, Y. Wu, V. Sofra, F. Cano, M. Greco, E. Theodoridis,

PR Tuinman, M. van der Valk, D. Veelo, C. Volleman, H. de Vries, LA Vught, M. van Vugt,
JD Freedman, S. Gee, JNE Chan, S. Ryan, E. Bugallo-Blanco, P. Peterson, K. Kisand,
D. Wouters, AH (. K. Zwinderman, MC Brouwer, WJ Wiersinga, APJ Vlaar,
L. Haljasmägi, L. Chadli, P. Moingeon, L. Martinez, B. Merrick, K. Bisnauthsing, K. Brooks,
D. van de Beek, L. Abel, A. Aiuti, S. al-Muhsen, F. al-Mulla, MS Anderson, E. Andreakos,
MAA Ibrahim, J. Mason, F. López Gómez, K. Babalola, S. Abdul-Jawad, J. Cason, C. Mant,
AA Arias, HB Feldman, A. Belot, CM Biggs, D. Bogunovic, A. Bolze, A. Bondarenko,
J. Seow, C. Graham, KJ Doores, F. di Rosa, J. Edgeworth, M. Shankar-Hari, AC Hayday, Una
AA Bousfiha, P. Brodin, Y. Bryceson, CD Bustamante, MJ Butte, G. Casari,
firma inmunológica dinámica de COVID-19 incluye asociaciones con mal pronóstico. Nat.
S. Chakravorty, J. Christodoulou, A. Condino-Neto, SN Constantinescu, MA Cooper, Medicina.26, 1623–1635 (2020).
CL Dalgard, M. Desai, BA Drolet, J. el Baghdadi, S. Espinosa-Padilla, J. Fellay, C. Flores, 97. M. Saichi, MZ Ladjemi, S. Korniotis, C. Rousseau, Z. Ait Hamou, L. Massenet-Regad,
JL Franco, A. Froidure, PK Gregersen, F. Haerynck, D. Hagin, R. Halwani, E. Amblard, F. Noel, Y. Marie, D. Bouteiller, J. Medvedovic, F. Pène, V. Soumelis, La secuenciación de ARN
L. Hammarström, JR Heath, SE Henrickson, EWY Hsieh, ES Husebye, K. Imai, Y. Itan, unicelular de células presentadoras de antígeno sanguíneo en casos graves de COVID-19 revela defectos
ED Jarvis, T. Karamitros, K. Kisand, CL Ku, YL Lau, Y. Ling, CL Lucas, T. Maniatis, multiproceso en inmunidad antiviral. Nat. Biol celular.23, 538–551 (2021).
D. Mansouri, L. Maródi, I. Meyts, JD Milner, K. Mironska, TH Mogensen, T. Morio, 98. L. Cantuti-Castelvetri, R. Ojha, LD Pedro, M. Djannatian, J. Franz, S. Kuivanen,
LFP Ng, LD Notarangelo, A. Novelli, G. Novelli, C. O'Farrelly, S. Okada, T. Ozcelik, F. van der Meer, K. Kallio, T. Kaya, M. Anastasina, T. Smura, L. Levanov, L. Szirovicza,
Q. Pan-Hammarström, RP de Diego, AM Planas, C. Prando, A. Pujol, L. Quintana-Murci, A. Tobi, H. Kallio-Kokko, P. Österlund, M. Joensuu, FA Meunier, SJ Butcher,
L. Renia, I. Resnick, C. Rodríguez-Gallego, V. Sancho-Shimizu, A. Sediva, MRJ Seppänen, MS Winkler, B. Mollenhauer, A. Helenius, O. Gokce, T. Teesalu, J. Hepojoki, O. Vapalahti,
M. Shahrooei, A. Shcherbina, O. Slaby, AL Snow, P. Soler-Palacín, AN Spaan, C. Stadelmann, G. Balistreri, M. Simons, Neuropilin-1 facilita la entrada e infectividad de las
I. Tancevski, SG Tangye, A. Abou Tayoun, S. Ramaswamy, SE Turvey, KMF Uddin, células SARS-CoV-2. Ciencias 370, 856–860 (2020).
MJ Uddin, D. van de Beek, DC Vinh, H. von Bernuth, M. Zatz, P. Zawadzki, HC Su, 99. M. Zheng, R. Karki, EP Williams, D. Yang, E. Fitzpatrick, P. Vogel, CB Jonsson,
JL Casanova, R. Nadif, M. Goldberg, A. Ozguler, J. Henny, S. Lemonnier, M. Coeuret-Pellicer,
TD Kanneganti, TLR2 detecta la proteína de la envoltura del SARS-CoV-2 para producir citocinas
S. le Got, M. Zins, C. Tzourio, S. Debette, C. Dufouil, A. Soumaré, M. Lachaize, N. Fievet,
inflamatorias. Nat. inmunol.22, 829–838 (2021).
A. Flaig, F. Martin, B. Bonneaudeau, D. Cannet, P. Gallian, M. Jeanne, M. Perroquin,
100. SJ Theobald, A. Simonis, T. Georgomanolis, C. Kreer, M. Zehner, HS Eisfeld,
H. Hamzeh-Cognasse, Los autoanticuerpos que neutralizan los IFN tipo I están presentes en ~4 % de las
M.-C. Albert, J. Chhen, S. Motameny, F. Erger, J. Fischer, JJ Malin, J. Gräb, S. Winter,
personas no infectadas mayores de 70 años y representan ~20 % de las muertes por COVID-19. ciencia
A. Pouikli, F. David, B. Böll, P. Koehler, K. Vanshylla, H. Gruell, I. Suárez, M. Hallek,
inmunol.6, eabl4340 (2021).
G. Fätkenheuer, N. Jung, OA Cornely, C. Lehmann, P. Tessarz, J. Altmüller, P. Nürnberg,
84. C. Meisel, B. Akbil, T. Meyer, E. Lankes, VM Corman, O. Staudacher, N. Unterwalder, H. Kashkar, F. Klein, M. Koch, J. Rybniker, La reprogramación de macrófagos de larga duración impulsa la
U. Kölsch, C. Drosten, MA Mall, T. Kallinich, D. Schnabel, C. Goffinet, H. von Bernuth, activación del inflamasoma mediada por proteínas de pico en COVID-19. EMBOmol. Medicina.13, e14150 (2021).
COVID-19 leve a pesar de autoanticuerpos contra IFN tipo I en el síndrome poliendocrino
autoinmune tipo 1. J. Clin. Invertir.131, e150867 (2021). 101. EA Kurt-Jones, M. Chan, S. Zhou, J. Wang, G. Reed, R. Bronson, MM Arnold, DM Knipe,
85. ZB Zalinger, R. Elliott, KM Rose, SR Weiss, MDA5 es fundamental para la defensa del huésped RW Finberg, la interacción del virus del herpes simple 1 con el receptor tipo Toll 2 contribuye a la
durante la infección con coronavirus murino. J.Virol. 89, 12330–12340 (2015). encefalitis letal. proc. nacional Academia ciencia EE.UU101, 1315–1320 (2004).
86. J. Wu, Y. Shi, X. Pan, S. Wu, R. Hou, Y. Zhang, T. Zhong, H. Tang, W. du, L. Wang, J. Wo, J. Mu, 102. MR Murawski, GN Bowen, AM Cerny, LJ Anderson, LM Haynes, RA Tripp,
Y. Qiu, K. Yang, LK Zhang, BC Ye, N. Qi, SARS-CoV-2 ORF9b inhibe la señalización antiviral RIG-I-MAVS EA Kurt-Jones, RW Finberg, El virus sincitial respiratorio activa la inmunidad innata a
al interrumpir la ubiquitinación de NEMO ligada a K63. representante celular 34, 108761 (2021). través del receptor tipo Toll 2. J.Virol. 83, 1492–1500 (2009).
87. G. Liu, JH Lee, ZM Parker, D. Acharya, JJ Chiang, M. van Gent, W. Riedl, ME Davis-Gardner, 103. S. Wang, R. Song, Z. Wang, Z. Jing, S. Wang, J. Ma, S100A8/A9 en inflamación. Parte delantera.
E. Wies, C. Chiang, MU Gack, la activación del sensor MDA5 dependiente de ISG15 es inmunol. 9, 1298 (2018).
antagonizada por la proteasa similar a la papaína SARS-CoV-2 para evadir la inmunidad innata del 104. T. Vogl, K. Tenbrock, S. Ludwig, N. Leukert, C. Ehrhardt, MAD van Zoelen, W. Nacken,
huésped. Nat. Microbiol.6, 467–478 (2021). D. Foell, T. van der Poll, C. Sorg, J. Roth, Mrp8 y Mrp14 son activadores endógenos

del receptor tipo Toll 4, promoviendo un shock letal inducido por endotoxinas. Nat. Medicina.13, 119. B. Shen, X. Yi, Y. Sun, X. Bi, J. Du, C. Zhang, S. Quan, F. Zhang, R. Sun, L. Qian, W. Ge, W. Liu,
1042–1049 (2007). S. Liang, H. Chen, Y. Zhang, J. Li, J. Xu, Z. He, B. Chen, J. Wang, H. Yan, Y. Zheng, D. Wang,
105. RF Schelbergen, EJ Geven, MHJ van den Bosch, H. Eriksson, T. Leanderson, T. Vogl, J. Zhu, Z. Kong, Z. Kang, X. Liang, X. Ding, G. Ruan, N. Xiang, X. Cai, H. Gao, L. Li, S. Li,
J. Roth, FAJ van de Loo, MI Koenders, PM van der Kraan, WB van den Berg, Q. Xiao, T. Lu, Y. Zhu, H. Liu, H. Chen, T. Guo, Caracterización proteómica y
AB Blom, PLEM van Lent, El tratamiento profiláctico con el inhibidor de S100A9 paquinimod reduce la metabolómica de sueros de pacientes con COVID-19. Celda 182, 59–72.e15 (2020).
patología en la osteoartritis experimental inducida por colagenasa. Ana. Reuma. Dis. 74, 2254–2258 120. C. Magro, JJ Mulvey, D. Berlín, G. Nuovo, S. Salvatore, J. Harp, A. Baxter-Stoltzfus,
(2015). J. Laurence, lesión microvascular y trombosis asociadas al complemento
106. Q. Guo, Y. Zhao, J. Li, J. Liu, X. Yang, X. Guo, M. Kuang, H. Xia, Z. Zhang, L. Cao, Y. Luo, en la patogenia de la infección grave por COVID-19: reporte de cinco casos. Traducir Res.220, 1–13
L. Bao, X. Wang, X. Wei, W. Deng, N. Wang, L. Chen, J. Chen, H. Zhu, R. Gao, C. Qin, (2020).
X. Wang, F. You, La inducción de alarmina S100A8/A9 media la activación de neutrófilos 121. L. Ma, SK Sahu, M. Cano, V. Kuppuswamy, J. Bajwa, J.'. N. McPhatter, A. Pine,
aberrantes en la patogénesis de COVID-19. Microbio huésped celular 29, 222–235.e4 (2021). ML Meizlish, G. Goshua, CH Chang, H. Zhang, C. Price, P. Bahel, H. Rinder, T. Lei, A. Day,
107. Q. Lu, J. Liu, S. Zhao, MFG Castro, M. Laurent-Rolle, J. Dong, X. Ran, P. Damani-Yokota, D. Reynolds, X. Wu, R. Schriefer, AM Rauseo, CW Goss, JA O'Halloran, RM Presti,
H. Tang, T. Karakousi, J. Son, ME Kaczmarek, Z. Zhang, ST Yeung, BT McCune, AH Kim, AE Gelman, CS de la Cruz, AI Lee, PA Mudd, HJ Chun, JP Atkinson,
RE Chen, F. Tang, X. Ren, X. Chen, JCC Hsu, M. Teplova, B. Huang, H. Deng, Z. Long, HS Kulkarni, El aumento de la activación del complemento es una característica distintiva de la
T. Mudianto, S. Jin, P. Lin, J. Du, R. Zang, TT Su, A. Herrera, M. Zhou, R. Yan, J. Cui, J. Zhu, infección grave por SARS-CoV-2. ciencia inmunol.6, abh2259 (2021).
Q. Zhou, T. Wang, J. Ma, SB Koralov, Z. Zhang, I. Aifantis, LN Segal, MS Diamond, 122. JC Holter, SE Pischke, E. de Boer, A. Lind, S. Jenum, AR Holten, K. Tonby, A. Barratt-Due,
KM Khanna, KA Stapleford, P. Cresswell, Y. Liu, S. Ding, Q. Xie, J. Wang, SARS-CoV-2 exacerba las M. Sokolova, C. Schjalm, V. Chaban, A. Kolderup, T. Tran, T. Tollefsrud Gjølberg,
respuestas proinflamatorias en las células mieloides a través de los receptores de lectina tipo C y el LG Skeie, L. Hesstvedt, V. Ormåsen, B. Fevang, C. Austad, KE Müller, C. Fladeby,
miembro 2 de la familia Tweety. Inmunidad 54, 1304–1319.e9 (2021). M. Holberg-Petersen, B. Halvorsen, F. Müller, P. Aukrust, S. Dudman, T. Ueland,
108. TS Rodrigues, KSG de Sá, AY Ishimoto, A. Becerra, S. Oliveira, L. Almeida, JT Andersen, F. Lund-Johansen, L. Heggelund, AM Dyrhol-Riise, TE Mollnes, La activación del
AV Gonçalves, DB Perucello, WA Andrade, R. Castro, FP Veras, JE Toller-Kawahisa, complemento sistémico se asocia con insuficiencia respiratoria en pacientes hospitalizados con
DC Nascimento, MHF de Lima, CMS Silva, DB Caetite, RB Martins, IA Castro, COVID-19. proc. nacional Academia ciencia EE.UU117, 25018–25025 (2020).
MC Pontelli, FC de Barros, NB do Amaral, MC Giannini, LP Bonjorno, MIF Lopes, 123. LE Gralinski, TP Sheahan, TE Morrison, VD Menachery, K. Jensen, SR Leist,
RC Santana, FC Vilar, M. Auxiliadora-Martins, R. Luppino-Assad, SCL de Almeida, A. Whitmore, MT Heise, RS Baric, La activación del complemento contribuye a la patogénesis del
FR de Oliveira, SS Batah, L. Siyuan, MN Benatti, TM Cunha, JC Alves-Filho, coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo. MBío 9, e01753-18 (2018).
FQ Cunha, LD Cunha, FG Frantz, T. Kohlsdorf, AT Fabro, E. Arruda, 124. YM Ali, M. Ferrari, NJ Lynch, S. Yaseen, T. Dudler, S. Gragerov, G. Demopulos,
RDR de Oliveira, P. Louzada-Junior, DS Zamboni, Los inflamasomas se activan en respuesta a la JL Heeney, WJ Schwaeble, La vía de la lectina media en la activación del complemento por las proteínas
infección por SARS-CoV-2 y están asociados con la gravedad de COVID-19 en los pacientes. del SARS-CoV-2. Parte delantera. inmunol.12, 714511 (2021).
Exp. J. Medicina.218, e20201707 (2021). 125. B. Yan, T. Freiwald, D. Chauss, L. Wang, E. West, C. Mirabelli, CJ Zhang, EM Nichols,
109. ES Weiss, C. Girard-Guyonvarc'h, D. Holzinger, AA de Jesus, Z. Tariq, J. Picarsic, EJ Schiffrin, N. Malik, R. Gregory, M. Bantscheff, S. Ghidelli-Disse, M. Kolev, T. Frum, JR Spence,
D. Foell, AA Grom, S. Ammann, S. Ehl, T. Hoshino, R. Goldbach-Mansky, C. Gabay, Sexton JZ, Alysandratos KD, Kotton DN, Pittaluga S., Bibby J., Niyonzima N.,
SW Canna, la interleucina-18 distingue diagnósticamente y promueve patogénicamente el síndrome MR Olson, S. Kordasti, D. Portilla, CE Wobus, A. Laurence, MS Lionakis, C. Kemper,
de activación de macrófagos humanos y murinos. Sangre 131, 1442–1455 (2018). B. Afzali, M. Kazemian, SARS-CoV-2 impulsa la hiperactivación del complemento local
110. C. Kessel, R. Vollenberg, K. Masjosthusmann, C. Hinze, H. Wittkowski, F. Debaugnies, dependiente de JAK1/2. ciencia inmunol.6, eabg0833 (2021).
C. Nagant, F. Corazza, F. Vély, G. Kaplanski, C. Girard-Guyonvarc'h, C. Gabay, H. Schmidt, 126. FG Lafaille, O. Harschnitz, YS Lee, P. Zhang, ML Hasek, G. Kerner, Y. Itan, O. Ewaleifoh,

D. Foell, PR Tepasse, Discriminación de COVID-19 de los síndromes de tormenta de citocinas inducidos por F. Rapaport, TM Carlile, ME Carter-Timofte, D. Paquet, K. Dobbs, B. Zimmer, D. Gao,
inflamación utilizando biomarcadores sanguíneos relacionados con la enfermedad. Artritis Reumatol. 73, 1791– MF Rojas-Duran, D. Kwart, V. Rattina, MJ Ciancanelli, JL McAlpine, L. Lorenzo,
1799 (2021). S. Boucherit, F. Rozenberg, R. Halwani, B. Henry, N. Amenzoui, Z. Alsum, L. Marques,
111. C. Junqueira, Â. Crespo, S. Ranjbar, J. Ingber, B. Parry, S. Ravid, LB de Lacerda, JA Iglesia, S. al-Muhsen, M. Tardieu, AA Bousfiha, SR Paludan, TH Mogensen,
M. Lewandrowski, S. Clark, F. Ho, SM Vora, V. Leger, C. Beakes, J. Margolin, N. Russell, L. Quintana-Murci, M. Tessier-Lavigne, GA Smith, LD Notarangelo, L. Studer, W. Gilbert,
L. Gehrke, UD Adhikari, L. Henderson, E. Janssen, D. Kwon, C. Sander, J. Abraham, L. Abel, JL Casanova, SY Zhang, las variaciones humanas de SNORA31 deterioran la inmunidad intrínseca de las
M. Filbin, MB Goldberg, H. Wu, G. Mehta, S. Bell, AE Goldfeld, J. Lieberman, SARS-CoV-2 neuronas corticales al HSV-1 y subyacen a la encefalitis por herpes simple. Nat. Medicina. 25, 1873–1884 (2019).
infecta monocitos sanguíneos para activar inflamasomas NLRP3 y AIM2, piroptosis y
liberación de citocinas. medRxiv 2021.03.06.21252796 , (2021). 127. AS Hait, D. Olagnier, V. Sancho-Shimizu, KA Skipper, M. Helleberg, SM Larsen,
112. P. Pan, M. Shen, Z. Yu, W. Ge, K. Chen, M. Tian, F. Xiao, Z. Wang, J. Wang, Y. Jia, W. Wang, C. Bodda, LI moldavo, F. Ren, N.-SB Andersen, MM Thomsen, MR Freytag,
P. Wan, J. Zhang, W. Chen, Z. Lei, X. Chen, Z. Luo, Q. Zhang, M. Xu, G. Li, Y. Li, J. Wu, SARS-CoV-2 S. Darmalinggam, I. Parkes, DD Kadekar, SH Rahbek, D. van der Horst, LS Kristensen,
N La proteína promueve la activación del inflamasoma NLRP3 para inducir la K. Eriksson, J. Kjems, S. Mostowy, M. Christiansen, JG Mikkelsen, CT Brandt,
hiperinflamación. Nat. común12, 4664 (2021). SR Paludan, TH Mogensen, Defectos en LC3B2 y ATG4A subyacen a la meningitis por HSV2 y
113. J. Ma, F. Zhu, M. Zhao, F. Shao, D. Yu, J. Ma, X. Zhang, W. Li, Y. Qian, Y. Zhang, D. Jiang, revelan un papel crítico para la autofagia en la defensa antiviral en humanos. ciencia inmunol.5,
S. Wang, P. Xia, la nucleocápsida del SARS-CoV-2 suprime la piroptosis del huésped al eabc2691 (2020).
bloquear la escisión de Gasdermin D. EMBÓ J. 40, e108249 (2021). 128. D. Olagnier, E. Farahani, J. Thyrsted, J. Blay-Cadanet, A. Herengt, M. Idorn, A. Hait,
114. S. Christgen, M. Zheng, S. Kesavardhana, R. Karki, RKS Malireddi, B. Banoth, DE Place, B. Hernaez, A. Knudsen, MB Iversen, M. Schilling, SE Jørgensen, M. Thomsen,
B. Briard, BR Sharma, S. Tuladhar, P. Samir, A. Burton, TD Kanneganti, Identificación del LS Reinert, M. Lappe, HD Hoang, VH Gilchrist, AL Hansen, R. Ottosen, CG Nielsen,
PANoptosoma: una plataforma molecular que desencadena piroptosis, apoptosis, C. Møller, D. van der Horst, S. Peri, S. Balachandran, J. Huang, M. Jakobsen,
y necroptosis (PANoptosis). Parte delantera. Celda. Infectar. Microbiol.10, 237 (2020). EB Svenningsen, TB Poulsen, L. Bartsch, AL Thielke, Y. Luo, T. Alain, J. Rehwinkel,
115. R. Karki, BR Sharma, S. Tuladhar, EP Williams, L. Zalduondo, P. Samir, M. Zheng, A. Alcamí, J. Hiscott, TH Mogensen, SR Paludan, CK Holm, la supresión de la señalización
B. Sundaram, B. Banoth, RKS Malireddi, P. Schreiner, G. Neale, P. Vogel, R. Webby,
de NRF2 mediada por SARS-CoV2 revela una potente actividad antiviral y
CB Jonsson, T.-D. Kanneganti, el sinergismo de TNF-- e IFN-- desencadena la muerte celular
antiinflamatoria del 4-octil-itaconato y el dimetilfumarato. Nat. común11, 4938 (2020).
inflamatoria, el daño tisular y la mortalidad en la infección por SARS-CoV-2 y los síndromes de shock
129. MH Orzalli, A. Prochera, L. Payne, A. Smith, JA Garlick, JC Kagan, La inactivación mediada por virus de
por citoquinas.Celda 184, 149–168.e17 (2021).
miembros de la familia antiapoptóticos Bcl-2 promueve la piroptosis dependiente de gasdermina-E
116. S. Lee, R. Karki, Y. Wang, LN Nguyen, RC Kalathur, TD Kanneganti, AIM2 forma un complejo con pirina y
en células epiteliales de barrera. Inmunidad 54, 1447–1462.e5 (2021).
ZBP1 para impulsar la PANoptosis y la defensa del huésped. Naturaleza 597, 415–419 (2021).
130. AC Codo, GG Davanzo, L. de Brito Monteiro, GF de Souza, SP Muraro, JV Virgilio-da-Silva,
117. R. Peng, X. Wang-Kan, M. Idorn, FY Zhou, SL Orozco, Julia, M. Carthy, CS Leung, X. Lu, JS Prodonoff, VC Carregari, CAO de Biagi Junior, F. Crunfli, JLJ Restrepo,
K. Bagola, J. Rehwinkel, A. Oberst, J. Maelfait, SR Paludan, M. Gyrd-Hansen, ZBP1 induce la señalización PH Vendramini, G. Reis-de-Oliveira, KBD Santos, DA Toledo-Teixeira, PL Parise,
inflamatoria a través de RIPK3 y cadenas de ubiquitina no degradativas y promueve la expresión de MC Martini, RE Marques, HR Carmo, A. Borin, LD Coimbra, VO Boldrini,
citoquinas en células infectadas con SARS-CoV-2 . BioRxiv 2021.10.01.462460 (2021); https://doi.org/ NS Brunetti, AS Vieira, E. Mansour, RG Ulaf, AF Bernardes, TA Nunes, LC Ribeiro,
10.1101/2021.10.01.462460. AC Palma, MV Agrela, ML Moretti, AC Sposito, FB Pereira, LA Velloso, MAR Vinolo,
118. N. Schmidt, CA Lareau, H. Keshishian, S. Ganskih, C. Schneider, T. Hennig, R. Melanson, A. Damasio, JL Proença-Módena, RF Carvalho, MA Mori, D. Martins-de-Souza,
S. Werner, Y. Wei, M. Zimmer, J. Ade, L. Kirschner, S. Zielinski, L. Dölken, ES Lander, HI Nakaya, AS Farias, PM Moraes-Vieira, Los niveles elevados de glucosa favorecen la infección por SARS-CoV-2 y
N. Caliskan, U. Fischer, J. Vogel, SA Carr, J. Bodem, M. Munschauer, El interactoma de proteína de la respuesta de los monocitos a través de un eje dependiente de HIF-1-/glucólisis. Metab. celular 32, 437–446.e5
ARN del SARS-CoV-2 en células humanas infectadas. Nat. Microbiol.6, 339–353 (2021). (2020).

131. Ala PAC, TP Keeley, X. Zhuang, JY Lee, M. Prange-Barczynska, S. Tsukuda, 145. TR O'Brien, HA Young, RP Donnelly, L. Prokunina-Olsson, Resumen de la reunión:
SB Morgan, AC Harding, ILA Argles, S. Kurlekar, M. Noerenberg, CP Thompson, Interferón Lambda-Enfermedad impacto y potencial terapéutico. J. Res. de citoquinas de interferón.
KYA Huang, P. Balfe, K. Watashi, A. Castello, TSC Hinks, W. James, PJ Ratcliffe, 39, 586–591 (2019).
I. Davis, EJ Hodson, T. Bishop, JA McKeating, La activación hipóxica y farmacológica de HIF inhibe la infección por 146. F. McNab, K. Mayer-Barber, A. Sher, A. Wack, A. O'Garra, Interferones tipo I en enfermedades
SARS-CoV-2 de las células epiteliales pulmonares. representante celular 35, 109020 (2021). infecciosas. Nat. Rev. Inmunol.15, 87–103 (2015).
132. GM Tannahill, AM Curtis, J. Adamik, EM Palsson-McDermott, AF McGettrick, G. Goel, 147. D. Munnur, Q. Teo, D. Eggermont, HHY Lee, F. Thery, J. Ho, SW van Leur, WWS Ng,
C. Frezza, NJ Bernard, B. Kelly, NH Foley, L. Zheng, A. Gardet, Z. Tong, SS Jany, LYL Siu, A. Beling, H. Ploegh, A. Pinto-Fernandez, A. Damianou, B. Kessler, F. Impens,
SC Corr, M. Haneklaus, BE Caffrey, K. Pierce, S. Walmsley, FC Beasley, E. Cummins, CKP Mok, S. Sanyal, Altered ISGylation impulsa respuestas inmunes aberrantes dependientes de
V. Nizet, M. Whyte, CT Taylor, H. Lin, SL Masters, E. Gottlieb, VP Kelly, C. Clish, macrófagos durante la infección por SARS-CoV-2. Nat. inmunol.22, 1416–1427 (2021).
PE Auron, RJ Xavier, LAJ O'Neill, Succinate es una señal inflamatoria que induce IL-1- a 148. S. Davidson, S. Crotta, TM McCabe, A. Wack, Potencial patógeno del interferón en la
través de HIF-1-. Naturaleza 496, 238–242 (2013). infección aguda por influenza. Nat. común5, 3864 (2014).
133. T. Peng, SY Du, M. Son, B. Diamond, HIF-1- es un regulador negativo de los factores reguladores del interferón: 149. J. Major, S. Crotta, M. Llorian, TM McCabe, HH Gad, SL Priestnall, R. Hartmann,
implicaciones para la producción de interferón por monocitos hipóxicos. proc. nacional Academia ciencia A. Los interferones Wack, Tipo I y III interrumpen la reparación del epitelio pulmonar durante la recuperación de
EE.UU118, e2106017118 (2021). una infección viral. Ciencias 369, 712–717 (2020).
134. L. Martin-Sancho, MK Lewinski, L. Pache, CA Stoneham, X. Yin, D. Pratt, C. Churas, 150. Grupo Colaborativo de RECUPERACIÓN, P. Horby, WS Lim, JR Emberson, M. Mafham, JL Bell,
SB Rosenthal, S. Liu, PD De Jesús, AM O'Neill, AP Gounder, C. Nguyen, Y. Pu, L. Linsell, N. Staplin, C. Brightling, A. Ustianowski, E. Elmahi, B. Prudon, C. Green, T. Felton,
AL Oom, L. Miorin, A. Rodríguez-Frandsen, M. Urbanowski, ML Shaw, MW Chang, D. Chadwick, K. Rege, C. Fegan, LC Chappell, SN Faust, T. Jaki, K. Jeffery,
C. Benner, MB Frieman, A. García-Sastre, T. Ideker, JF Hultquist, J. Guatelli, A. Montgomery, K. Rowan, E. Juszczak, JK Baillie, R. Haynes, MJ Landray, Dexametasona en
SK Chanda, Panorama funcional de la restricción celular por SARS-CoV-2. Célula Mol 81, 2656– pacientes hospitalizados con Covid-19. N. ingl. J.Med.384, 693–704 (2021).
2668.e8 (2021). 151. Investigadores REMAP-CAP, Antagonistas del receptor de interleucina-6 en pacientes críticos con
135. H. Chu, B. Hu, X. Huang, Y. Chai, D. Zhou, Y. Wang, H. Shuai, D. Yang, Y. Hou, X. Zhang, Covid-19. N. ingl. J.Med.384, 1491–1502 (2021).
TTT Yuen, JP Cai, AJ Zhang, J. Zhou, S. Yuan, KKW To, IHY Chan, KY Sit, 152. IO Rosas, N. Bräu, M. Waters, RC Go, BD Hunter, S. Bhagani, D. Skiest, MS Aziz,
DCC Foo, IYH Wong, ATL Ng, TT Cheung, SYK Law, WK Au, MA Brindley, N. Cooper, IS Douglas, S. Savic, T. Youngstein, L. del Sorbo, A. Cubillo Gracián,
Z. Chen, KH Kok, JFW Chan, KY Yuen, Host y determinantes virales para la infección DJ de la Zerda, A. Ustianowski, M. Bao, S. Dimonaco, E. Graham, B. Matharu,
eficiente por SARS-CoV-2 del pulmón humano. Nat. común12, 134 (2021). H. Spotswood, L. Tsai, A. Malhotra, Tocilizumab en pacientes hospitalizados con
136. MP O'Brien, E. Forleo-Neto, BJ Musser, F. Isa, KC Chan, N. Sarkar, KJ Bar, neumonía grave por COVID-19. N. ingl. J.Med.384, 1503–1516 (2021).
RV Barnabas, DH Barouch, MS Cohen, CB Hurt, DR Burwen, MA Marovich, P. Hou, 153. AC Kalil, TF Patterson, AK Mehta, KM Tomashek, CR Wolfe, V. Ghazaryan,
I. Heirman, JD Davis, KC Turner, D. Ramesh, A. Mahmood, AT Hooper, JD Hamilton, VC Marconi, GM Ruiz-Palacios, L. Hsieh, S. Kline, V. Tapson, NM Iovine, MK Jain,
Y. Kim, LA Purcell, A. Baum, CA Kyratsous, J. Krainson, R. Pérez-Perez, R. Mohseni,
DA Sweeney, HM el Sahly, AR Branche, J. Regalado Pineda, DC Lye, U. Sandkovsky,
B. Kowal, A. DiCioccio, N. Stahl, L. Lipsich, N. Braunstein, G. Herman, GD Yancopoulos,
AF Luetkemeyer, SH Cohen, RW Finberg, PEH Jackson, B. Taiwo, CI Paules,
DM Weinreich; Equipo de prueba de prevención de fase 3 de Covid-19, combinación de anticuerpos REGEN-
H. Arguinchona, N. Erdmann, N. Ahuja, M. Frank, MD Oh, ES Kim, SY Tan,
COV subcutáneos para prevenir COVID-19.N. ingl. J.Med.385, 1184–1195 (2021).
RA Mularski, H. Nielsen, PO Ponce, BS Taylor, L. Larson, NG Rouphael, Y. Saklawi,
137. JH Hoofnagle, LB Seeff, peginterferón y ribavirina para la hepatitis C crónica. N. ingl. VD Cantos, ER Ko, JJ Engemann, AN Amin, M. Watanabe, J. Billings, MC Elie,
J.Med. 355, 2444–2451 (2006). RT Davey, TH Burgess, J. Ferreira, M. Green, M. Makowski, A. Cardoso, S. de Bono,
138. T. Mao, B. Israelow, C. Lucas, CBF Vogels, ML Gomez-Calvo, O. Fedorova, MI Breban, T. Bonnett, M. Proschan, GA Deye, W. Dempsey, SU Nayak, LE Dodd, JH Beigel;

BL Menasche, H. Dong, M. Linehan; Iniciativa de vigilancia del genoma del SARS-CoV-2 de Yale,
Miembros del grupo de estudio ACTT-2, baricitinib más remdesivir para adultos
T. Alpert, FB Anderson, R. Earnest, JR Fauver, CC Kalinich, K. Munyenyembe, IM Ott, hospitalizados con COVID-19.N. ingl. J.Med.384, 795–807 (2021).
ME Petrone, J. Rothman, AE Watkins, CB Wilen, ML Landry, ND Grubaugh,
154. PO Guimaraes, D. Quirk, RH Furtado, LN Maia, JF Saraiva, MO Antunes, RK Filho,
AM Pyle, A. Iwasaki, un agonista RIG-I de ARN de bucle de tallo protege contra la infección aguda y
VM Junior, AM Soeiro, AP Tognon, VC Veiga, PA Martins, DDF Moia,
crónica por SARS-CoV-2 en ratones. Exp. J. Medicina.219, e20211818 (2022).
BS Sampaio, SRL Assis, RVP Soares, LPA Piano, K. Castilho, RGRAP Momesso,
139. F. Humphries, L. Shmuel-Galia, Z. Jiang, R. Wilson, P. Landis, SL Ng, KM Parsi, F. Monfardini, HP Guimarães, DP de León, M. Dulcine, MRT Pinheiro, LM Gunay,
R. Maehr, J. Cruz, A. Morales, JM Ramanjulu, J. Bertin, GS Pesiridis, KA Fitzgerald, Un agonista de
JJ Deuring, LV Rizzo, T. Koncz, O. Berwanger; Investigadores del ensayo STOP-COVID,
STING de diamidobencimidazol protege contra la infección por SARS-CoV-2.
Tofacitinib en pacientes hospitalizados con neumonía por Covid-19.N. ingl. J.Med.385, 406–
ciencia inmunol.6, eabi9002 (2021).
415 (2021).
140. M. Li, M. Ferretti, B. Ying, H. Descamps, E. Lee, M. Dittmar, JS Lee, K. Whig, B. Kamalia,
155. SN Avdeev, NV Trushenko, NA Tsareva, AI Yaroshetskiy, ZM Merzhoeva,
L. Dohnalová, G. Uhr, H. Zarkoob, YC Chen, H. Ramage, M. Ferrer, K. Lynch, DC Schultz,
GS Nuralieva, GV Nekludova, SY Chikina, TY Gneusheva, OA Suvorova,
CA Thaiss, MS Diamond, S. Cherry, La activación farmacológica de STING bloquea la infección
AE Shmidt, Anticuerpos monoclonales anti-IL-17 en pacientes hospitalizados con COVID-19
por SARS-CoV-2. ciencia inmunol.6, eabi9007 (2021).
grave: un estudio piloto. citocina 146, 155627 (2021).
141. N. Wang, Y. Zhan, L. Zhu, Z. Hou, F. Liu, P. Song, F. Qiu, X. Wang, X. Zou, D. Wan, X. Qian,
156. PC Robinson, D. Richards, HL Tanner, M. Feldmann, La evidencia acumulada sugiere que la terapia
S. Wang, Y. Guo, H. Yu, M. Cui, G. Tong, Y. Xu, Z. Zheng, Y. Lu, P. Hong, El estudio de cohorte multicéntrico
anti-TNF debe tener prioridad de prueba en el tratamiento de COVID-19. Lanceta Reumatol. 2, e653–
retrospectivo muestra que la terapia temprana con interferón se asocia con respuestas clínicas favorables
e655 (2020).
en pacientes con COVID-19. Microbio huésped celular 28, 455–464.e2 (2020).
157. P. Urwyler, P. Charitos, S. Moser, IAFM Heijnen, M. Trendelenburg, R. Thoma, J. Sumer,
142. P. Jagannathan, JR Andrews, H. Bonilla, H. Hedlin, KB Jacobson, V. Balasubramanian,
A. Camacho-Ortiz, MR Bacci, LC Huber, M. Stüssi-Helbling, WC Albrich, P. Sendi,
N. Purington, S. Kamble, CR de Vries, O. Quintero, K. Feng, C. Ley, D. Winslow,
M. Osthoff, Inhibidor de la esterasa C1 humano recombinante (conestat alfa) en la prevención de la
J. Newberry, K. Edwards, C. Hislop, I. Choong, Y. Maldonado, J. Glenn, A. Bhatt, C. Blish, infección grave por SARS-CoV-2 en pacientes hospitalizados con COVID-19: un resumen
T. Wang, C. Khosla, BA Pinsky, M. Desai, J. Parsonnet, U. Singh, Peginterferon Lambda-1a para el estructurado de un protocolo de estudio para un grupo abierto, aleatorizado y paralelo , ensayo
tratamiento de pacientes ambulatorios con COVID-19 sin complicaciones: un ensayo aleatorizado piloto multicéntrico (PROTECT-COVID-19). Ensayos 22, 1 (2021).
controlado con placebo. Nat. común12, 1967 (2021).
158. A. Rambaldi, G. Gritti, MC Micò, M. Frigeni, G. Borleri, A. Salvi, F. Landi, C. Pavoni,
143. I. Alavi Darazam, S. Shokouhi, MA Pourhoseingholi, SS Naghibi Irvani, M. Mokhtari, A. Sonzogni, A. Gianatti, F. Binda, S. Fagiuoli, F. di Marco, L. Lorini, G. Remuzzi, S. Whitaker,
M. Shabani, M. Amirdosara, P. Torabinavid, M. Golmohammadi, SP Hashemi, A. Azimi, G. Demopulos, lesión endotelial y microangiopatía trombótica en COVID-19: tratamiento con
MH Jafarazadeh Maivan, O. Rezaei, A. Zali, M. Hajiesmaeili, H. Shabanpour Dehbsneh, el inhibidor de la vía de la lectina narsoplimab. Inmunobiología 225, 152001 (2020).
A. Hoseyni Kusha, M. Taleb Shoushtari, N. Khalili, A. Soleymaninia, L. Gachkar, A. Khoshkar, Papel de la 159. R. Peffault de Latour, A. Bergeron, E. Lengline, T. Dupont, A. Marchal, L. Galicier, N. de Castro,
terapia con interferón en casos graves de COVID-19: El ensayo controlado aleatorio COVIFERON. L. Bondeelle, M. Darmon, C. Dupin, G. Dumas, P. Leguen, I. Madelaine, S. Chevret,
ciencia Reps.11, 8059 (2021). J.-M. Molina, E. Azoulay, V. Fremeaux-Bacchi; Core Group, Inhibición del complemento C5 en
144. DC Vinh, L. Abel, P. Bastard, MP Cheng, A. Condino-Neto, PK Gregersen, F. Haerynck, pacientes con COVID-19: ¿un objetivo prometedor?hematologica 105, 2847–2850 (2020).
MP Cicalese, D. Hagin, P. Soler-Palacín, AM Planas, A. Pujol, LD Notarangelo, 160. G. Miao, H. Zhao, Y. Li, M. Ji, Y. Chen, Y. Shi, Y. Bi, P. Wang, H. Zhang, ORF3a del virus COVID-19
Q. Zhang, HC Su, JL Casanova, I. Meyts; En nombre del Esfuerzo Genético Humano COVID, SARS-CoV-2 bloquea el ensamblaje mediado por el complejo HOPS del complejo SNARE
A. Aiuti, LM Arkin, A. Bolze, S. Charkravorty, J. Christodoulou, R. Colobran, BA Drolet, requerido para la formación de autolisosomas. desarrollo Celda56, 427–442.e5 (2021).
J. Fellay, PA Froidure, JW Pape, R. Halwani, TH Mogensen, G. Novelli, IB Resnick, 161. X. Hui, L. Zhang, L. Cao, K. Huang, Y. Zhao, Y. Zhang, X. Chen, X. Lin, M. Chen, M. Jin, SARS-CoV-2
A. Sediva, I. Tancevski, S. Turvey, Aprovechamiento de la inmunidad del IFN tipo I contra el SARS-CoV-2 con promueven la autofagia para suprimir la respuesta de interferón tipo I. Transducto de señal. Objetivo.
la administración temprana de IFN--. J. Clin. inmunol.41, 1425–1442 (2021). El r.6, 180 (2021).

162. T. Rein, Aprovechamiento de la autofagia para luchar contra el SARS-CoV-2: una actualización en vista de los recientes Expresiones de gratitud: Agradecemos a A. Walter por corregir el manuscrito. Fondos: El trabajo
esfuerzos de desarrollo de fármacos. J. celular. Bioquímica, (2021). en el laboratorio SRP cuenta con el apoyo de Independent Research Fund Dinamarca
163. NC Gassen, J. Papies, T. Bajaj, J. Emanuel, F. Dethloff, RL Chua, J. Trimpert, (0134-00008B, 0214-00001B y 1026-00003B), la Fundación Lundbeck (R268-2016-3927 y
N. Heinemann, C. Niemeyer, F. Weege, K. Hönzke, T. Aschman, DE Heinz, K. Weckmann, R276-2018-192), la Fundación Novo Nordisk ( NNF18OC0030274, NNF20OC0064301 y
T. Ebert, A. Zellner, M. Lennarz, E. Wyler, S. Schroeder, A. Richter, D. Niemeyer, NNF20OC0063436), y el Consejo Europeo de Investigación (786602). THM cuenta con el apoyo del
K. Hoffmann, TF Meyer, FL Heppner, VM Corman, M. Landthaler, AC Hocke, Fondo de Investigación Independiente de Dinamarca (0214-00001B) y de la Fundación Novo
M. Morkel, N. Osterrieder, C. Conrad, R. Eils, H. Radbruch, P. Giavalisco, C. Drosten, Nordisk (NNF20OC0064890 y NNF21OC0067157).Contribuciones de autor: SRP y THM
MA Müller, La desregulación del metabolismo y la autofagia mediada por SARS-CoV-2 concibieron conjuntamente la idea y realizaron colectivamente la evaluación crítica de la
descubre antivirales dirigidos al huésped. Nat. común12, 3818 (2021). literatura. SRP escribió el primer borrador con aportes significativos de THMSRP y THM
164. R. Knoll, JL Schultze, J. Schulte-Schrepping, Monocitos y macrófagos en COVID-19. Parte colectivamente finalizó y revisó el manuscrito.Conflicto de intereses: Los autores declaran que
delantera. inmunol.12, 720109 (2021). no tienen intereses contrapuestos.
165. F. Apel, L. Andreeva, LS Knackstedt, R. Streeck, CK Frese, C. Goosmann, KP Hopfner,
A. Zychlinsky, El sensor de ADN citosólico cGAS reconoce trampas extracelulares de neutrófilos.
ciencia Señal.14, (2021). Recibido el 24 de septiembre de 2021
166. R. Batabyal, N. Freishtat, E. Hill, M. Rehman, R. Freishtat, I. Koutroulis, Disfunción metabólica Aceptado el 8 de diciembre de 2021
e inmunometabolismo en la fisiopatología y la terapéutica de la COVID-19. En t. J. Obes. Publicado el 7 de enero de 2022
(Londres)45, 1163–1169 (2021). 10.1126/sciimmunol.abm5505

Vías inmunológicas innatas en la patogénesis de COVID-19
Søren R. Paludan Trine H. Mogensen
ciencia inmunol., 7 (67), eabm5505. • DOI: 10.1126/sciimmunol.abm5505
Ver el artículo en línea

https://www.science.org/doi/10.1126/
sciimmunol.abm5505 permisos
https://www.science.org/help/reprints-and-permissions
El uso del artículo de opinión está sujeto a la Términos de servicio
ciencia inmunología(ISSN ) es una publicación de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia. 1200 New York Avenue NW,
Washington, DC 20005. El títulociencia inmunologíaes una marca registrada de AAAS.
Copyright © 2022 Los autores, algunos derechos reservados; Licenciatario exclusivo Asociación Americana para el Avance de la Ciencia. Sin reclamo de obras
originales del gobierno de EE. UU.

Covid Fisiopatologia - En.es

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Covid Fisiopatologia - En.es

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Covid Fisiopatologia - En.es

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

CIENCIAI MM UNOLOGÍA | REVISIÓN

CORONAVIRUS Derechos de autor © 2022

Los autores, algunos

Vías inmunológicas innatas en la Derechos reservados;

patogénesis de COVID-19 Asociación Americana

INTRODUCCIÓN el intercambio de oxígeno-dióxido de carbono, una condición asociada con un

Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022

Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022 1 de 20

Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022

El perfil de expresión génica de los macrófagos pulmonares de COVID-19 (

hemofagocítica (HLH) y el síndrome de activación de macrófagos (15). Estas

Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022 2 de 20

Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022

Linfocitos innatos y adaptativos

subconjuntos de células T exhiben un profundo agotamiento inmunológico en

Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022 3 de 20

Infección productiva en células epiteliales y endoteliales de pulmón La

Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022

intercelular-1 y la molécula de adhesión de células vasculares-1 a través de un

Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022 4 de 20

Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022

Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022 5 de 20

Figura 4. Vías de la inmunidad innata en la patogenia de la COVID-19. Ilustración de

Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022

Los estudios genéticos, incluida la secuenciación completa del exoma de

acuerdo con esto, los estudios de asociación del genoma completo

encontrar autoanticuerpos neutralizantes de IFN tipo I en una pequeña

Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022 6 de 20

Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022

Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022 7 de 20

activación del inflamasoma Complemento

Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022

Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022 8 de 20

Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022

ORIENTACIÓN A LAS VÍAS INMUNOLÓGICAS PARA TRATAR LA COVID-19

Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022 9 de 20

Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022

PREGUNTAS CLAVE SIN RESOLVER EN LA COMPRENSIÓN DE

Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022 10 de 20

Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022

Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022 11 de 20

la fatalidad de la COVID-19 Salir. Enfermedad de muerte celular. 11, 921 (2020).

Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022

Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022 12 de 20

Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022

Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022 13 de 20

Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022

Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022 14 de 20

Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022

Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022 15 de 20

Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022

Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022 16 de 20

Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022

Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022 17 de 20

Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022

Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022 18 de 20

Descargado de https://www.science.org el 14 de enero de 2022

Paludan y Mogensen, ciencia inmunol.7, eabm5505 (2022) 7 de enero de 2022 19 de 20