Genética Contacto 2021 AMIR

ACADEMIA AMIR MÉXICO
Profesor: Dra. Mirena C. Astiazarán Osornio

Hospital: Hospital Infantil de México Federico Gómez
Especialidad: Genética
Fase del Curso: Contacto
Células
GENÉTICA - CONTACTO
DNA
NUCLEÓTIDO
Organización intranuclear del DNA
Estructura de la cromatina
-DNA
-Nucleosoma: unidad estructural y funcional de la

cromatina
-Fibra de 30nm
-Cromosoma
Genoma humano
• El genoma humano está constituido por 3

mil millones de pares de bases
• El genoma humano contiene aprox.

23,000 genes codificantes para proteínas
– 1.2-1.5%
Enfermedades genéticas
• Alteraciones cromosómicas:
– Numéricas y estructurales.
• Enfermedades monogénicas:
– Autosómicas: Dominantes y recesivas.
– Ligadas al X: Dominantes y recesivas.
• Enfermedades multifactoriales (complejas):
– Genes y ambiente.
• Herencia no clásica:
– Mitocondrial, impronta.
Ciclo celular
Meiosis/mitosis
CROMOSOMOPATÍAS NUMÉRICAS
Cariotipo humano
46 cromosomas
Perro= 76 cromosomas Caballo= 64 cromosomas
GENÉTICA - CONTACTO Chimpancé= 48 cromosomas Papa= 48 cromosomas

Clasificación de los cromosomas
• Se clasifican por la posición del centrómero:
Cromosomopatías
15% de embarazos clínicamente
reconocidos resultan en aborto
0.6% o 1:150 RNV
fetos 3er trimestre
9% sin defectos fetos 2do trimestre

30% con defectos Monosomía X, trisomía 18, 13, 21
50-60% fetos 1er trimestre

Trisomía**, triploidías, monosomía X, estructurales
Trisomía 16, 22, 15, 21, 13
Alteraciones cromosómicas
CITOGENÉTICA: Estudio de los cromosomas y sus alteraciones.
NUMÉRICAS
• Aneuploidias (3-4% de todos los embarazos)
• Monosomías, trisomías
• Poliploidias: 69, 92, 115 cromosomas (múltiplos de 23)
ESTRUCTURALES
• Balanceadas:
• Inversiones, translocaciones,
• No balanceadas:
• Deleciones, inserciones, duplicaciones, isocromosomas, anillos
The Principles of Clinical Cytogenetics, 3rd Ed. Springer. 2013.
Thompson & Thompson Genetics in Medicine. 8th Ed. Elsevier. 2016
Aneuploidía vs Poliploidía
Trisomía  Aneuploidia Triploidia  Poliploidía

Procedimiento de cariotipo
Fitohemaglutinina
Colchicina
Alteraciones cromosómicas
• Cromosomopatías más frecuentes:

– Trisomías 21, 18, 13
• T-21: 30% se pierden durante el embarazo.
• T-13 y T-18: 80% se pierden durante el embarazo.
• Edad materna de Riesgo: > 35 años
Trisomía 21
• Anomalía cromosomómica más común en RN vivos.
• Causa más común de discapacidad intelectual por cromosomopatía.
• Epidemiología:
– 1:800 RNV
– En México 1:650 RNV
Trisomía 21
Síndrome de Down
Criterios de Hall
Diagnóstico:
>6 criterios
Alteraciones concomitantes
1. CARDIOVASCULAR 2. DIGESTIVAS Otros
• 30-60% • 5% • OTL
• CIA • Atresia duodenal • Oftalmológicas
1er y 2do lugar
• PCA • Páncreas anular • Endocrinológicas
• CIV • Enfermedad de • Hipotiroidismo (20-
• Comunicación Hirschsprung 40%)
auriculo-ventricular • Atresia traqueo- • Obesidad (50%)
esofágica • DM (10%)
• Principal mortalidad • Atresia anal • Dermatológicas
en primeros 2 años • Neurológicas
Complicaciones
Procesos malignos
 500x LA megacarioblástica
 10-20x leucemia linfoblástica aguda (2-6 años)
 10-20x leucemia mieloide aguda (1-4 años) Enfermedad de Alzheimer
 40 años autopsias- placas de beta amiloide
y nudos tau.
 10-30% de neonatos tienen síndrome mielo-pro • >75% a la edad de 65.
liferativo transitorio (resuelve a los 3 m), de ello  Riesgo 6x.
s…25% desarrollan LAMC o síndrome mielodis
plásico en los primeros 2-4 años de vida. COPIA EXTRA DEL GEN APP.
MUTACIONES SOMÁTICAS EN EL GEN GATA1.
Variantes citogenéticas
95% trisomía libre

80% meiosis I materna
3% translocación
14;21
2% mosaicismo
<1% isocromosoma o duplicac

ión 21q
46,XY,der(14;21)(q10;q10),+21
Síndrome de Edwards
Trisomía 18
• 2da causa de aneuploidía autosómica.
• Prevalencia:
– RNV 1:6000 a 1:8000
• 80% se pierden durante el embarazo.
• Existe una mayor proporción de fetos femeninos (4:1).
 Pronóstico:
 Media 2.5 a 70 días.
 50% viven una semana.
– <10% supervivencia año de vida.
GENÉTICA - CONTACTO Morris JK, Savva GM: The risk of fetal loss following a prenatal diagnosis of trisomy 13 or trisomy 18. Am J Med Genet 2008
Manifestaciones clínicas
Retardo en el Anomalías
crecimiento craneofaciales
Malformaciones mayores Esqueléticas
Pabellones auriculares de
Cardiacas
baja implantación Esternón corto
Renales
Dolicocefalia Posición de dedos
Gastrointestinales
Occipucio prominente Pies en mecedora
SNC
Retrognatia
GENÉTICA - CONTACTO Rosa, R. F. M., Rosa, R. C. M., Zen, P. R. G., Graziadio, C., & Paskulin, G. A. (2013). Trisomy 18: review of the clinical,
etiologic, prognostic, and ethical aspects. Revista paulista de pediatria, 31(1), 111-120.
GENÉTICA - CONTACTO R. Hennekam, et al. Gorlin’s Syndromes of the Head and Neck, 2010.
10 - 30%
90%
GENÉTICA - CONTACTO R. Hennekam, et al. Gorlin’s Syndromes of the Head and Neck, 2010.
– Trisomía 18 completa (94%)

• No disyunción: meiosis II
(50-60%)
• Materna.
– Translocación (2%)
– Mosaico (menos 5%)
GENÉTICA - CONTACTO Carey JC: Trisomy 18 and trisomy 13 syndromes. In Management of genetic syndromes. 3rd edition. Edited by Cassidy SB,
Allanson JE. New York: John Wiley & Sons; 2010.
Síndrome de Patau
Trisomía 13
• 3ra causa de aneuploidía autosómica.
• Prevalencia es de 1 en 5000 a 1 en 20 000 RNV.
• El 80% de las trisomías 13 se pierden durante el
embarazo.
• Existe una mayor proporción de fetos femeninos que
sobreviven al nacimiento.
• Pronóstico:
– Vida media 7-10 días.
– Año de vida  5.61–8.6%.
GENÉTICA - CONTACTO Gabriel Macias, M. S. N., & Cheryl Riley, D. N. P. (2016). Trisomy 13: Changing Perspectives. Neonatal Network, 35(1), 31.
Gorlin´s Syndromes of the Head a Neck. 5th edition. USA. Oxford University Press. 2010
• Sx polimalformativo caracterizado por:
– Microoftalmia o anoftalmia.
– Paladar hendido.
60–70%
– Polidactilia postaxial.
– Defectos en el cuero cabelludo.
– Holoproscencefalia (17-39%).
– Cardiopatía  80%.
• Defectos septales.
• PCA.
• Dextrocardia.
• Doble salida de ventrículo derecho.
– Dismorfias faciales.
Coley, B. D. (2018). Caffey's Pediatric Diagnostic Imaging E-Book. Elsevier Health Sciences
GENÉTICA - CONTACTO Caba¹, L., Rusu¹, C., Butnariu¹, L., Panzaru¹, M., Braha¹, E., Volosciuc, M., ... & Covic¹, M. (2013). Phenotypic variability in Patau
Mano empuñada
Defectos de línea media
Polidactilia postaxial
Pie equino varo Aplasia cutis
• Trisomía completa (75%):

– Origen no disyunción en meiosis
I (materno 88%)
• Translocación Robertsoniana
(20%)
– t(13;14)
• Mosaico (5%)
GENÉTICA - CONTACTO Gorlin´s Syndromes of the Head a Neck. 5th edition. USA. Oxford University Press. 2010
Abordaje prenatal
• Tamizaje para cromosomopatías.

– Tamiz combinado 1er trimestre
(EM + TN + HCG (>2 MoM) + PAPP-A (<0.5 MoM)
• Tasa de detección 90% Duo Test
– DNA fetal PAPP-A + HCG
– Tamiz en 2do trimestre
Triple
(EM + marcadores USG + cuádruple marcador) Estriol no conjugado + HCG
• Estudios Invasivos + alfafetoproteína
Cuádruple
Triple + Inhibina A
GENÉTICA - CONTACTO Pan, M., Han, J., Zhen, L., Yang, X., Li, R., Liao, C., & Li, D. Z. (2016). European Journal of Obstetrics and Gynecology and
Reproductive Biology, 197, 164-167.
Monosomía del cromosoma X
Síndrome de Turner
• Ausencia completa o parcial del segundo cromosoma sexual, con fenotipo
femenino.
• Única monosomía compatible con la vida.
• Epidemiología:
– 1:2500 recién nacidas con fenotipo femenino.
– 99% se abortan.
• Manifestaciones características:
– Talla baja, disfunción gonadal, malformaciones cardiacas y renales, problemas óticos y
oftalmológicos y determinados rasgos fenotípicos.
• No está relacionado a edad materna avanzada.
GENÉTICA - CONTACTO Pinsker, J. E. (2012). Turner syndrome: updating the paradigm of clinical care. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 97(6), E994-E1003.
Paul Saenger, MD, Carolyn A. Bondy, MD. (2014). Pediatric Endocrinology. EUA: Elsevier Inc.
Síndrome de Turner
Manifestaciones clínicas POR EDAD
• Prenatal: – TALLA BAJA.

– HIGROMA QUÍSTICO. – Dismorfias.
– Cardiopatía congénita. • Adolescencia:
– Malformacion renal. – AMENORREA.
• Neonatal: – FALLA EN EL DESARROLLO DE
– LINFEDEMA. CARACTERES SEXUALES.
– Malformaciones viscerales. – Dismorfias.
– Talla 2-3 cm o 500 gr menor a lo – Hipotiroidismo.
esperado.
• Infancia:
Deformidad de Madelung
40% enfermedad tiroidea

40% pérdida de audición
30% alteración renal
Manifestaciones clínicas cardiacas
• Mayor prevalencia de alteraciones aórticas:

– Elongación del arco transverso (49%).
– Valva aórtica bicúspide 30%.
– Coartación aórtica (12%).
– Arteria subclavia derecha aberrante (8%).
• Anomalías vasculares:
– Persistencia de vena cava superior izquierda (13%).
– Anomalía parcial del retorno venoso pulmonar (13%).
• Enfermedades autoinmunes:
– Enfermedad tiroidea.
• Tiroiditis de Hashimoto 30%.
– Enfermedad celiaca.
– Diabetes mellitus tipo 1.
45,X
Gonadoblastoma
GENÉTICA - CONTACTO Wolff, D. J., Van Dyke, D. L., & Powell, C. M. (2010). Laboratory guideline for Turner syndrome. Genetics in Medicine, 12(1), 52-55.
Tratamiento hormonal sustitutivo
• Hormona de Crecimiento:
– Incremento mayor a la edad de 7 - 8 años vs 12 -13 años.
– Ganancia de 7 a 10 cm de talla final esperada.
• Estrógenos:
– Objetivo: inducir la pubertad, mantener las características sexuales femeninas y
prevenir la osteoporosis.
– Iniciar a los 12 en caso que se haya dado tx con H. Crecimiento, de lo contrario
a los 14 años.
Síndrome de Klinefelter
• Presencia de uno o más cromosomas X supernumerarios en un varón XY.

• Alteración de cromosomas sexuales más común.
• 1/660 varones.
• Forma genética más común de hipogonadismo masculino.
• Causa genética más frecuente de infertilidad en hombres.
– 3% hombres infértiles, 11% azooespérmico .
• Fenotipo más evidente después de la pubertad.
GENÉTICA - CONTACTO Lise aksglaede, katarina link, A. Giwercman, et al. 47,XXY klinefelter syndrome: clinical characteristics and age-specific
recommendations for medical management. American journal of medical genetics. 2013
Manifestaciones clínicas Habitus eunucoide
>80%
• Talla alta
• Hombros estrechos
• Caderas anchas
• Vello facial y corporal escaso
• Ginecomastia
• Testículos pequeños
– Micropene
• Discapacidad intelectual
• Hipogonadismo
– ¿de qué tipo?
GENÉTICA - CONTACTO Kristian Groth, Anne Skakkebaek, Christian Host, et al. Klinefelter Syndrome, a Clinical Update. J Clin Endocrinol
Metab. 2013
GENÉTICA - CONTACTO Eleje and Ikechebelu Obstet Gynecol Cases Rev 2014, 1:1
Variante citogenética
47,XXY
CROMOSOMOPATÍAS ESTRUCTURALES
Cromosomopatías estructurales
o Translocaciones: t(9;22)(q34;q11) (LMC-Ph)

o Deleciones (microdeleciones): 22q11.2, 5p-, 4p-
o Duplicaciones: 17p11.2 (Sd. Potocki-Lupski)
o Inversiones: Inv(9)(p12q13)
Síndrome de deleción 22q11.2/ Velocardiofacial/ Di George
• Causado por una deleción en la región

22q11.2
• Prevalencia estimada de 1:3,000-1:6,000
nacimientos.
• Microdeleción más común.
• 2da causa cromosomica de cardiopatía
congénita.
22q11.21 Deletion Syndromes: A Review of Proximal, Central, and Distal Deletions and Their Associated
GENÉTICA - CONTACTO Features. Cytogenet Genome Res 2015;146:89–99.
• Retraso en el crecimiento Pensar en las T´s:
• Dismorfias faciales: Tetralogía
– Nariz bulbosa Timo
• Defectos palatinos: palaTe
paraTiroides
– Insuficiencia velopalatina 42%
– Labio/paladar hendido 13%
• Hipocalcemia 49%
• Cardiopatía 77%:
– Tetralogía de Fallot 20%
– Defecto ventrículo septal 21%
• Infecciones recurrentes (inmunodeficiencia 75%)
200 caracteristicas
Diagnóstico
• Clínico y FISH
Síndrome de Williams
A
• Causado por del(7)(q11.23) C
• 1 en 7 500 a 1 en 20 000 RNV.

B
• Representa el 6% de las causas
genéticas de déficit intelectual.
• Facies característica, alteraciones
cardiovasculares, hipercalcemia
infantil, alteraciones del tejido
conectivo, discapacidad intelectual. y
personalidad particular
Facies característica
Diagnóstico
Síndrome de Wolf-Hirschhorn
– Ocasionado por pérdida de la región

4p16.3
– Mayor frecuencia en mujeres que en
varones (2:1).
– Prevalencia estimada de 1: 20.000 a
1:50.000 nacidos.
– 75% de los individuos con WHS tiene
una deleción 4p16.
– 25% rearreglos cromosómicos
parentales
Battaglia A,Carey JC, South ST. 2015. Wolf–Hirschhorn syndrome: A review and update. Am J Med Genet Part C
Semin Med Genet 169C:216–223.
– Rasgos craneofaciales típicos.

– Perfil facial de casco guerrero griego.
– Retraso en el crecimiento pre- y postnatal.
– Retraso grave en el desarrollo psicomotor.
– Convulsiones, alteraciones en el EEG.
– Otras
• Malformaciones congénitas
GENÉTICA - CONTACTO Battaglia A,Carey JC, South ST. 2015. Wolf–Hirschhorn syndrome: A review and update. Am J Med Genet Part C
Semin Med Genet 169C:216–223.
Diagnóstico
Síndrome de cri-du-chat
– Ocasionado por pérdida de la región 5p15

– Prevalencia 1/15 000 a 1/50 000 RNV
– 80% deleción de novo
– 15% translocación de origen parental
– Características:
• Llanto agudo similar al maullido de gato
• Dismorfias faciales características
• Microcefalia
• Retardo mental y psicomotor severo
GENÉTICA - CONTACTO Rodriguez-Caballero et al, Cri du chat syndrome: a critical review, 2010
Translocaciones en leucemias
• Leucemias y translocaciones…
• LMC: t(9;22)- BCR-ABL

• LMA: t(15;17) – PML-RAR promielocítica
• Sd. Mielodisplásico: -5/del(5q) y/o -7/del(7q)
• L. Burkitt: t(8;14)- IGH-MYC
Asociadas a activación de oncogenes
MONOGÉNICAS
Enfermedades monogénicas
• Se deben a alteración de un gen  monogénicas

• Ejemplos: Sd. de Marfan, acondroplasia, neurofibromatosis, fibrosis
quística, Sd. X frágil, etc.
• El genoma humano contiene 21,306

• Recordar: Los genes vienen en pares (ALELOS)
• Individuos homocigotos: Par de alelos iguales
• Individuos heterocigotos: Alelos distintos
Conceptos
• Gen:
– Secuencia de nucleótidos que codifica para uno o varios productos
funcionales (RNA, polipéptidos o proteínas).
• Locus:
– Es el lugar que ocupa un gen en un cromosoma.
• Genotipo:
– Constitución genética de un organismo.
• Fenotipo:
– Conjunto de caracteres observables en un organismo y que se
deben a la interacción entre el genotipo y el ambiente.
GENÉTICA - CONTACTO Springer-Verlag Berlin Heidelberg Vogel and Motulsky’s Human Genetics: Problems and Approaches2010.
KlugW.S., CummingsM.R. y.SpencerC.a. Conceptos de Genetica, 2006
Conceptos
• Homocigoto: Par de alelos (copias) iguales para un mismo

carácter. (AA o aa).
• Heterocigoto: Par de alelos diferentes para un mismo

carácter. (Aa).
• Hemicigoto: Individuo que tiene solo un alelo

del gen (X y Y).
GENÉTICA - CONTACTO Klug W.S., CummingsM.R. y.SpencerC.a. Conceptos de Genetica, 2006

Conceptos
• Dominante: alelo determinante de un carácter que se manifiesta

fenotipicamente en una sola dosis.
• Recesivo: alelo determinante de un carácter o rasgo que se manifiesta

fenotipicamente solo cuando se encuentra en doble dosis.
GENÉTICA - CONTACTO KlugW.S., CummingsM.R. y.SpencerC.a. Conceptos de Genetica, 2006

Herencia mendeliana
• Sinónimos:
– Mendeliana.
– Clásica.
– Tradicional.
– Monogénica.
GENÉTICA - CONTACTO 75
AUTOSÓMICA DOMINANTE
H. AUTOSÓMICO DOMINANTE
POSTULADOS: Determinada por los genes localizados en los autosomas y se encuentran generalmente
en estado heterocigoto.
Afecta a ambos sexos por igual. Transmisión varón - varón.
Herencia Vertical -> No salta generaciones, si un hijo esta afectado al menos un padre
debe tener la enfermedad.
Excepto en mutación de novo, falta de penetrancia o expresividad variable, mosaicismo
germinal.
50% de probabilidad de heredar el alelo mutante por cada embarazo e
independientemente del sexo.
Los hijos sanos no habrán heredado el gen mutado y no lo transmitirán a su
descendencia.
GENÉTICA - CONTACTO Lewis (2003). Human Genetics: Concepts and Applications.

Autosómico dominante

GENÉTICA - CONTACTO Rimoin, D. L., Pyeritz, R. E., & Korf, B. (Eds.). (2013). Emery and Rimoin's principles and practice of medical genetics. Academic Press.
• Variaciones de la expresión génica:

– Penetrancia: probabilidad de que un gen presente cualquier nivel de
expresión fenotípica.
– Expresividad variable: gravedad de la expresión en fenotipo en
individuos que presentan el mismo genotipo causante de la enfermedad.
– Anticipación: el fenotipo del alelo mutado aumenta de severidad
conforme pasa de generación.
• Enfermedad de Huntington, Distrofia miotónica, etc.
Falta de penetrancia
• Enfermedades AD más comunes …

– Hipercolesterolemia familiar
– Marfan
– Neurofibromatosis
– Acondroplasia
– Esclerosis tuberosa
Neurofibromatosis tipo I
• Enfermedad de von Recklinghausen.
• Incidencia 1:3000 individuos a nivel mundial.
• AD - 50% de novo
• Criterios clínicos (≥2 criterios):
– ≥6 Manchas café con leche.
– Efélides axilares e inguinales.
– Nódulos de Lisch en el iris.
– ≥2 Neurofibromas cutáneos.
– Glioma óptico.
– Lesión ósea típica.
– Familiar de primer grado afectado.
• Gen NF1 – Proteína Neurofibromina.
GENÉTICA - CONTACTO Abramowicz, A., & Gos, M. (2013). Neurofibromin in neurofibromatosis type 1-mutations in NF1gene as a cause of disease.
Developmental period medicine, 18(3), 297-306.
Enfermedad de Huntington
• Enfermedad neurodegenerativa progresiva  Expansión repetidos
CAG
• 10% de novo
• 5-10/100,000 (mundial), 4/100,000 (México)
• Edad de inicio 40 años
• Gen HTT, Locus 4p16
– 40 repetidos CAG
• Triada:
– Trastorno motor progresivo
– Trastorno cognitivo  demencia
– Trastorno psiquiátrico.
GENÉTICA - CONTACTO Dayalu, P., & Albin, R. L. (2015). Huntington disease: pathogenesis and treatment. Neurologic clinics, 33(1), 101-114.
• Manifestaciones Clínicas:
– Motor:
• Hiperreflexia.
• Corea.
• Ataxia.
• Disfagia.
– Cognitivo:
• Demencia.
– Psiquiátrico
Atrofia cerebral
• Depresión
• Cambio de personalidad.
– Pérdida de peso
• Muerte 15 a 20 años posterior al dx
GENÉTICA - CONTACTO Dayalu, P., & Albin, R. L. (2015). Huntington disease: pathogenesis and treatment. Neurologic clinics, 33(1), 101-114.
Expansión de microsatélites
Expansión de microsatélites
Síndrome de Marfan
• Enfermedad sistémica del tejido conectivo que afecta principalmente el

sistema oftálmico, cardiovascular y musculoesquelético.
• 1/5000 a 1/10 000 nacidos vivos.
• AD
• 25% de novo
• Gen FBN1 (15q21.1) que codifica para la fibrilina 1.
GENÉTICA - CONTACTO “Marfan syndrome. Part 1: pathophysiology and diagnosis”. Nature reviews. Cardiology, 2010
CARACTERISTICAS CLINICAS
MUSCULOESQUELETICAS CARDIOVASCULARES
Talla alta Prolapso de la válvula mitral
Dolicoestenomelia Dilatación de la raíz aórtica
Dolicocefalia Aneurisma disecante de aorta
Aracnodactilia Prolapso de la válvula tricúspide
Hiperlaxitud articular
Prognatismo
Escoliosis
Xifosis
Pectus carinatum
Pectus excavatum
Pie plano
Luxación del cristalino (50-80%)
Miopía
Desprendimiento de retina OCULARES
Glaucoma
Síndrome de Marfan
ARACNODACTILIA
Riesgos de transmisión autosómico dominante
Pareja: Enfermo / sano Pareja: enfermo / enfermo
A a A a
aa A AA Aa
a Aa
Aa aa
a Aa aa
a
50% riesgo en cada embarazo 75% riesgo en cada embarazo
AUTOSÓMICA RECESIVA
Autosómica recesiva
Postulados: Determinada por los genes localizados en los autosomas y se

encuentran en estado homocigoto.
Afecta a ambos sexos por igual. Transmisión varón - varón.
Herencia Horizontal -> Afectados en una sola generación, los padres

son heterocigotos fenotípicamente sanos / portadores.
Con frecuencia existe consaguinidad o endogamia entre los padres.
25% de probabilidad de heredar el alelo mutante, por cada embarazo

e independientemente del sexo.


Individuo Afectado Individuo Afectado y portador
• Síndromes AR mas comunes …

– Fibrosis quística
– Fenilcetonuria
– Galactosemia
– Errores innatos del metabolismo
– Mucopolisacaridosis (excepto MPS II ó síndrome de Hunter)
A a A a
Aa A
A AA
Aa
A
a aa
25% riesgo
a a a a
a A
a A
Fibrosis quística
• HERENCIA: Autosómica recesiva
• FRECUENCIA: 1:2 000
• CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS: Afección de glándulas
exócrinas y sudoríparas, eliminación elevada de
electrolitos por sudor, insuficiencia pancreática,
enfermedad pulmonar crónica, malabsorción, falla de
medro, cirrosis hepática, ileo meconial (15%),
azoospermia por aplasia de los conductos deferentes.
• Dx: >60mEq/L de cloruros en sudor
• Mutación del gen CFTR
• 60-70% de los pacientes presentan la mutación ΔF508
• La frecuencia de portadores en México de 1:70
Fenilcetonuria
• AR
• 1/70,000 (1/10,000 caucásicos).
• Déficit de fenilalanina hidroxilasa (EIM).
• Manifestaciones clínicas:
– Niños irritables, agresión, espectro autista…
– Discapacidad intelectual, RDPM, microcefalia
– Convulsiones, calcificaciones cerebrales.
– Hipopigmentacion de piel y anexos.
– Eczema
• Hiperfenilalaninemia
• Gen PAH, proteína: fenilalanina hidroxilasa
• Teratogénica (microcefalia, cardiopatía, RCIU).
• Tratamiento: Dieta baja en fenilalanina, mantener niveles sericos <10mg/dl.
Galactosemia
• EIM  deficiencia de la enzima galactosa-1-
fosfato uridiltransferasa (GALT).
• Autosómico recesivo.
• 1:40,000-1:60,000 RNV mundial.
• Gen GALT.
• Acumulación de galactitol y galactosa 
metabolito tóxico para tejido ovárico que
genera atresia.
GENÉTICA - CONTACTO Rossetti, R., Ferrari, I., Bonomi, M., & Persani, L. (2017). Genetics of primary ovarian insufficiency. Clinical genetics, 91(2), 183-198
Galactosemia
• Manifestaciones clínicas: – Hipogonadismo hipergonadotrófico con

– Dependen de la actividad enzimática. FSH elevada.
• Mutaciones con actividad GALT <1%. – Amenorrea primaria* o secundaria.
– Incapacidad de metabolizar galactosa  – Pubertad retrasada.
acumulación hepática y SNC. – Depleción folicular severa.
– Falla de medro. – Alteración en permeabilidad de
– Vomito, diarrea membrana en oocitos
– Hepatomegalia
– Anemia hemolítica
– Catarata congénita
– Sepsis en neonatos por E. Coli
GENÉTICA - CONTACTO Rossetti, R., Ferrari, I., Bonomi, M., & Persani, L. (2017). Genetics of primary ovarian insufficiency. Clinical genetics, 91(2), 183-198
Mucopolisacaridosis
Mucopolisacaridosis
• Grupo de enfermedades lisosomales progresivas y degenerativas.
• Causadas por deficiencia de hidrolasas lisosomales que degradan los
glucosaminoglucanos (GAG).
• Acumulación de los GAG en los tejidos de múltiples órganos  disfunción tisular.
– Visceromegalia, disostosis múltiple y facies anormal.
• Dx: GAGs en orina, análisis enzimático o biomolecular.
• Incidencia global:
– 1: 25 000.
• 11 deficiencias de enzimas lisosomales.
• Comprenden 7 enfermedades clínicas.
• Herencia:
– Autosómico Recesivo a excepción de MPS II que es Ligado al X Recesivo.
GENÉTICA - CONTACTO Feillet, F., Wiedemann, A., Jeannesson, E., Jaussaud, R., & Journeau, P. (2016). Mucopolisacaridosis. EMC-Pediatría, 51(3), 1-14.
Mucopolisacaridosis
Hiperplasia suprarrenal congénita
• La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) engloba todos los trastornos

hereditarios de la esteroidogénesis suprarrenal del cortisol.
• Primera causa de ambigüedad genital.
• 1: 15,000 RNV.
• Herencia AR.
• El déficit de cortisol  ↑ ACTH  hiperestimulación de la corteza
suprarrenal  elevación de los esteroides previos al bloqueo enzimático.
• 95% Deficiencia de 21- Hidroxilasa.
– Gen: CYP21A2
– Acumulo de 17 hidroxiprogesterona.
Hiperplasia suprarrenal congénita
• Clásica Virilizante Simple (25%):
– Producción adrenal excesiva in utero que ocasiona virilización del los fetos 46,XX.
– Clitoromegalia, labios fusionados, seno urogenital, genitales pigmentados.
• Clásica perdedora de sal (75%):
– Mismas características que virilizante simple más:
• Vómito, deshidratación, hipotensión, hiponatremia, hiperkalemia, acidosis metabólica
y pueden evolucionar a una crisis adrenal con colapso vascular, choque y muerte.
• No clásica:
– Función enzimática residual (20-30%).
– Presentación postnatal con datos de hiperandrogenismo- acné, hirsutismo, edad ósea
adelantada, pubertad precoz.
GENÉTICA - CONTACTO Auchus R, et al. Best Practice and Research Clinical Endocrinology and Metabolism. 2010
Tamiz neonatal básico
• Hipotiroidismo congénito
• Hiperplasia suprarrenal congénita
• Galactosemia
• Fenilcetonuria
• Fibrosis quística
• Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
GENÉTICA - CONTACTO Acta Pediatr Mex. 2018 Suplemento I (39):1S-4S.

LIGADA AL X
Cromosomas sexuales
• Cromosoma X:
– 5% de todo el genoma nuclear
– 160 Mb
– >500 genes
– Inactivación del cromosoma X
• Cromosoma Y
– 70 Mb
– Pocos genes
Ligada al X recesiva
• Principos:
– Se encuentra en el cromosoma X.
– Hombres siempre afectados.
• Hombres son hemicigotos para la mayoría de los alelos en cromosoma
X, x lo que si hay un alelo mutado loas varones presentarán la
enfermedad.
– La transmisión ocurre por mujeres portadoras fenotípicamente sanas.
– No hay transmisión varón – varón.
– Todas las hijas de un varón afectado serán portadoras.
GENÉTICA - CONTACTO Weksberg, R., Butcher, D. T., Grafodatskaya, D., Choufani, S., & Tycko, B. Epigenetics: updated for 6th.
Hombre Afectado Portadora Femenina
Herencia recesiva ligada al X
(enfermo + portadora)
Xm Madre Xn
Xm XmXm XnXm
(enferma) (sana portadora)
P
a
d
r
e
Y XmY XnY
(enfermo) (sano)
Distrofia muscular de Duchenne
• Es la distrofia muscular hereditaria más común de la infancia.
• Epidemiología: 1: 3500 varones (Duchenne).
• Clínica: Caídas frecuentes, dificultad para subir escaleras, pseudohipertrofia de

gastrocnemios, ausencia de marcha a los 15 años.
• Complicaciones: Cardiomiopatía, insuficiencia pulmonar.
• Gen DMD, proteína distrofina.

– Deleciones 65-70%
• Mutaciones de novo en 33%.
• Frecuencia de portadoras: 1 en 1500-2500.
Hemofilia A
• Causado por baja actividad del factor VIII de coagulación.

• Epidemiología: 1:10000 varones.
• Herencia ligada al X recesiva.
– 30% casos son esporádicos. Sangrado Mucosas: Sangrado Muscular
– 40% de los casos son hemofilia severa. • GI
• Mucosa oral
• Gen: F8, Locus: Xq28-qter, proteína: FVIII. • Epistaxis
SANGRADO
ARTICULAR
Hematuria Hemorragia Intracraneal:

• Espontáneo en extremos
de la vida.
GENÉTICA - CONTACTO Ferri, F. F. (2016). Ferri's Clinical Advisor 2016: 5 Books in 1. Elsevier Health Sciences.
Ligada al X dominante
• Principos:
– Se encuentra en cromosomas X.
– Generalmente las mujeres están afectadas porque en los hombres es
letal.
– Las mujeres afectadas pueden transmitir el desorden a los hijos de
ambos sexos.
– No hay transmisión varón – varón.
– Las hijas de hombres afectados siempre heredan el desorden.
Femenino Afectado Masculino Afectado
Sindrome de X frágil
HERENCIA: Dominante ligada al X.
FRECUENCIA: 1/4000 varones
CARÁCTERÍSTICAS CLÍNICAS: Discapacidad intelectual (segunda

causa más común), orejas grandes, cara alargada, Prognatismo,
hiperlaxitud articular. macroorquidismo.
En mujeres el cuadro es menos severo y 50% presenta DI leve.
Mutaciones en el gen FMR1, Locus Xq27.3, proteína FMRP

Expansión del trinucleótido CGG
NORMAL: <44 repetidos.

PREMUTACIÓN: 55-199 (Síndrome tremor/ataxia en adultos)
X FRÁGIL: >200 repetidos
MITOCONDRIAL
Enfermedades del DNA Mitocondrial
• Enfermedades por mutación en el DNAmt. Afecta órganos con gran

requerimiento de energia: músculo, ojo y cerebro.
 Cromosoma circular-DNA de doble cadena

 0.5% de todo el genoma celular
 Codifica para 37 genes
 No sigue la universalidad del código genético
Herencia mitocondrial
-Transmisión materna
-Hombres y mujeres afectados
-Los varones afectados no

transmiten la
enfermedad
Síndrome de Kearns-Sayre
• Herencia mitocondrial.
– Deleciones mtDNA
• Prevalencia: 1-9 por cada 100,000
• TRIADA CLÁSICA
– Oftalmoplejia externa progresiva (PEO)
– Retinopatía pigmentaria
– Inicio antes de los 20 años
– ADICIONALES
Bloqueo cardiaco, Ataxia cerebelar, LCR
con proteínas >100 mg/dl
GENÉTICA - CONTACTO Khambatta, Int J Gen Med, 2014

MULTIFACTORIAL
Herencia multifactorial
• Herencia atribuible a una combinacion de factores geneticos y ambientales

• Varios pares de genes actuando juntos y con un efecto aditivo
Herencia multifactorial
1. .- Rasgos continuos: Talla, peso, presión arterial, inteligencia, diámetro

de los eritrocitos, color de piel.
2.- Malformaciones congénitas: LPH, DCTN, cardiopatías congénitas,

estenosis pilórica, hidrocefalia, LCC.
3.-Enfermedades de la vida adulta: Hipertensión, diabetes mellitus, obesidad,

esquizofrenia, alcoholismo, enfermedad coronaria, epilepsia, cáncer.
Características de la herencia multifactorial
1.- La transmisión familiar no sigue un patrón mendeliano.

2.- Ambos sexos pueden estar afectados.
3.- El riesgo de recurrencia es mayor si mas de un miembro de la

familia está afectado.
Herencia multifactorial= Riesgos empíricos!!!
Defecto del septum ventricular: 1 afectado: 3%

2 hermanos afectados: 10%
Labio hendido c/s PH: 1 hijo afectado: 3%

2 hijos afectados: 8%
1 hijo/1 padre afectados: 11%
1 hijo/2 padres afectados: 40%
4.- El riesgo de recurrencia es

mayor mientras mas severa sea la
enfermedad
5.- El riesgo de recurrencia es mayor si el caso índice es del sexo menos

frecuentemente afectado:
Estenosis pilórica 5:1 (varones vs mujeres)

Luxación congénita de cadera 1:6 (varones vs mujeres)
Enf. de Hirschprung 3:1 (varones vs mujeres)
Pie bott 2:1 (varones vs mujeres)
Artritis reumatoide 1:3 (varones vs mujeres)
Impronta genómica
• Generalidades:
– Proceso regulado epigenéticamente:
• Patrones específicos de metilación de ADN.
– Memoria molecular de una célula adquirida dependiendo de su origen
parental.
• Expresión génica dependerá según sea su origen, paterno o materno.
– No se expresan ambos cromosomas homólogos.
(Rimoin, Pyeritz, & Korf, 2013; Lewis, 2003;
Surani, M. A. (2001). Reprogramming of genome function through epigenetic inheritance. Nature, 414(6859), 122-128.)
Enfermedades de Impronta
Eggermann, T., Netchine, I., Temple, I. K., Tümer, Z., Monk, D., Mackay, D., ... & Maher, E. R. (2015). Congenital imprinting disorders: EUCID. net-a
network to decipher their aetiology and to improve the diagnostic and clinical care. Clinical epigenetics, 7(1), 1.
Enfermedades de Impronta
Eggermann, T., Netchine, I., Temple, I. K., Tümer, Z., Monk, D., Mackay, D., ... & Maher, E. R. (2015). Congenital imprinting disorders: EUCID. net-a
network to decipher their aetiology and to improve the diagnostic and clinical care. Clinical epigenetics, 7(1), 1.
Síndromes de cáncer hereditario
Síndrome de Lynch (cáncer colorectal nopolipósico Neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2a)
hereditario) Carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma,
Colon, endometrio, estómago, urotelio… hiperparatiroidismo….RET
MSH2, MLH1, MSH6, PMS2
Poliposis adenomatosa familiar
>100 adenomas colónicos….APC
Síndrome de cáncer de mama y ovario familiar
Mama, ovario, próstata….BRCA1, BRCA2 Enfermedad de von Hippel-Lindau
Cáncer renal de células claras, otros benignos….VHL
Retinoblastoma familiar
Bilateral, tumores secundarios en infancia Síndrome de Li-Fraumeni
tardía….RB1 Cualquier sarcoma, leucemia, mama, cerebrales,
etc…..TP53

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ACADEMIA AMIR MÉXICO

Profesor: Dra. Mirena C. Astiazarán Osornio

-Nucleosoma: unidad estructural y funcional de la

• El genoma humano está constituido por 3

• El genoma humano contiene aprox.

Perro= 76 cromosomas Caballo= 64 cromosomas

GENÉTICA - CONTACTO Chimpancé= 48 cromosomas Papa= 48 cromosomas

• Se clasifican por la posición del centrómero:

0.6% o 1:150 RNV

fetos 3er trimestre

9% sin defectos fetos 2do trimestre

50-60% fetos 1er trimestre

Trisomía  Aneuploidia Triploidia  Poliploidía

• Cromosomopatías más frecuentes:

• T-21: 30% se pierden durante el embarazo.

• T-13 y T-18: 80% se pierden durante el embarazo.

• Edad materna de Riesgo: > 35 años

• Anomalía cromosomómica más común en RN vivos.

• Causa más común de discapacidad intelectual por cromosomopatía.

1. CARDIOVASCULAR 2. DIGESTIVAS Otros

MUTACIONES SOMÁTICAS EN EL GEN GATA1.

95% trisomía libre

<1% isocromosoma o duplicac

– Trisomía 18 completa (94%)

– Mosaico (menos 5%)

Pie equino varo Aplasia cutis

• Trisomía completa (75%):

• Tamizaje para cromosomopatías.

• Prenatal: – TALLA BAJA.

40% enfermedad tiroidea

• Mayor prevalencia de alteraciones aórticas:

• Presencia de uno o más cromosomas X supernumerarios en un varón XY.

o Translocaciones: t(9;22)(q34;q11) (LMC-Ph)

• Causado por una deleción en la región

• 1 en 7 500 a 1 en 20 000 RNV.

– Ocasionado por pérdida de la región

– Rasgos craneofaciales típicos.

– Ocasionado por pérdida de la región 5p15

• LMC: t(9;22)- BCR-ABL

Asociadas a activación de oncogenes

• Se deben a alteración de un gen  monogénicas

• El genoma humano contiene 21,306

• Homocigoto: Par de alelos (copias) iguales para un mismo

• Heterocigoto: Par de alelos diferentes para un mismo

• Hemicigoto: Individuo que tiene solo un alelo

GENÉTICA - CONTACTO Klug W.S., CummingsM.R. y.SpencerC.a. Conceptos de Genetica, 2006

• Dominante: alelo determinante de un carácter que se manifiesta

• Recesivo: alelo determinante de un carácter o rasgo que se manifiesta

GENÉTICA - CONTACTO KlugW.S., CummingsM.R. y.SpencerC.a. Conceptos de Genetica, 2006

GENÉTICA - CONTACTO Lewis (2003). Human Genetics: Concepts and Applications.

GENÉTICA - CONTACTO Lewis (2003). Human Genetics: Concepts and Applications.

• Variaciones de la expresión génica:

• Enfermedades AD más comunes …

• Enfermedad sistémica del tejido conectivo que afecta principalmente el

• 1/5000 a 1/10 000 nacidos vivos.

• Gen FBN1 (15q21.1) que codifica para la fibrilina 1.

Pareja: Enfermo / sano Pareja: enfermo / enfermo

50% riesgo en cada embarazo 75% riesgo en cada embarazo

Postulados: Determinada por los genes localizados en los autosomas y se

Herencia Horizontal -> Afectados en una sola generación, los padres