PAC Neonato 4 L7

Libro 7
Bioprogramación fetal y obesidad
COORDINADOR
Dr. Javier Mancilla Ramírez
AUTOR
Dr. Arturo Cérbulo Vázquez
Copyright © 2016/ Intersistemas S.A. de C.V.
Diseñado y producido por:
PAC® Neonatología-4 / Libro 7 / Bioprogramación fetal y obesidad
Derechos reservados © 2016 Intersistemas, S.A. de C.V.

Todos los derechos reservados. Esta publicación está protegida por los derechos de autor. Ninguna parte de la misma
puede reproducirse, almacenarse en ningún sistema de recuperación, inventado o por inventarse, ni transmitirse de ninguna
forma ni por ningún medio, electrónico o mecánico, incluidas fotocopias, sin autorización escrita del editor.
ISBN 978-607-443-552-8 PAC® Neonatología 4 / Edición completa

ISBN 978-607-443-595-5 PAC® Neonatología 4 / Libro 7
Advertencia
Debido a los rápidos avances en las ciencias médicas, el diagnóstico, el tratamiento, el tipo de fármaco, la dosis, etc., deben
verificarse en forma individual. El (los) autor(es)y los editores no se responsabilizan de ningún efecto adverso derivado de la
aplicación de los conceptos vertidos en esta publicación, la cual queda a criterio exclusivo del lector.
Reproducir esta obra en cualquier formato es ilegal. Infórmate en:

info@cempro.org.mx
Créditos de producción
Cuidado de la edición: Dra. María del Carmen Ruíz Alcocer
Diseño de portada / Coordinación de producción: LDG. Edgar Romero Escobar
Diseño y formación de interiores: LDG. Marcela Solís Mendoza
Control de Calidad: J. Felipe Cruz Pérez
Impreso en México / Printed in Mexico
ii | PAC® Neonatología–4 | Libro 7

Autor
• Dr. Arturo Cérbulo Vázquez
• Médico Cirujano, Maestría en Biología Celular, Doctorado en

Inmunología
MESA DIRECTIVA
2015-2017
• Profesor de Posgrado, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas y
Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional
PRESIDENTE
• División de Enseñanza e Investigación Hospital de la Mujer,
Dr. Jorge Santiago Guevara Torres
Secretaría de Salud, Ciudad de México
• Investigador Nacional nivel 1, Sistema Nacional de Investigadores
VICEPRESIDENTE
cerbulo@hotmail.com
Dr. Raúl Villegas Silva
Coautores
SECRETARIO
Dra. Martha Esther Guel Gómez • Dra. Lourdes A. Arriaga Pizano
• Médico Cirujano y Homeópata, Maestría en Biomedicina Mo-
TESORERO lecular y Doctorado en Ciencias Químico-Biológicas
Dr. Macario Berrones Guerrero • Profesor de Posgrado, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas ,
Instituto Politécnico Nacional.
PROTESORERO • Profesor de Posgrado, Facultad de Medicina, Universidad Nacional
Dra. Edna Rocely Reyna Ríos Autónoma de México
• Investigador Asociado D, adscrita a la Unidad de Investigación
COORDINADOR GENERAL Médica en Inmunoquímica, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS
PAC® NEONATOLOGÍA
landapi@hotmail.com
• Dra. Claudia Janet Bautista Carbajal

• Doctorado en Ciencias Médicas
• Investigador en Ciencias Médicas “C”, Adscrita al Departamento
de Biología de la Reproducción
• Socio Activo de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología
• Premio en Investigación básica (SMNE), 2007; Estimulo Antonio
Ariza Cañadilla 2012 de la Fundación Mexicana para la Salud y
Fundación Mexicana para la Salud Hepática; Premio en Investig-
ación básica 2015 del Fondo Nestlé; Estimulo Investigador Joven,
CONACYT 2015
bautistacarbajal@yahoo.com.mx
PAC® Neonatología–4 | Libro 7 | iii

• Dr. Luis Daniel Campos Acevedo
• Médico Genetista
• Profesor titular de Genética Médica de la Universidad Autónoma de Nuevo León
• Profesor de Posgrado y Pregrado, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León
• Adscrito al Hospital Universitario José Eleuterio González de la Universidad Autónoma de Nuevo León
• Presidente (2015-16) del Colegio Mexicano para el Estudio y Tratamiento de los Defectos Congénitos
• Certificado por el Consejo Mexicano de Genética Humana
luisdanielc@yahoo.com
• Dra. Maitte De la Osa Busto
• Médico Pediatra
• Adscrita al Servicio de Urgencias Pediátricas, HGR num. 1, IMSS, Mérida, Yucatán
• Coordinadora del Programa Académico del Colegio de Pediatras de Yucatán
• Certificación vigente en Pediatría
dradelaosa@gmail.com
• Dra. María José Garcés Hernández
• Especialidad en Obesidad Infantil y del Adolescente, UNAM
majogarces7@gmail.com
• Dra. Guadalupe Nayely Garibay Nieto
•
Endocrinóloga Pediatra, Maestría en Ciencias Médicas
•
Educadora en Obesidad
•
Investigador en Ciencias Médicas, Hospital General de México Dr. Eduardo Liceaga, Secretaría de Salud
•
Jefa de la Clínica de Obesidad Infantil, Hospital General de México
•
Profesor Titular Curso de Alta Especialidad Obesidad Infantil y del Adolescente, UNAM
•
Profesor Asociado de Pediatría, Hospital General de México
•
Investigador Nacional Nivel 1, Sistema Nacional de Investigadores
•
Socio activo de la Sociedad Mexicana de Pediatría de la Sociedad Mexicana de Endocrinología Pediátrica, de la
Sociedad Médica del Hospital Angeles del Pedregal y de la American Association of Clinical Endocrinologists.
gngribay@hotmail.com
• Dra. Gloria Elena López Navarrete
• Investigador adscrito a la Clínica de Obesidad y Enfermedades Crónico-Degenerativas del Instituto Nacional
de Pediatría
• Profesor de Pediatría, Instituto Nacional de Pediatría, Facultad de Medicina, UNAM
iv | PAC® Neonatología–4 | Libro 7

Autores
• Académica Numeraria y Coordinadora Académica (2015-17) de la Academia Mexicana de Pediatría

• Socia activa de la Asociación Médica del Instituto Nacional de Pediatría, de la Asociación Mexicana de Pediatría,
y de la American Academy of Pediatrics
glopez29@yahoo.com
• Dra. Laura Elia Martínez Garza
• Médico Cirujano y Partero, Maestría en Ciencias Morfológicas, Doctora en Medicina con orientación
a la Pediatría
• Profesor Investigador de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Nuevo León
• Jefa del Departamento de Genética, Facultad de Medicina y Hospital Universitario “Dr. José E. González“,
Universidad Autónoma de Nuevo León
laelmar@yahoo.com.mx
• Dr. Arturo Perea Martínez
• Médico Pediatra Internista

• Coordinador de la Clínica de Obesidad y Enfermedades Crónico-Degenerativas y de la Clinica de Adolescentes
del Instituto Nacional de Pediatría
• Profesor de Pediatría, Instituto Nacional de Pediatría, Facultad de Medicina, UNAM
• Profesor y Tutor de Posgrado, ESM, IPN
• Profesor y Tutor de la Licenciatura en Nutrición, Universidad Intercontinental; y de la Maestría en Obesidad
y Comorbilidades, Universidad Iberoamericana
• Académico Numerario y Presidente (2015-17) de la Academia Mexicana de Pediatria
clinicaadolescentes.inp@hotmail.com
• MC Irám Pablo Rodríguez Sánchez
• Químico Biólogo Parasitólogo, Maestría en Ciencias y candidato a Doctor en Ciencias

• Adscrito al Departamento de Genética, Facultad De Medicina , Universidad Autónoma de Nuevo León
• Premio a la Juventud 2005 en Actividades Académicas; Tercer lugar en el Concurso Estatal en Salud 2012,
Nuevo León
iramrodriguez@gmail.com
• Dra. Eréndira Villanueva Ortega
• Médico Pediatra, Endocrinóloga Pediatra con Alta Especialidad de Obesidad Infantil

y del Adolescente
• Maestra en Ciencias Médicas
• Médico adscrito al Hospital Ángeles Metropolitano, Ciudad de México
PAC® Neonatología–4 | Libro 7 | v

• Certificación vigente en Pediatría y Endocrinología

pediaendocrino@gmail.com
• Dr. Miguel Ángel Villasís Keever
• Profesor Titular curso Especialización en Pediatría
• Académico Numerario de la Academia Mexicana de Pediatría
• Investigador Titular A, Unidad de Investigación en Epidemiología Clínica, UMAE Hospital de Pediatría, Centro
Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social
miguel.villasis@gmail.com
Dra. Elena Zambrano González
• Doctorado en Ciencias Médicas

• Investigador en Ciencias Médicas F, Adscrita al Departamento de Biología de la Reproducción del Instituto
Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán
• Socio Activo de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología
• Premio al mejor artículo en investigación básica 2015, Fondo Nestlé
• Certificación de Personal Ocupacionalmente Expuesto, POE, 2010 por el Instituto Nacional de Investigaciones
Nucleares
zamgon@yahoo.com.mx
Coordinador y compilador
• Médico Pediatra, Neonatólogo, Infectólogo; Maestría y Doctorado en Ciencias Médicas
• Profesor Investigador Titular C, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional;
Profesor de Posgrado, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México
• Adscrito al Hospital de la Mujer, Secretaría de Salud, Ciudad de México
• Académico Titular de la Academia Nacional de Medicina; Académico Correspondiente de la Real Academia
de Doctores de España
• Académico Titular y Vicepresidente (2015-17) de la Academia Mexicana de Pediatría
• Editor (2015-16) de la Revista Mexicana de Pediatría
• Presidente (2011-13) de la Federación Nacional de Neonatología de México
• Presidente (2007-09) del Consejo Mexicano de Certificación en Pediatría, Sección Neonatología
• Secretario Adjunto (2012-15) y Vocal del Comité de Educación (2015-17 de la World Associatio
of Perinatal Medicine
• Premio Doctor Miguel Otero Arce 2013, del Consejo de Salubridad General, México ; Premio Jalisco en
Ciencias de la Salud, 2004
drmancilla@gmail.com
vi | PAC® Neonatología–4 | Libro 7

Contenido
La obesidad materna y los mecanismos de programación en la progenie: modelos experimentales ....... 1

Introducción ........................................................................................................................................................................ 1
Antecedentes ........................................................................................................................................................................ 1
Panorama de los estudios de investigación en obesidad .................................................................................................. 1
Estudios con animales de experimentación ....................................................................................................................... 2
Discusión .............................................................................................................................................................................. 6
Conclusión ........................................................................................................................................................................... 8
Aspectos genéticos de la programación fetal de la obesidad ................................................................................. 9

Introducción ........................................................................................................................................................................ 9
Mecanismos involucrados en la programación fetal ................................................................................................... 9
Epigenética .......................................................................................................................................................................... 10
Metilación del ADN ............................................................................................................................................................. 10
Modificación de histonas .................................................................................................................................................. 11
MicroRNAs ............................................................................................................................................................................ 12
Condiciones maternas y epigenética de la programación de obesidad ................................................................. 12
Obesidad materna .............................................................................................................................................................. 13
Diabetes gestacional .......................................................................................................................................................... 13
Inflamación y estrés oxidativo en la programación fetal ............................................................................................ 15

Introducción ........................................................................................................................................................................ 15
La inflamación como respuesta al daño ......................................................................................................................... 15
La activación de la inflamación ........................................................................................................................................ 16
El estrés oxidativo como producto de la inflamación .................................................................................................. 18
La obesidad como estado inflamatorio crónico ........................................................................................................... 18
La restricción nutricional y regulación negativa de la inflamación periférica ......................................................... 20
La obesidad y la desnutrición como factores activos de la programación fetal .................................................... 20
Conclusión ........................................................................................................................................................................... 22
Nutrición y lactancia en bioprogramación fetal ............................................................................................................ 23

Introducción ........................................................................................................................................................................ 23
Definición ............................................................................................................................................................................. 24
Nutrición prenatal ............................................................................................................................................................... 24
Desnutrición materna ........................................................................................................................................................... 24
Sobrenutrición materna ........................................................................................................................................................ 25
Nutrición posnatal .............................................................................................................................................................. 26
Efecto de la lactancia en el sobrepeso y la obesidad .................................................................................................. 28
PAC® Neonatología–4 | Libro 7 | vii

Introducción de alimentos sólidos .................................................................................................................................. 30

Recomendaciones generales para favorecer una alimentación saludable
en los primeros dos años de vida ................................................................................................................................ 31
Obesidad materna y programación fetal ........................................................................................................................ 33

Introducción ........................................................................................................................................................................ 33
Obesidad en embarazadas ............................................................................................................................................... 33
Impacto de la obesidad materna en sus hijos ............................................................................................................... 34
Estrategias para disminuir sobrepeso y obesidad en embazadas ............................................................................ 36
Conclusiones ....................................................................................................................................................................... 37
Biodesprogramación. ¿Una propuesta viable de prevención temprana? ........................................................... 38

Introducción ........................................................................................................................................................................ 38
Fundamentos del proceso de bioprogramación metabólica .................................................................................... 38
Biodesprogramación .......................................................................................................................................................... 40
El sistema de regulación de la vitamina D ........................................................................................................................... 43
Regulación epigenética del receptor de vitamina D .......................................................................................................... 43
Perspectivas .......................................................................................................................................................................... 44
Enfermedades en la infancia y deficiencia de vitamina D .......................................................................................... 45
El caso de la vitamina D y las enfermedades de la gestante ...................................................................................... 46
Conclusiones ....................................................................................................................................................................... 46
Referencias .............................................................................................................................................................................. 49
viii | PAC® Neonatología–4 | Libro 7

La obesidad materna y los mecanismos de programación
en la progenie: modelos experimentales
Dra. Claudia Janet Bautista Carbajal
Dra. Elena Zambrano González
INTRODUCCIÓN cos del crecimiento, teniendo efectos a largo plazo,12

por lo que durante la gestación y lactancia es de suma
Antecedentes importancia que la madre suministre a su descenden-
cia los nutrientes adecuados en la proporción correc-
Dentro de los sectores de la población afectados por ta para el óptimo desarrollo, diferenciación celular y
el desarrollo de obesidad en México, se encuentran maduración de órganos y sistemas, lo que permitirá
las mujeres en edad joven y reproductiva así como los un buen funcionamiento y homeostasis corporal.13
niños en edad escolar. En el primer grupo, la prevalen- Aunque existen estudios epidemiológicos y experi-
cia de obesidad ha incrementado hasta 35 % al año mentales que tratan de explicar los mecanismos por
2012; mientras que en el sector infantil, se observó los cuales la malnutrición materna conlleva a la predis-
una prevalencia nacional combinada de sobrepeso posición de un fenotipo alterado en la vida temprana
y obesidad en 2012 de 34.4%, esto de acuerdo a la y adulta de la progenie, a la fecha no se ha abordado
última Encuesta Nacional de Nutrición.1 El desarrollo toda la gama de rutas celulares, moleculares, bioquí-
de obesidad infantil puede ser resultado no sólo de micas y fisiológicas responsables de las alteraciones
las condiciones de sedentarismo, estilos de vida y ali- del fenotipo de la cría. El propósito de este capítulo es
mentación, sino también de las condiciones nutricio- recopilar información sobre estudios representativos
nales y funciones metabólicas de la madre, pues se ha en modelos animales que proporcionen evidencia de
observado que la madre obesa predispone al feto y los efectos de la programación temprana y el desarro-
neonato en crecimiento a desarrollar enfermedades llo de enfermedades en la vida adulta de su descen-
metabólicas desde la niñez y en mayor grado, en la vida dencia.
adulta.2 Dentro de estos efectos adversos que la obesi-
dad en el embarazo y lactancia ocasionan en la progenie, Panorama de los estudios
se encuentran características del síndrome metabólico, de investigación en obesidad
como resistencia a la insulina, hiperglucemia, aumento de
tejido adiposo abdominal y presión arterial alta.3 Estudios Los principales objetivos de la investigación son, por
epidemiológicos4-6 y evidencias experimentales7-9 han un lado, describir la distribución de las enfermedades
demostrado la relación entre obesidad materna du- y eventos de salud en poblaciones humanas y, por otro
rante el desarrollo temprano con la predisposición de lado, contribuir al descubrimiento y caracterización
alteraciones en el fenotipo en la vida adulta de la pro- de las leyes que gobiernan o influyen en estas condi-
genie. De estas evidencias ha surgido la hipótesis de ciones. Los eventos de la historia en el mundo nos
“los orígenes en el desarrollo de la salud y la enferme- han permitido realizar análisis retrospectivos que
dad”, DOHaD, por sus siglas en inglés, que propone nos han apoyado a determinar algunos cambios que
que la malnutrición fetal desencadena adaptaciones han ocurrido en la fisiopatología de la población a nivel
endocrinas que cambian permanentemente la morfo- mundial; sin embargo, resultan incompletos para el en-
logía, fisiología y el metabolismo del individuo.10,11 Esta tendimiento de los eventos celular, molecular y fisioló-
programación se lleva a cabo durante periodos críti- gico que rigen las diferentes enfermedades.
PAC® Neonatología–4 | Libro 7 | 1

Uno de los principales retos en investigación es in- esta problemática en obesidad que se considera
tentar explicar por qué se da la obesidad y las enfer- ya una epidemia mundial que no sólo afecta a los
medades derivadas de ello. Estudios epidemiológicos de sectores de salud a nivel hospitalarios y recursos
D. Barker14-16 fueron pioneros en entender cómo ocurren económicos, sino también en la fuente de trabajo
estos cambios en humanos, a partir de retos que han a través del rendimiento laboral, y en los núcleos fa-
sucedido en el medio ambiento como lo fue la segunda miliares debido al tiempo extra que requieren estas
guerra mundial o bien, caracterizar lo que pasa en una personas que sufren de obesidad. Por lo que con
población que cambia de ambiente social o ambiental; cierto ahínco es de gran interés tratar de resolver
sin embargo, por consideraciones éticas no se ha per- esta problemática en salud, pero también encontrar
mitido terminar de entender todos estos cambios feno- las casusas y trayectoria histórica que tiene esta epi-
típicos que determinan al individuo y que deterioran su demia mundial.
salud a corto o largo plazo. Los experimentos con anima-
les tienen su base en el hecho de que son modelos de Modelos de programación en roedores
apoyo para entenderlos mecanismos y rutas celulares
y dar el sustento científico y reproducible a los eventos Los estudios con ratas de experimentación se han
epidemiológicos que se han reportado hasta el momen- utilizado ampliamente debido al bajo costo y al alto
to, de tal menara que las instancias de salud puedan número de crías en la camada, así como sus tiempos
brindar información fidedigna y contundente que pueda cortos de gestación y lactancia lo que permite dar
convencer a la población de la problemática en salud seguimiento controlado al experimento, estudiar a
que estamos viviendo. las crías a largo plazo y realizar estudios transgene-
racionales. La importancia de estos estudios reside
Estudios con animales en que las crías son alimentadas desde el destete y
de experimentación durante toda la vida con dieta control, de tal forma
que cualquier efecto adverso es el resultado del es-
En general, los modelos más usados en experimen- tado fisiológico y el ambiente materno y no de los
tación básica para tratar de entender los eventos de hábitos de la cría como actividad física y nutrición.
la programación intrauterina por la obesidad mater-
na han sido los roedores, las ovejas y los primates En ellos se ha evaluado el efecto de la programa-
no humanos. Estos modelos biológicos tienen dife- ción del desarrollo en el metabolismode las crías
rentes características que los hacen a cada uno im- con diversos modelos de malnutrición materna, los
portante en el área de investigación y ninguno deja más utilizados son con dietas bajas en proteína17
de ser útil para el entendimiento y caracterización y en el extremo opuesto dietas altas en grasas26,27
de los procesos de la programación intrauterina, en y azúcares durante la gestación y/o lactancia.22 En
estos modelos se han probado diferentes tipos de estos estudios se prueba que las crías provenientes
intervención como son dietas bajas en proteína17-19 de madres malnutridas generan un patrón metabó-
o altas en grasa,20-22 o modificadas en el contenido lico desordenado, ya que estas crías no tienen dife-
de azúcar22 e incluso se han utilizado fármacos y su- rencias en el peso corporal y la ingesta de alimento,
plementos.23,24 Así como también se han hecho es- pero si aumento en su índice de resistencia a la in-
tudios a largo plazo8,25 o de tipo transgeneracional o sulina, así como mayor concentración de triglicéri-
con divergencia de género.8 dos en la vida adulta.17,28,29
Actualmente las instancias de salud y gubernamen- Con respecto a la obesidad materna en ratas con un
tales trabajan conjuntamente para poder resolver patrón nutrimental rico en grasa (HFD por sus siglas en
2 | PAC® Neonatología–4 | Libro 7

La obesidad materna y los mecanismos de programación en la progenie: modelos experimentales
inglés high fat diet- fed mothers), para inducir obesidad bado el incremento de peso, aumento en el índice
materna (actualmente es el modelo más utilizado) han de adiposidad y elevadas concentraciones séricas
demostrado mayor peso corporal en las crías, con un ín- de leptina, así como hígado graso en las madres.
dice de adiposidad más elevado, así como el desarrollo Mientras que en la progenie, a pesar de ser alimen-
de hiperglucemia y lípidos hepáticos al destete, compa- tadas con dieta control durante toda su vida, se
radas con las crías de madres control.20,30-32 Este modelo observó que tanto en hembras como en machos no
ha permitido establecer una clara relación entre el medio existe diferencia de peso al nacimiento, ni al deste-
ambiente materno y el desarrollo de enfermedades en la te (día 21 posnatal), pero sí incremento en el peso,
vida adulta de la progenie, enfermedades directamente tejido adiposo hipertrofiado, hiperleptinemia y tri-
vinculadas con el síndrome metabólico. gliceridemia desde edades tempranas, y se acen-
túa con la edad hasta los 800 días, lo cual equivale
En ratones con el modelo de exceso de nutrición ma- a una rata anciana (Figura 1).27
terna crónica alta en grasa, se observó que la proge-
nie era hiperfágica y que ello reducía la locomoción, Finalmente, otros modelos que han permitido explo-
por tanto, las crías de estos ratones aumentaban la rar la obesidad materna y sus efectos en las crías son
adiposidad, presentando desarrollo celular de adipo- los roedores genéticamente predispuestos a la obe-
citos correspondientes a 6 meses de edad, cuando sidad, como ejemplo son: 1) el ratón obeso agouti,36
estos ratones tenían sólo 3 meses.3 Otro grupo de in- en el que la descendencia fue más pesada al naci-
vestigación demostró, que la descendencia de ratas miento que la resultante de la cruza con ratones nor-
madres alimentadas durante gestación y la lactancia males; 2) otro modelo es el ratón con receptor de lep-
con dietas altamente procesadas, ricas en grasa e tina heterocigoto deficiente en el receptor (lepRdb)
hidratos de carbono (las cuales son muy agradables que se usa para explicar la obesidad materna, debido
al paladar de estos animales) tenían mayor ganancia a que durante el embarazo aumenta de peso por el
de peso y preferencia al consumo de productos gra- exceso de alimentación.37 En este modelo, fruto de
sos, azucarados y salados cuando eran adultas.33,34 lepd/b las hembras provenientes de estas madres son
más pesadas que los controles, independientemente
En general, la mayoría de los estudios donde se del genotipo. Sin embargo, este modelo se complica
analiza a la progenie que proviene de madres que por el hecho de que las madres también presentan
consumieron dietas altas en grasa con sobrepeso, diabetes gestacional espontánea.
reportan que la camada tenía menor peso, esto
también correlacionado con: 1) el periodo en el que Los modelos con roedores para probar los mecanis-
se expuso a la rata madre a desarrollar obesidad,33 mos por los que se genera la programación metabó-
2) las diferencias en la duración del consumo de lica del desarrollo de las crías han sido ampliamente
dietas altas en grasa (es decir, crónica o sólo du- explorados con diferentes tipos de modelos biológi-
rante la gestación y lactancia),3) la composición de cos, dietas, exposición a fármacos, variantes genéti-
ácidos grasos de las dietas, lo cual permite explicar cas, intervenciones con ejercicio o cambios ambien-
los cambios en el fenotipo alterado de la descen- tales, etc. Una de las características más interesantes y
dencia y por qué en algunos casos estos trastornos significativas de la programación del desarrollo se ha
en la fisiología de la cría suceden de manera tem- encontrado en estudios transgeneracionales donde
prana y otros de forma más tardía.35 se ha visto que consecuencias adversas del ambiente
intrauterino inadecuado pueden pasar a través de las
Nuestro grupo de investigación, utilizando ratas ma- generaciones de madre a hija a nieta; en otros térmi-
dres obesas con dietas hiperlípidicas, ha compro- nos, los mecanismos que no involucran cambios ge-

Madre obesa (F0)

alimentada con dieta alta en grasa Crías (F1) alimentadas con dieta control
Tejido adiposo
Hipertrigliceridemia
hipertrofiado
ia
00
Triacilgliceroles
T. adiposo viceral
(% peso corporal)
nc
1.2
e
1.0 80
nd
(mg/dL)
0.8
ce
60
s
0.6
De
40
0.4
20
0.2
Efectos a corto plazo 0.0 0
C OM C OM
Tejido adiposo
Obesidad hipertrofiado Hígado graso
Peso corporal
Leptina
Hígado graso
Efectos a largo plazo
F1 Representación esquemática en el modelo biológico de roedores de los efectos de la obesidad materna (F0) inducida
con dieta experimental alta en grasa sobre los procesos de adaptación materna y cambios adversos en las crías (F1)
alimentadas con dieta control, a corto y largo plazo.
néticos sino la expresión alterada de los genes: quie- la primera generación a nivel del hipocampo ventral y
re decir exposición directa a la condición negativa que se expresó por cambios en la conducta también
durante la vida fetal y/o neonatal, de tal forma que el lo manifestó la segunda generación,39 revelando así
fenotipo fisiológico de alguna enfermedad puede ser un daño que persiste a través de las generaciones
transmitido a través de las generaciones mediante la tanto por la vía materna como por la paterna.
línea germinal sin que las generaciones subsecuentes
hayan estado directamente en contacto con el factor Hasta el momento podemos decir que es necesario
tóxico o adverso. Nosotros hemos reportado que ratas seguir profundizando en los mecanismos celulares
(F0) con malnutrición en el embarazo y/o la lactancia y moleculares que se ven afectados en la descen-
hacen que sus crías38 hembra (F1) incrementen la re- dencia por los eventos de la programación materna
sistencia a la insulina, pasando los efectos adversos y fomentar proyectos de investigación enfocadas
metabólicos a la siguiente generación (F2). Por la vía al estudio de intervención, prevención y detección
paterna,39 también se demostró que las crías macho temprana de los factores de riesgo materno que po-
(F1) aumentan la tendencia a explorar ambientes des- nen en peligro no sólo la salud materna sino la de su
conocido y que al aparear estos machos con hem- descendencia a través de las generaciones.
bras no experimentales tuvieron un linaje hembra (F2)
semejante a ellos, lo cual nos hace demostrar que la Modelos de programación en ovejas
abuela (F0) que tuvo el reto nutricional durante la ges-
tación y lactancia hace que su hijo y nieta, lo cuales no En el caso concreto de la oveja, diversos investiga-
fueron expuestos a ninguna condición adversa, ten- dores han destacado la importancia y relación que
gan daño a nivel de la conducta innata y exploratoria, tienen los experimentos en programación y su rela-
demostrando que la programación negativa que tuvo ción con el humano, esto debido a que la anatomía

y fisiología del animal se asemeja más al humano trol.47,48 Otros estudios han probado que la madre
que los roedores,40 además de que las ovejas tie- hace un máximo esfuerzo por aumentar la eficien-
nen una gestación y un periodo de lactancia muy cia de la placenta y evitar el aumento de transporte
semejantes a los del humano, y que los procesos de de lípidos lo cual modifica el crecimiento fetal;21,49,50
maduración de órganos especialmente referentes a sin embargo, al final de la gestación sin duda existe
metabolismo en las crías es parecido. incremento en el peso al nacimiento con desarrollo
de enfermedades en las crías desde etapas tempra-
Con respecto al modelo de obesidad materna, se ha nas.45,51 Otros estudios han observado incremento
descrito que se incrementan la incidencia de riesgo de las concentraciones de glucosa e insulina fetal,
de aborto durante la gestación y que hay aumen- así como la función cardiaca deteriorada por daño
to de 30% del peso al nacimiento de las crías.41,42 a nivel celular y molecular pero también daño en el
Además que durante la primera mitad de la gesta- corazón a nivel de la fosforilación de la proteína AMP
ción hay hipotermia, lo cual se asocia con menor cinasa, reducción en la vía de la señalización car-
tamaño en la placenta, menor flujo de sangre en el dioprotectora y aumento en la vía de señalización
cordón umbilical y por tanto menor flujo de aminoá- de estrés en comparación con los controles.11,47 En
cidos, glucosa y oxígeno43,44 y mayor transporte de resumen, los resultados de estos estudios apoyan
grasa45,46 y durante los últimos meses de gestación que las dietas altas en grasa en madres en etapa re-
hay incremento en la adiposidad, el diámetro de los productiva comprometen el establecimiento de la
adipocitos, el contenido de lípidos, la expresión de placenta lo cual es responsable de las complicacio-
transportadores de nutrientes y la síntesis de enzi- nes en el desarrollo fetal y progreso de enfermeda-
mas de ácidos grasos comparadas con el feto con- des en la vida adulta de la progenie (Figura 2).
Madre obesa (F0)

alimentada con dieta alta en grasa Crías (F1) alimentadas con dietas control
Feto Peso de la cría a la semana 12 de vida
Placenta
160
Peso corporal (kg)
Flujo de:
Oxígeno 120
Aminoácidos Descendencia
80
Proteínas
Glucosa 40
C OM
Peso corporal
Madre Tejido adiposo

Ácidos grasos
Peso corporal Tamaño adipocito
Tiempo de gestación
F2 Representación esquemática en el modelo biológico de la oveja, de los efectos de la obesidad materna (F0) inducida
con dieta experimental alta en grasa y los cambios en el metabolismo materno, así como el daño a la descendencia
desde la etapa fetal hasta los primeros días de vida extrauterina en la cría (F1) alimentada con dieta control.

Modelos de programación en primates hembras desarrollaban resistencia en la expresión

no humanos génica, por tanto, una desregulación de la homeos-
tasis de lípidos hepáticos. Otros estudios53 demos-
Debido al alto grado de conservación genética, ana- traron que madres con dieta alta en grasa durante la
tómica y fisiológica, los primates son los mejores gestación inducía en el feto restricción en el creci-
modelos para entender los procesos biológicos hu- miento debido a la obesidad materna así como tam-
manos, cabe mencionar que no existe ningún otro bién existían signos de enfermedad de hígado gra-
modelo animal más adecuado, que nos pueda apor- so, aumento de los triglicéridos, comparados con
tar información estadística que se puede correlacio- el control. Estos cambios metabólicos observados
nar directamente con el humano.52 La desventaja de en la vida fetal de las crías provenientes de madres
este modelo es el alto costo de los experimentos y obesas, persisten en la edad adulta y fueron acom-
que se requiere de espacios grandes e instalaciones pañados por un aumento del doble de porcentaje
adecuadas para poder llevar a cabo los estudios y de de grasa corporal. Por lo que estos datos muestran
un equipo de personal especializado, lo que lo vuel- claramente que la inducción de obesidad materna
ve inaccesible para muchos de los investigadores, por dietas altas en grasa durante el embarazo con-
especialmente en países en vías de desarrollo. duce a alteraciones metabólicas que persisten en
la vida adulta de la descendencia alimentada con
Para probar los efectos adversos de la programa- dieta control y en específico, en las crías se observa
ción sobre los modelos de obesidad materna, estos el aumento del apetito, la desregulación de la glu-
experimentos han demostrado en la descendencia cosa y la secreción de insulina es insuficiente, esto
alimentada con dieta control, proveniente de ma- acompañado de resistencia a la leptina, que con el
dres sometidas a dietas altas en grasa, cambios en tiempo aumenta ya que estos animales en estudios
el metabolismo, incluyendo los siguientes paráme- a largo plazo envejecen más rápido por aumento en
tros: aumento en el peso corporal del adulto acom- el peso y hay múltiples características del síndrome
pañado de alto porcentaje de índice de adiposidad, metabólico, aumento en el tamaño del adipocito57
aumento de glucosa en sangre y triglicéridos con entre otros (Figura 3).
reducción a la sensibilidad de insulina, lo que gene-
ra mayor deposición de lípidos, con subsecuentes DISCUSIÓN
defectos en el metabolismo de los ácidos grasos en
el hígado adulto, así como el aumento de las con- Los estudios de programación materna en diversos
centraciones de leptina y alteraciones hipotalámi- modelos animales los cuales han utilizado dietas
cas de neuropéptidos que regulan el apetito.53-55 altas en grasa en la madre, buscan semejanzas al
estilo de vida actual de nuestra sociedad,11 donde
Por tanto, los estudios en primates no humanos han la preparación de alimentos caseros ha disminuido
probado que la obesidad materna altera el metabo- casi por completo y la compra de comidas rápidas
lismo del hígado en la descendencia54,56 y que las ha aumentado de manera drástica. Desafortunada-
disfunciones asociadas a esto también son de acuer- mente no hay una norma en México que regule la
do al sexo, ya que Bayoly colaboradores33 demostra- preparación de estos productos en cuanto al tipo y
ron que los machos desarrollaban esteatosis hepá- concentración de grasas o el número de veces que
tica, lo cual altera la expresión de genes asociados son usadas estas grasas para preparar estos pro-
con la sensibilidad a la insulina y aumento en la lipo- ductos, como ejemplo, utilizar el mismo aceite para
génesis y la oxidación de lípidos, mientras que las cocinar o freír los productos. Hasta el momento el

Madre obesa (F0) alimentada

con dieta alta en grasa Crías (F1) alimentadas con dieta control
Descendencia adulto
Descendencia joven
Descendencia
Recién nacido
1) Mayor ganancia de peso 1) Aumento del apetito

1) Bajo peso 2) Hígado graso 2) Desregulación de la glucosa
2) Hígado graso 3) Aumento del doble 3) Secreción de insulina insuficiente
del porcentaje de grasa 4) Resistencia a la leptina
corporal 5) Envejecimiento prematuro
F3 Representación esquemática en el modelo biológico de primates no humanos, de los efectos de la obesidad materna
(F0) inducida con dieta experimental alta en grasa y los efectos en el metabolismo de la descendencia (F1) alimentada
con dieta control, desde las primeras etapas del nacimiento hasta la vejez.
gobierno de México se ha encargado de regular la nes de triglicéridos, glucosa y proteínas circulantes

disposición de grasas de desecho a través de la Nor- que son consumidas por las dietas,26,63 lo cual gene-
ma Mexicana PROY-NMX-F-D6B-SCFI-200758 y no ra de manera involuntaria un almacén desmedido
del manejo de grasas para consumo humano, por lo de éstas, motivos que van a conllevar al desarrollo
que hoy sabemos con seguridad que diversos co- de enfermedades cardiovasculares, dislipidemias,
mercios dedicados a la preparación de alimentos no diabetes, obesidad, hígado graso, hipertensión y la
tienen ningún cuidado en el manejo de grasas y que muerte.63,64 Desafortunadamente en México no hay
lo que estamos consumiendo se está convirtiendo políticas en salud de la mujer en edad reproductiva,
en productos tóxicos que están poniendo en riesgo que capaciten, instruyan e informen a este grupo de
la salud de la población, teniendo mayor vulnera- la población de su estado nutricio, estilo de vida y
bilidad las mujeres en edad reproductiva,59,60 dado educación nutricional que deben adoptar para re-
que no sólo daña su salud, sino la de su descenden- ducir los riesgos de la programación negativa en
cia, programándola negativamente desde etapas la vida temprana y adulta de la descendencia y no
tempranas a la mala maduración y establecimiento sólo eso, tampoco hay suficiente información que
de órganos encargados de la homeostasis del me- demuestre que estos daños generados en su es-
tabolismo como es el hígado, páncreas y tejido adi- tado de salud y en la de su descendencia pueden
poso61,62 causando daños en el catabolismo y ana- persistir a través de las generaciones, formando así
bolismo de lípidos y generando un desequilibrio no una nueva sociedad que va a presentar daños a to-
sólo en la síntesis de proteínas sino en la acción de dos los niveles, pero aún más complejo, saber que
hormonas encargadas de censar las concentracio- estos daños no fueron heredados a través de los

genes, si no son el resultado de una sociedad y am- previene el desarrollo de la obesidad en la mujer
biente desordenado. La investigación básica debe antes de los años reproductivos.11,62 La intervención
seguir probando insistentemente en sus diversos en el embarazo, así como la mayoría de las áreas de
modelos biológicos las causas y motivos de los pro- la salud, necesitan bases firmes y evidencias cientí-
cesos de la programación intrauterina y el desarro- ficas reproducibles. Las evidencias que ayudarían a
llo de enfermedades en la descendencia, para crear persuadir a las mujeres obesas de reducir su índice
consciencia ciudadana del tipo de población que de masa corporal ya sea antes o durante el embarazo,
estamos creando. Los estudios en animales de ex- serían dos: primero que la obesidad materna es
perimentación, más allá de lo que científicamente dañina para la madre y la progenie en muchos
se descubra, tratan de concientizar al ser humano sentidos y segundo, que la disminución apropiada
respecto a los cambios fisiopatológicos que está del índice de masa corporal y de ingesta de alimentos
teniendo la especie humana; sin dejar por un lado puede proporcionar beneficios significativos para
el respeto que debemos sentir por los animales uti- ellas y sus hijos. Sin embargo, no toda la responsa-
lizados, es importante mencionar y resaltar que con bilidad debe recaer en la mujer en edad reproductiva.
su vida pagan la salud del humano. Las decisiones y estilo de vida que se tenga en el
presente afectarán la calidad de vida de nuestros
CONCLUSIÓN hijos y nietos. La problemática nos incumbe a toda
la sociedad, autoridades, el sector salud, costum-
El incremento de obesidad en mujeres en edad re- bres familiares y culturales. Cuando una mujer está
productiva y las complicaciones que se generan a embarazada, la sociedad que la rodea está emba-
corto y a largo plazo tanto en la madre como en el razada, tomemos consciencia y luchemos por la
hijo, es motivo para desarrollar a la brevedad po- salud de nuestros niños, los que serán sin duda los
sible estudios sobre la prevención e intervención que ocupen nuestro lugar en la sociedad, en el área
que mejore la calidad de vida de ambos. Sin lugar a laboral y en el hogar y para que este conjunto fun-
dudas, la intervención con mayor posibilidad de cione adecuadamente se requiere de salud mental,
éxito es el cambio nutricional y de estilo de vida que emocional y física.

Aspectos genéticos de la programación fetal de la obesidad
Dra. Laura Elia Martínez Garza

Dr. Luis Daniel Campos Acevedo
MC Irám Pablo Rodríguez Sánchez
INTRODUCCIÓN anormales tiene un impacto negativo en el embarazo

dando lugar a consecuencias importantes para el de-
La programación de trastornos metabólicos en el hu- sarrollo y crecimiento del feto y la salud del producto
mano por experiencias durante la vida intrauterina en la vida posnatal.5
fue introducida por primera vez por Barker y colabo-
radores,1 quienes encontraron una fuerte asociación MECANISMOS INVOLUCRADOS
entre bajo peso al nacimiento y riesgo de enfermedad EN LA PROGRAMACIÓN FETAL
cardiovascular y diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) en la
vida adulta. Por otro lado, Ravelli y colabordores2 tam- Los mecanismos subyacentes que inician durante el
bién demostraron que experiencias en la vida posna- desarrollo y contribuyen a la predisposición de en-
tal temprana podían incrementar la susceptibilidad fermedades han sido poco estudiados. Diversas in-
para desarrollar en la vida adulta trastornos metabólicos. vestigaciones han revelado potenciales mecanismos
Dichas observaciones dieron lugar a la hipótesis de para el entendimiento de la programación metabólica
la programación fetal conocida también como “Ori- durante el desarrollo, como la señalización hormonal,
gen de la salud y enfermedad durante el desarrollo” modificaciones epigenéticas y la función mitocondrial.
o la hipótesis del “fenotipo ahorrador”.3 Esta teoría su-
giere que el feto se adapta a cambios adversos en el El epigenoma, como el prefijo lo indica, “por encima
medio intrauterino, tal como una deficiente nutrición de”, es el conjunto de compuestos químicos que se
materna; sin embargo, la afluencia de nutrientes en añaden al ADN (genoma), como una forma de re-
la vida posnatal puede dar por resultado el desarrollo gular la expresión de todos los genes del genoma,
de síndrome metabólico.4 sin involucrar modificaciones en la secuencia de
los nucleótidos. Dichas modificaciones epigenéti-
Actualmente se acepta, de manera inequívoca, que cas del ADN se reestablen en periodos específicos
exposiciones a diversos eventos durante el embara- del desarrollo y mantenidas a lo largo de la vida
zo, además de la falta de aporte nutricional, aumentan posnatal, por lo que se convierten en candidatas
la susceptibilidad del feto al desarrollo de un número importantes de las bases de la programación fetal.
importante de condiciones en la vida posnatal inclu-
yendo diabetes mellitus tipo 2, resistencia a la insulina, Recientemente, la reprogramación epigenética du-
hipertensión, osteoporosis y obesidad. Estas expo- rante las etapas tempranas de la vida, ha surgido
siciones tempranas del producto de la gestación a como una posible causa de alteración en la transcrip-
agentes adversos, se originan principalmente de una ción del ADN y la expresión génica en la vida adulta
condición materna que puede estar presente ya sea contribuyendo a la susceptibilidad para enfermeda-
antes o durante el embarazo, tales como: diabetes des.5 El presente capítulo se enfoca principalmente
gestacional, obesidad, excesiva ganancia de peso, a los mecanismos epigenéticos relacionados con la
preeclampsia, tabaquismo, desnutrición e insuficien- programación fetal y se presentan trabajos que los so-
cia útero-placentaria. Cada una de estas condiciones portan, realizados en humanos y otras especies.

EPIGENÉTICA en el establecimiento del perfil de expresión génica

tejido-específico, lo cual es un evento normal y esen-
La epigenética es un relativamente nuevo campo de cial en los procesos de desarrollo y diferenciación
investigación que está relacionado principalmente celular. Las marcas epigenéticas son mitóticamente
con la regulación de la transcripción génica a través estables pero pueden ser reprogramables en respues-
de modificaciones de la estructura del ADN pero no ta a estímulos tanto estocásticos como ambientales,
en la secuencia de nucleótidos. Se define como el tales como un cambio en la dieta, actividad física,
estudio de los cambios en la función de los genes, medio ambiente uterino y terapias farmacológicas.
heredables a través de los procesos de mitosis y Aunque sólo una parte del epigenoma muestra plas-
meiosis y que no pueden ser explicados por cambios ticidad y la mayoría de las marcas epigenéticas son
en la secuencia del ADN.6 relativamente estables a través del tiempo.
El control epigenético de la función génica involucra Actualmente se considera que existen tres mecanis-
modificaciones del genoma sin alterar la secuencia mos que están asociados a modificaciones epigené-
del ADN, lo cual es mediado por cambios en el patrón ticas: 1) Metilación del ADN, lo cual previene la trans-
de metilación del ADN o modificaciones del empa- cripción 2) Modificaciones químicas de las histonas
quetamiento de la cromatina a través del procesos (acetilación, metilación, ubiquitinación), lo que altera
como la acetilación, metilación o fosforilación. En la la estructura de la cromatina y por ende la transcripción
actualidad, esta rama de la genética investiga las ba- y 3) los miRNAs, por sus siglas en inglés (microRNA,
ses moleculares de la regulación del flujo de la infor- no codificantes), los cuales interfieren con la traducción
mación, incluyendo la expresión génica y función. Lo del RNA mensajero (mRNA).7
anterior no depende de la secuencia de bases en la
molécula del ADN heredada de los padres, sino de la METILACIÓN DEL ADN
regulación diferencial de los genes por factores am-
bientales en diferentes periodos en el transcurso de La metilación del ADN es el sistema epigenético más
la vida. estable y mejor entendido e involucra la adición de un
grupo metilo en el quinto carbón de las citosinas den-
Considerando que la vida de un individuo inicia en tro de los nucleótidos citosina-guanina (CpGs), proce-
el momento de la concepción y no al nacimiento, se so mediado por las ADN metil-transferasas (DNMT).
debe entender que el genoma del producto de la Los sitios CpGs a menudo se encuentran en grupo
concepción contiene toda la información para el de- dentro de la molécula de ADN y se conocen como
sarrollo de un individuo y que dicha información, fluye islas CpG, las cuales están localizadas en alrededor
del ADN al ARN y después a las proteínas. Los factores de 50 a 60% en las regiones reguladoras de los genes
que gobiernan este flujo contribuyen al desarrollo y que se transcriben.8
diferenciación de células, tejidos, órganos y sistemas
que formarán parte del fenotipo de un individuo.7 En la mayoría de los casos, las regiones altamente
metiladas (especialmente regiones promotoras) ac-
Aunque el código genético es compartido por la ma- túan para reducir la expresión de genes. Dado que las
yoría de las células en un organismo, cada tipo celu- marcas epigenéticas tienen el potencial de modular
lar de manera individual posee su propio patrón de la expresión génica, lo cual es un determinante im-
expresión génica que define su destino biológico. El portante de enfermedad, se ha sugerido que dichas
perfil epigenético está profundamente involucrado marcas pueden ser el mecanismo a través del cual la

Aspectos genéticos de la programación fetalde la obesidad
exposición a agentes adversos en el medio ambiente el empaquetamiento. Las histonas pueden ser modifi-
intrauterino dan lugar al desarrollo de enfermedades cadas por la adición de varios grupos químicos como
en la descendencia. metilación, acetilación, fosforilación. La acetilación de
las histonas da lugar a una conformación abierta de la
Uno de los retos de los investigadores en el campo cromatina y es regulada por la histona acetil transfe-
de la epigenética es la identificación y caracterización rasas (HATs)/ histona desacetilasas (HDAC), mientras
de las vías relacionadas con la homeostasis del peso que la metilación de las histonas promueve la confor-
corporal y el balance energético tal como la adipogé- mación cerrada de las proteínas y es regulada por las
nesis, inflamación, apetito, señalización insulínica, ter- histona metil transferasas (HMTs) e histona demetila-
mogénesis y utilización de nutrientes.9 sas (HDM).11
En un análisis bioinformático para la búsqueda de is- Dichas modificaciones de la estructura de las histo-
las CpG en las regiones promotoras de los genes rela- nas pueden activar o reprimir la transcripción. Ejem-
cionados con obesidad, se identificaron regiones con plo de ello es cuando ocurre metilación de la lisina 9
alta densidad de CpGs en genes implicados en adi- en la hisrona H3 (H3K9met), lo cual se asocia a una
pogénesis como el co-activador del receptor peroxi- represión transcripcional, mientras que cuando ésta
somal gamma (PPARGC1), el heterodímero pequeño ocurre en la lisina 4 (H3K4met), se asocia a activación
(NROB2), el receptor de glucocorticoides (NR3C1), el transcripcional. Una lisina puede tener hasta tres gru-
activador del receptor del proliferador peroxisomal pos metilos unidos, cada uno con diferentes efectos
gamma (PPARG), factor de crecimiento fibroblástico en la función regional. La acetilación se considera una
(FGF2), homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN), inhi- marca epigenética activadora que facilita la apertura
bidor de cinasas dependientes de ciclinas 1A (CDK- o espaciamiento de los nucleosomas, permitiendo un
N1A), y el receptor de estrógenos 1 (ESR1); en infla- mejor acceso de la función del genoma en promoto-
mación supresores de la señalización de citocinas 1 y res asociados al silenciamiento de genes.
3 (SOCS1/SOCS3), leptina (LEP) y el factor de necrosis
tumoral (TNF)A; en apoptosis, tales como la caspasa 9 En la actualidad existe un gran interés en las alteracio-
(CASP9); y en el metabolismo intermedio y señaliza- nes hepáticas inducidas durante el desarrollo, sobre
ción de la insulina, el polipéptido 1 de la subunidad las marcas epigenéticas y la susceptibilidad a enfer-
VIIa de la citocromooxidasa c (COX7A1), lipoproteína medades. En el campo de la programación durante el
lipasa (LPL), la 11-β hidroxiesteroide-deshidrogenasa desarrollo, algunos estudios han identificado al naci-
2 (HSD11B2), la proteína fijadora de ácidos grasos miento, modificaciones en las histonas (hiperacetila-
4 (FABP4), la caveolina 1 (CAV1), y la proteína fija- ción de la histona H3) del hígado de descendientes
dora del factor de crecimiento similar a la insulina 3 de ratas expuestas a insuficiencia útero–placentaria
(IGFBP3).10 Lo anterior sugiere que genes relacio- durante el embarazo. Estas modificaciones se aso-
nados con obesidad son candidatos a presentar cian a cambios en la expresión del gen regulador del
modificaciones epigenéticas que pueden activar o metabolismo, PGC-1α y el gen de la carnitin palmitoil
inactivar su función. transferasa (CPT1) que participa en la beta oxidación
de los lípidos. Lo anteriormente mencionado, resal-
MODIFICACIÓN DE HISTONAS ta la posibilidad de que puede haber cambios en el
metabolismo hepático de la descendencia, inducidos
Las histonas son componentes de los complejos de por la madre, a través de modificaciones en el código
proteínas (nucleosomas) que rodean al ADN durante de las histonas.12

Existen pocos estudios sobre la modificación de las la gestación se encontró que 23 microRNAs estaban
histonas en otros tejidos como el músculo. La regula- reducidos, particularmente el microRNA-709, que se
ción metabólica por el músculo esquelético se altera expresa mayormente en hígado y el cual está rela-
cuando existe restricción del crecimiento tanto en cionado con la proteína MECP2, fijadora de metilos
ratas como en humanos, la cual está asociada a una en sitios CpG y MBD6. Lo anterior es evidencia de la
expresión reducida del transportador de glucosa de- potencial asociación entre la programación fetal y las
pendiente de insulina (GLUT4).13 modificaciones epigenéticas mediada por regulación
de microRNA.14
Recientemente se ha demostrado que estos cambios en
la expresión de GLUT4 son mediados a través de des- CONDICIONES MATERNAS
acetilación y di-metilación en sitos específicos del gen Y EPIGENÉTICA DE LA
GLUT4 produciendo una disminución en la transcrip- PROGRAMACIÓN DE OBESIDAD
ción al nacimiento, que persiste durante la vida adulta.
A la fecha no es claro si la metilación transitoria del
Modificaciones epigenéticas tejido-específicas también ADN es una característica común de las interacciones
han sido observadas en islotes de páncreas de ratas ex- gen-medio ambiente incluyendo las relacionadas con
puestas a restricción de crecimiento intrauterino. El gen obesidad.15 Sin embargo, existe una serie de estudios
Pdx1 es un factor de transcripción esencial para el desa- realizados en humanos y otras especies que indican
rrollo y función de la célula beta y su expresión está redu- una fuerte asociación entre ciertas condiciones mater-
cida en las ratas con restricción del crecimiento así como nas y el desarrollo de obesidad en la descendencia en
en la vida adulta, lo cual ha sido asociado al desarrollo de la vida adulta. A continuación se presenta una serie de
diabetes. Lo anterior se atribuye a estados de metilación y estudios donde se muestra dicha asociación.
acetilación alterados de las histonas H3 y H4 así como a
hipermetilación de las islas CpG proximales al sitio promo- Diversos estudios han mostrado que la manipulación de
tor del gen. Estos hallazgos en el músculo esquelético y la condición materna puede impactar el estado de metila-
páncreas soportan el papel que tienen las modificaciones ción del ADN de la descendencia. En estudios realizados
epigenéticas tejido específicas en la descendencia, indu- en ratas alimentadas con una dieta restricta en proteínas
cidas por una condición materna alterada, sobre el fenoti- se observó disminución en la metilación del promotor
po tejido específico y el desarrollo de enfermedad.4 de los receptores hepáticos del proliferador peroxisomal
alfa (PPARα) y del receptor de glucocorticoides (GR), que
MICRO RNAS tienen un papel importante en el metabolismo de lípidos
y de glucosa. Esta hipometilación se observó también
Los microRNAs son pequeños ARNs no codificantes en la siguiente generación, lo cual soporta la premisa de
que afectan el proceso de transcripción génica. Algunos que los cambios epigenéticos pueden ser heredados y
estudios sugieren que juegan un papel importante en la por lo tanto aumentar la susceptibilidad a enfermedades
regulación de los niveles de metilación del ADN. El pa- metabólicas y que pueden ser transmitidos por genera-
pel de los microRNAs en la regulación epigenética es un ciones a través de mecanismos epigenéticos.5
concepto relativamente nuevo, existen pocos estudios
relacionados con la programación durante el desarrollo Algunos trabajos realizados en roedores han demos-
inducida por cambios en los microRNAs. trado que la suplementación dietética puede alterar
de manera importante el fenotipo heredable en el ra-
En un estudio realizado en hígado de descendientes tón. Se ha determinado que genes involucrados en
de ratas alimentadas con dieta alta en grasas durante la programación fetal, se encuentran bajo regulación

Aspectos genéticos de la programación fetalde la obesidad
epigenética, incluyendo el receptor de glucocorticoi- nucleares. Por lo que el incremento de lípidos circu-
des, Pro-opio-melanocortina (POMC), 11OH-esteroide lantes en la circulación fetal tiene el potencial de alte-
deshidrogenasa, leptina, factor liberador de cortico- rar la expresión génica durante el desarrollo y pueden
tropina, transportador de glucosa y los receptores del jugar un papel importante en los procesos de señali-
activador del proliferador peroxisomal.16 zación celular responsable del incremento de la sus-
ceptibilidad a enfermedades en el futuro.
OBESIDAD MATERNA
La elevación de lípidos circulantes se asocia con
La prevalencia de obesidad en las mujeres embaraza- inflamación en condiciones de obesidad. En otras
das se ha venido incrementando significativamente, especies se ha visto que las hembras embaraza-
con el consecuente aumento de niños expuestos dudas obesas la elevación de lípidos en la placenta se
rante el desarrollo a un “medio ambiente intrauterino asocia a activación de las vías de señalización de la
obeso”, lo que presagia un ciclo autoperpetuador de cinasa c-Jun N-terminal (JNK/c-jun) y del factor ace-
incremento de tasas de obesidad. Algunos estudios en lerador de la cadena ligera kappa de las células B
especies inferiores confirman los efectos de la sobrenu- activadas (NF-κB) mediante la activación del recep-
trición materna sobre la programación en el desarrollo. tor Toll- like 4 (TLR4) de los cuales los ácidos grasos
son ligandos conocidos. La activación de la señaliza-
Existe evidencia que indica que la exposición a la obe- ción inflamatoria también se asocia con incremento
sidad materna da lugar a un aumento de riesgo para de niveles de citocinas: factor de necrosis tumoral-α
desarrollar obesidad en la infancia y vida adulta. El (TNF-α), interleucina (IL)-1, IL-6, IL-8 y el mRNA de
aporte de nutrientes durante la gestación es depen- IL-18 en la placenta.18 Hallazgos similares han sido re-
diente tanto del estado nutricional de la madre como portados en madres obesas humanas así como acú-
de la transferencia de estos a través de la placenta. La mulo de macrófagos en la placenta.19 Por lo anterior,
obesidad y una dieta alta en grasas a menudo se aso- el proceso de inflamación materno-fetal representa un
cian con un elevado nivel de lípidos circulantes, infla- importante mecanismo que puede ser responsable
mación y resistencia a la insulina.17 de alteraciones en la programación de genes dando
lugar a un crecimiento anormal e incremento de sus-
Durante el embarazo estas condiciones dan por resul- ceptibilidad a enfermedades en la vida posnatal.6
tado un significativo incremento en la transferencia
de lípidos a través de la placenta con la consecuen- DIABETES GESTACIONAL
te exposición del feto a una mayor concentración de
lípidos en etapas tempranas de la gestación, más de Diversas hipótesis han sido propuestas para explicar la
lo normal. La exposición temprana y aumentada a los asociación entre diabetes mellitus gestacional (DMG)
lípidos es probable que se derive de un incremento en y el incremento del riesgo en la descendencia para
la expresión génica y proteica de los transportadores desarrollar diabetes y obesidad. Algunos autores han
de ácidos grasos placentarios (FATP1, FATP4 y CD36), sugerido que la hiperglucemia materna incrementa la
lo cual ha sido demostrado en ovejas obesas emba- transferencia de glucosa al feto, trayendo como conse-
razadas, además de la observación de elevación de cuencia incremento en la secreción de insulina por el
ácidos grasos libres, triglicéridos y colesterol en la pla- feto, lo cual provoca estimulación del crecimiento fetal
centa y los fetos.18 y macrosomia, que se asocia a obesidad. Se ha pro-
puesto que la hiperinsulinemia fetal y/o neonatal ocurre
Los lípidos son capaces de activar vías de señaliza- durante un periodo crítico del desarrollo del cerebro, lo
ción celular y actúan como ligandos de receptores que da lugar a una desorganización permanente de los

centros de regulación hipotalámicos y por consecuencia, específicamente la alteración en la programación

cia una alteración en la programación de los sistemas de este gen contribuye a la predisposición a obesidad
de regulación de energía. A pesar de estas hipótesis, a lo largo de la vida.18
los mecanismos moleculares a través de los cuales la
exposición intrauterina a la hiperglucemia produce La metilación del ADN y/o la modificación de las his-
obesidad y diabetes no son bien conocidos.20 tonas son mecanismos genéticos actualmente acep-
tados, como asociados al desarrollo de la programa-
Los efectos de la diabetes mellitus (DM) sobre el epige- ción de obesidad. Estas modificaciones epigenéticas
noma en las siguientes generaciones se han estudia- se han detectado en genes que regulan factores de
do en hijos de madres con DM gestacional y DM tipo crecimiento, la adipogénesis, el apetito, la homeos-
1 y comparados con madres sin DM. El nivel de meti- tasis de la glucosa, entre otros. Estos cambios están
lación de genes involucrados en crecimiento prenatal asociados a la exposición del feto a un medio ambien-
y posnatal (MEST) así como factores de transcripción te adverso como la obesidad y la diabetes mellitus y
como el gen del receptor de glucocorticoides (NR3C1) aunque los mecanismos exactos de la programación
se encontraron hipometilados en comparación con los no se conocen con exactitud, podrían dispararse por
controles hijos de madres sin DM. Cabe mencionar que factores hormonales, disruptores endocrinos, o nive-
en estudios realizados en adultos con obesidad mórbi- les circulantes de diferentes nutrientes, que desenca-
da se ha encontrado disminución de la metilación en el denan una serie de eventos tanto en lo general como
gen MEST comparado con individuos de peso normal. en lo particular en los tejidos, que llevan al individuo a
Los autores concluyen que la exposición intrauterina a desarrollar una susceptibilidad a la obesidad que deja
DM tiene efectos sobre el epigenoma de la descenden- una huella genética que incluso puede heredarse.

Inflamación y estrés oxidativo en la programación fetal
Dr. Arturo Cérbulo Vázquez

Dra. Lourdes A. Arriaga Pizano
INTRODUCCIÓN resulta en la programación fetal con repercusión en la

vida adulta; sin embargo, desde entonces se ha reco-
El desarrollo fisiológico de órganos y tejidos en la vida nocido que otro tipo de agresiones también tienen un
fetal depende del equilibrio entre fuerzas biológicas efecto similar; entre estas condiciones podemos citar
a través del desarrollo y la conservación evolutiva. la obesidad materna, toxicomanías, infecciones, entre
Recientemente hemos aprendido que condiciones otras. El presente capítulo analiza la participación del
de restricción nutricional y obesidad entre otras, son estado inflamatorio y del estrés oxidativo como facto-
el origen de diversas enfermedades que se expresan res participantes en quizá la mayoría de las agresiones
durante la vida adulta. y que constituyen en sí los mecanismos celulares cau-
santes del daño observado en la programación fetal.
El término “programación fetal” hace referencia al
efecto que tienen la exposición a condiciones adver- LA INFLAMACIÓN
sas durante la vida fetal y la observación de que tales COMO RESPUESTA AL DAÑO
efectos se expresan en algún punto de la vida extrau-
terina (en especial durante la vida adulta). Se han des- La inflamación es un mecanismo que participa acti-
crito algunas características generales de la progra- vamente en la defensa y reparación del daño que se
mación fetal, entre las que se ha observado que: 1) los presenta en respuesta a la agresión física, química o in-
efectos de la programación depende de la exposición fecciosa, además la inflamación participa en la organo-
en periodos críticos, 2) la exposición a la condición ad- génesis de tejido linfoide tanto en la vida adulta como
versa produce cambios típicamente permanentes, 3) fetal. Es entonces que la inflamación está presente tan-
generalmente la exposición produce cambios estruc- to en condiciones fisiológicas como fisiopatológicas
turales, 4) el desarrollo fetal también es afectado, 5) y actúa a diferentes niveles y en diferentes órganos,
la placenta participa activamente, 6) los mecanismos tejidos o sistemas (Figura 4). Tanto los componentes
placentarios, maternos y fetales pueden compensar solubles como los celulares de la inflamación están
las agresiones del ambiente fetal pero pueden produ- presentes en una gama extensa de organismos inver-
cir otros efectos secundarios (típicamente negativos) tebrados (como anélidos, moluscos o artrópodos) y
en el feto, 7) los mecanismos compensatorios posna- vertebrados (como peces, aves o mamíferos), lo que
tales pueden tener efectos negativos, 8) la exposición indica que la inflamación es un mecanismo altamente
en la vida fetal tiene efectos diferenciales a la exposi- conservado en la escala evolutiva; sin embargo, la par-
ción en la vida adulta o infantil, 9) los efectos deriva- ticipación coordinada de los elementos en la respues-
dos de la programación fetal pueden ser heredados, ta inflamatoria sólo se alcanza en animales con alto
y 10) se ha observado un efecto diferencial depen- grado de especialización.2 Específicamente en huma-
diente del género, típicamente los sujetos machos de nos, el inicio, progreso y mantenimiento de los signos
la especie son mayormente afectados de forma nega- cardinales de la inflamación (calor, rubor, tumor y limi-
tiva que lo observado para los sujetos hembras.1 Ori- tación de la funcionalidad), dependen en gran medida
ginalmente se observó que la restricción nutricional de la participación del sistema vascular.3

Eliminación
de microorganismo Daño físico
o químico
Inflamación
Infección
Reparación adecuada
de daño
Organogénesis
Tejido linfoide
linfoide normal
F4 La inflamación participa en varios procesos fisiológicos y fisiopatológicos como un elemento modulador de la respuesta
biológica.
El estudio de los mecanismos moleculares y celulares Asociados a Patógenos (PAMP, por sus siglas en
res de la inflamación ha sido abordado por diversos inglés).4
profesionales en el campo de la salud (como infectó-
logos, inmunólogos y microbiólogos, entre otros). A Las proteínas de choque térmico, el ácido desoxirri-
continuación revisaremos de forma general los me- bonucleico (ADN), el ácido úrico o el trifosfato de ade-
canismos que se desarrollan en la inflamación, para nosina (ATP, por sus siglas en inglés) son ejemplos de
posteriormente referirnos a dichos mecanismos y su moléculas con DAMP, mientras que el lipopolisacárido
participación en la programación fetal. (LPS) de la pared bacteriana de gramnegativos, el áci-
do lipoteicoico de bacterias grampositivas, o el ácido
LA ACTIVACIÓN ribonucleico de cadena doble (dsRNA, por sus siglas
DE LA INFLAMACIÓN en inglés) de algunos virus, son ejemplos de moléculas
PAMP. Tales patrones moleculares son reconocidos
El daño físico o químico de tejidos u órganos, así como por receptores en superficie o intracelulares, general-
la infección en los mismos, resulta en la liberación mente expresados por células de la respuesta inmu-
o exposición de patrones moleculares que hasta nológica innata; sin embargo, no sólo células de linaje
entonces estaban ocultos o no expuestos. Molécu- hematopoyético (leucocitos) sino también células epi-
las completas o una porción de ellas, son expuestas teliales y fibroblastos expresan receptores para PAMP
como resultado de a) daño físico o químico y son de- o DAMP, de forma genérica estos receptores son de-
nominadas como Patrones Moleculares Asociados nominados Receptores para Reconocimiento de Pa-
a Daño (DAMP, por sus siglas en inglés), o b) como trones (PRR, por sus siglas en inglés).
resultado de infección; es así como los mismos agen-
tes infecciosos (ya sea bacterias, virus, hongos o pa- Algunos de los Receptores de tipo Toll (TLR, por sus
rásitos) son los portadores de los Patrones Molecula- siglas en inglés), como TLR-2 o TLR-4, son PRR que se

expresan en superficie celular (por ejemplo, sobre ma- actúan sobre diferentes tipos celulares (fibroblastos,
crófagos o células dendríticas), donde se acoplan con células endoteliales o hematopoyéticas) amplificando
los PAMP, y de esta manera inician la activación celula respuesta.6,7
lar. De forma similar, los PRR intracelulares, como los
denominados Receptores con Dominio de Oligomeri- Específicamente, la IL-1 es un mediador central de la
zación y unión a Nucleótido (NOD-like receptors o NLR, respuesta inmunológica innata y de la inflamación. La
por sus siglas en inglés), se unen a PAMP o DAMP en el familia de IL-1 incluye: a) siete miembros con actividad
espacio intracelular. De cualquier manera, el reconoci- agonista (IL-1α, IL-1β, IL-18, IL-33, e IL-36α, IL-36β e
miento en superficie o intracelular a través de los PRR, IL-36γ), b) tres antagonistas (IL-1Ra, IL-36Ra e IL-38) y
desencadena una serie de reacciones de fosforilación c) una antiinflamatoria (IL-37), mientras que la familia
en proteínas, que finalmente induce la síntesis de citoci- del receptor para IL-1 (IL-1R) incluye a) seis cadenas
nas proinflamatorias o la muerte celular por apoptosis.4 que forman cuatro complejos, b) dos receptores que
no señalizan (IL-1R2 e IL-18BP) y c) dos regulado-
Los receptores TLR son la familia de PRR mejor des- res negativos (TIR8 e IL-1RAcPb).6 La gran variedad
crita. Son numerados del 1 al 11 (TLR-1 al TLR-11), de participantes de la familia de IL-1 y sus diversos
donde el TLR-4 es uno de los receptores mejor estu- mecanismos de regulación, evidencian la importan-
diados. El TLR-4, también es conocido como CD284, cia del sistema de IL-1 en la progresión y control de la
y junto con el co-receptor CD14 y la Proteína de Unión respuesta inflamatoria.
a LPS (LBP, por sus siglas en inglés) reconocen LPS,
la formación del complejo LPS-CD14-TLR-4 inicia la La síntesis de citocinas no sólo depende de la secuen-
secuencia de fosforilación y desfosforilación de pro- cia de activación que describimos previamente, es
teínas, tal cascada de activación es conocida como necesaria también la participación del denominado
transducción de señales. Al final de la vía de transduc- “inflamosoma”, este último es un complejo de proteí-
ción de señal por TLR el Factor de transcripción Nu- nas integrado es su mayoría por uno o dos miembros
clear kappa B (NFκB, por sus siglas en inglés) es un de la familia de NLR, estos receptores tienen un Do-
elemento regulador importante, de hecho en el factor minio de Pirina amino terminal (PYD por sus siglas en
de transcripción NFκB confluyen muchas de las seña- inglés) que permite su unión con la proteína asociada
les en la vía de activación por otros TLR, lo que final- a apoptosis (ASC, por sus siglas en inglés), a su vez la
mente induce la transcripción de genes que codifican proteína ASC tiene un Dominio de Reclutamiento y Ac-
para proteínas proinflamatorias como interleucina-1.5 tivación de Caspasas (CARD, por sus siglas en inglés),
lo que permite el reclutamiento de la procaspasa-1 al
Las citocinas proinflamatorias son mediadores que al- inflamosoma.8,9 El inflamosoma integra múltiples uni-
canzan varios sistemas, órganos y tejidos, a diferentes dades de NLR, ASC y pro-caspasa-1, así que su peso
niveles y de manera simultánea, lo cual caracteriza su molecular es variable. Es así que en la integración del
redundancia funcional y pleiotropismo. Interleucina-1 inflamosoma pueden participar otras proteínas como
(IL-1) induce la producción de citocinas proinflamato- NLRC4, AIM, o pro-caspasa-5 entre otras, esta gran
rias (IL-6 e IL-8, entre otras). IL-1 e IL-6 son ejemplos variedad de posibilidades para la formación de infla-
de citocinas con redundancia funcional y amplio mosomas permite que se les clasifique en canónicos
pleiotropismo, ambas citocinas inducen la liberación o clásicos (con la participación de NLR3 o NLRC4) y no
de proteínas de fase aguda en el hígado (como la pro- canónicos (con la participación de caspasa-11). Ya sea
teína C reactiva o las proteínas del sistema de com- canónico o no, la activación del inflamosoma permite
plemento), y estas proteínas de fase aguda a su vez la oligomerización de pro-caspasa-1 y la consecuen-

Daño físico, químico o infeccioso de radicales superóxido (O2-), el O2- posteriormente y gra-
cias a la actividad de la superóxido dismutasa (SOD) es
DAMP o PAMP expuestos
transformado en peróxido de hidrógeno (H2O2), para al
final, y por acción principalmente de la catalasa, ser redu-
Reconocimiento con PRR
cido a agua (H2O). Así mismo, a través de la reacción de
Liberación de mediadores solubles (citosinas, ROS, etc.) Fenton o la reacción de Haber-Weiss, el H2O2 puede dar
origen a radicales hidroxilo (-OH) y causar daño por estrés
Activación celular y mantenimiento del proceso inflamatorio
oxidativo a DNA, lípidos o proteínas. Adicionalmente,
el H2O2 puede funcionar como un elemento transac-
F5 Secuencia de eventos en la respuesta inflamatoria. tivador, que induce la activación del NFκB, y este a su
vez induce la transcripción de genes para moléculas
proinflamatorias.15 Como describimos brevemente,
te autoproteólisis de pro-caspasa-1, para finalmen- la homeostasis del balance redox se mantiene cons-
te producir la caspasa-1 activa.10 Las caspasas son titutivamente a través de la acción de moléculas an-
miembros de la familia de peptidasas de tipo CD (por tioxidantes, de forma somera podemos apuntar que
Cystein Domain), que usan su sitio activo con cisteína estos incluyen; 1) aquellas de bajo peso molecular
para realizar la hidrólisis en el residuo P1 de sus sustra- (por ejemplo; Vitamina C o E, bilirrubinas, entre otras),
tos. El miembro fundador de la familia CD es la enzima 2) enzimas (como la SOD o la catalasa, entre otras)
convertidora de IL-1β, también conocida como caspa- y 3) proteínas no enzimáticas (como la tiorredoxina
sa-1, las caspasas no solo participan en los procesos o la glutarredoxina).
de activación celular de la respuesta innata, sino tam-
bién en los mecanismos de apoptosis, por lo cual la La síntesis de ROS en las células es constitutiva; sin em-
respuesta inflamatoria y la apoptosis están funcional- bargo, su producción es variable de acuerdo al tipo celu-
mente relacionadas.11,12 La Figura 5 resume las fases lar, etapa ontogénica, así como de los estímulos a los que
de reconocimiento-activación-respuesta inflamatoria. esté expuesta. Las células de la respuesta inmunológica
innata pueden alcanzar una alta producción de ROS,
EL ESTRÉS OXIDATIVO COMO esta condición favorece el desbalance de oxidorreduc-
PRODUCTO DE LA INFLAMACIÓN ción y aumenta la probabilidad de daño celular directo
o indirecto. Como veremos a continuación, la liberación
El termino estrés oxidativo hace referencia a la produc- de ROS participa en la secuencia de eventos de la regu-
ción de Especies Reactivas de Oxígeno (ROS, por sus lación patológica entre adipocitos y macrófagos.
siglas en inglés) que se desarrolla durante la activación
celular en la inflamación.13 Sin embargo, la presencia LA OBESIDAD COMO ESTADO
de ROS no implica el establecimiento de una condición INFLAMATORIO CRÓNICO
patológica. Bajo condiciones fisiológicas, el oxígeno es
utilizado por células eucariotas para oxidar alimento y ob- La obesidad es un problema de salud pública que va
tener el ATP que a su vez se utiliza como la energía indis- en aumento en todo el mundo, los orígenes de este
pensable para el desarrollo de las funciones celulares.14 problema son múltiples y operan de manera com-
pleja. Recientemente se ha estudiado la interacción
El oxígeno (O2) participa en la cadena respiratoria mito- celular entre el adipocito y macrófagos infiltrantes en
condrial, es allí donde el O2 aporta el diferencial electrone- tejido adiposo como un factor determinante de la pro-
gativo de la reacciones de oxidorreducción, y es la fuente gresión y mantenimiento de la obesidad.5,16

Se ha reportado que el cocultivo celular de adipoci- nas proinflamatorias como TNF-α, IL-6 e IL-12 y libe-
tos y macrófagos, en presencia de LPS provoca una ran ON por la activación de iNOS. Se ha reportado que
producción elevada de IL-6,17 la liberación aumenta- temprano en la hipertrofia del adipocito y como resul-
da de esta citocina mantiene un estado proinflamato- tado de una dieta alta en grasas se liberan quimiocinas
rio que modifica la comunicación entre estas células. como MCP-1 (también conocida como CCL2) que
La IL-6 no es la única de las citocinas implicada en la reclutan ATM M1 al tejido adiposo de sujetos obesos,
comunicación fisiológica entre el adipocito y el mala liberación de citocinas proinflamatorias por los M1
crófago, se ha reportado que la arginasa e IL-10, favo- resulta en el aumento a la resistencia de insulina y un
rece la expresión de un fenotipo antiinflamatorio del aumento de estímulo proinflamatorio, esta condición
adipocito con el macrófago,16 el estado antiinflamato- puede ser interrumpida con ejercicio o modificando la
rio se caracteriza por la alta expresión de receptores dieta, de otra manera el estado perpetúa la resisten-
para quimiocinas como CX3CR1 y la nula expresión cia a la insulina resultando en obesidad grave.18 El ON
de CCR2, estos macrófagos CX3CR1high CCR2- son induce la lipólisis de tejido adiposo,19 posibilitando la
también denominados macrófagos de tejido adiposo liberación de ácidos grasos libres, y estos a su vez son
(ATM, por sus siglas en inglés) de tipo 2 (M2), los ATM detectados por macrófagos, que infiltran a tejido adi-
M2 sintetizan altos niveles de IL-10 y expresan el re- poso hipertrófico, y que expresan TLR-2 y TLR-4.20 El
ceptor no funcional de IL-1, adicionalmente producen reconocimiento de los ácidos grasos libres con TLR
arginasa que tiene función inhibitoria sobre la sintasa provoca la liberación de IL-1β lo que perpetúa el pro-
inducible de óxido nítrico (NOS inducible o iNOS),16 la ceso inflamatorio y mantiene el mecanismo de retroa-
iNOS es una fuente de óxido nítrico (ON, por sus siglas limentación positiva entre el adipocito y el macrófago,
en inglés) que tiene actividad de ROS. En contraste lo que finalmente mantiene las señales que apoyan el
los ATM M1 son macrófagos que tienen un fenotipo desarrollo de la obesidad. La Figura 6 resume esta se-
CX3CR1low CCR2+, y son altos productores de citoci- rie de eventos.
[a] ROS [b] ROS
iNOS
iNOS
Arginasa
Ácidos grasos
IL-10 M2 Ácidos grasos
libres
TNF-α M1 libres
IL-1
Estímulo
Estímulo IL-6
para TLR
para TLR
Sin obesidad Obesidad
F6 La comunicación celular entre el adipocito y el macrófago se modifica en ausencia o presencia de obesidad.

a) Dialogo celular anti-inflamatorio en la condición sin obesidad, y b) Dialogo celular pro-inflamatorio, con liberación
de especies reactivas de oxígeno (ROS) y participación de macrófagos con fenotipo M1 (CX3CR1low CCR2+).

LA RESTRICCIÓN NUTRICIONAL LA OBESIDAD Y LA DESNUTRICIÓN

Y REGULACIÓN NEGATIVA COMO FACTORES ACTIVOS
DE LA INFLAMACIÓN PERIFÉRICA DE LA PROGRAMACIÓN FETAL
La restricción nutricional en mamíferos provoca cam- El embarazo es un estado fisiológico, donde múltiples
bios profundos en el metabolismo, dentro de estos mecanismos de regulación del sistema inmunológico
se ha detectado un aumento en la concentración de actúan de forma simultánea y redundante, siendo el
sustratos lipídicos en plasma, esta condición podría control de la inflamación un mecanismo de vital im-
resolver las necesidades energéticas de los tejidos portancia para asegurar la progresión del embarazo.
periféricos como lo menciona Viscarra y Ortiz,21 en Por ejemplo, en etapas tempranas de la implantación
condición de restricción nutricional se incrementan del óvulo fecundado el endometrio expresa un am-
los mecanismos de lipogénesis, lipólisis y oxidación biente proinflamatorio que facilita su anidación.25 La
lipídica, la regulación de estas vías se realiza a través obesidad o la restricción nutricional en la mujer ges-
de la expresión de receptores nucleares como el Re- tante pueden alterar el equilibrio materno-fetal y pro-
ceptor Retinoide X (RXR, por sus siglas en inglés), que vocar la pérdida de la gestación; sin embargo, este
parece ser el factor fundador de la familia de este tipo escenario no parece ser frecuente; en contraste, tal
de receptores.22 Es entonces que la activación a tra- exposición puede de forma usual alterar la organogé-
vés de algunos otros de los receptores denominados nesis de diferentes tejidos, órganos o sistemas e influir
“huérfanos”, como LXR, FXR o especialmente el deno- en el desarrollo embrionario, fetal, neonatal o en la
minado Receptor Activador gamma del Proliferador de vida adulta por la exposición in utero.
Peroxisomas (PPARγ, por sus siglas en inglés), aumen-
tan la lipólisis y regulan el metabolismo oxidativo en Tanto la obesidad como la restricción nutricional pue-
condiciones de restricción nutricional. PPARγ es princi- den provocar la alteración de la abiogénesis fetal, se
palmente expresado por tejido adiposo y macrófagos. ha observado que la diferenciación de preadipocitos
La regulación negativa por PPARγ no sólo afecta el a adipocitos puede ser afectada a diferentes edades
tejido adiposo, sino también el endotelio vascular o el gestacionales, resultando en diferentes grados de
linfoide; se ha reportado que uno de los órganos con- afectación y programación fetal. Por ejemplo, se ha
siderado como un buen indicador de la gravedad de reportado que la restricción nutricional induce en
la restricción nutricional es el timo, aunque también se el adipocito una alta sensibilidad a la acción de los
han reportado grados variables de atrofia en ganglios glucocorticoides, lo que permite el aumento de la in-
linfáticos, bazo, placas de Peyer o apéndice de infan- flamación.26 Utilizando un modelo en ratas se ha de-
tes con algún grado de desnutrición; sin embargo, las mostrado que la sobreexpresión de PPARγ genera una
cuentas celulares totales de linfocitos raramente están disminución en el número de adipocitos en las crías
disminuidas aun en casos graves de desnutrición, in- de madres con restricción proteica durante la gesta-
cluso en estos casos se ha observado el aumento de ción,26-28 más aún, estas ratas con restricción nutricio-
infiltrado inflamatorio en mucosa intestinal y aumento nal in utero, al llegar a la vida adulta tienen una limita-
de la permeabilidad con aumento de células apoptó- da capacidad para acumular lípidos, lo que se suma a
ticas,23 así que mientras en sangre periférica de infan- la condición de hipertrofia del adipocito y un aumento
tes con desnutrición puede observarse una respuesta en los niveles de lipogénesis y lipólisis;26,29 hasta el
predominantemente antiinflamatoria, en mucosa in- momento se desconoce qué estímulo desencadena
testinal puede observarse un predominio de respuesta en la vida adulta los efectos de la programación fetal
inflamatoria y la alteración del microbioma.24 in utero (Figura 7b-c). Sin embargo, se ha observa-

a b c
Embarazo Embarazo + obesidad Embarazo + restricción

nutricional
Organogénesis fetal Organogénesis fetal

Organogénesis fetal
Inflamación Inflamación
fisiológica no regular
Órganos y tejidos Organogénesis alterada
Organogénesis alterada
normales
Programación fetal Programación fetal
¿Estímulo desencadénate?
¿Inicio programado?
F7 Participación diferencial de la inflamación en diferentes estados nutricionales durante el embarazo. a) Embarazo

fisiológico, b y c) la inflamación puede afectar los procesos de organogénesis tanto en condición de obesidad como
desnutrición in utero, resultando en la patología de diversos órganos o sistemas en la vida adulta. Hasta el momento
se desconoce si existe un estímulo desencadenante en la vida adulta, o si el inicio de la manifestación patológica se
debe a una condición “instructiva fetal” en la programación fetal.
do que las crías con programación fetal que en vida en el tejido de los primates hembras pero no en el
adulta consumen una dieta abundante desarrollan un de machos,26,32 quizá esto explica el origen de los
aumento de la adiposidad y de la lipogénesis, de esta efectos de la programación fetal observados prefe-
manera, obesidad y desnutrición son padecimientos rentemente en machos. Así mismo la expresión dife-
relacionados. rencial de 11β-HSD1 en la vida adulta puede ser el
disparador de los efectos de la programación fetal
Se ha observado en varios modelos animales que la en esta etapa.
obesidad materna provoca en sus crías un aumento
de la adipogénesis en el periodo fetal y en la vida Tanto la obesidad como la restricción nutricional ma-
adulta.26,30 De forma paralela, la obesidad materna terna causan la programación fetal, donde mecanis-
favorece el desarrollo de un estado inflamatorio de mos de regulación genética como modificaciones
bajo grado, con la liberación de citocinas proinfla- epigenéticas están involucrados, tales mecanismos
matorias y un diálogo celular entre el adipocito y el incluyen la metilación del ADN, modificación en his-
macrófago como el esquematizado en la Figura 6b. tonas, o la actividad de RNA no codificante, en con-
Este estado proinflamatorio puede deberse en parte junto estos modificarían el control transcripcional de
a un incremento en la sensibilidad a glucocorticoi- la adipogénesis y de la inflamación.26,33 Se ha repor-
des (con participación del PPARγ). De la conversión tado que variaciones en la dieta materna modifican
de glucocorticoides activos a inactivos depende la la metilación de los sitios CpG en el promotor del gen
actividad de la enzima 11β-hidroxiesteroide deshi- para leptina.26,34 Así mismo las modificaciones epige-
drogenasa (11β-HSD1),26,31 esta actividad se realiza néticas pueden ser específicas de género y ser la
in utero durante el desarrollo fetal del tejido adiposo; base de la expresión diferencial de la programación
sin embargo, este mecanismo sólo se lleva a cabo fetal en machos y hembras.

CONCLUSIÓN desarrollo de la programación fetal; la inflamación

está presente como un factor conductor de orga-
Los mecanismos que operan en la programación nogénesis, lo que favorece su acción en etapas
fetal son complejos y actúan a múltiples niveles; tempranas y quizá condicionante de patologías
sin embargo, la participación de los procesos infla- aparentemente opuestas como la obesidad o la
matorios parece ser un factor determinante en el restricción nutricional.

Nutrición y lactancia en bioprogramación fetal
Dra. Guadalupe Nayely Garibay Nieto

Dra. Eréndira Villanueva Ortega
Dra. María José Garcés Hernández
INTRODUCCIÓN te, particularmente en aquellos recién nacidos pe-

queños para la edad gestacional con mucho mayor
La prevalencia de sobrepeso y obesidad en la ma- riesgo de complicaciones metabólicas a largo pla-
yor parte de países desarrollados ha presentado un zo. Y de estas dos principales hipótesis se han des-
marcado incremento durante las últimas décadas, prendido otras más que incluso llegan a proponer
no sólo entre la población adulta, sino cada vez en unir ambas teorías, entre las que se plantea primor-
niveles más alarmantes y en forma progresiva des- dialmente que el mal ensamblaje entre la nutrición
de las etapas más tempranas de la infancia, y con adversa prenatal y una nutrición normal o abundante
ella las comorbilidades asociadas que constituyen posnatal pudieran tener efectos aún más relevantes
el síndrome metabólico. Además de los factores en la programación y comorbilidades metabólicas
genéticos, hormonales e influencia metabólica, los durante la etapa adulta.3
factores ambientales fetales y la nutrición neonatal
juegan papeles muy importantes en el desarrollo El desarrollo fetal censa el ambiente durante ven-
de obesidad.1,2 tanas específicas de sensibilidad y optimiza las res-
puestas metabólicas futuras por reprogramación de
La evidencia científica actual derivada de estudios su genoma; esta reprogramación favorece la super-
clínicos y epidemiológicos permite demostrar que vivencia temprana pero potencialmente causa una
las intervenciones nutricionales tanto en la vida fetal predisposición a enfermedades crónicas en etapas
como en la neonatal, ya sea por desnutrición ma- posteriores de la vida.2 El sobrepeso durante perio-
terna, obesidad, diabetes gestacional o crecimiento dos críticos del desarrollo como en la vida fetal o neo-
acelerado de recuperación, están asociadas con una natal ha demostrado incrementar el riesgo de obesi-
mayor presencia de adiposidad en la vida adulta. A lo dad durante la vida juvenil y adulta. Aunque no todos
largo del tiempo se ha intentado explicar este fenó- los mecanismos están totalmente comprendidos, las
meno, y hasta el momento, desde el punto de vista hormonas circulantes como insulina y leptina juegan
de la nutrición perinatal existen varias hipótesis inte- un papel crítico en el desarrollo y programación de
rrelacionadas que se han planteado en el terrero del los circuitos hipotalámicos que regulan el balance
desarrollo de la programación en obesidad. energético.1 La malnutrición durante periodos críti-
cos del desarrollo tanto in utero como durante la vida
El concepto del “fenotipo ahorrador” fue inicialmen- posnatal se han asociado como factor de riesgo para
te propuesto por Hales y Barker en 1992, que en obesidad y se han relacionado a enfermedades me-
este caso, explicaba cómo la malnutrición in utero tabólicas a lo largo de la vida, posiblemente afectan-
podría resultar en modificaciones en el desarrollo do el desarrollo de circuitos neuronales encargados
fetal con la finalidad de adaptarse y sobrevivir en de la regulación del balance energético.
un ambiente nutricional carente. Mientras que para
Singhal y Lucas el crecimiento de recuperación Cada vez se acumula una mayor evidencia que su-
posnatal acelerado podría ser aún más importan- giere que el ambiente perinatal puede ser crítico en

el desarrollo del sistema nervioso central y en los abundantes, el organismo preparado para un am-
mecanismos que a este nivel regulan el balance biente adverso y carente de nutrientes (en la vida fe-
energético y el metabolismo; tanto factores genéti- tal), se enfrenta a un ambiente distinto, para el cual
cos como ambientales en la vida posnatal permiten no está adaptado y por lo tanto es más susceptible
determinar la regulación de la composición corpo- a desarrollar enfermedades crónicas.6
ral a lo largo de la vida, y en ello participan de mane-
ra muy decisiva tanto la nutrición materna y paterna El concepto de programación fetal que se reconoce
como la salud gestacional.3 como un periodo de plasticidad del desarrollo, existe
en otros periodos críticos que van más allá de sólo la
Las intervenciones nutricionales que se han obser- vida fetal, como el preconcepcional y la vida posnatal
vado primordialmente en animales en las diferentes temprana.
etapas críticas del desarrollo, demuestran cómo la
nutrición en la madre embarazada tiene la capaci- NUTRICIÓN PRENATAL
dad de modular la expresión de distintos perfiles
genéticos en forma permanente en sus descen- Desnutrición materna
dientes, mediante mecanismos epigenéticos, ya
sea por metilación del ADN, modificación de histo- Son tres los principales modelos de malnutrición ma-
nas y modificaciones al RNA no codificante, por lo terna que esencialmente resultan en productos con
que como nos podemos imaginar, estos procesos peso bajo al nacimiento, y ello puede deberse a que
epigenéticos pueden llegar a tener implicaciones la madre haya sido sometida a una dieta baja en pro-
muy importantes, que en el tema que nos ocu- teínas, a restricción alimentaria en general, con una
pa actualmente, podrían incrementar el riesgo de disminución del requerimiento calórico por día y liga-
presentar obesidad y sus no menos relevantes co- dura de la arteria uterina (lo que llega a simular una
morbilidades.4 insuficiencia uteroplacentaria) en las gestantes.
DEFINICIÓN Los estudios realizados durante la hambruna holan-

desa son particularmente ilustrativos para evaluar
Hace un cuarto de siglo, Barker y Osmond en la Uni- el estrés in utero. Durante los 4 meses de duración
versidad de Southampton, Inglaterra propusieron de la hambruna (diciembre 1944 a abril 1945), la ra-
el concepto de programación fetal asociando la ción diaria otorgada a los individuos fue de 400 a
presencia de enfermedades crónicas en adultos jó- 800 calorías. Las observaciones revelaron que los
venes en los que se sugería que habían sido some- fetos desnutridos durante la gestación temprana tu-
tidos a estrés intrauterino manifestado como peso vieron un perfil de lípidos aterogénico, incremento
bajo al nacimiento.5 Barker y Hales propusieron la del riesgo cardiovascular y disminución de la fun-
hipótesis del fenotipo ahorrador, donde exponían ción cognitiva. La tolerancia a la glucosa estuvo al-
que los fetos expuestos a condiciones subóptimas terada en todos los fetos expuestos a la hambruna
durante la vida intrauterina sufren un proceso de pero fue particularmente evidente durante el final
desarrollo programado en anticipación tanto a las de la gestación.7-9 Estudios derivados de este even-
condiciones intrauterinas que le permitan adaptar- to histórico, mostraron que el riesgo de obesidad a
se y a su vez a posibles condiciones subóptimas en los 19 años de edad en los hijos de madres durante
la vida posnatal. Si las condiciones posnatales, con- la primera mitad de la gestación, expuestos al in-
trario a lo esperado, son óptimas y los recursos son vierno durante la hambruna holandesa mostraron

un riesgo significativamente mayor comparados que regulan positivamente el apetito, como el neu-
con las madres no expuestas; mientras que por el ropéptido Y (NPY) y la proteína agouti-relacionada
contrario, aquellos que fueron expuestos a la ham- y a la disminución en la expresión de moléculas re-
bruna durante el tercer trimestre de la gestación y lacionadas con saciedad y aumento del consumo
en la vida posnatal temprana, mostraron un menor de energía como la propiomelanocortina.12 Estas
riesgo de obesidad.10 alteraciones pueden inducir cambios en la com-
posición corporal, llevando a un incremento en la
Los cambios en el balance energético y la disponibi- relación circunferencia de cintura/cadera para un
lidad de nutrientes se modifican en el estrés y vías de determinado índice de masa corporal (IMC) e incre-
señalización a nivel celular. Varias de estas vías de es- mento en la grasa visceral, tal y como se ha demos-
trés también se modifican en síndrome metabólico y trado en estudios realizados en seres humanos.13,14
diabetes. La desnutrición materna puede incrementar La desnutrición materna puede también influenciar
la grasa retroperitoneal e incrementar la proporción el desarrollo del sistema musculoesquelético así
de células largas de adipocitos en la grasa visceral. En como sus capacidades metabólicas, donde se ha
ratas con restricción proteica, la captación de gluco- observado particularmente alteración en el trans-
sa mediada por insulina y la lipólisis dependiente de porte de glucosa mediado por GLUT-4 y resistencia
insulina están reducidas en adipocitos, indicando re- a la insulina.15,16
sistencia a insulina.7
Se realizó un estudio en Guatemala donde a los in-
La ganancia ponderal acelerada en la vida posna- dividuos reclutados se les asignó a recibir un suple-
tal no sólo es un factor de riesgo para obesidad en mento alto en proteínas o suplemento sin proteínas
individuos prematuros o con peso bajo gestacional, durante el embarazo, lactancia e infancia temprana.
también lo es para recién nacidos eutróficos.8 Los sujetos asignados al suplemento alto en proteí-
nas nacieron con un mayor peso, ganaron más talla
Existen numerosos cambios que pueden ocurrir y tuvieron niveles séricos de glucosa más bajos que
por desnutrición in utero y que pueden contribuir el otro grupo.17,18
a la presencia de un fenotipo de obesidad durante
la vida adulta. En animales hembras, particularmen- Sobrenutrición materna
te quienes tuvieron el antecedente de importancia
de haber sido producto de madres con desnutrición, Pese al potencial de la influencia paterna en el peso
se ha observado el desarrollo de hiperfagia y predi- corporal y función metabólica en sus descendien-
lección por alimentos con alto contenido de grasas. tes, la asociación entre adiposidad parental y el
Al igual que en animales, tanto hembras como ma- peso al nacimiento con obesidad en la vida poste-
chos de madres con restricción proteica durante la rior tiene una asociación más fuerte con caracterís-
gestación, suelen mostrar un comportamiento con ticas de la madre.19,20 El exceso en la ingesta de ca-
preferencia por alimentos ricos en grasa en compa- lorías y la obesidad está surgiendo como problema
ración con controles, además de presentar una dis- de salud principalmente en países industrializados,
minución considerable en la actividad física.11 donde en general se reporta una frecuencia de obe-
sidad entre 15 a 20% dentro del grupo de mujeres
La desnutrición materna acompañada de sobrenu- en edad reproductiva. Tan sólo en Estados Unidos,
trición posnatal en el producto, predispone al incre- la incidencia de obesidad en mujeres embarazadas
mento de la expresión en este último de moléculas va de 18.5 a 38.3%, el IMC prenatal es un fuerte pre-

dictor del peso al nacimiento, y las madres obesas El nacimiento en madres obesas es un factor de
suelen tener niños grandes para la edad gestacio- riesgo que predispone a su hijo a tener mayor can-
nal entre 1.4 y 1.8 veces más frecuentemente, lo tidad de masa grasa corporal, niveles más altos de
cual predispone a sus hijos a obesidad en la vida leptina y resistencia a insulina.3,26
adulta. Todo esto cobra mayor importancia si consi-
deramos que más de 40% de las mujeres durante la No sólo el hecho de tener obesidad materna es un
etapa de gestación presentan un incremento pon- factor de riesgo para sus descendientes, ya que el te-
deral mayor al recomendado.21 Estos hallazgos han ner una dieta rica en grasas y en general una alimen-
sido descritos inicialmente en modelos animales tación hipercalórica durante el embarazo tiene efec-
donde la mayoría de las variables pueden ser con- tos secundarios en el producto, tales como síndrome
troladas en forma muy estricta.22,23 metabólico, hiperinsulinemia, resistencia a insulina
e incremento en el depósito de grasa corporal.
Quizá uno de los modelos que más se ha estudiado
desde el punto de vista de la sobrenutrición materna En estudios realizados en ratas, además de los
y sus efectos metabólicos en los descendientes, es efectos metabólicos, la hiperinsulinemia también
la diabetes gestacional. En ciertos grupos étnicos, ha demostrado tener la capacidad de modificar la
particularmente en indios Pima, el riesgo de presen- formación de circuitos neuronales relacionados
tar obesidad en los descendientes de madres que con la regulación de hambre y saciedad a nivel de
presentaron diabetes gestacional llega a ser hasta sistema nervioso central, induciendo su preferencia
diez veces mayor que en la población general, pre- por alimentos predominantemente hipercalóricos
sentándose incluso con alteración de la tolerancia compuestos de grasa y sucrosa.27
a la glucosa desde etapas tan tempranas como la
escolar y adolescencia temprana.24 Además existe evidencia de que la dieta materna
alta en grasas puede alterar el epigenoma, de ma-
En el caso de modelos animales como las ratas que nera tal que dichos efectos se pueden transmitir a
cursan con diabetes gestacional comparadas con futuras generaciones.28,29
ratas control, se observa que sus crías tienen una
mayor predisposición de presentar hiperfagia, obe- NUTRICIÓN POSNATAL
sidad y otras enfermedades metabólicas, al igual
que en ratas que han tenido como antecedente de La alimentación posnatal sin duda juega un papel
importancia desnutrición in utero, también se han muy importante en el propio crecimiento posnatal y
observado modificaciones estructurales y funcio- es en gran parte responsable del grado y velocidad
nales a nivel hipotalámico, entre las cuales desta- del crecimiento de recuperación que ocurre; por lo
can un incremento en la inmunopositividad para que la sobrealimentación posnatal temprana puede
neuropéptido Y, péptido relacionado agouti y gala- acelerar el crecimiento y exacerbar los riesgos.8
nina, así como disminución en la inmunopositividad
para propiomelanocortina y hormona estimulante El riesgo más importante de la modificación en la
α–melanocortina (α–MSH) en el núcleo arcuato. programación metabólica consiste en la interven-
Todos estos hallazgos resaltan la importancia de ción como ya se ha mencionado durante las ven-
influencia de la alimentación durante el periodo de tanas críticas del desarrollo, que sin duda tienen su
lactancia que sin duda tiene efectos de gran impor- principal efecto en etapas muy tempranas de la vida
tancia sobre la programación metabólica.25 en el desarrollo de órganos, que si bien ya se han for-

mado para la etapa posnatal temprana, aún existen y se cree que en forma crónica estos niveles eleva-
procesos de maduración que no se han concretado dos de insulina tienen la capacidad de causar una
totalmente, como es el caso de los islotes pancreáti- modificación permanente en la programación de los
cos y las neuronas, y que sin duda una alteración en centros de hambre y saciedad a nivel hipotalámico,
su programación podría llevar al individuo adulto a lo cual se traduce clínicamente y a largo plazo en hi-
enfermedades crónicas y alteraciones de los circui- perfagia, incremento de la ganancia ponderal y otras
tos de hambre y saciedad.30 alteraciones metabólicas en la vida adulta.33
Hasta la fecha la sobrealimentación temprana, parti- En seres humanos se ha observado que la rápida ga-
cularmente en recién nacidos muy pequeños para la nancia ponderal inmediatamente después del naci-
edad gestacional sigue considerándose un dilema en miento es un muy importante factor de riesgo para el
el manejo clínico, ya que por un lado una alimentación desarrollo de obesidad a lo largo de la vida. Por cada
relativamente agresiva podría contribuir a mejorar el de- 100 g de peso que un niño gana en la primera sema-
sarrollo cerebral, mientras que por el otro, está latente na de vida, el riesgo asociado a obesidad en la edad
el riesgo muy importante de inducir enfermedades cró- adulta incrementa hasta 28%, incluso en niños que
nicas como obesidad, diabetes, enfermedades cardio- hayan tenido un peso normal al nacimiento.34
vasculares y otras comorbilidades.31
Los estudios realizados en modelos animales dan pie
De acuerdo a la hipótesis predictiva –adaptativa–, para poner en contexto la programación metabólica
un animal puede adaptarse específicamente a su alterada en seres humanos, lo cual se empezó a ob-
entorno tempranamente (in utero o inmediatamente servar más frecuentemente a través de patrones de
posnatal) y en términos metabólicos y de equilibro crecimiento poco comunes desde la década de 1940,
energético un feto que sufrió desnutrición in utero cuando la alimentación al seno materno disminuyó
se encuentra programado para almacenar siempre para dar paso a la alimentación con fórmulas lácteas
que haya disponibilidad, por tanto, la sobrealimen- y con ello, también una ablactación más temprana, en
tación posnatal será suficiente para almacenar ma- quienes se observaba al año de nacimiento una ga-
yor energía de la necesaria en forma de grasa, lo nancia promedio mayor (224 g) a los que se habían
cual consecuentemente incrementará el riesgo de alimentado con seno materno y a quienes se había
obesidad durante la vida posnatal.3 introducido a la ablactación posterior a las 16 semanas
de vida. Que además de tener una mayor ganancia
El crecimiento posnatal acelerado está asociado ponderal en sus primeros años de vida se pudo obser-
con niveles elevados de leptina que se obtienen var el desarrollo de obesidad y riesgo cardiovascular
principalmente durante el periodo de succión al en su vida adulta.35,36
seno materno. La elevación de leptina en forma
crónica puede llevar al largo plazo al desarrollo de En estudios que evalúan el desempeño de la die-
resistencia a leptina acompañada de hiperfagia e in- ta perinatal en el riesgo asociado a obesidad, se ha
cremento de acumulación de energía.32 encontrado la alimentación exclusiva al seno ma-
terno como un factor protector para obesidad, y así
Los trabajos realizados en ratas a las cuales en su vida mismo la alimentación con fórmulas lácteas y
posnatal temprana se modificó la cantidad de hidra- concretamente de su contenido, se ha asociado
tos de carbono por una suplementación alimentaria, con una ganancia ponderal más acelerada y a su
mostraron un incremento en la secreción de insulina, vez con un mayor riesgo a futuro de obesidad.37

La leche humana tiene el siguiente porcentaje de y el tipo de alimentación complementaria en un estu-

distribución energética: 42% hidratos de carbono, dio prospectivo. Se reclutaron cerca de 500 madres e
52.9% grasas y 5.1% de proteínas. Es muy importan- hijos durante la primera semana de vida en siete paí-
te comentar que habitualmente la alimentación su- ses, a los que se dio seguimiento durante 8 meses. Se
plementaria y complementaria a la lactancia suelen observó una ganancia ponderal y de talla más lento
ser alimentos que tienen una alta densidad de hi- en aquellos lactantes a los cuales se introdujo alimen-
dratos de carbono, principalmente basados en azú- tación complementaria antes de los 4 meses de vida
cares simples, lo cual modifica el aporte energético comparado con aquellos que la recibieron entre los 4
que llega a incrementar desde 10 a 30% más de hi- a 6 meses (WHO 2002). Estudios de cohorte prospecti-
dratos de carbono y a disminuir la cantidad de gra- vos encontraron un riesgo menor de sobrepeso u obe-
sas. Basados en lo observado en modelos anima- sidad con una duración más prolongada de lactancia
les, cabría la posibilidad de que en seres humanos materna exclusiva; estos hallazgos se hacen eviden-
la introducción muy temprana de alimentos como tes incluso desde la semana 4 de vida, donde se ha
cereales, frutas o jugos de frutas durante la etapa podido observar una ganancia ponderal menos ace-
de lactancia, podría exponer al individuo a propor- lerada en los recién nacidos alimentados exclusiva-
ciones elevadas de hidratos de carbono durante mente al seno materno en comparación con aquellos
un periodo crítico del desarrollo en la vida posnatal alimentados con fórmula.40,41
temprana, lo cual podría predisponer a consecuen-
cias deletéreas a largo plazo en términos de obesi- EFECTO DE LA LACTANCIA
dad y síndrome metabólico.30 EN EL SOBREPESO Y LA OBESIDAD
Hasta la fecha aún existe cierta controversia en los El tipo de alimentación durante la etapa neonatal y
beneficios de la lactancia materna exclusiva y de la la lactancia, ya sea mediante leche materna o fór-
duración idónea de este tipo de alimentación pos- mulas industrializadas, es uno de los factores que
natal en cuanto al riesgo asociado a sobrepeso u más se ha analizado en relación con el desarrollo
obesidad, particularmente por todos los factores de sobrepeso y obesidad. Existe asociación entre
que suelen estar implicados. Sin embargo, la evi- el modo de alimentación en la etapa neonatal y las
dencia acumulada se presenta en favor de la lac- diferencias en la composición corporal en la infan-
tancia materna exclusiva como factor protector ante cia temprana, encontrándose una mayor velocidad
sobrepeso u obesidad.38 de ganancia ponderal en los lactantes alimentados
con fórmulas industrializadas.42 Por otra parte, se
Monasta y colaboradores han estudiado evidencia ha observado que los niños alimentados con leche
sobre los determinantes tempranos asociados a materna muestran una menor ganancia de peso y
obesidad ( 5 años de edad) en estudios de revisión de grasa corporal.43 Se ha señalado que el efecto
sistemática, donde se encontró que el antecedente protector de la lactancia materna es dosis depen-
de no haber recibido lactancia materna o haberla diente, encontrándose una menor prevalencia de
recibido durante corto tiempo fue uno entre cinco obesidad a mayor tiempo de lactancia materna du-
factores asociados con sobrepeso y obesidad en rante el primer año de vida.44 Se encuentra exten-
niños posteriormente en su vida adulta.39 dida la creencia de que los niños alimentados con
fórmulas industrializadas tienen ventajas en el cre-
El grupo de trabajo de la OMS acerca del protocolo cimiento, sin embargo, se ha demostrado que en los
de referencia de crecimiento ha evaluado el impacto primeros 12 meses de vida los niños alimentados
que tiene el momento de introducción, la frecuencia con leche materna y fórmula crecen igual en rela-

ción a número de centímetros ganados por mes, y ción de insulina, una producción de glucosa a nivel
solamente se observa una menor ganancia de peso hepático, y un incremento de la IGF1. El incremento en
en aquellos alimentados con leche materna.45 Es di- la secreción de insulina y de IGF1 estimula la diferen-
fícil establecer si el efecto de la alimentación al seno ciación del pre-adipocito y la inducción de adipogé-
materno es debido a factores propios de la leche nesis.50 Se han encontrado mayores concentraciones
humana o bien a las propiedades no benéficas de plasmáticas de insulina en niños alimentados con fór-
las fórmulas. Se ha encontrado que la alimentación mula, que en aquellos alimentados con leche mater-
con fórmulas enriquecidas con macronutrimentos na. Esto incrementa el riesgo de presentar obesidad
es deletérea para las condiciones metabólicas y en un futuro. La leche materna, por el contrario, induce
cardiovasculares en la adolescencia.46 La lactancia niveles bajos de insulina, lo cual disminuye la acumula-
materna se ha asociado con otros efectos benéficos ción de exceso de grasa en el cuerpo (Lamb et al., 2010).
sobre la programación del riesgo metabólico y car- Las fórmulas lácteas contienen una relación omega-6/
diovascular, como el observado en la disminución omega-3 que estimula el crecimiento de adipocitos y
de la incidencia de diabetes mellitus tipo 2 en gru- su diferenciación, y promueve mayor inflamación en el
pos de alto riesgo42,43,47 o en la prevalencia de meno- cuerpo del bebé. Esta inflamación juega un papel im-
res niveles de presión arterial en pacientes adultos portante en la progresión de obesidad.51
con el antecedente de prematurez y alimentados
al seno materno en comparación con aquellos ali- En términos generales, se ha propuesto que la lac-
mentados con fórmulas industrializadas. tancia materna se asocia con una reducción de 4
a 20% en el riesgo de desarrollar obesidad,42,43 en-
La composición de la leche materna difiere de la conte- contrando que estas diferencias pueden ser expli-
nida en las fórmulas lácteas. La leche humana contiene cadas por múltiples factores, principalmente por las
factores de crecimiento, enzimas, hormonas y citocinas diferencias en la definición de lactancia materna
que la hacen única y útil para la maduración gastroin- exclusiva.43 La mayoría de los autores concuerdan
testinal y protección contra enfermedades infecciosas en que la alimentación con leche humana debe
y metabólicas.48 Las hormonas que se encuentran pre- ser preferida sobre las fórmulas industrializadas, no
sentes en la leche humana son: leptina, grelina, adipo- sólo por el efecto potencial en la reducción de la in-
nectina, factor de crecimiento similar a insulina (IGF-1), cidencia de la obesidad, sino por los demás efectos
obestatina y resistina. Estas hormonas interfieren en el benéficos conocidos sobre otros sistemas.52
balance energético y tienen un impacto en el depósito
de grasa. La saciedad en niños con lactancia materna Algunos de estos estudios no han encontrado re-
se encuentra regulada por los cambios en la composi- lación entre el tipo de lactancia (leche materna
ción de la leche durante la alimentación, ya que al final y fórmulas) y el porcentaje de grasa corporal, IMC y
de cada toma existe un mayor aporte de grasa, y libe- sobrepeso en edades posteriores, y en otros estudios
ración de leptina, estimulando la vía de saciedad.48,49 el efecto protector de la leche materna desapare-
La adiponectina es la proteína más específica del teji- ce al ajustar variables confusoras.42,53 Por otra par-
do adiposo, y se encuentra inversamente relacionada te, también se ha señalado que tanto la lactancia
con la adiposidad y positivamente relacionada con la prolongada como la leche de madres diabéticas y
sensibilidad a la insulina, por lo que se considera una obesas puede limitar el efecto protector de la leche
hormona protectora contra la obesidad y se encuentra humana sobre la obesidad, y aún asociarse a mayor
en la leche humana.48 Las fórmulas lácteas contienen incidencia de aterosclerosis.46 Resulta por lo tanto
mayor cantidad de proteínas, contribuyendo a un in- indispensable que las mujeres alcancen la edad
cremento acelerado de peso, un aumento en la secre- reproductiva en las mejores condiciones de salud.

Metanálisis de estudios observacionales indican go plazo; además, el tipo de alimentos introducidos

que la lactancia materna disminuye el riesgo de en la lactancia son diversos para cada población, y
obesidad en la edad escolar 20% en comparación de acuerdo a su composición pueden otorgar un
con el uso de fórmulas industrializadas, después de diferente riesgo para el desarrollo de obesidad. Sin
ajustar variables biológicas y sociodemográficas embargo, parecería que la introducción temprana
de confusión.54 Por lo anterior, además de las ven- y abundante de jugos de frutas, particularmente
tajas inmunológicas y sobre el neurodesarrollo, el industrializados, además de frutas y cereales, con-
posible efecto protector de la lactancia materna so- diciona una ganancia de peso excesiva, alterando
bre la obesidad deberá de considerarse otro punto los mecanismos hormonales y de saciedad que
de importancia para recomendar y favorecer la lac- repercuten en forma negativa en los hábitos de
tancia materna en los primeros meses de vida.55 alimentación en etapas futuras.
Organismos internacionales como la OMS (Organiza- En lo que respecta a la introducción de alimentos

ción Mundial de la Salud) y la ESPGHAN (European sólidos la mayoría de las guías actuales no cuenta
Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology con evidencias contundentes, requiriéndose de
and Nutrition) recomiendan una duración mínima de estudios que permitan esclarecer los efectos de
la lactancia materna de 6 meses, que debe ser exclu- alimentos y los nutrientes específicos en el creci-
siva en los primeros 4 a 6 meses de edad.56,57 miento, desarrollo y estado metabólico en el primer
año de vida. La OMS y ESPGHAN recomiendan la
Es importante la participación de la familia para lo- introducción de la alimentación complementaria
grar la colaboración en adquirir hábitos de alimen- entre los 4 a 6 meses de edad.56,57
tación saludables. No es recomendable alimentar
al bebé cada vez que llora, la succión es per se un El primer año de vida es un periodo de rápido creci-
estímulo que condiciona placer, de tal forma que miento y las necesidades energéticas son más altas
el recién nacido puede consolarse al ser alimenta- conforme los niños se vuelven más activos. Los ni-
do, aun cuando no tenga hambre. Esta conducta ños pequeños empiezan a ejercer su independencia
puede favorecer relación y dependencia psicológi- en la elección de alimentos y los padres pueden en-
ca del binomio alimentación-placer, lo cual puede frentarse a niños que rechazan la comida. Se debe
convertirse en una fuente inapropiada de estabili- de educar a los padres para establecer una rutina de
dad que persiste a lo largo de la vida. tres comidas y dos refrigerios al día y no permitir que
el niño sea el que establezca las reglas para comer.
INTRODUCCIÓN DE ALIMENTOS Hacer tiempo para disfrutar de la comida en familia
SÓLIDOS debe ser una prioridad para ayudar a los niños pe-
queños a establecer buenos hábitos alimenticios
Los niños entre 6 y 12 meses requieren fuentes para el futuro.59 Es indispensable tomar en cuenta
adicionales de nutrición que no son cubiertas total- que los mecanismos de apetito y saciedad, así como
mente con las fórmulas lácteas, requiriendo de ali- de acumulación de sustratos y gasto energético ter-
mentación complementaria.58 La elección y el tiem- minan su bioprogramación en los primeros dos años
po en el que se introducen los alimentos sólidos y de la vida posnatal, por lo que los hábitos adquiridos
su relación con el desarrollo de obesidad no han en esta etapa repercutirán de manera importante en
sido esclarecidos. Los resultados de estos estudios las preferencias y la composición corporal de estos
son insuficientes y no tienen un seguimiento a lar- individuos en etapas posteriores de su vida.

RECOMENDACIONES GENERALES • Iniciar con cereales infantiles fortificados (con

PARA FAVORECER hierro, vitaminas) comenzando con arroz y de-
UNA ALIMENTACIÓN SALUDABLE jando el trigo hasta después de los ocho me-
EN LOS PRIMEROS DOS AÑOS ses de edad.
DE VIDA • Iniciar con verduras y posteriormente frutas para
evitar el rechazo de las primeras al acostumbrar-
Una dieta saludable deberá ser suficiente, equilibra- se al sabor dulce, siendo esta recomendación la
da, inocua, variada y completa, debiendo conservar más aceptada en la práctica pediátrica.
un balance de macronutrimentos con 55 a 60% de 9. No se recomiendan las dietas vegetarianas en los
hidratos de carbono, 15 a 20% proteínas y 20 a 25% primeros dos años de vida.
de lípidos. A pesar de las controversias que existen 10. Preferir los alimentos naturales sobre los indus-
sobre alimentación infantil, diversos autores con- trializados.
cuerdan en algunos puntos sobre la introducción de 11. Se recomienda evitar o retardar la introducción
alimentación complementaria en el primer año de la de potenciales alérgenos como pescado y huevo
vida, como:60-64 hasta los 12 meses.
12. La leche no deberá de ser la principal bebida des-
1. Favorecer la lactancia exclusiva en los primeros pués de los 12 meses de edad y no se recomienda
seis meses de vida. introducir leche de vaca antes de esta edad. La le-
2. No introducir la alimentación complementaria che deberá ofrecerse sin suplementos, evitando
antes de la semana 17 y después de la sema- mezclarla con chocolate, vainilla, avena, azúcar, etc.
na 26 de vida. 13. Introducir alimentos ricos en proteínas como car-
3. No forzar la introducción de alimentos, ya que se ne, queso, yogur y leguminosas después de los
ha sugerido que los pacientes requieren de 10 a nueve meses de edad.
15 exposiciones a un alimento para aceptarlo. En 14. El consumo de bebidas con alto aporte calórico
caso de rechazo a un alimento, se puede intentar disminuye el consumo de alimentos sólidos, por
nuevamente su introducción una a dos semanas lo que se deben de evitar alimentos como jugos,
después. refrescos, yogur, dulces, néctares, gelatina, etc. El
4. Introducir un alimento a la vez y vigilar si se uso prolongado del biberón condiciona un exce-
presentan reacciones por cinco a siete días. so en la ingesta (de leche o jugo) siendo un factor
5. Iniciar la alimentación complementaria con pe- de riesgo para el desarrollo de obesidad tempra-
queñas porciones (de una a dos cucharadas) una na. Se recomienda limitar ingesta de jugos o néc-
vez al día, e incrementar gradualmente a dos a tares en todas las etapas de la infancia.
cuatro cucharadas. 15. Fomentar el consumo de agua natural desde el
6. De los seis a los 12 meses, iniciar alimentación inicio de la ablactación, aproximadamente de
una vez al día e incrementar gradualmente has- cuatro a ocho onzas por día.
ta establecer tres alimentos y dos colaciones 16. Limitar el consumo de sal.
por día. 17. Evitar el consumo de endulzantes naturales (miel,
7. Permitir que los niños regulen lo que quieren azúcar, mermelada, cajeta, etc.) y artificiales, cafeí-
comer. na y alimentos con alto contenido calórico como
8. Existe controversia sobre cuál es el mejor tipo dulces, pasteles, galletas con azúcar, cereales,
de alimento para iniciar la ablactación y se han chocolate (en cualquiera de sus presentaciones)
sugerido principalmente dos: y helados.

18. Evitar el consumo de alimentos altos en hidra- 24. Establecer desde la etapa de lactancia horarios de
tos de carbono como pan dulce, pizza, paste- alimentación, frecuencia en los tiempos de comi-
les, cereales con azúcar y galletas con azúcar da y promover el hábito del desayuno.
o chocolate.
19. Limitar la ingesta de grasas de origen animal La alimentación en el primer año de vida se desarro-
como mantequilla, tocino, chorizo, mante- lla en tres etapas: el periodo de lactancia, en el cual la
ca, crema, queso crema, así como procurar el leche es la única fuente de alimento (deben preferirse
consumo de productos lácteos descremados para complementar el pecho fórmulas comerciales de
desde los dos años de vida. Evitar ofrecer a los inicio). El periodo de transición es aquel en el cual se in-
pequeños alimentos fritos, empanizados o ca- troducen los alimentos diferentes a la leche y que son
peados. preparados especialmente para el lactante. Deben pro-
20. Fomentar el consumo de colaciones saludables. curarse alimentos naturales, preparados en casa y con
21. El número y tamaño de las porciones deben ade- estrictas normas de higiene. La tercera etapa se refiere a
cuarse para la edad. la integración a la dieta familiar saludable.65-66 Es impor-
22. Las verduras deben ser el alimento clave para tante establecer reglas sobre la alimentación no sólo en
equilibrar la alimentación. el lactante sino en toda la familia con la finalidad de in-
23. Debe promoverse la convivencia familiar, procu- cluir al nuevo miembro a un estilo de vida saludable en
rando, en la medida de lo posible, sentarse juntos este periodo en el cual la programación de los sistemas
a la mesa en todos los tiempos de comida. de apetito y saciedad está aún en proceso.

Obesidad materna y programación fetal
Dr. Miguel Ángel Villasís Keever
INTRODUCCIÓN demostrado en diferentes estudios, que en la vida

posnatal los individuos que tuvieron ciertas condicio-
El incremento en las tasas de obesidad y sobrepeso en nes de estrés o carencias durante el embarazo, tienen
la población en las últimas décadas es una preocupa- más altas probabilidades de presentar enfermedades
ción en todo el mundo, por lo que se ha convertido en crónicas a lo largo de la vida, como obesidad, diabe-
un problema de salud pública, tanto por las enferme- tes mellitus tipo 2 o hipertensión, entre otras.
dades asociadas, como por las implicaciones sociales
y económicas. De manera particular, el aumento de la El propósito de este capítulo es presentar el estado
obesidad en la población infantil ha sido considerado del conocimiento actual sobre el sobrepeso y la obe-
trascendental debido a que este grupo de población sidad en la mujer embarazada, las consecuencias en
está en mayor riesgo de desarrollar problemas cardio- los hijos de estas madres, así como las estrategias que
vasculares en edades más tempranas. Por esta razón, han mostrado ser efectivas para mejorar sus condicio-
el enfoque de las estrategias preventivas y terapéuti- nes nutricias, a fin de prevenir el impacto que tiene el
cas cada vez más se dirige a los niños. aumento de la adiposidad durante la gestación en
algunas enfermedades del adulto.
El problema del sobrepeso y obesidad en los ni-
ños y adolescentes se ha atribuido principalmente OBESIDAD EN EMBARAZADAS
a los cambios en el estilo de vida, como hábitos
de alimentación inapropiados, disminución de la A la par del aumento de la prevalencia de sobrepeso
actividad física y el aumento del sedentarismo; sin y obesidad en la población general, desde hace más
embargo, en los últimos años se ha acumulado evi- de 20 años se empezó a documentar un incremen-
dencia que demuestra que el origen de la obesidad to creciente de este problema en embarazadas. Por
también está determinado, en buena medida, por ejemplo, en Estados Unidos de Norteamérica (EUA),
las condiciones nutricias de la madre antes y du- la proporción de mujeres embarazadas con un índi-
rante el embarazo. De tal forma que los recién na- ce de masa corporal (IMC) > 29 kg/m2 pasó de 16.3%
cidos que no tuvieron las condiciones fisiológicas en el año 1980, a 36.4% para 1999; lo cual significó
adecuadas, relacionadas específicamente con una que la Organización Mundial de la Salud (OMS) en el
mala nutrición (tanto desnutrición como sobrepe- 2009 reportara que desde 1993 hubo un incremento
so/obesidad) de la madre tendrán mayor predispo- de 70% en una década a partir de 1993. En Canadá,
sición a desarrollar sobrepeso u obesidad en cual- para el año 1978 la proporción de sobrepeso y obe-
quier etapa de la vida posnatal. sidad en embarazadas fue de 34%, la cual aumentó
a 40% en 1992 y a 53% para el 2004. En la Repúbli-
Desde hace años se reconoce que las condiciones ca Mexicana la información no es clara; en el 2010,
clínicas de la mujer embarazada afectan directamente en un estudio del norte de México se analizaron
al feto. La programación fetal es un tema que ha co- mil embarazadas, de quienes se informó que 32.2%
brado interés en últimas décadas una vez que se ha tenía sobrepeso y 21.1%, obesidad.

Asimismo, la ganancia ponderal durante el embarazo in utero y al bajo peso al nacimiento, a lo cual D.J.P.
es un aspecto de mucha relevancia, en virtud de que Barker y colaboradores denominaron programación
es un determinante en la salud de la madre y el niño; fetal. Dicha programación se puede definir como el
observaciones en los EUA entre 1990 y 2007 mostra- proceso por el cual las células se desarrollan, funcio-
ron que más de 40% de las embarazadas tuvo una nan y se adaptan al ambiente, como respuestas prede-
ganancia excesiva de peso de alrededor de 30 a 40%, terminadas que generalmente se alojan dentro de la
con respecto a las recomendaciones del Instituto de cromatina celular. En caso que se presenten eventos
Medicina (IOM, por sus siglas en inglés) de los EUA. significativos en la etapa embrionaria o fetal, entonces
Este fue uno de los factores que hizo que, en el 2009, dichas respuestas se modifican para adaptarse y lo-
esta organización modificara la recomendación de la grar la supervivencia temprana, pero probablemente
ganancia de peso, a fin de reducir los riesgos asocia- tendrán consecuencias, tales como la aparición de
dos con la obesidad materna. De esta forma, para las enfermedades en algún momento de la vida posnatal.
mujeres con un IMC normal (18.5 a 24.9) antes del em-
barazo, se recomienda que la ganancia ponderal total Más recientemente se ha puesto en evidencia que
durante toda la gestación sea entre 11.25 y 16 kg; en también los hijos de mujeres con sobrepeso y obesi-
caso de sobrepeso (IMC 25 a 29.9), de 7.0 a 11.25 y, dad antes del embarazo tienen mayor riesgo de pro-
para obesidad (IMC > 30) de 5.0 a 9.0 kg. blemas de neurodesarrollo (problemas cognitivos,
trastornos por déficit de atención, enfermedades psi-
Las consecuencias que tienen las mujeres con sobre- quiátricas), asma, esquizofrenia, resistencia a la insuli-
peso y obesidad durante el embarazo son múltiples, na, DM, hipertensión, enfermedad coronaria, acciden-
con diferente grado de gravedad y ampliamente estu- te vascular cerebral, e incluso de muerte. Además, se
diadas. Entre estas se incluye a la diabetes e hiperten- ha documentado cómo el exceso de incremento de
sión gestacional, abortos espontáneos, partos prematu- peso durante el embarazo, por arriba de las recomen-
ros, malformaciones congénitas y mortinatos. Además daciones, es otro factor asociado a dichas enfermeda-
del incremento en la frecuencia de cesáreas y partos des crónicas. El riesgo incrementado de sobrepeso/
distócicos (en especial, distocia de hombros), dificultad obesidad y las comorbilidades asociadas en los hijos
para determinar la posición fetal y tromboembolismo. de madres con mayor adiposidad ha sido analizado
En el posparto también se han documentado proble- en poblaciones de diferentes edades, desde preesco-
mas para la lactancia, tanto para su inicio, para lograr lares, escolares, adolescentes e, incluso, adultos.
que sea exclusiva, así como para su mantenimiento.
Alrededor del año 2000 comenzaron las investiga-
IMPACTO DE LA OBESIDAD ciones para poder determinar el impacto que tiene el
MATERNA EN SUS HIJOS sobrepeso/obesidad durante el embarazo en los hijos.
Los primeros estudios fueron retrospectivos y poste-
Ciertos eventos significativos que ocurren temprano riormente han sido estudios con mejores diseños de
en la vida, programan a los individuos en cuanto a su investigación donde se ha vigilado durante años su
salud y enfermedad. De manera interesante, el incre- crecimiento, a partir del nacimiento.
mento en las últimas décadas de las enfermedades
crónicas en la población adulta, como diabetes me- Con respecto a los estudios sobre las repercusiones
llitus (DM) tipo 2, obesidad, dislipidemia, hipertensión, de las madres con sobrepeso y obesidad antes del
así como las enfermedades cardiovasculares, entre embarazo, se ha demostrado de manera consistente
otras, en un principio se relacionó con la desnutrición en múltiples investigaciones que en el momento del

nacimiento los hijos de estas madres tienen mayor 438 hasta 13 118 niños, en los cuales se constata esta
peso que cuando las madres tienen un adecuado misma asociación en todos, menos en uno de ellos
estado de nutrición. Para sintetizar la información al (Salsberry et al., 2005), como se muestra en el Cuadro
respecto, en el 2013 en una revisión sistemática y me- 2. Un punto que vale la pena comentar es que en el es-
tanálisis donde se analizaron 45 estudios publicados tudio de Li et al., publicado en año 2005, se hizo un su-
hasta el 2012, se pudo determinar que existe una clara banálisis entre los niños que no fueron amamantados;
tendencia de mayor riesgo de que los hijos de madres los autores encontraron que, con este factor, el riesgo
con obesidad antes del embarazo tengan mayor peso de obesidad se incrementaba de manera significati-
al nacimiento que aquellas madres con sobrepeso va, pasando de un OR 4.1 (IC 95% 2.6 a 6.4) a OR 6.1
o peso normal. Como se muestra en el Cuadro 1, la (IC 95% 2.9 a 13.1).
magnitud del riesgo es mayor tanto para que los hi-
jos tengan peso alto o macrosomía, el cual para esta En cuanto a la ganancia de peso durante el embarazo
última condición casi se duplica. Cabe señalar que también se han realizado diferentes estudios; en un
los datos obtenidos por los autores de este metanáli- metanálisis más reciente donde se reunieron 12 es-
sis se basan en el recuento de más de 1 millón de re- tudios observacionales para cuantificar el efecto que
cién nacidos. tiene el exceso de ganancia de peso durante el emba-
razo sobre el sobrepeso u obesidad en los niños. Los
Por otro lado, cuando se analizó la asociación de 12 estudios se publicaron entre el 2004 y 2012, anali-
sobrepeso/obesidad en los hijos a partir de la edad zando más de 52 000 mil pares de madre-hijo, en don-
preescolar, también se encontró la misma tendencia de la edad de los hijos al momento de la evaluación del
en cuatro estudios: existe mayor riesgo cuando las estado de nutrición (mediante IMC) varió de dos a 18
madres son obesas (OR: 3.06; IC95%; 2.68 a 3.49) que años. Nueve estudios son poblacionales y de buena
cuando tienen sobrepeso (OR: 1.95; IC95%: 1.77 a calidad metodológica, ocho de ellos son prospectivos.
2.13). En cuanto a este último aspecto es conveniente De manera general, se determinó que existe un mayor
mencionar que estos datos se obtuvieron a partir de riesgo de sobrepeso/obesidad en los hijos de madres
cuatro estudios pero donde se analizaron más de 10 que tuvieron exceso de ganancia de peso: OR 1.26 (IC
mil niños. Además de estos estudios donde se logró 95% 1.19 a 1.33); sin embargo, el riesgo fue mayor en
realizar metanálisis (Cuadro 1), los autores identifica- los estudios de mejor calidad (OR 1.50; IC 95% 1.33 a
ron otros siete estudios donde se incluyeron desde 1.69). Estos resultados fueron consistentes cuando se
Resultados de diferentes metanálisis sobre el impacto en los hijos de madres con sobrepeso u obesidad
Cuadro 1
Condición Sobrepeso previo al embarazo Obesidad previo al embarazo

No. estudios OR IC95% No. estudios OR IC95%
Peso alto para edad gestacional 20 1.56 1.46 a 1.65 21 2.11 1.97 a 2.27
(> percentil 90)
Alto peso al nacimiento 21 1.53 1.44 a 1.63 22 2.08 1.95 a 2.23
(> 4 000 g)
Macrosomía 9 1.67 1.42 a 1.97 10 3.23 2.39 a 4.37
(> 4 500 kg)
Sobrepeso/obesidad durante 4 1.95 1.77 a 2.13 4 3.06 2.68 a 3.49
la infancia

Estudios sobre la asociación del sobrepeso/obesidad en niños con la exposición a sobrepeso/obesidad durante
Cuadro 2
la gestación
Autor Año de publicación No. niños Edad momento Resultados
incluidos de evaluación
Whithaker 2004 8 994 2, 3, 4 años OR: 2.3; IC95%: 2.0 a 2.6
Li 2005 2 636 2 a 14 años OR: 4.1; IC95%: 2.6 a 6.4
Salsberry 2005 3 022 6 a 7 años OR: 0.46; IC95%: 0.37 a 0.56
Hernández-Valero 2007 438 5 a 18 años OR: 2.14; IC95%: 1.12 a 4.08
Hawkins 2009 13 118 3 años OR: 1.83; IC95%: 1.66 a 2.02
Maddah 2010 6 635 6 a 11 años OR: 1.66; IC95%: 1.1 a 2.3
Janjua 2012 740 5 años OR: 2.92 ; IC95%: 1.75 a 4.91
hicieron diferentes subanálisis tomando en cuenta la se ha enfocado a sus comorbilidades, tales en la distri-
edad de los hijos al momento de la evaluación (ma- bución de la adiposidad, perfil de lípidos, cifras de ten-
yores y menores de 10 años), el IMC de las madres y sión arterial y resistencia a la insulina; sin embargo, los
el diseño del estudio (retrospectivo vs. prospectivos). estudios son limitados y los hallazgos no han sido con-
sistentes. Existen estudios que demuestran que es ma-
A fin de profundizar más en el tema de la ganancia yor el perímetro de cintura en preescolares o escolares,
ponderal en el embrazo, Bayer et al., en el 2014 pu- hijos de madres con sobrepeso u obesidad. Mientras
blicaron un estudio cuyo objetivo era determinar si que hay información contradictoria sobre la asociación
la ganancia de peso en algún trimestre del embarazo del incremento de cifras de tensión arterial a estas mis-
podía influir al problema del sobrepeso/obesidad de mas edades, así como con resistencia a la insulina.
los niños. Analizaron los datos antropométricos de 7
313 madres durante el embarazo en cada trimestre, ESTRATEGIAS PARA DISMINUIR
así como el IMC de sus hijos a una edad promedio de SOBREPESO Y OBESIDAD
5.8 años. Se reporta que el exceso de ganancia pon- EN EMBAZADAS
deral total durante el embarazo significa incremento
del IMC, en particular, cuando el exceso ocurre en el Se reconoce ampliamente que la condición nutricia
segundo trimestre. En contraste, más recientemente, de las mujeres antes y durante la gestación juega un
tras estudiar 977 binomios, se asoció la ganancia pon- papel trascendente, tanto para sus hijos como para
deral excesiva durante el primer trimestre con el incre- ellas mismas al término del embarazo. En general, no
mento de sobrepeso/obesidad a la edad de dos (OR hay duda que llevar a cabo intervenciones en adoles-
1.25; 1.09 a 1.42) y cuatro años (OR 1.15; IC 95% 1.05 a centes y mujeres jóvenes con sobrepeso u obesidad
1.25). En vista de estos hallazgos contrastantes, hasta para mejorar su estado de nutrición conducirá a lograr
el momento no parece haber consenso para conside- embarazos más saludables; sin embargo, el problema
rar si puede haber mayor o menor riesgo de sobrepe- de la obesidad es tan amplio que en la actualidad es
so/obesidad cuando el exceso de ganancia de peso necesario implementar estrategias para que las muje-
ocurre en alguno de los trimestres del embarazo. res embarazadas con obesidad ganen el peso reco-
mendado internacionalmente para prevenir o dismi-
Además del sobrepeso y obesidad en los hijos de ma- nuir el riesgo de complicaciones. Por esta razón, las
dres con estas condiciones, la investigación realizada guías clínicas actuales recomiendan aconsejar sobre

la alimentación y ejercicio, a fin de prevenir la ganan- sean tomados con cautela puesto que en términos
cia de peso excesiva. generales, la calidad de los estudios no es buena. En
contraste con esta información, la Colaboración Co-
En una revisión sistemática muy amplia, llevada a chrane publicó en el 2013 una revisión sistemática in-
cabo en Inglaterra por el National Institute for Health formando que hasta julio del 2012 no había ECCA que
Research para determinar el beneficio y los posibles hubieran evaluado intervenciones para reducir peso
efectos adversos de las intervenciones dietéticas y en embarazadas con obesidad.
cambios en el estilo de vida en embarazadas, tras ana-
lizar 30 ensayos clínicos controlados y aleatorizados CONCLUSIONES
(ECCA) donde se incluyeron 4 503 mujeres, se reportó
una reducción en la ganancia de peso en el grupo de En síntesis, la evidencia acumulada hasta el momento
intervención (tanto con indicaciones dietéticas como sugiere que uno de los factores que seguramente ha
de ejercicio) de 0.97 kg (IC 95% –1.60 kg a –0.34 kg; contribuido al aumento de la prevalencia del sobrepe-
P = 0.003) comparado con el grupo control. Tal reduc- so/obesidad en todo el mundo son las condiciones
ción fue mucho mayor con intervenciones dietéticas: nutricias de las mujeres gestantes. Ante esta circuns-
–3.36 kg (IC95% –4.73 kg a –1.99 kg; P < 0.00001. En tancia se deben de establecer acciones para que las
las intervenciones dietéticas hubo reducción en el embarazadas con y sin obesidad incrementen peso
riesgo de preeclampsia (RR 0.67; IC 95% 0.53 a 0.85), dentro de las recomendaciones; sin embargo, parece
en la hipertensión gestacional (RR 0.30; IC9 5% 0.10 indispensable hacer intervenciones para prevenir o
a 0.88) y en el parto prematuro (RR 0.68; IC 95% 0.48 tratar el sobrepeso y obesidad en adolescentes y mu-
a 0.96). Además, no se observó diferencia en el riesgo jeres en edad reproductiva antes del embarazo para
para bajo peso al nacimiento (RR 0.99; IC9 5% 0.76 a tratar de revertir la tendencia, ya que entre mayor sea
1.29), ni riesgo incrementado para alguna complica- el problema de obesidad en la población, el número
ción del embarazo o para el recién nacido. Los auto- mayor de embarazadas con sobrepeso/obesidad se
res comentan que es necesario que estos resultados incrementará paralelamente.

Biodesprogramación.
¿Una propuesta viable de prevención temprana?
Dr. Arturo Perea Martínez
Dra. Gloria Elena López Navarrete
Dra. Maitte De la Osa Busto
INTRODUCCIÓN a los hijos a desarrollar una enfermedad metabólica

en su vida posterior y además, transmitir la exposición
El fenómeno determinado por la exposición a un me- a un ambiente adverso a la nueva generación. Este
dio ambiente adverso durante la etapa inicial de la círculo vicioso podría contribuir significativamente a
vida y que se asocia a un incremento en la suscep- la pandemia de enfermedades metabólicas que están
tibilidad a distintas enfermedades en la adultez, par- afectando a todo el mundo. El conocimiento de este
ticularmente las de tipo metabólico, es la base de la fenómeno y los procesos que en él se desarrollan, tie-
ne diversas implicaciones para la prevención de este
propuesta hipotética realizada por el epidemiólogo
tipo de padecimientos, bajo una propuesta presumi-
británico David Barker, quien señala que un estado
ble de “biodesprogramación”, base de este capítulo.
de sobrenutrición o subnutrición fetal tiene efectos
similares en el largo plazo sobre algunas áreas del sis-
tema neuroendocrino, la homeostasis energética y el
FUNDAMENTOS DEL PROCESO
metabolismo, condición hoy conocida como proceso
DE BIOPROGRAMACIÓN
METABÓLICA
de bioprogramación, llevando a un incremento en el
riesgo de morbimortalidad durante la vida adulta.
El desarrollo temprano de las enfermedades del adul-
to, sustentada en la hipótesis originada por los estudios
Existe un tiempo de ventana y de alta sensibilidad
conducidos por David Barker y sus colaboradores en
durante el desarrollo temprano en el que algunos fac-
Hertfordshire, Inglaterra en 1989, tiene su soporte en la
tores del medio ambiente pueden programar al indi-
asociación descrita entre un peso bajo para edad ges-
viduo a través de modificaciones epigenéticas, en las
tacional con un mayor riesgo de desarrollar enferme-
cuales generalmente se asume que existe la relación dad cardiovascular durante la vida adulta, además de
genes-ambiente. La mayor parte del conocimiento un mayor riesgo de mortalidad por falla cardiaca.1-3 Es-
sobre bioprogramación procede de estudios en mo- tos estudios fueron la base de múltiples investiga-
delos animales y de estudios epidemiológicos en hu- ciones realizadas en modelos, y en los que se estu-
manos, en este último caso en particular, se reconoce dió en forma rigurosa el impacto de un reto en la vida
a la cohorte de hambruna holandesa al nacimiento, fetal, en la vida temprana y del crecimiento durante
consecuencia del bloqueo alemán en la segunda la infancia, sobre el desarrollo de enfermedades
guerra mundial. en la vida futura.4-6
En los países industrializados existe más interés sobre En la actualidad, se acepta en forma general que el
las consecuencias a largo plazo determinadas por la daño de la vida temprana incrementa la susceptibili-
sobrenutrición fetal; ejemplo, la exposición a un am- dad en los descendientes para el desarrollo de enfer-
biente gestacional de diabetes mellitus y/o de obe- medades como diabetes mellitus tipo 2, hipertensión
sidad materna, circunstancia que afecta hasta 20% arterial y osteoporosis. Dicho daño que afecta a las
de los embarazos. Los cambios epigenéticos debidos crías, fue resultado de condiciones gestacionales en
a diabetes materna/obesidad, pueden predisponer las que existió un exceso nutricional (ganancia excesi-

Biodesprogramación. ¿Una propuesta viable de prevención temprana?
va de peso, obesidad), diabetes, carencias nutriciona- ticos, se modifica el perfil de regulación genética a
les (deficiencia o insuficiencia de hierro, zinc, calcio, través de modificaciones en la transcripción del ADN
selenio, vitaminas A, D o algunas representantes del mediante procesos de metilación del ADN y de la me-
complejo B, preeclampsia, tabaquismo e insuficiencia tilación/acetilación de histonas, proceso que tendrá
placentaria. Cada una de estas condiciones impone como consecuencia improntas estructurales y tam-
un impacto negativo, que lleva a modificaciones en el bién metabólicas que sujetarán la salud y el bienestar
adecuado crecimiento y desarrollo fetal, además de del individuo en el futuro.9
afectación de la salud en la vida adulta.
La prevalencia de la obesidad está en incremento
El origen temprano de las enfermedades es frecuen- en forma alarmante. Sin embargo, las consecuencias
temente referido en la literatura como “Bioprograma- para la salud de la descendencia en su vida futura son
ción”. Concepto que fue definido por Hales y Barker de mal comprendidas, se presume que tiene relación con
la siguiente forma: “Programación es los cambios per- un mal estado nutricional y un estado de restricción
manentes o a largo plazo, en la estructura o la función de crecimiento fetal.10
de un organismo, resultado de un estímulo o daño du-
rante un periodo crítico de la vida”, proceso que sujeta al En varios modelos experimentales, incluyendo ove-
producto a un conjunto de adaptaciones que modifican jas y roedores, la descendencia de gestantes obesas,
sus patrones de metilación del ácido desoxirribonucleico o madres expuestas a una dieta rica en grasa gene-
(ADN) y de conformación de histonas, con ello sus perfi- ralmente exhibe un incremento en el peso y la masa
les de transcripción y síntesis proteínica, que finalmente grasa del feto. La gravedad del estímulo, el consumo
resulta en enzimas, hormonas, órganos y ejes funciona- excesivo de grasa por la gestante y el crecimiento pos-
les anómalos que facilitan el desarrollo de enfermeda- natal de las crías, también contribuye al pronóstico de
des crónicas, estableciendo una expresión de efecto salud de las mismas. Las consecuencias a largo plazo
epigenético que se explicará más adelante.7,8 incluyen enfermedad hepática grasa no alcohólica
(NASH, por sus siglas en inglés: Non alcoholic stea-
El proceso de programación y la magnitud de su im- tohepatitis), resistencia a la insulina, intolerancia a la
pacto están determinados por dos factores: la natura- glucosa, obesidad, hiperfagia, hipertensión arterial sis-
leza del daño y la duración del mismo. Los daños más témica (HTA) y de enfermedad cardiovascular (ECV).
adversos afectan los órganos que tienen un más rápi- Las alteraciones tisulares específicas son en la expre-
do crecimiento y determinarán el tiempo que perdu- sión genética y el desarrollo de los órganos en la vida
rará el daño. El segundo fenómeno que contribuye al temprana.11,12
proceso de programación temprana está conformado
por la respuesta adaptativa predictiva, lo que ocurre Por otra parte, la nutrición fetal suplementada durante
cuando el feto detona o inicia adaptaciones durante la la gestación es dependiente del estado de nutrición
gestación o en el desarrollo posnatal temprano basa- materna y de la transferencia de nutrientes a través de
do en un presunto ambiente nutricional posnatal, por la placenta. La obesidad y la dieta rica en hidratos de
ejemplo, una mala condición nutricional. La obesidad carbono (HCO) son frecuentemente asociadas con
materna y el consumo excesivo de grasas durante el una elevación de los lípidos en sangre, inflamación y
embarazo son un fenómeno cuya prevalencia está en resistencia a la insulina. Durante el embarazo, la obesi-
aumento y el impacto sobre la salud de sus productos dad y la dieta rica en grasa resultan en un incremento
es tema de preocupación. La epigenética constituye importante de transferencia de lípidos a través de la
el terreno en el cual, derivado de factores extragené- placenta y la exposición del feto a lípidos desde una

etapa temprana de la gestación. La exposición tem- factores reguladores miogénicos (MRFs), elementos
prana a un estado de hiperlipemia incide en la expre- críticos para la especificación y diferenciación miogé-
sión genética y la síntesis de proteínas de los transpor- nica. El más estudiado es la reducción en la expresión
tadores placentarios de ácidos grasos (FATP1, FATP y del factor de diferencia miogénica 1 (MyoD) y de mio-
CD36), aspecto reportado en ovejas gestantes. Ade- genina, responsables de la diferenciación del linaje de
más se observó elevación de ácidos grasos, triglicé- especificación muscular de estos dos MRFs, aspecto
ridos y colesterol en placenta y en plasma del feto. que tendrá un impacto metabólico significativo en las
Estas especies de lípidos que son capaces de activar crías.15,16 La programación del daño muscular como
señales y vías intracelulares, actúan como ligandos resultado de la obesidad e inflamación tiene conse-
para receptores nucleares. Por lo tanto, el incremen- cuencias en la señalización y respuesta periférica a
to de lípidos en la circulación fetal es un factor capaz la insulina en el futuro. Jensen y colaboradores mos-
de alterar la expresión genética durante el desarrollo traron que adultos humanos con peso bajo al nacer
y juegan un rol importante en la modificación de pro- expresaron un daño en la activación de la PI3K fosfati-
cesos celulares responsables en el incremento de la dilinositol 3 cinasa del músculo esquelético. Otros es-
susceptibilidad de enfermedad tardía.13 tudios también señalan al respecto que la programa-
ción del músculo esquelético mostró alteración en la
En condiciones de obesidad gestacional un estado fosforilación del IRS.1 sustrato del receptor de insulina
hiperlipémico se asocia a inflamación. En placenta la tipo 1, necesario para la activación de la fosfatidilino-
hiperlipemia activa señales de inflamación mediadas sitol 3 cinasa, que por un lado promueve síntesis de
por c-Jun-terminal kinase (JNK/c-jun) y al nuclear fac- glucotransportadores tipo 4, que favorecen la captura,
tor kappa-light-chain-enhancer of activated B cel. La introducción y adentramiento celular de la glucosa.17
inflamación de las gestantes obesas genera estrés oxi- Por el otro lado, en las células endoteliales favorece la
dativo, el cual puede transferir señalizaciones hacia el activación de la sintetasa de óxido nítrico, y finalmente
feto, motivando activación o represión genética, que la síntesis de óxido nítrico, elemento fundamental del
resulta en desarrollo anormal.14 bienestar endotelial.
Algunos estudios señalan el impacto que tendrá la El hígado fetal es en particular vulnerable a las condicio-
inflamación materna o placentaria en el desarrollo de nes del estado nutricional debido al paso de nutrientes de
enfermedades tardías en sus crías. Un estudio demos- la placenta a la circulación fetal. El estado de obesidad,
tró que la inflamación durante la gestación tuvo efec- hiperlipemia, inflamación y estrés oxidativo, favorece a un
tos adversos sobre el desarrollo del cerebro y sistema depósito excesivo de grasa en el hepatocito del feto, pro-
nervioso del feto, lo cual contribuyó a irregularidades ceso de inflamación y las consecuencias a largo plazo.18
en la conducta y función cognitiva, como autismo,
esquizofrenia, parálisis cerebral, ceguera y retraso BIODESPROGRAMACIÓN
mental. La inflamación también interviene en el desa-
rrollo miogénico. El músculo juega un papel cardinal En el contexto científico soportado por estudios rea-
en la sensibilidad periférica a la insulina, constituye lizados en modelos animales y también en humanos,
hasta 80% del sustrato de respuesta a la insulina y la el proceso de bioprogramación que vive nuestra es-
disposición tisular de glucosa circulante. La obesidad pecie, señala presumiblemente el origen y el desarro-
materna contribuye a reducción de masa muscular en llo de la salud y la enfermedad que explica el estado
los descendientes. El mecanismo por el cual la obesi- de las diferentes pandemias que durante las últimas
dad altera la miogénesis, se piensa está relacionado décadas destacan una elevada prevalencia de obesi-
con alteraciones en el control transcripcional de los dad, diabetes mellitus tipo 2 y de cáncer.

El análisis y el estudio de esta circunstancia han con- Los estudios al respecto hacen evidencia de esta ob-
ducido a los investigadores básicos y clínicos a ob- servación, al demostrar un estado sistémico de hipo-
servar y reflexionar algunos conceptos que puedan metilación asociado con dichos estados mórbidos en
explicar este proceso de bioprogramación. La Línea la gestante. Por razones de tiempo y en síntesis, el estu-
Internacional llamada DOHAD por sus siglas en inglés dio de Nomura y colaboradores conjunta en su investi-
(Developmental Origins of Health and Disease) que in- gación clínica, que más allá de los procesos hormona-
vestiga el desarrollo de los orígenes de la salud y la en- les reconocidos que generan obesidad, resistencia a la
fermedad de la especie humana, a partir del año 2009 insulina, diabetes e hipertensión arterial durante el perio-
se ubica en la vanguardia de esta iniciativa. La línea se do gestacional, la coincidencia que existe en los tres es-
ha dirigido entonces hacia el o los mecanismos que tados mórbidos, es un perfil de metilación anómalo en
determinan esa predisposición, encontrando una res- comparación con controles para cada caso.20
puesta en al menos dos fenómenos epigenéticos que
son la base de las modificaciones en la expresión de El proceso epigenómico nutricional de la metilación
los genes, por un lado un estado sistémico de malnu- del ADN y de la configuración de histonas, que regula
trición materna, en condiciones de exceso y por otra la transcriptómica y proteómica de mediadores proteí-
parte, en la carencia específica de micronutrientes nicos que como enzimas, hormonas y otros mediado-
como es el caso de la vitamina A, hierro, folato, B12, res de diferente orden en la economía, es vulnerado
vitamina D, zinc, calcio y magnesio. por la presencia o ausencia de un nutriente que al
inducir o no la agregación de grupos CH3 (metilos)
El impacto de esta condición nutricional en los pro- en los puentes CpG del ADN de tipo no codificante,
cesos de la metilación del ADN y la configuración determina respectivamente diferentes estados noso-
de histonas, convirtiéndose ambas circunstancias lógicos o protege al individuo de su desarrollo.21
en factores potencialmente determinantes de una
impronta estructural y funcional en diversos órga- Lo anterior nos lleva a la reflexión y análisis profundo
nos y sistemas, constituyendo todo ello, un expo- que haría necesaria una o varias preguntas e hipó-
soma de alto riesgo en la vida temprana del nuevo tesis: si ¿en el caso de la deficiente metilación que es
ser, en un momento que por su plasticidad puede ser corregida a través del aporte de ácido fólico, se puede
de alto impacto para su desarrollo, pero que señala evitar la expresión de disrafia y otras malformaciones
también la mejor oportunidad de prevención en vir- congénitas?, ¿Cabe pensar que existe algún déficit nu-
tud de la génesis de múltiples circunstancias que tricional específico o sistémico que favorece anomalías
llevarán finalmente al desarrollo de enfermedades en la metilación que redundan en obesidad, diabetes
en la vida futura, aspecto que se mencionará más o HTA gestacional?, en consecuencia, ¿su corrección o
adelante. prevención evitarán el impacto en la diada?
Entre todos los elementos que solos o en conjunto La literatura actual ha relacionado déficit de metila-
regulan positiva o negativamente el crecimiento y ción en la sangre de placenta y del cordón umbilical,
desarrollo del nuevo ser, se encuentra una frecuente con la carencia de nutrientes como vitamina D, argini-
coincidencia entre el estado de nutrición y la salud na, vitamina B12, colina, y otros, deficiencias que clíni-
o enfermedad metabólica (desnutrición, obesidad, camente y epidemiológicamente han sido demostra-
diabetes mellitus tipo 2 y carencias nutricionales das en algunos casos.
específicas) de los progenitores y los patrones de
metilación de la gestante y también del propio feto En los avances científicos que hoy han conformado
o recién nacido.19 una línea de investigación y una amplia avalancha de

publicaciones y reuniones científicas relacionadas al Ante esta evidencia, una pregunta más y ahora su
conocimiento alcanzado sobre el tipo y capacidad respuesta, ¿Por qué señalar que es el momento pro-
que determinados nutrientes poseen para incidir en picio?, porque existen circunstancias generalizadas
los procesos de metilación del ADN y de la configura- de riesgo en el mundo y México es una muestra de
ción de histonas.22 ello, en la que aún en condiciones consideradas ópti-
mas, como es aquel en el que se vigila y se conduce la
Se ha establecido la oportunidad de abrir ventanas salud y nutrición del binomio, la evidencia demuestra
de intervención preventiva primaria temprana, que que es insuficiente.
podrían limitar el impacto del proceso de bioprogra-
mación que se reconoce durante las diferentes eta- La deficiencia o insuficiencia de vitamina D durante el
pas que transita el nuevo ser en el inicio de su vida y embarazo es una pandemia silente, algunos estudios
que podrían determinar su salud para un futuro. Así han reportado una prevalencia que va desde 18 hasta
como la carencia de nutrientes o estados metabóli- 84% en mujeres gestantes, cifra dependiente del país,
cos mórbidos pregestacionales y gestacionales son región y ropaje en el área geográfica estudiada. En los
evidencia reconocida de bioprogramación, no es Estados Unidos de Norteamérica por ejemplo, la defi-
difícil ni absurdo pensar que la corrección de estas ciencia de vitamina D se estima desde 5 a 50% en las
circunstancias y mejor aún, la prevención de las mis- mujeres gestantes.25,26
mas en la población en edad reproductiva, pueden
representar la aplicación de medidas nutrigenómi- Lisa Bodnar y colaboradores reportaron la prevalencia
cas para romper el ciclo transgeneracional mencio- de insuficiencia o deficiencia de vitamina D en la san-
nado, mediante un proceso de biodesprogramación gre de gestantes afroamericanas o blancas y en la san-
que debe dirigirse en forma específica a cada etapa gre del cordón umbilical de sus recién nacidos. En el
de riesgo que curse un individuo. La oportunidad primer grupo la deficiencia e insuficiencia fue de 29.2
ha sido evaluada en diferentes situaciones y es ya y 54.1%, respectivamente, mientras que en el segun-
plausible y difundida entre otros por investigadores do las cifras fueron de 5 y de 42.1%. De forma por de-
como el Dr. Alexander Meissner, quienes en docu- más interesante, 90% de las participantes en el estudio
mentos como este proponen, con fundamento, la reportó haber ingerido vitaminas durante la etapa
base de actuar mediante mecanismos epigenéticos prenatal. Al nacer, los hijos de las madres afroamericanas
que reprograman procesos celulares comprometi- mostraron 45.6 y 46.8% de deficiencia e insuficiencia,
dos por distintos factores, y cuya contención es un respetivamente, mientras que en los neonatos del se-
recurso que en potencia, mejorará la salud huma- gundo grupo las cifras fueron de 9.7 y 56.4%.27
na.23 El panorama de riesgo entonces señala la situa-
ción propicia de soportar el conocimiento que ava- Como es sabido, los mecanismos epigenéticos juegan
le políticas de epidemiología nutricional, que un papel crucial en la regulación de la expresión de los
asienten en la población que desea concebir, en la genes. Los principales mecanismos envuelven la meti-
gestante, en su producto y a lo largo de la vida del lación del ADN y las modificaciones en los enlaces de
individuo, en particular la etapa temprana y la edad histonas por metilación, acetilación, fosforilación o ubi-
reproductiva, estrategias de prevención, cribaje, de- quitizacion. La compleja interrelación de los diferentes
tección y cuidado de estados carenciales de alto mecanismos epigenéticos está mediada por enzimas
riesgo y susceptibles de erradicarse, bajo sustento que actúan sobre el núcleo. Las modificaciones en la
de conocimiento científico que respalda las políticas metilación del ADN son efectuadas principalmente por
de epidemiología nutricional.24 ADN metiltransferasas (DNMTss) y las proteínas de trans-

locación diez-once (TET), mientras una plétora de enzi- El sistema de regulación de la vitamina D
mas, tales como las histona acetiltransferasas (HATs), las
histona deacetilasas (HDACs), las histona metiltransfe- El sistema de vitamina D incluye un conjunto de fun-
rasas (HMTs), y las histona demetilasas (HDMs) regulan ciones pleiotrópicas que regulan al menos 3% del
modificaciones en el enlace de histonas. En muchas genoma humano. Para mantener el balance de ex-
enfermedades como el cáncer, el sistema de regulación presión genética, la regulación ejercida por vitamina
epigenética es frecuentemente alterado. La interacción D es de suma importancia. El papel principal del li-
de la vitamina D con el epigenoma se ofrece en múlti- gando del VDR en los tejidos no está asociado con la
ples niveles. Primeramente, genes importantes y críticos homeostasis de calcio, más bien es la expresión del con-
en el sistema de señalización de vitamina D, tal como trol de genes que regulan proliferación, diferenciación y
aquellos que codifican al receptor para vitamina D (VDR) apoptosis celular. Uno de los limitantes mayores en la ex-
y las enzimas 25-hidroxilasa (CYP2R1), la 1-αhidroxilasa plotación terapéutica de estos efectos es la resistencia de
(CYP27B1), y la 24 hidroxilasa (CYP24A1) tienen células cancerosas al 1,25-D3. La alteración epigenética
amplias islas CpG en sus regiones promotoras y por en la señalización del VDR se sugiere como uno de los
consiguiente pueden ser silenciados por metilación mecanismos que llevan a una reducción en la respuesta
del ADN. En segundo lugar, las interacciones que se a las acciones de la 1,25-D3. Esto puede ser causado por
dan entre las proteínas VDR con proteínas coactiva- promotores de metilación del sistema de vitamina D, o
doras y correpresoras, las cuales están en turno y en por acumulación de co-represores, preferentemente so-
contacto con modificadores de cromatina, tales como bre promotores de genes antiproliferativos.29
las histona acetiltransferasa, la histona deacetilasa,
la histona metiltransferasa y con los remodeladores Regulación epigenética del receptor
de cromatina. El tercer punto describe que un número de vitamina D
de genes codifican para modificadores y remodelado-
res de cromatina, tales como la histona demetilasa de El VDR es un receptor nuclear mediador de la seña-
la Jumonji C (JmjC)-dominio contenedor de proteínas lización de 1,25-D3. Este es expresado por al menos
y la familia de demetilasa lisina específica son objeti- 38 tipos de células en el cuerpo humano. En ausen-
vos primarios de VDR y sus ligandos. Finalmente, hay cia de este ligado 1,25-D3, el VDR se encuentra prin-
evidencia de que ciertos ligandos VDR tienen efecto cipalmente en el citoplasma y es traslocado hacia el
ADN demetilante. Es importante analizar las modificacio- núcleo, donde es ligado por los elementos de res-
nes epigenéticas del sistema de vitamina D y cómo esta puesta para el receptor de vitamina D (VDREs) para re-
contribuye al mantenimiento del epigenoma, y evalúa gular la transcripción de genes blanco de la 1,25-D3.
su impacto en la salud y la enfermedad. La metilación Lo anterior lo logra a través del reclutamiento de co-
de histonas puede llevar tanto a la activación como a la activadores o co-represores del complejo VDR-RXR
represión de genes, dependiendo del sitio de la histona ligado al ADN. El gen VDR está localizado a lo largo
que es metilado, el grado de metilación, los residuos de del brazo largo del cromosoma 12 (12q13.11) y con-
aminoácidos afectados, y su posición en el ensamble tiene 4 regiones potenciales. Los exones 1a, 1c, y 1d
de la histona. La metilación de histonas depende de un del VDR están bien conservados, mientras 1b, 1e, y 1f
proceso dinámico originando acciones a través de me- muestran baja homología. El exón 1a parece contener
tiltransferasas (HMTs) y demetilasas (HDMs). Diversos ti- un fuerte promotor, incluye transcripción de diversos
pos de cánceres han sido asociados con la expresión de factores ligados a diferentes sitios y relacionados ade-
diferentes genes, modificados a través del efecto sobre más por metilación o hipometilación a expresión o no
metilación.28 de genes que son codificados por vitamina D, resul-

tando en prevención o expresión de enfermedades, madres sin DMG, pudieron distinguir el efecto poten-
incluyendo cáncer y otras más de carácter crónico- cial en este proceso, al identificar niveles claros de hi-
degenerativo.30,31 pometilación del gen MEST en los grupos de madres
con DMG, aspecto que puede presagiar obesidad
Existe una fuerte reciprocidad entre el sistema de vi- inducida por dieta. De la misma forma, los cambios
tamina D y mecanismos epigenéticos. El sistema de epigenéticos determinados por otros genes pueden
vitamina D es, por un lado, regulado por mecanismos aumentar la susceptibilidad a enfermedad metabólica
epigenéticos y, por otro lado, está envuelto en even- a lo largo de toda la vida, por lo tanto, la probabilidad
tos epigenéticos reguladores. El instrumento crítico de que una nueva generación de madres con DMG
de vitamina D puede ser silenciado por metilación y/o de obesidad, pueden alimentar el ciclo transgene-
del ADN. La proteína del VDR interactúa, de manera racional de estas enfermedades. En consonancia con
directa o indirecta, con modificadores y remodelado- la plasticidad decreciente del epigenoma, el efecto de
res de cromatinas. Los ligandos de VDR resultan de posibles intervenciones para romper el ciclo se pue-
la expresión de diversos de estos modificadores y re- de considerar viable de posibles intervenciones para
modeladores de cromatina, y ello puede ser regulado romper el ciclo desde etapas periconcepcionales y
por ADN metilación. La regulación epigenética de la prenatales, además en la infancia y en la adultez.
expresión de genes es un mecanismo muy fino y su
desregulación puede llevar a condiciones patológi- Diversos estudios relacionan el perfil de ingesta alimen-
cas. El impacto de vitamina D en el mantenimiento de taria de las mujeres gestantes en etapas tempranas de
la epigenética normal es un paisaje subrayado de rol embarazo, con genes que regulan una susceptibilidad
central de la fisiología de esta hormona.32-34 mayor a desarrollar adiposidad, de forma que se resalta la
importancia de la intervención nutricional temprana.35,36
Perspectivas
El mejor ejemplo del poder de los nutrientes y su
La regulación epigenética de los eventos depen- efecto epigenético es la historia del ácido fólico, las
dientes de la vitamina D3 puede prevenir o retrasar aportaciones simplificadas revelan en forma simple
tumorogénesis y el inicio de enfermedades crónicas. el proceso y la aplicación final del conocimiento que
Aún falta conocer más el impacto de vitamina D so- hoy tenemos de cómo la metilación de los puentes
bre el epigenoma en la oportunidad de contener o CpG por los radicales metilo, inducidos por el aporte
no enfermedades. En el ciclo de la epidemia de ende ácido fólico reprimen expresión de genes y con
fermedades metabólicas, la sobrenutrición fetal de- ello previenen no sólo anomalías congénitas, sino
bida a obesidad materna y a diabetes gestacional, también diversas enfermedades crónicas.37,38 Otro
conduce a cambios epigenéticos en la descenden- ejemplo interesante es el conocimiento alrededor de
cia expuesta. Algunos marcadores de este proceso la toxemia gravídica y un potencial proceso epigené-
han sido identificados como un recurso potencial tico nutricional susceptible de contener su expresión.
para la detección temprana del proceso y la opor- La preeclampsia y otros desórdenes hipertensivos
tunidad de intervenciones preventivas o resolutivas. complican de 3 a 10% de los embarazos en los Esta-
Algunos genes específicos y el valor de metilación dos Unidos de Norteamérica, contribuyendo a mor-
de los mismos tanto en placenta como en recién na- bimortalidad materna y neonatal. Diversos estudios
cidos de mujeres con DMG en tratamiento dietético han mostrado que las mujeres con preeclampsia tie-
y también otro grupo de mujeres con DMG en trata- nen niveles bajos de excreción de calcio, de calcio
miento con insulina, así como de recién nacidos de ionizado, elevación en las cifras de parathormona, y

bajos niveles de 1, 25 (OH)2 D, en comparación con lactados por madres con insuficiencia vitamina D, al
controles gestantes no hipertensas. Los niveles bajos desarrollo de hipocalcemia, convulsiones hipocalcé-
de calcio en suero inducen diversos mecanismos que micas y cardiomiopatía, al menos tres estudios reve-
están asociados con hipertensión arterial, entre los lan este riesgo.41-43
más importantes detona al sistema RAS y eleva las ci-
fras de PTH. Al respecto, un estudio reciente en 274 ENFERMEDADES EN LA INFANCIA
mujeres gestantes quienes mostraron un estado de Y DEFICIENCIA DE VITAMINA D
deficiencia de vitamina D igual o antes de la semana
22 de gestación, encontró esta circunstancia como Múltiples acciones biológicas sugieren una correla-
un factor predictivo independiente para el desarrollo ción entre la deficiencia de vitamina D y la epidemia
de preeclampsia y un estatus deficiente de vitamina D de asma. Los polimorfismos que regular las vías de se-
en el neonato. Los pacientes con cifras por debajo de ñalización y de sus receptores pueden tener efectos
15 ng/mL tuvieron un riesgo hasta cinco veces mayor generando desequilibrio sobre Th1–Th2, la contrac-
para desarrollar preeclampsia, aun habiendo recibido ción del músculo liso, inflamación de vías aéreas, re-
vitaminas prenatales (IC 95% 1.7 a 14-1). Dos ensayos gulación en la síntesis de prostaglandinas y remode-
clínicos han reportado efectos de la suplementación lación de la vía aérea, efectos todos que impactan en
de vitamina D y calcio sobre las cifras de tensión arte- el control del asma. En modelos de experimentación,
rial. Uno de ellos mostró que el aporte de 900 UI por se ha demostrado la regulación de la vitamina D en el
día a partir de la semana 20 de gestación, disminuyó crecimiento pulmonar in utero. Los estudios clínicos
el riesgo de preeclampsia en 32%, aunque estas mu- indican una asociación inversa entre el consumo de
jeres recibieron un suplemento que contenía otras vitamina D durante la gestación y sibilancias en sus
vitaminas, minerales y aceite de pescado. Un segun- hijos durante los primeros años de la vida. Análisis es-
do ensayo controlado aleatorizado, demostró que el tadísticos de muestras séricas en niños asmáticos in-
aporte de 1200 UI UI/día) junto con calcio (375 mg/d), cluidos en el Programa de Estudio y Control del Asma
iniciado a las 20 a 24 semanas de gestación, redujo Infantil, mostraron que aproximadamente 35% de
significativamente la tensión arterial (P < 0. 001), com- los pacientes tuvieron niveles séricos de vitamina D
parado con el grupo placebo. Una revisión sistemática < 30 ng/mL y que estos niños mostraron una función
reciente y metanalítica revela datos que relacionan en pulmonar menor y mayor riesgo de exacerbaciones
forma consistente la asociación entre las cifras de vita- que aquellos con niveles superiores a 30 ng/mL.44-46
mina D y salud materna, neonatal e infantil, asociando
un beneficio otorgado por un estado de suficiencia La prevención de la diabetes gestacional con el con-
de este nutriente con la reducción del riesgo de pree- sumo de vitamina D ha sido señalada por Jelsma y
clampsia, prematurez, peso bajo, infecciones y proba- colaboradores en el estudio DALI, en el que demues-
blemente expresiones tempranas de alergia.39 tran que la vitamina D regula la ganancia de peso, la
tolerancia a la glucosa y favorece la sensibilidad a la
Los efectos sobre el peso del recién nacido también insulina, considerando una posibilidad preventiva de
han sido evaluados, encontrando una prevalencia me- esta enfermedad.47 Un estudio realizado por Hyppönen
nor de peso bajo en hijos de madres quienes recibieron E y colaboradores, reporta en un estudio de cohortes
suplementos adecuados de vitamina D y calcio.40 realizado con 12 055 bebés finlandeses, que el so-
porte de vitamina D al nacer, redujo la expresión de
La insuficiente cantidad de vitamina D en la leche diabetes mellitus tipo 1, señalando en ello una oportu-
materna (20 a 60 UI/L), sujeta a los recién nacidos nidad interesante en la prevención temprana de este

padecimiento, particularmente señalaría la intención congénitas de corazón, pared abdominal y hasta del
de hacer este manejo en bebés con riesgo de biopro- canal inguinal.
gramación metabólica.48
Ya desde 1998 se había reportado un incremento en
Por todo lo anterior, la prevención de esta circunstan- los niveles séricos de la asymmetric dimethyl arginine
cia nutricional enmarca un recurso invaluable en la (ADMA), un péptido endógeno inhibidor de la eNOS
prevención de los padecimientos del embarazo, in- en la etiopatogenia de la preeclampsia.50
cluyendo diabetes, hipertensión, circunstancia cada
día más frecuente en países como México, en los que Han sido estudiados los polimorfismos que codifican
la epidemia de obesidad ha afectado a la mujer en para genes reguladores de la eNOS (sintetasa de óxi-
edad reproductiva y con ello, eleva la tasa de com- do nítrico endotelial), reportándose en una revisión
plicaciones metabólicas y cardiovasculares durante sistemática en 2013 una asociación del gene G894T
este periodo. En el Instituto Nacional de Perinatolo- de eNOS con un mayor riesgo de preeclampsia (TT
gía de México, Sánchez, Sámano y colaboradores frente TG + GG: odds ratio 1,43: IC del 95%: 1,13 a 1,82)
publican en la Revista de Salud Pública y Nutrición en
2010, que más de 80% de las mujeres gestantes que El caso de la vitamina D
atiende el Instituto, padece sobrepeso u obesidad, y y las enfermedades de la gestante
asociado con esta condición, la tasa de diabetes e
hipertensión arterial gestacional es elevada.49 Los estudios metanalíticos y sistemáticos inclinan
el pensamiento a la relación de insuficiencia o defi-
Aspecto que incide desde el momento de la concep- ciencia de vitamina D, con dichas circunstancias, en
ción y más adelante durante la gestación y la etapa particular con diabetes gestacional. La explicación se
temprana de la vida, de forma que ante ambientes fundamenta en las anomalías de metilación demos-
propicios, detonará un fenotipo de riesgo para el de- tradas en esta carencia.51,52
sarrollo de enfermedades.
CONCLUSIONES
Un proceso de disrupción temprana que puede alcan- 1. La Bioprogramación de la especie humana pare-
zar hasta al menos dos generaciones delante de la que ce corresponder al resultado de todos los factores
dio origen al fenómeno y hacen del mismo una garantía epigenéticos que influyen sobre la información
de la réplica transgeneracional de estas enfermedades, heredada por un individuo. El estado nutricional
amenazando la salud, la calidad y la esperanza de vida, de la gestante parece corresponder al más impor-
lo que expresa en potencia un espacio antievolutivo en tante de ellos.
la historia de la humanidad como especie. 2. Es probable que aún falte mucho por conocer
respecto al impacto que tiene el estado nutricio-
En este contexto de evidencia científica del poder de nal en exceso o carencia de una lactante en el
la epigenética nutricional, el estándar más importan- bienestar del feto en el corto y largo plazo, inclu-
te de entendimiento básico aplicado en la nutrición yendo la vida posnatal.
epidemiológica con un impacto favorecedor en la 3. Si corresponde la certeza y la realidad a los estudios
contención de un padecimiento y en paralelo otros de asociación ofrecidos por los pioneros del tema
más, es el uso del ácido fólico para la prevención de bioprogramación, es probable que ese concepto
de disrafias y el encuentro adjunto con su uso, de la llevado a la causalidad podría encumbrar políticas
reducción de defectos de macizo facial, anomalías de salud que permitiesen contener este efecto.

4. El proceso de reprogramación, también llamado reprogramación, pueden significar una oportuni-

por los autores de esta revisión como desbiopro- dad en el tema de la contención de la obesidad y
gramación, enmarca una potencial oportunidad las enfermedades crónico-degenerativas, mismas
de prevención primaria temprana. que tanto impacto han provocado en el país y co-
5. Los nutrientes más importantes al respecto de locan en riesgo la viabilidad de los sistemas admi-
contener este proceso de riesgo para la especie nistrativos y de producción.
humana, son todos aquellos que en su carencia
durante el periodo de la gestación, sean suscepti- Agradecimiento
bles de ser corregidos.
6. Probablemente son la vitamina D, hierro, algunos ami- A todo el equipo que integra la Clínica de Obesidad
noácidos y otros minerales, los que más oportunidad y Enfermedades crónico-degenerativas del Instituto
provean para beneficiar a la gestante y su producto. Nacional de Pediatría de México.
7. Estudios en población mexicana que asienten el A la Dra. Maitte De la Osa Busto. Por su apoyo en la
comportamiento del fenómeno programación- colección, revisión y análisis de este texto.

Referencias
LA OBESIDAD MATERNA Y LOS MECANISMOS DE PROGRAMACIÓN 13. Butte NF, et al. Adjustments in energy expenditure and subs-
EN LA PROGENIE: MODELOS EXPERIMENTALES trate utilization during late pregnancy and lactation. Am J Clin
1. Gutierrez JP, Rivera-Dommarco J, Shamah-Levy T, Villalpan- Nutr. 1999;69:299-307.
do-Hernandez S, Franco A, Cuevas-Nasu L, Romero-Martinez 14. Olsen J. David Barker (1938-2013)--a giant in reproductive
M, Hernandez-Avila M. Encuesta Nacional de Salud y Nutri- epidemiology. Acta Obstet Gynecol Scand, 2014;93:1077-80.
ción 2012. Resultados Nacionales. Cuernavaca, Mexico: Ins- 15. Barker DJ. The fetal and infant origins of adult disease. BMJ.
tituto Nacional de Salud Publica (Mx), 2012. 1990;301: 1111.
2. Khan I, et al. Predictive adaptive responses to maternal high- 16. Hales CN. Fetal and infant origins of adult disease. J Clin
fat diet prevent endothelial dysfunction but not hypertension Pathol. 1997;50:359.
in adult rat offspring. Circulation. 2004;110:1097-102. 17. Zambrano E, et al. A low maternal protein diet during preg-
3. Samuelsson AM, et al. Diet-induced obesity in female mice nancy and lactation has sex- and window of exposure-spe-
leads to offspring hyperphagia, adiposity, hypertension, and cific effects on offspring growth and food intake, glucose
insulin resistance - A novel murine model of developmental metabolism and serum leptin in the rat. J Physiol-London.
programming. Hypertension. 2008;51:383-92. 2006;571:221-30.
4. Mahizir D, et al. Maternal obesity in females born small: Preg- 18. Guzman C, et al. Maternal protein restriction during pregnan-
nancy complications and offspring disease risk. Mol Nutr cy and/or lactation negatively affects follicular ovarian deve-
Food Res, 2015;60:8-17. doi: 10.1002/mnfr.201500289 lopment and steroidogenesis in the prepubertal rat offspring.
5. Nepomnaschy PA, et al. Variation in maternal urinary cortisol Arch Med Res. 2014;45:294-300.
profiles across the peri-conceptional period: a longitudinal 19. Bautista CJ, et al. Protein restriction in the rat negatively im-
description and evaluation of potential functions. Hum Re- pacts long-chain polyunsaturated fatty acid composition and
prod. 2015;30:1460-72. mammary gland development at the end of gestation. Arch
6. El Hajj N et al. Epigenetics and life-long consequences of an Med Res. 2013;44:429-36.
adverse nutritional and diabetic intrauterine environment. Re- 20. Vega CC, et al. Exercise in obese female rats has beneficial
production. 2014;148:R111-20. effects on maternal and male and female offspring metabo-
7. Pantham P, et al. Reduced Placental Amino Acid Transport in lism. Int J Obes. 2015;39:712-9.
Response to Maternal Nutrient Restriction in the Baboon. Am 21. Padmanabhan V. et al. Developmental programming: prenatal
J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2015;309:r740-6. doi: steroid excess disrupts key members of intraovarian steroido-
10.1152/ajpregu.00161.2015. genic pathway in sheep. Endocrinology. 2014;155:3649-60.
8. Rodriguez-Gonzalez GL, et al. Maternal obesity and over- 22. Diaz-Aguila Y, et al. Consumption of sucrose from infancy
nutrition increase oxidative stress in male rat offspring re- increases the visceral fat accumulation, concentration of tri-
productive system and decrease fertility. Int J Obes (Lond). glycerides, insulin and leptin, and generates abnormalities in
2015;39:549-56. the adrenal gland. Anat Sci Int, 2016;91:151-62. doi: 10.1007/
9. Shasa DR, et al. Multigenerational impact of maternal overn- s12565-015-0279-9.
utrition/obesity in the sheep on the neonatal leptin surge in 23. Chong MF, et al. Long-Chain polyunsaturated fatty acid status
granddaughters. Int J Obes (Lond). 2015;39:695-701. during pregnancy and maternal mental health in pregnancy
10. Flanagan DE, et al. Fetal growth and the physiological control and the postpartum period: results from the GUSTO study. J
of glucose tolerance in adults: a minimal model analysis. Am J Clin Psychiatry. 2015;76:e848-56.
Physiol-Endocrinol Metab. 2000;278:E700-6. 24. Steenweg-de Graaff JC, et al. Maternal LC-PUFA status during
11. Zambrano E, Nathanielsz PW. Mechanisms by which mater- pregnancy and child problem behavior: the Generation R Stu-
nal obesity programs offspring for obesity: evidence from ani- dy. Pediatric Research. 2015;77:489-97.
mal studies. Nutr Rev. 2013,71 Suppl 1: S42-54. 25. Zambrano E, LA. Reyes-Castro, Nathanielsz PW. Aging, glu-
12. Godfrey KM, Barker DJP. Fetal nutrition and adult disease. Am cocorticoids and developmental programming. Age (Dordr).
J Clin Nut. 2000;71:1344s-52s. 2015;37:9774.

26. Vido DS, et al. Maternal obesity and late effects on offspring 41. Wang JX, Norman RJ, Wilcox AJ. Incidence of spontaneous
metabolism. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2014;58:301-7. abortion among pregnancies produced by assisted repro-
27. Zambrano E, et al. Dietary intervention prior to pregnancy ductive technology. Hum Reprod. 2004;19:272-7.
reverses metabolic programming in male offspring of obese 42. Farr SL, Schieve LA, Jamieson DJ. Pregnancy loss among preg-
rats. J Physiol.-London. 2010;588:1791-9. nancies conceived through assisted reproductive technology,
28. Cagampang FR, et al. Maternal Protein Restriction during United States, 1999-2002. Am J Epidemiol. 2007;165:1380-8.
Pregnancy and Lactation Increased Susceptibility of Mouse 43. Rees S, et al. Fetal brain injury following prolonged hypoxe-
Offspring to Developing Obesity and Cardiovascular Dys- mia and placental insufficiency: a review. Comp Biochem
function Following Post-Natal High Fat Feeding. Reproducti- Physiol A Mol Integr Physiol. 1998;119:653-60.
ve Sciences. 2009;16:322a-323a. 44. Regnault TR, et al. Placental development in normal and compro-
29. Sugden MC, Holness MJ. Gender-specific programming of mised pregnancies-- a review. Placenta. 2002;23 Suppl A: S119-29.
insulin secretion and action. J Endocrinol. 2002;175:757-67. 45. Wallace JM, et al. Relationship between nutritionally-media-
30. Buison A, et al. High-fat feeding of different fats during preg- ted placental growth restriction and fetal growth, body com-
nancy and lactation in rats: Effects on maternal metabolism, position and endocrine status during late gestation in adoles-
pregnancy outcome, milk and tissue fatty acid profiles. Nutri- cent sheep. Placenta. 2000;21: 100-8.
tion Research. 1997;17:1541-54. 46. Wallace JM, et al. Inter-pregnancy weight change impacts
31. Guo F, Jen KLC. High-Fat Feeding during Pregnancy and placental weight and is associated with the risk of adverse
Lactation Affects Offspring Metabolism in Rats. Physiology & pregnancy outcomes in the second pregnancy. BMC Preg-
Behavior. 1995;57:681-6. nancy Childbirth. 2014;14:40.
32. Guo F, Zhong S, Jen KLC. High-Fat Feeding during Pregnancy 47. Long NM, et al, Maternal obesity in sheep increases fatty acid
Affects Pregnancy Outcome in Rats. Faseb J. 1992;6:A1961-A1961. synthesis, upregulates nutrient transporters, and increases
33. Bayol SA, Farrington SJ, Stickland NC. A maternal ‘junk food’ adiposity in adult male offspring after a feeding challenge.
diet in pregnancy and lactation promotes an exacerbated PLoS One, 2015. 10(4): e0122152.
taste for ‘junk food’ and a greater propensity for obesity in rat 48. Long NM, et al. Maternal obesity upregulates fatty acid and
offspring. Br J Nutr. 2007;98:843-51. glucose transporters and increases expression of enzymes
34. Wen LM, et al. Maternal “junk food” diet during pregnancy as mediating fatty acid biosynthesis in fetal adipose tissue de-
a predictor of high birthweight: findings from the healthy be- pots. J Anim Sci. 2012;90:2201-10.
ginnings trial. Birth. 2013;40:46-51. 49. Veiga-Lopez A, et al. Developmental programming: prenatal
35. Ferezou-Viala J, et al. Long-term consequences of maternal BPA treatment disrupts timing of LH surge and ovarian folli-
high-fat feeding on hypothalamic leptin sensitivity and diet- cular wave dynamics in adult sheep. Toxicol Appl Pharmacol.
induced obesity in the offspring. Am J Physiol Regul Integr 2014;279:119-28.
Comp Physiol. 2007;293:R1056-62. 50. Veiga-Lopez A, et al. Developmental programming: postnatal
36. Han J, et al. Long-term effect of maternal obesity on pancrea- estradiol amplifies ovarian follicular defects induced by fetal
tic beta cells of offspring: reduced beta cell adaptation to high exposure to excess testosterone and dihydrotestosterone in
glucose and high-fat diet challenges in adult female mouse sheep. Reproductive Sciences. 2014;21:444-55.
offspring. Diabetologia. 2005;48:1810-8. 51. Vonnahme KA, et al. Placentomal differentiation may com-
37. Yamashita H, et al. Effect of spontaneous gestational diabetes pensate for maternal nutrient restriction in ewes adapted to
on fetal and postnatal hepatic insulin resistance in Lepr(db/+) harsh range conditions. J Anim Sci. 2006;84:3451-9.
mice. Pediatric Research. 2003;53: 411-8. 52. Dekant WET, The need for non-human primates in biomedi-
38. Zambrano E, et al. Sex differences in transgenerational alte- cal research. European Commission Health and Consumer
rations of growth and metabolism in progeny (F2) of female Protection Directorate-General. 2012;27:3-38.
offspring (F1) of rats fed a low protein diet during pregnancy 53. McCurdy CE, et al. Maternal high-fat diet triggers lipotoxi-
and lactation. J Physiol. 2005;566(Pt 1):225-36. city in the fetal livers of nonhuman primates. J Clin Invest.
39. Reyes-Castro LA, et al. Paternal line multigenerational passa- 2009;119:323-35.
ge of altered risk assessment behavior in female but not male 54. Suter M, et al. Epigenomics: maternal high-fat diet exposure in
rat offspring of mothers fed a low protein diet. Physiology & utero disrupts peripheral circadian gene expression in nonhu-
Behavior. 2015;140:89-95. man primates. Faseb Journal. 2011;25:714-26.
40. Guillamon Mde, L. and L.B. Clau, [The sheep as a large animal 55. Grant WF, et al. Maternal high fat diet is associated with de-
experimental model in respiratory diseases research]. Arch creased plasma n-3 fatty acids and fetal hepatic apoptosis in
Bronconeumol. 2010;46:499-501. nonhuman primates. PLoS One. 2011;6:e17261.

Referencias
56. Choi J. et al. Emergence of insulin resistance in juvenile ba- to the offspring epigenome and later health consequences.
boon offspring of mothers exposed to moderate maternal Food Science nad Human Wellness. 2013;2:1-11.
nutrient reduction. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 6. Feil R, Fraga MF. Epigenetics and the environment: emer-
2011;301:R757-62. ging patterns and implications. Nature reviews Genetics.
57. Long NM, et al. Maternal obesity and increased nutrient in- 2011;13:97-109.
take before and during gestation in the ewe results in altered 7. Yajnik CS. Transmission of obesity-adiposity and related disor-
growth, adiposity, and glucose tolerance in adult offspring.J ders from the mother to the baby. Ann Nutr Metab. 2014;64
Anim Sci. 2010;88:3546-53. Suppl 1:8-17.
58. PROY-NMX-F-161-SCFI-2012 ALIMENTOS-ACEITE COMES- 8. Dabelea D, Mayer-Davis EJ, Lamichhane AP, D’Agostino RB,
TIBLE PURO DE CARTAMO-ESPECIFICACIONES (CANCELA Jr., Liese AD, Vehik KS, et al. Association of intrauterine expo-
A LA NMX-F-161-SCFI-2007). Diario Oficial de la Federación. sure to maternal diabetes and obesity with type 2 diabetes
26 de diciembre de 2012. Catálogo Mexicano de Normas, in youth: the SEARCH Case-Control Study. Diabetes care.
disponible en http://www.economia-nmx.gob.mx/normasmx/ 2008;31:1422-6.
index.nmx 9. Martinez JA, Milagro FI, Claycombe KJ, Schalinske KL. Epige-
59. Jimenez-Cruz A, et al. Maternal BMI and migration status netics in adipose tissue, obesity, weight loss, and diabetes.
as predictors of childhood obesity in Mexico.Nutr Hosp. Adv Nutr. 2014;5:71-81.
2011;26:187-93. 10. Campion J, Milagro FI, Martinez JA. Individuality and epigene-
60. Pardio Lopez J, Melendez G. Special Issue: IX Nestle Nutrition tics in obesity. Obesity reviews. 2009;10:383-92.
Conference. Maternal obesity: reproduction, pregnancy, and 11. Volkel P, Angrand PO. The control of histone lysine methyla-
offspring outcomes, November 8-9, 2012, Mexico City, Mexi- tion in epigenetic regulation. Biochimie. 2007;89:1-20.
co. Foreword. Nutr Rev. 2013;71 Suppl 1: S1-2. 12. Ozanne SE, Jensen CB, Tingey KJ, Martin-Gronert MS, Grun-
61. King JC. Maternal obesity, metabolism, and pregnancy outco- net L, Brons C, et al. Decreased protein levels of key insulin
mes. Annu Rev Nutr. 2006;26:271-91. signalling molecules in adipose tissue from young men with
62. Nelson SM, Matthews P, Poston L. Maternal metabolism and a low birthweight: potential link to increased risk of diabetes?
obesity: modifiable determinants of pregnancy outcome. Diabetologia. 2006;49:2993-9.
Hum Reprod Update. 2010:16: 255-75. 13. Ozanne S.E. JCB, Tingey K.J., Storgaard H., Madsbad S., Vaag
63. Dube E, et al. Modulation of fatty acid transport and metabo- A.A. Low birthweight is associated with specific changes in
lism by maternal obesity in the human full-term placenta. Biol muscle insulin-signalling protein expression. Diabetologia.
Reprod. 2012;87:1-11. 2005;48:547-52.
64. Lappas M. Effect of pre-existing maternal obesity, gestational 14. Heneghan HM, Miller N, Kerin MJ. Role of microRNAs in obe-
diabetes and adipokines on the expression of genes involved sity and the metabolic syndrome. Obesity reviews. 2010;
in lipid metabolism in adipose tissue.Metabolism-Clinical and 11:354-61.
Experimental. 2014;63:250-62. 15. Yamagata Y, Szabo P, Szuts D, Bacquet C, Aranyi T, Paldi A.
Rapid turnover of DNA methylation in human cells. Epigene-
ASPECTOS GENÉTICOS DE LA PROGRAMACIÓN FETAL DE LA tics. 2012;7:141-5.
OBESIDAD 16. Lau C, Rogers JM, Desai M, Ross MG. Fetal programming of
1. Barker DJ, Bull AR, Osmond C, Simmonds SJ. Fetal and adult disease: implications for prenatal care. Obstetrics and
placental size and risk of hypertension in adult life. BMJ. gynecology. 2011;117:978-85.
1990;301:259-62. 17. Heerwagen MJ, Miller MR, Barbour LA, Friedman JE. Maternal
2. Ravelli GP, Stein ZA, Susser MW. Obesity in young men after obesity and fetal metabolic programming: a fertile epigenetic
famine exposure in utero and early infancy. N Eng J Med. soil. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2010;299:R711-
1976;295:349-53. 22. doi: 10.1152/ajpregu.00310.2010.
3. Barker DJ. In utero programming of chronic disease. Clinical 18. Zhu MJ, Du M, Nathanielsz PW, Ford SP. Maternal obesity up-
science. 1998;95:115-28. regulates inflammatory signaling pathways and enhances
4. Gali Ramamoorthy T, Begum G, Harno E, White A. Develop- cytokine expression in the mid-gestation sheep placenta. Pla-
mental programming of hypothalamic neuronal circuits: im- centa. 2010;31:387-91.
pact on energy balance control. Frontiers in neuroscience. 19. Challier JC, Basu S, Bintein T, Minium J, Hotmire K, Catala-
2015;9:126. no PM, et al. Obesity in pregnancy stimulates macrophage
5. Laker RC, Wlodek, Connelly ME, Yan Z. Epigenetic origins accumulation and inflammation in the placenta. Placenta.
of metabolic disease: The impact of the maternal condition 2008;29:274-81.

20. El Hajj N, Pliushch G, Schneider E, Dittrich M, Muller T, Ko- 13. Briehl MM. Oxygen in human health from life to death - An ap-
renkov M, et al. Metabolic programming of MEST DNA proach to teaching redox biology and signaling to graduate
methylation by intrauterine exposure to gestational diabetes and medical students. Redox biology. 2015;5:124-39. Pub-
mellitus. Diabetes. 2013;62:1320-8. Med PMID: 25912168. Pubmed Central PMCID: 4412967.
14. Espinosa-Diez C, Miguel V, Mennerich D, Kietzmann T,
INFLAMACIÓN Y ESTRÉS OXIDATIVO EN LA PROGRAMACIÓN Sanchez-Perez P, Cadenas S, et al. Antioxidant responses
FETAL and cellular adjustments to oxidative stress. Redox biology.
1. Nijland MJ, Ford SP, Nathanielsz PW. Prenatal origins of 2015;6:183-97. PubMed PMID: 26233704.
adult disease. Current opinion in obstetrics & gynecology. 15. Menon R. Oxidative stress damage as a detrimental factor in
2008;20:132-8. PubMed PMID: 18388812. preterm birth pathology. Frontiers in immunology. 2014;5:567.
2. Buchmann K. Evolution of Innate Immunity: Clues from In- PubMed PMID: 25429290. Pubmed Central PMCID: 4228920.
vertebrates via Fish to Mammals. Frontiers in immunology. 16. Lumeng CN, Bodzin JL, Saltiel AR. Obesity induces a pheno-
2014;5:459. PubMed PMID: 25295041. Pubmed Central PM- typic switch in adipose tissue macrophage polarization. J Clin
CID: 4172062. Invest. 2007;117:175-84. PubMed PMID: 17200717. Pubmed
3. Leick M, Azcutia V, Newton G, Luscinskas FW. Leukocyte re- Central PMCID: 1716210.
cruitment in inflammation: basic concepts and new mecha- 17. Yamashita A, Soga Y, Iwamoto Y, Yoshizawa S, Iwata H, Koke-
nistic insights based on new models and microscopic ima- guchi S, et al. Macrophage-adipocyte interaction: marked
ging technologies. Cell and tissue research. 2014;355:647-56. interleukin-6 production by lipopolysaccharide. Obesity.
PubMed PMID: 24562377. Pubmed Central PMCID: 3994997. 2007;15:2549-52. PubMed PMID: 18070744.
4. Kawasaki T, Kawai T. Toll-like receptor signaling pathways. 18. Kim BS, Pallua N, Bernhagen J, Bucala R. The macrophage migra-
Frontiers in immunology. 2014;5:461. PubMed PMID: tion inhibitory factor protein superfamily in obesity and wound
25309543. Pubmed Central PMCID: 4174766. repair. Experimental & molecular medicine. 2015;47:e161. Pub-
5. Lumeng CN. Innate immune activation in obesity. Mole- Med PMID: 25930990. Pubmed Central PMCID: 4454997.
cular aspects of medicine. 2013;34:12-29. PubMed PMID: 19. Gaudiot N, Jaubert AM, Charbonnier E, Sabourault D, Lacasa
23068074. Pubmed Central PMCID: 3888776. D, Giudicelli Y, et al. Modulation of white adipose tissue lipoly-
6. Garlanda C, Dinarello CA, Mantovani A. The interleukin-1 fa- sis by nitric oxide. J Biol Chem. 1998;273:13475-81. PubMed
mily: back to the future. Immunity. 2013;39:1003-18. PubMed PMID: 9593681.
PMID: 24332029. Pubmed Central PMCID: 3933951. 20. Nguyen MT, Favelyukis S, Nguyen AK, Reichart D, Scott PA,
7. Tanaka T, Kishimoto T. The biology and medical implications Jenn A, et al. A subpopulation of macrophages infiltrates hy-
of interleukin-6. Cancer immunology research. 2014;2:288- pertrophic adipose tissue and is activated by free fatty acids
94. PubMed PMID: 24764575. via Toll-like receptors 2 and 4 and JNK-dependent pathways.
8. Lee TH, Song HJ, Park CS. Role of inflammasome activation in J Biol Chem. 2007;282:35279-92. PubMed PMID: 17916553.
development and exacerbation of asthma. Asia Pacific aller- 21. Viscarra JA, Ortiz RM. Cellular mechanisms regulating fuel
gy. 2014;4:187-96. PubMed PMID: 25379478. Pubmed Cen- metabolism in mammals: role of adipose tissue and lipids
tral PMCID: 4215437. during prolonged food deprivation. Metabolism: clinical and
9. Guo H, Callaway JB, Ting JP. Inflammasomes: mechanism experimental. 2013;62:889-97. PubMed PMID: 23357530.
of action, role in disease, and therapeutics. Nature medicine. Pubmed Central PMCID: 3640658.
2015;21:677-87. PubMed PMID: 26121197. Pubmed Central 22. Evans RM, Mangelsdorf DJ. Nuclear Receptors, RXR, and the
PMCID: 4519035. Big Bang. Cell. 2014;157:255-66. PubMed PMID: 24679540.
10. Martinon F, Burns K, Tschopp J. The inflammasome: a mole- Pubmed Central PMCID: 4029515.
cular platform triggering activation of inflammatory caspases 23. Rytter MJ, Kolte L, Briend A, Friis H, Christensen VB. The immu-
and processing of proIL-beta. Molecular cell. 2002;10:417-26. ne system in children with malnutrition--a systematic review.
PubMed PMID: 12191486. PloS one. 2014;9:e105017. PubMed PMID: 25153531. Pub-
11. Aziz M, Jacob A, Wang P. Revisiting caspases in sepsis. Cell med Central PMCID: 4143239.
death & disease. 2014;5:e1526. PubMed PMID: 25412304. 24. Jones KD, Thitiri J, Ngari M, Berkley JA. Childhood malnutrition:
Pubmed Central PMCID: 4260746. toward an understanding of infections, inflammation, and antimi-
12. McLuskey K, Mottram JC. Comparative structural analysis of crobials. Food and nutrition bulletin. 2014;35(2 Suppl):S64-70.
the caspase family with other clan CD cysteine peptidases. PubMed PMID: 25069296. Pubmed Central PMCID: 4257992.
Biochem J. 2015;466:219-32. PubMed PMID: 25697094. 25. Mor G, Cardenas I. The immune system in pregnancy: a uni-
Pubmed Central PMCID: 4357240. que complexity. American journal of reproductive immuno-

Referencias
logy. 2010;63:425-33. PubMed PMID: 20367629. Pubmed 2. Gluckman PD, Lillycrop KA, Vickers MH, Pleasants AB, Phillips
Central PMCID: 3025805. ES, et al. Metabolic plasticity during mammalian development
26. Lecoutre S, Breton C. Maternal nutritional manipulations is directionally dependent on early nutritional status. Proc Natl
program adipose tissue dysfunction in offspring. Frontiers in Acad Sci. USA. 2007;104:12796–800.
physiology. 2015;6:158. PubMed PMID: 26029119. Pubmed 3. Spencer SJ. 2012. Early Life Programming of Obesity: The
Central PMCID: 4429565. Impact of the Perinatal Environment on the Development of
27. Guan H, Arany E, van Beek JP, Chamson-Reig A, Thyssen Obesity and Metabolic Dysfunction in the Offspring. Current
S, Hill DJ, et al. Adipose tissue gene expression profiling re- Diabetes Reviews. 2012;8:55-68.
veals distinct molecular pathways that define visceral adi- 4. Simon L, Breton C. Maternal nutritional manipulations pro-
posity in offspring of maternal protein-restricted rats. Am J gram adipose tissue dysfunction on offspring. Front Physiol.
Physiol Endocrinol Metab. 2005;288:E663-73. PubMed PMID: 2015;6:158.
15562247. 5. Barker DJ, Osmond C. Infant mortality, childhood nutrition,
28. Bieswal F, Hay SM, McKinnon C, Reusens B, Cuignet M, Rees and ischaemic heart disease in England and Wales. Lancet.
WD, et al. Prenatal protein restriction does not affect the 1986;1:1077–81.
proliferation and differentiation of rat preadipocytes. J Nutr. 6. Bateson P, Barker D, Clutton-Brock T, Deb D, D’Udine B,
2004;134:1493-9. PubMed PMID: 15173417. et al. Developmental plasticity and human health. Nature.
29. Lukaszewski MA, Mayeur S, Fajardy I, Delahaye F, Dutriez- 2004;430:419–21.
Casteloot I, Montel V, et al. Maternal prenatal undernutrition 7. Nguyen LT, Muhlhausler BS, Botting KJ, Morrison JL. Maternal
programs adipose tissue gene expression in adult male rat undernutrition alters fat cell size distribution, but not lipogenic
offspring under high-fat diet. Am J Physiol Endocrinol Metab. gene expression, in the visceral fat of the late gestation guinea
2011;301:E548-59. PubMed PMID: 21712534. pig fetus. Placenta, 2010;31:902–9.
30. Borengasser SJ, Zhong Y, Kang P, Lindsey F, Ronis MJ, Bad- 8. Ong KK, Ahmed ML, Emmett PM, Preece MA, Dunger DB.
ger TM, et al. Maternal obesity enhances white adipose tissue Association between postnatal catch-up growth and obe-
differentiation and alters genome-scale DNA methylation in sity in childhood: prospective cohort study. BMJ. 2000;
male rat offspring. Endocrinology. 2013;154:4113-25. Pub- 320: 967-71.
Med PMID: 23959936. Pubmed Central PMCID: 3800750. 9. Roseboom T, de Rooij S, Painter R. The Dutch famine and its
31. Lee MJ, Pramyothin P, Karastergiou K, Fried SK. Deconstruc- long-term consequences for adult health. Early Hum. Dev.
ting the roles of glucocorticoids in adipose tissue biology and 2006;82:485-91.
the development of central obesity. Biochimica et biophysica 10. Stocker CJ, Cawthorne MA. The influence of leptin on early
acta. 2014;1842:473-81. PubMed PMID: 23735216. Pubmed life programming of obesity. Trends in Biotechnology.
Central PMCID: 3959161. 2008;26:545-51.
32. Guo C, Li C, Myatt L, Nathanielsz PW, Sun K. Sexually dimor- 11. Bellinger L, Lilley C, Langley-Evans SC. Prenatal exposure to a
phic effects of maternal nutrient reduction on expression of maternal low-protein diet programmes a preference for high-
genes regulating cortisol metabolism in fetal baboon adipose fat foods in the young adult rat. Br J Nutr. 2004; 92: 513-20.
and liver tissues. Diabetes. 2013;62:1175-85. PubMed PMID: 12. Ikenasio-Thorpe BA, Breier BH, Vickers MH, Fraser M. Prenatal
23238295. Pubmed Central PMCID: 3609578. influences on susceptibility to diet-induced obesity are me-
33. Musri MM, Parrizas M. Epigenetic regulation of adipogene- diated by altered neuroendocrine gene expression. J Endo-
sis. Current opinion in clinical nutrition and metabolic care. crinol. 2007; 193: 31-7.
2012;15:342-9. PubMed PMID: 22617562. 13. Hediger ML, Overpeck MD, Maurer KR, Kuczmarski RJ,
34. Jousse C, Parry L, Lambert-Langlais S, Maurin AC, Averous J, McGlynn A, Davis WW. Growth of infants and young children
Bruhat A, et al. Perinatal undernutrition affects the methylation born small or large for gestational age: findings from the Third
and expression of the leptin gene in adults: implication for National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Pe-
the understanding of metabolic syndrome. FASEB Journal. diatr Adolesc Med. 1998;152:1225-31.
2011;25:3271-8. PubMed PMID: 21670064. 14. Bieswal F, Hay SM, McKinnon C, Reusens B, Cuignet M, Rees
WD, et al. Prenatal protein restriction does not affect the
NUTRICIÓN Y LACTANCIA EN BIOPROGRAMACIÓN FETAL proliferation and differentiation of rat preadipocytes. J Nutr.
1. Contreras C, Novelle MG, Leis R, Dieguez C, Skrede S, Lo- 2004;134:1493-9.
pez M. Effects of neonatal programming on hypothalamic 15. Ozanne SE, Olsen GS, Hansen LL, et al. Early growth restriction
mechanisms controlling energy balance. Horm Metab Res. leads to down regulation of protein kinase C zeta and insulin
2013;45:935-44 resistance in skeletal muscle. J Endocrinol. 2003;177:235-41.

16. Fernandez-Twinn DS, Ozanne SE. Mechanisms by which 30. Patel MS, Srinivasan M, Laychock SG. Metabolic program-
poor early growth programs type-2 diabetes, obesity and the ming: Role of nutrition in the immediate postnatal life. J Inherit
metabolic syndrome. Physiol Behav. 2006;88:234-43. Metab Dis. 2009;32:218-28.
17. Oken E. Maternal and child obesity: the causal link. Obs- 31. Singhal A, Cole TJ, Fewtrell M, et al. Promotion of faster weight
tetrics and Gynecology Clinics of North America. 2009;36: gain in infants born small for gestational age: is there an adverse
361-77. effect on later blood pressure? Circulation. 2007;115:213-20.
18. Yang Z, Huffman SL. Nutrition in pregnancy and early child- 32. Vickers MH, Breier BH, Cutfield WS, Hofman PL, Gluckman
hood and associations with obesity in developing countries. PD. Fetal origins of hyperphagia, obesity, and hypertension
Maternal & Child Nutrition. 2012;9 (Suppl 1):105-19. and postnatal amplification by hypercaloric nutrition. Am J
19. Desai M, Crowther NJ, Lucas A, Hales CN. Organ-selective Physiol Endocrinol Metab. 2000;279: E83-7.
growth in the offspring of proteinrestricted mothers. Br J Nutr. 33. Plagemann A. Perinatal nutrition and hormone-dependent pro-
1996;76:591-603. gramming of food intake. Horm Res. 2006;65(Supplement 3): 83-9.
20. Parsons TJ, Power C, Manor O. Fetal and early life growth and 34. Stettler N, Stallings VA, Troxel AB, et al. Weight gain in the first
body mass index from birth to early adulthood in 1958 British week of life and overweight in adulthood: a cohort study of
cohort: longitudinal study. BMJ. 2001;323: 1331-5. European American subjects fed infant formula. Circulation.
21. Olson CM. Achieving a healthy weight gain during pregnan- 2005;111:1897-903.
cy. Annu Rev Nutrition. 2008;28:411-23. 35. Baker JL, Michaelsen KF, Rasmussen KM, Sorensen TI Mater-
22. Borengasser SJ, Zhong Y, Kang P, Lindsey F, Ronis MJ, nal prepregnant body mass index, duration of breastfeeding,
Badger TM, et al. Maternal obesity enhances white adipose and timing of complementary food introduction are associa-
tissue differentiation and alters genome-scale DNA methyla- ted with infant weight gain. Am J Clin Nutr. 2004;80:1579-88.
tion in male rat offspring. Endocrinology. 2013;154:4113-25. 36. Baird J, Fisher D, Lucas P, Kleijnen J, Roberts H, Law C. Being
doi:10.1210/en.2012-2255 big or growing fast: systemic review of size and growth in in-
23. Howie GJ, Sloboda DM, Kamal, Vickers MH. Maternal nutritio- fancy and later obesity. BMJ. 2005;331:929.
nal history predicts obesity in adult offspring independent of 37. Holmes AV, Auinger P, Howard CR. Combination Feeding of
postnatal diet. J Physiol. 2009;587:905-15. Breast Milk and Formula: Evidence for Shorter Breast-Feeding
24. Dabelea D, Pettitt DJ. Intrauterine diabetic environment con- Duration from the National Health and Nutrition Examination
fers risks for type 2 diabetes mellitus and obesity in the 274 Survey. J Pediatr. 2011 (Epub ahead of print).
seminars in reproductive medicine/volume 29, number 3 38. Hörnell A, et al. Breastfeeding, introduction of other foods and
2011 Downloaded by: World Health Organization (WHO). Co- effects on health: a systematic literature review for the 5th Nor-
pyrighted material. offspring, in addition to genetic susceptibi- dic Nutrition Recommendations. Food Nutr Res. 2013;57. doi:
lity. J Pediatr Endocrinol Metab. 2001;14:1085-91. 10.3402/fnr.v57i0.20823.
25. Fahrenkrog S, Harder T, Stolaczyk E, et al Crossfostering to 39. Monasta L, Batty GD, Cattaneo A, Lutje V, Ronfani L, Van Lenthe
diabetic rat dams affects early development of mediobasal FJ, et al. Early-life determinants of overweight and obesity: a re-
hypothalamic nuclei regulating food intake, body weight, and view of systematic reviews. Obes Rev. 2010;11:695-708.
metabolism. J Nutr. 2004;134:648-54. 40. WHO Working Group on the Growth Reference Protocol, WHO
26. Catalano PM, Presley L, Minium J, Hauguel-de Mouzon S. Task Force on Methods for the Natural Regulation of Fertility.
Fetuses of obese mothers develop insulin resistance in utero. Growth of healthy infants and the timing, type, and frequency
Diabetes Care. 2009;32:1076-80. of complementary foods. Am J Clin Nutr. 2002;76:620-7.
27. Ong ZY, Muhlhausler BS. Maternal “junk-food” feeding of 41. Oddy WH, Scott JA, Graham KI, Binns CW. Breastfeeding in-
rat dams alters food choices and development of the meso- fluences on growth and health at one year of age. Breastfeed
limbic reward pathway in the offspring. FASEB J. 2011;25: Rev. 2006;14:15-23.
2167-79. 42. Demmelmari H, von Rosen J, Koletzko B. Long-term conse-
28. Dunn GA, Bale TL. Maternal High-Fat Diet Effects on Third- quences of early nutrition. Early Hum Dev. 2006;82:567-74.
Generation Female Body Size via the Paternal Lineage. Endo- 43. Stettler N, Demmelmari H, von Rosen J, Koletzko B. Nature
crinology. 2011;152:2228-36. and strength of epidemiological evidence for origins of child-
29. Patel MS, Srinivasan M Metabolic programming as a conse- hood and adulthood obesity in the first year of life. Int J Obes.
quence of the nutritional environment during fetal and the 2007;31:1035-43.
immediate postnatal periods. In P. Thureen and W. Hay, eds. 44. Harder T, Bergmann R, Kallischnigg G, Plagemann A. Duration
Neonatal Nutrition and Metabolism, 2nd edn. Cambridge: of breastfeeding and risk of overweight: A meta-analysis. Am J
Cambridge University Press, 2006. pp. 76–90. Epidemiol. 2005;162:397-403.

Referencias
45. Rzehak P, Sausenthaler S, Koletzko S, Bauer CP, Schaaf B, von feeding: A commentary by the ESPGHAN Committee on Nu-
Berg A, Berdel D, et al. Period-specific growth, overweight and trition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008;46:99-110.
modification by breastfeeding in the GINI and LISA birth co- 61. Complementary feeding. En: Kleinman RE, editor. Pediatric
horts up to age 6 years. Eur J Epidemiol. 2009;24:449-67. nutrition handbook. 5th ed. Elk Grove Village,IL: AAP; 2004,
46. Taylor PD, Poston L. Developmental programming of obesity pp. 103-105.
in mammals. Exp Physiol. 2007;92:287-98. 62. Wijndaele K, Lakshman R, Landsbaugh JR, Ong KK, Ogilvie
47. Singhal A, Cole TJ, Fewtrell M, Kennedy K, Stephenson T, D. Determinants of early weaning and use of unmodified
Elias-Jones A, et al. Promotion of faster weight gain in infants cow’s milk in infants: a systematic review. J Am Diet Assoc.
born small for gestational age is there an adverse effect on la- 2009;109:2017-28. Kathy C.
ter blood pressure? Circulation. 2007;115:213-20. 63. Meyer R. Infant feed first year. 1: Feeding practices in the first
48. Savino F, Liguori S, Fissore M, Oggero R. Breastmilk Hormo- six months of life. J Fam Health Care. 2009;19:13-6.1.
nes and Their Protective Effect on Obesity. Int J Pediatr Endo- 64. Bonuck KA, Huang V, Fletcher J. Inappropriate bottle use: an
crinol. 2009;52:249-52. early risk for overweight? Literature review and pilot data for a
49. Li R, Fein SB, Grummer-Strawn LM. Do infants fed from bott- bottle-weaning trial. Matern Child Nutr. 2010;6:38-52.
les lack self-regulation of milk intake compared with directly 65. ESPGHAN Committee on Nutrition. Agostoni C, Braegger C,
breastfed infants? Pediatrics. 2010;125:e1386-e1393. Decsi SK, Koletzko B, Mihatsch W, Moreno LA, Puntis J, Sha-
50. Oddy WH. Infant feeding and obesity risk in the child. Breast- mir R, Szajewska H, Turck D, van Goudoever J. Role of dietary
feed Rev. 2012;20:7-12. factors and food habits in the development of childhood obe-
51. Bartok C, Ventura A. Mechanism underlying the associa- sity: A commentary by the ESPGAN Committee on Nutrition. J
tion between breastfeeding and obesity. Int J Pediatr Obes. Ped Gastroenterol Nutr. 2011;52:662-9.
2009;4:196-204. 66. Vásquez-Garibay EM, Romero-Velarde E. Esquemas de ali-
52. Mayer-Davis E, Rifas-Shiman S, Zhou L, Hu FB, Colditz GA, Gill- mentación saludable en niños durante sus diferentes etapas
man MW. Breast-feeding and risk for childhood obesity. Does de la vida. Parte 1. Primeros dos años de vida. Bol Med Hosp
maternal diabetes or obesity status matter? Diabetes Care. Infant Mex. 2008;65:593-604
2006;29: 2231-7.
53. Burdette HL, Whitaker RC, Hall WC, Daniels SR. Breastfee- LECURA RECOMENDADA
ding, introduction of complementary foods, and adiposity at OBESIDAD MATERNA Y PROGRAMACIÓN FETAL
5 years of age. Am J ClinNutr. 2006; 83:550-8.
54. Koletzko B, Kries R, Monasterolo RC, Subías JE, Scaglioni S, Arendas K, Qiu Q, Gruslin A. Obesity in pregnancy: pre-conceptio-
GiovanniniM,et al. European Childhood Obesity Trial Study nal to postpartum consequences. J Obstet Gynaecol Can.
Group. Infant feeding and later obesity risk. AdvExp Med Biol. 2008;30:477-88.
2009;646:15-29. Barker DJ. Fetal programming of coronary heart disease. Trends En-
55. Koletzko B, von Kries R, Closa R, Escribano J, Scaglioni S, Gio- docrinol Metab. 2002;13:364-8.
vannini M, Beyer J, et al. Can infant feeding choices modulate Bayer O, Ensenauer R, Nehring I, von Kries R. Effects of trimester-spe-
later obesity risk? Am J Clin Nutr. 2009,89:1502S-1508S. cific and total gestational weight gain on children’s anthropo-
56. ESPGHAN Committee on Nutrition, Agostoni C, Braegger metrics. BMC Pregnancy Childbirth. 2014;14:351.
C, Decsi T, KolacekS,Koletzko B, Michaelsen KF, Mihatsch Bhutta ZA, Das JK, Rizvi A, Gaffey MF, Walker N, Horton S, et al. Evi-
W, Moreno LA, Puntis J, Shamir R, Szajewska H, Turck D, dence-based interventions for improvement of maternal and
van Goudoever J. Breast-feeding: A commentary by the ES- child nutrition: what can be done and at what cost? Lancet.
PGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2013;382:452-77.
2009;49:112-25. Davies GA, Maxwell C, McLeod L, Gagnon R, Basso M, Bos H, et al.
57. Wu TC, Chen PH. Health consequences of nutrition in child- Obesity in pregnancy. J Obstet Gynaecol Can. 2010;32:165-73.
hood and early infancy. Pediatr Neonatol. 2009;50:135-42. Dello Russo M, Ahrens W, De Vriendt T, Marild S, Molnar D, More-
58. Meyer R. Infant feeding in the first year. 2: feeding practices no LA, et al. Gestational weight gain and adiposity, fat dis-
from 6-12 months of life. J Fam Health Care. 2009;19:47-50. tribution, metabolic profile, and blood pressure in offspring:
59. Cowbrough K. Feeding the toddler: 12 months to 3 years- the IDEFICS project. Int J Obes (Lond). 2013;37:914-9.
-challenges and opportunities. J Fam Health Care. 2010;20: Furber CM, McGowan L, Bower P, Kontopantelis E, Quenby S,
49-52. Lavender T. Antenatal interventions for reducing weight in
60. Agostoni C, Decsi T, Fewtrell M, Goulet O, Kolacek S, Koletzko obese women for improving pregnancy outcome. Cochrane
B, ESPGHAN Committee on Nutrition, et al. Complementary Database Syst Rev. 2013;1:CD009334.

Karachaliou M, Georgiou V, Roumeliotaki T, Chalkiadaki G, Daraki 10. Ruager MR, Hyde MJ, Modi N. maternal obesity and infant
V, Koinaki S, et al. Association of trimester-specific gestatio- outcomes. J Early Hum Dev. 2010;86:715-22.
nal weight gain with fetal growth, offspring obesity, and car- 11. Estampador AC, Franks PW. Genetic and epigenetic catalysts
diometabolic traits in early childhood. Am J Obstet Gynecol. in early-life programming of adult cardiometabolic disorders.
2015;212:502.e1-14. Diab Metab Synd Obes: Targets and Therapy. 2014;7:575-86.
Ortega-González C, Aguilera-Pérez JR, Arce-Sánchez L, Barquera- 12. Michels KB, Barault L. Bitrh weight, maternal Weight Tra-
Cervera S, Díaz-Polanco A, et al. Consenso de diagnóstico y jectories and Global DNA Methylation of LINE-1 Repetitive
tratamiento de la obesidad en la mujer en edad reproductiva Elements. PLoS ONE. 2011;9:e 25254. dol:10.1371/journal,
y en el climaterio. Ginecol Obstet Mex. 2015;83:363-391. pone.0025254
Perng W, Gillman MW, Mantzoros CS, Oken E. A prospective study 13. Houde AA, Guay SP, Desgagne V, Hivert MF, Baillargeon
of maternal prenatal weight and offspring cardiometabolic JP, St-Pierre J, Perron P, Gaudet D, Brisson D, Bouchard
health in midchildhood. Ann Epidemiol. 2014;24:793-800. L. Adaptations of placental and cord blood ABCA1 DNA
Thangaratinam S, Rogozińska E, Jolly K, Glinkowski S, Duda W, Bo- methylation profile to maternal metabolic status. Epigenetics.
rowiack E, et al. Interventions to reduce or prevent obesity in 2013;8:1289-302.
pregnant women: a systematic review. Health Technol As- 14. Laker RC, Wlodek ME, Connelly JJ, Yan Z. Epigenetic origins
sess. 2012;16:iii-iv, 1-191. of metabolic disease: The impact of the maternal condition
Tie HT, Xia YY, Zeng YS, Zhang Y, Dai CL, Guo JJ, et al. Risk of child- to the offspring epigenome and later health consequences.
hood overweight or obesity associated with excessive weight Food Science and Human Wellness. 2013;2:1-11.
gain during pregnancy: a meta-analysis. Arch Gynecol Obstet. 15. Tong JF, Yan X, Xhu MJ. Maternal obesity downregulates
2014;289:247-57. myogenesis and beta-catenin signaling in fetal skeletal mus-
Yu Z1, Han S, Zhu J, Sun X, Ji C, Guo X. Pre-pregnancy body mass in- cle. Am J Physiol. 2009;296:e917-1924.
dex in relation to infant birth weight and offspring overweight/ 16. Zhu MJ, Han B, Tong J. AMP-activated protein kinase signa-
obesity: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. lling pathways are down regulated and skeletal muscle deve-
2013;8: e61627. lopment impaired in fetuses of obese, over-nourished sheep.
J Physiol. 2008;586:2651-64.
BIODESPROGRAMACIÓN. ¿UNA PROPUESTA VIABLE DE PRE- 17. Gluckman PD, Hanson MA. The developmental origins of the
VENCIÓN TEMPRANA? metabolic syndrome. Trends in Endocrinology and Metabo-
lism. 2004;15:183-7.
1. Barker DJP, Osmond C. Infant mortality, childhood nutrition, 18. Gregorio BM, Souza-Mello V, Carvalho JJ. Maternal high-fat in-
and ischaemic heart disease in England and Wales. Lancet. take predisposes nonalcoholic fatty liver disease in C57BL/6
1986;i:1077-81. offspring. Am J Obstetrics Gynecol. 2010;203:e1-e8.
2. Kramer MS, Joseph KS. Enigma of fetal/infant origins of 19. Harding JE. The nutritional bases of the fetal origins of adult
hypothesis. Lancet. 1996;348:1254. disease. Int J Epidemiol. 2001;301:15-23.
3. Moore V, Davies M. Early life influences on later health; the 20. Nomura Y, Lambertini L, et al. Global Methylation in the Pla-
role of nutrition. Asia Pacific J Clin Nutr. 201;10:113-7. centa and Umbilical Cord Blood From Pregnancies Umbilical
4. Barker DJ, Martyn CN. The maternal and fetal origins of car- Cord Blood From Pregnancies With Maternal Gestational Dia-
diovascular disease. J Epidemiol Community Health. 1992; betes, Preeclampsia, and Obesity. Reproductive Sciences.
46:8-11. 2014;21:131-7.
5. Barker DJ Fetal nutrition and cardiovascular disease in later 21. Kanherkar RR, Bhatia-Dey N, Csoka AB. Epigenetic across the
life. Br Med Bull. 1997;53:96-108. human lifespan. Front Cell Development Biol. 2014;doi:10.3389/
6. Lucas A, Fewtrell MS, Cole TJ. Fetal origins of adult disease- fcell.2014.00049
the hypothesis revisited. BMJ. 1999;319:245-9. 22. Mazzio EA, Soliman KF. Epigenetics and Nutritional Enviro-
7. Hales CN, Barker DJP. The thrifty phenotype hypothesis. Bri- mental Signals. Integr Comp Biol. 2014;54:21-30.
tish Medical Bulletin. 2001;60:5-20. 23. Bernstein BE, Meissner A, Lander ES. The Mammalian Epige-
8. Hales CN, Barker DJP, Clark PMS, Cox LJ, Fall C, Osmond C, nome. Cell. 2007;128:669-81.
Winter PD. Fetal and infant growth and impaired glucose-tole- 24. Jenab M, Slimani N, Bictash M, Ferrari P, Bingham S. Biomar-
rance at age 64. BMJ. 1991;303:1019-22. kers in nutritional epidemiology: applications, needs and new
9. Lau C, Rogers JM, Desai M, Ross MG, Fetal Programming of horizons. Human Genet. 2009;125:507-25.
Adult Disease. Implications for Prenatal Care. Obstet Gynecol. 25. Sachan Am Gupta R, Das V, Agarwal A, Awasthi PK, Bhatia
2011;117:978-85. V. High prevalence of vitamin D deficiency among pregnant

Referencias
women and their newborns in northern India. Am J Clin Nutr. matic review and meta-analysis. Paediatr Perinat Epidemiol.
2005;81:1060-4. 2012;26 Suppl 1:75-90.
26. Lee JM. Vitamin D deficiency in a healthy group of mothers 40. Sabour H, Hossein-Nezhad A, Maghbooli Z, Madani F, Mir E,
and newborn infants. Clin Pediatr (Phila). 2007;46:42-4. Larijani B. relationship between pregnancy outcomes and
27. Bodnar LM, Simhan HN, Catov JM, Roberts JM, Platt RW, Diesel maternal vitamin D and calcium intake: a cross-sectional stu-
JC, Klebanoff MA. Maternal vitamin D status and the risk o mild dy. Gynecol Endocrinol. 2006;22:585-9.
and severe preeclampsia. Epidemiology. 2014;25:207-14. 41. Orbak Z, Karacan M, Doneray H, Karakel-leoglu C. Congenital
28. Zhou Y, Zhao LJ, Xu X, Ye A, Travers-Gustafson D, Zhou B, et rickets presenting with hypocalcaemic seizures. West Indian
al. DNA methylation levels of CYP2R1 and CYP24A1 predict Med J. 2007;56:364-7.
vitamin D response variation. J Steroid Biochem Mol Biol. 42. Camadoo L, Tibbott R, Isaza F. Maternal vitamin D deficiency
2013 http://dx.doi.org/10.1016/j.jsbmb.2013.10.004 associated with neonatal hypocalcaemic convulsions. Nutr J.
29. Shaffer PL, Gewirth DT Vitamin D receptor-DNA interactions. 2007;6:23.
Vitamin Horm. 2004;68:257-73. 43. Maiya S, Sullivan I,Allgroove J. Hypocalcaemia and Vitamin
30. Shaffer PL, Gewirth DT. Structural analysis of RXR-VDR interac- Deficiency: an important preventable, cause of life-threate-
tions on DR3 DNA. J Steroid Biochem Mol Biol. 2004;89:215-9. ning infant heart failure. Heart. 2008;94:581-4.
31. Colagar AH, Firouzjah HM Halalkhor S. Vitamin D Receptor 44. Brown S, Calvert HH, Fitzpatrick AM. Vitamin D and Asthma.
Poly (A) Microsatellite Polymorphism and 25-Hydroxyvitamin Dermato-Endocrinology. 2012;42:137-45.
D Serum Levels: Association with Susceptibility to Breast Can- 45. Prescott S, Nowak-Wegrzyn A. Strategies to Prevent or Re-
cer. J Breast Cancer. 2015;18:119-25. duce Allergic Disease Ann Nutr Metab. 2011;59 (suppl 1):
32. Saccone D, Asani F, Bornman L. Regulation of the vitamin D 28-42.
receptor gene by environment, genetics and epigenetics. 46. Jones AP, Tulic MK, Rueter K, Prescott SL. Vitamin D and
Gene. 2015;561:171-80. Allergic Disease: Sunlight at the End of the Tunnel? Nutrients.
33. Urrutia-Pereira M, Solé D. Vitamin D deficiency in pregnancy 2012;4:13-28.
and its impact on the fetus, the newborn and in childhood. 47. Jelsma JG et al. DALI: Vitamin D and lifestyle for gestational
Rev Paul Pediatr. 2015;33:104-13. diabetes mellitus (GDM) prevention: an European multicen-
34. Bendik I, Friedel A, Roos FF, Weber P, Eggersdorfer M. Vita- tre, randomised trial – study protocol. BMC Pregnancy Child-
min D: a critical and essential micronutrient for human health. birth. 2013;13:142.
Front Physiol. 2014;5:doi;10.3389/fphys.2014.00248 48. Hyppönen E, Läärä E, Reunanen A, Järvelin MR, Virtanen SM
35. Desai M, Beall M, Ross M. Developmental Origins of Obesity: Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth cohort
Programmed Adipogenesis Curr Diab Rep. 2013;13:27-33. study. Lancet. 2001;358:1500-3.
36. Godfrey KM, Sheppard A, Gluckman PD, Lillycrop KA, Burdge 49. Sánchez JB, Sámano SR, Pinzón RI, et al. Factores sociocultu-
GC, McLean C et al. Epigenetic Gene Promoter Methylation rales y del entorno que influyen en las prácticas alimentarias
at Birth Is Associated With Child´s Later Adiposity. Diabetes. de gestantes con y sin obesidad. Rev Sal Pub Nutr. (RESPYN)
2011;60:1528-34. 2010;11.
37. Wang X, Guan Z, Chen Y, Dong Y, Niu Y, Wang J et al. Geno- 50. Pettersson A, Hedner T, Milsom I. Increased circulating con-
mic DNA Hypomethylation Is Associated with Neural Tube centrations of asymmetric dimethyl arginine (ADMA), endo-
Defects Induced by Methotrexate Inhibition Of Folate Meta- genous inhibitor of nitritc oxide synthesis in preeclampsia.
bolism, PLoS ONE. 2015 10;e0121869. Doi:10.1371/journal- Acta Obstet Gynecol Scand. 1998;77:808-13.
pone.0121869. 51. Hajj NE, Pliushch G, Schneider E, Dittrich M, Müller T, Korenkov
38. Bollati V, Favero C, Albetti B, Tarantini L, Moroni A, Byun HM. M, et al. Metabolic Programming of MEST DNA Methylation
Motta V et al. Nutrients Intake Is Associated with DNA Methyla- by intrauterine Exposure to Gestational Diabetes Mellitus. Dia-
tion of Candidate Inflammatory Genes in a Population of Obe- betes. 2013;62:1320-8.
se Subjects Nutrients. 2014;6:4625-39. 52. Cho GJ, Hong SC, Oh MJ, Kim HJ. Vitamin D Deficiency in
39. Thorne-Lyman A, Fawzi WW. Vitamin D during pregnancy Gestational Diabetes Mellitus and the role of the placenta. Am
and maternal, neonatal and infant health outcomes: a syste- J OBstet Gynecol. 2013;209:e1-8.

Esta edición terminó de imprimirse en junio de 2016
en Surtidora Gráfica ubicada en Oriente 233 No. 297
Col. Agrícola Oriental. México, D.F.
Hecho en México

PAC Neonato 4 L7

Cargado por

Información del documentohacer clic para expandir la información del documento

Información del documentohacer clic para expandir la información del documento

Copyright:

Formatos disponibles

PAC Neonato 4 L7

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

PAC Neonato 4 L7

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

Libro 7

Bioprogramación fetal y obesidad

Di­se­ña­do y pro­du­ci­do por:

PAC® Neonatología-4 / Libro 7 / Bioprogramación fetal y obesidad

Derechos reservados © 2016 In­ter­sis­te­mas, S.A. de C.V.

ISBN 978-607-443-552-8 PAC® Neonatología 4 / Edición completa

Reproducir esta obra en cualquier formato es ilegal. Infórmate en:

Impreso en México / Printed in Mexico

ii | PAC® Neonatología–4 | Libro 7

• Dr. Arturo Cérbulo Vázquez

• Médico Cirujano, Maestría en Biología Celular, Doctorado en

• Dra. Claudia Janet Bautista Carbajal

PAC® Neonatología–4 | Libro 7 | iii

• Dr. Luis Daniel Campos Acevedo

• Dra. Maitte De la Osa Busto

• Dra. María José Garcés Hernández

• Dra. Guadalupe Nayely Garibay Nieto

• Dra. Gloria Elena López Navarrete

iv | PAC® Neonatología–4 | Libro 7

• Académica Numeraria y Coordinadora Académica (2015-17) de la Academia Mexicana de Pediatría

• Dra. Laura Elia Martínez Garza

• Dr. Arturo Perea Martínez

• Médico Pediatra Internista

• MC Irám Pablo Rodríguez Sánchez

• Químico Biólogo Parasitólogo, Maestría en Ciencias y candidato a Doctor en Ciencias

• Dra. Eréndira Villanueva Ortega

• Médico Pediatra, Endocrinóloga Pediatra con Alta Especialidad de Obesidad Infantil

PAC® Neonatología–4 | Libro 7 | v

• Certificación vigente en Pediatría y Endocrinología

• Dr. Miguel Ángel Villasís Keever

Dra. Elena Zambrano González

• Doctorado en Ciencias Médicas

vi | PAC® Neonatología–4 | Libro 7

La obesidad materna y los mecanismos de programación en la progenie: modelos experimentales ....... 1

Aspectos genéticos de la programación fetal de la obesidad ................................................................................. 9

Inflamación y estrés oxidativo en la programación fetal ............................................................................................ 15

Nutrición y lactancia en bioprogramación fetal ............................................................................................................ 23

PAC® Neonatología–4 | Libro 7 | vii

Introducción de alimentos sólidos .................................................................................................................................. 30

Obesidad materna y programación fetal ........................................................................................................................ 33

Biodesprogramación. ¿Una propuesta viable de prevención temprana? ........................................................... 38

viii | PAC® Neonatología–4 | Libro 7

INTRODUCCIÓN cos del crecimiento, teniendo efectos a largo plazo,12

PAC® Neonatología–4 | Libro 7 | 1

2 | PAC® Neonatología–4 | Libro 7

PAC® Neonatología–4 | Libro 7 | 3

Madre obesa (F0)

Efectos a largo plazo

4 | PAC® Neonatología–4 | Libro 7

Madre obesa (F0)

Feto Peso de la cría a la semana 12 de vida

Madre Tejido adiposo

PAC® Neonatología–4 | Libro 7 | 5

Modelos de programación en primates hembras desarrollaban resistencia en la expresión

6 | PAC® Neonatología–4 | Libro 7

Madre obesa (F0) alimentada

1) Mayor ganancia de peso 1) Aumento del apetito

Diseñado y producido por:

Derechos reservados © 2016 Intersistemas, S.A. de C.V.