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Dosis de isotretinoína en tratamiento del Acné.

Félix Fich Sch, Elena ortiz l.
Departamento de Dermatología. Pontificia Universidad Católica de Chile.

introducción la diferenciación de los queratinocitos y normalización de su

descamación a nivel folicular.
La isotretinoína oral (13-cis ácido retinoico) es el fármaco de
elección para el tratamiento del acné severo. Desde su introducción • Efectos antiinflamatorios directos e indirectos: inhibición de la
en los años 80, ha sido utilizada en muchos pacientes con excelente migración y motilidad de los neutrófilos hacia la piel, disminución
respuesta clínica y su uso se ha extendido a pacientes con formas de la expresión de los receptores toll-like TLR-2 en monocitos
de acné menos severas. Está aprobada por la FDA (Food and circulantes, disminución de las metaloproteinasas de la matriz,
Drug Administration) para el tratamiento del acné nódulo-quístico disminución de P. Acnes.
severo recalcitrante y la EMEA (European Medicines Agency) Además, tiene efecto en curación de heridas con reparación y
sugiere su prescripción para el acné moderado a severo que no remodelamiento de la piel, gracias a la activación de genes que
responde a antibióticos ni terapia tópica. Otras indicaciones en las codifican proteínas estructurales de la dermis (colágeno y la
que se considera el uso de isotretinoína para el manejo del acné fibronectina)
incluyen: acné moderado resistente a tratamiento, acné cicatricial,
acné que cause estrés psicológico, acné fulminans y foliculitis por
Gram (-)1,2. En la práctica clínica se utilizan varios esquemas de
tratamiento con isotretinoína oral para el manejo del acné tanto
Efectos adversos
moderado como severo, por lo que la intención de esta revisión Es fundamental conocer y tener presente los efectos adversos
es determinar la validez científica actual de estos regímenes y de producidos por el uso de isotretinoína oral ya que condicionan
la dosis total. la dosificación y duración del tratamiento, limitando su uso. El
98% de los pacientes tratados con dosis de 1 mg/kg/día reportan
efectos adversos, principalmente queilitis y xerosis5. Muchos de
Mecanismo de acción sus efectos adversos son predecibles y dosis dependiente, lo que
ha generado el desarrollo de variados esquemas de tratamiento.
La isotretinoína oral actúa de forma simultánea a nivel de todos Los principales efectos adversos son6-9:
los mecanismos mayores de la patogénesis del acné. Es un
derivado de la vitamina A que al ser degradado en el hígado se • Mucocutáneos: xerosis, queilitis, epistaxis, fotosensi-
convierte en al menos 5 metabolitos activos, los cuales activan los bilidad, dermatitis eccematosa y prurito. También puede ocurrir
receptores nucleares de ácido retinoico (RAR y RXR) y regulan su alopecia, granulomas telangiectásicos, cicatrización hipertrófica,
transcripción genética3. Sus principales efectos son4: paroniquia, fragilidad y atrofia cutánea.

• Atrofia de las glándulas sebáceas e inducción de apoptosis • Oculares: xeroftalmia, fotofobia, disminución de la visión
de las células sebáceas (efecto precoz del tratamiento ya que nocturna, queratitis, neuritis óptica, cataratas.
inicialmente se regulan y activan genes supresores de tumores, • Gastrointestinales: náuseas, vómitos y anorexia. Hasta un 45%
con inducción de apoptosis y detención del ciclo celular, presenta hipertrigliceridemia y un 30% elevaciones del colesterol
especialmente en la glándula sebácea). total y LDL, todas transitorias y raramente lo suficientemente
• Disminución importante de la síntesis de lípidos sebáceos, severas como para suspender el tratamiento. Hepatitis (raro). Se
disminuyendo la producción de sebo en un 80% (después de 8 ha planteado que aumentaría el riesgo de presentar enfermedad
semanas de tratamiento hay supresión de genes involucrados en inflamatoria intestinal pero la evidencia no es concluyente y se
el metabolismo de los esteroides, colesterol y ácidos grasos). necesitan más estudios para determinar su relación causal.

• Inhibición del crecimiento de Propionibacterium Acnes (P. • Teratogenicidad: aborto espontáneo, malformaciones
Acnes). congénitas del sistema nervioso central y cardíacas.

• Inhibición de la comedogénesis mediante la regulación de • Neurológicas: mialgias (a veces asociado a CK elevada),

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cefalea, fatiga, letargia; con uso concomitante de tetraciclinas resolución clínica completa en el 60% - 85% de los pacientes.
mayor riesgo de desarrollar pseudotumor cerebral. Además, una vez finalizado el tratamiento, el acné es más
probable que responda a terapias convencionales y si requiere
• Psiquiátricas: posible asociación con depresión y suicidio; la
un segundo curso de isotretinoína oral, presenta mejores tasas de
evidencia no es consistente en establecer una relación causal,
respuesta, similares a las del tratamiento inicial17. En un estudio
por lo tanto, los pacientes debiesen ser advertidos de esta posible
retrospectivo con 405 pacientes, el 76,8% estaban libres de acné
asociación y ser seguidos de forma cercana ante la aparición de
a los 2 años de seguimiento y el restante 23,2% requirió manejo
síntomas psiquiátricos.
médico12.
• Traumatológicas: calcificación de tendones, osteoporosis,
Los estudios han mostrado que la mayoría de las recurrencias
alteración de la remodelación ósea.
ocurren dentro de los tres primeros años de haber suspendido el
tratamiento18 y han demostrado que dosis bajas de isotretinoína
Además, es importante tener presente que el acné inicialmente oral (0,1-0,5 mg/kg/día) tendrían una eficacia comparable a la
puede empeorar con el uso de isotretinoína oral, sobre todo dosis estándar (1 mg/kg/día) en la resolución del acné severo, con
en aquellos pacientes con acné inflamatorio muy severo (acné menos efectos adversos pero con tasas de recurrencia mayores
pseudofulminans). Por esto, a veces se utilizan dosis de prednisona para aquellos que usaron regímenes de dosis bajas19-23. Se ha
oral 0,5-1 mg/kg/día de forma concomitante a la isotretinoína oral reportado un amplio rango de tasas de recurrencia, con pacientes
durante las primeras 2 a 4 semanas de tratamiento. retratados sólo con tratamientos tópicos (16%-21%), tratamiento
tópico más antibióticos orales (3,3%-27%) o con un nuevo curso
de isotretinoína oral (16%-23%)13. Después de 20 semanas de
tratamiento se reportó una tasa de recurrencia con necesidad de
Dosificación un segundo curso con isotretinoína oral más alta (42%) en el grupo
En la práctica clínica se utilizan varios regímenes de dosificación tratado con dosis de 0,1 mg/kg/día versus dosis de 0,5 mg/kg/
de isotretinoína oral para el tratamiento del acné y la literatura está día (20%) y de 1 mg/kg/día (10%)21. En otro reporte de pacientes
igualmente dividida en establecer la dosis ideal que logre la mejor seguidos 5 años post tratamiento, un 22,7% requirió otro curso de
y más óptima respuesta terapéutica. isotretinoína oral22 y en una revisión de cohorte entre los años
1984-2003 (N=17.351) se encontró un 41% de recurrencia y un
A esto se suma que, en general, los estudios en esta área son
26% requirió un segundo curso de isotretinoína oral23.
difíciles de comparar ya que las definiciones de ¨recaída¨ (necesidad
de tratamiento tópico, antibiótico oral o de un nuevo curso con Con estos resultados, se ha evidenciado que una respuesta
isotretinoína oral desde el punto de vista del médico tratante) y exitosa prolongada después del uso de isotretinoína oral estaría
de ¨severidad¨ no son uniformes, las zonas de tratamiento son influenciada por la dosis diaria, duración de la terapia y exposición
variables y/o presentan distintos diseños metodológicos10-13. total a la droga expresado como dosis total. Especialmente a este
Además, no hay estudios que específicamente estudien la último factor se le ha atribuido gran relevancia para la prevención
duración más adecuada de tratamiento, por lo que en la práctica, de recurrencias en el tratamiento de pacientes con acné severo
se trata hasta que el acné haya desaparecido completamente y se ya que se ha demostrado que al lograr dosis totales de 120 a 150
continúa por 4 a 8 semanas de consolidación5. mg/kg, las tasas de recurrencias disminuyen significativamente
alcanzando mejores respuestas a largo plazo,25-27. Un estudio con
Se recomienda una dosis inicial de 0,5 mg/kg/día durante el primer
88 pacientes reportó tasas de recurrencia del 82% en el grupo con
mes de tratamiento y luego aumentar progresivamente a 1 mg/kg/
dosis total menor a 120 mg/kg versus una tasa de recurrencia del
día14, administrada 1 ó 2 veces al día, con las comidas (mejora
20% en aquellos que recibieron dosis totales mayores a 120 mg/
su absorción)13 y hasta alcanzar una dosis total de 120-150 mg/
kg27. Sin embargo, las tasas de recurrencia reportadas en otros
kg, la que generalmente se alcanza a las 16 a 20 semanas de
estudios llegan hasta el 60% en los pacientes que recibieron una
tratamiento. Dosis totales mayores a 150 mg/kg no ofrecen
dosis total de 120-150 mg/kg2,28,29.
mayores beneficios clínicos15-17. Pacientes con acné inflamatorio
severo pueden requerir tratamiento concomitante con corticoides En revisiones más recientes se han identificado diversos factores
sistémicos durante las 3 a 4 primeras semanas. que predisponen y determinan un mayor riesgo de recurrencia:
Una vez completadas 20 semanas de tratamiento, se espera una • Esquema con dosis bajas (0,1-0,5 mg/kg), acné severo, mujer
mayor a 25 años e historia prolongada de acné23.

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• Sexo femenino, síndrome de ovario poliquístico, dosis total baja, que sugeriría que la dosis mínima efectiva de isotretinoína es de 2
acné en espalda, seborrea y varios tratamientos previos10. mg/d independiente del peso corporal34,35.
• Bajas dosis (0,1-0,5 mg/kg), suspensión de isotretinoína Un estudio randomizado doble ciego con 60 pacientes con acné
antes de que el acné mejore completamente, enfermedad con moderado, demostró similares tasas de efectividad en regímenes
macrocomedones, severidad del acné, localización en tronco, continuos de tratamiento con dosis bajas (0,25-0,4 mg/kg/día) y
seborrea excesiva después de finalizado el tratamiento, edad <14 medias (0,5-0,7 mg/kg/día), siendo ambos superiores al régimen
años y >25 años, asociación con síndrome de ovario poliquístico de dosis intermitente (0,5-0,7 mg/kg/día por 1 semana al mes),
(SOP) y tabaquismo. Estos factores también se asociarían a el que presentó menor grado de mejoría y menor duración del
respuesta más lenta y/o falla al tratamiento4. efecto. Después de 1 año, ambos regímenes de tratamiento
continuo tuvieron tasas de recaída equivalentes31.
Se ha planteado que la variabilidad reportada en las tasas de
recurrencia se explicaría fisiopatológicamente por la capacidad de Otro estudio no randomizado con 60 pacientes con acné
inducir apoptosis que logra el uso de dosis altas de isotretinoína moderado comparó régimen de dosis continua (20 mg/día) y
oral, tanto de los sebocitos como de las stem cells de las glándulas régimen intermitente (0,5-0,75 mg/kg/día por 1 semana al mes)
sebáceas. Esto resultaría en una supresión prolongada de la por 6 meses, no encontrando diferencias estadísticamente
actividad de la glándula sebácea incluso después de suspender significativas en su efectividad (mejoría del acné cercana al 100%
la droga. Por lo tanto, sería poco probable que dosis bajas (0.1- para ambos grupos). Se encontró una mayor tasa de recurrencia y
0.5 mg/kg/día) de isotretinoína oral induzcan el mismo grado peor adherencia en el grupo con régimen intermitente32.
de apoptosis de las stem cells de las glándulas sebáceas en
En un estudio prospectivo donde se incluyeron 638 pacientes con
comparación con dosis estándar o altas (1 mg/kg/día), lo que se
acné moderado se los trató con isotretinoína 20 mg/día (aprox.
traduciría en una recuperación más rápida de la glándula sebácea
0.3-0.4 mg/kg por día) por 6 meses. La dosis acumulada en el
y recurrencia más precoz del acné al utilizar dosis bajas, haciendo
grupo de 12 a 20 años fue 70.2 mg/ kg y 68.8 mg/kg en el grupo
más probable que se alargue el tratamiento por 4-6 meses más
de 21 a 35 años. Al final del tratamiento, se observaron buenos
en estos casos4.
resultados en el 94.8% y 92.6% y fracaso en el 5.2 % y 7.4%
respectivamente. Durante 4 años de seguimiento, las recaídas
(aparición de la misma severidad pretratamiento) ocurrieron
en el 3.9% de los pacientes de 12-20 años y en el 5.9% de los
Dosis bajas de isotretinoína oral pacientes de 21-35 años. El efecto adverso más común fue la
Varios estudios se han enfocado en el uso de dosis bajas para el queilitis y la xerosis, ambos leves, en el 91% y 43% de los
tratamiento del acné leve a moderado usando dosis 0,1-0,2 mg/ pacientes respectivamente33.
kg/d pero por 8-12 meses, sin aumento en las recurrencias y con
menos efectos adversos 20,30-33. No se han reportado diferencias Dosis altas de isotretinoína oral
estadísticamente significativas en la eficacia ni en las tasas de En el tratamiento del acné severo hay cierta evidencia que dosis
recurrencia entre regímenes de bajas dosis (0,5 mg/kg/día) y totales altas de isotretinoína oral efectivamente reducen el riesgo
regímenes estándar (1 mg/kg/día) en el tratamiento de este grupo de recurrencia29,36. En un estudio prospectivo observacional con
de pacientes (eficacia del 87,8% versus 88,52% y recurrencia 180 pacientes con acné nodular severo resistente a otras terapias,
de 34,6% versus 21,48% respectivamente)11. El uso de dosis se encontraron tasas de recurrencia al año de seguimiento
de 10 mg/día por 6 meses ha demostrado disminuir las lesiones significativamente menores en aquellos pacientes que recibieron
inflamatorias en un 87%-94%, las lesiones no inflamatorias en un dosis totales ≥ 220 mg/kg en comparación a aquellos que recibieron
81%-88%, el tamaño de la glándula sebácea en un 35%-58%, la menores dosis totales: 26,9% versus 47,4% respectivamente;
producción de sebo en un 90%-95%, la queratinización folicular valores que después del ajuste por edad, sexo, raza, médico
en 55%-70% y el P. acnes en un 33%-73%; y relación a los lípidos tratante y duración de tratamiento siguieron con diferencia amplia
de la superficie cutánea, se demostró una reducción de sólo un pero no estadísticamente significativa. Principal efecto adverso
6%4,33. con significancia estadística en grupo con dosis totales ≥ 220 mg/
Incluso se ha reportado que dosis tan bajas como 2,5 mg 3 veces kg fue la dermatitis eccematosa29.
a la semana son efectivas en reducir la producción de sebo, lo

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Conclusiones
La isotretinoína oral es un tratamiento altamente efectivo para el
acné severo, capaz de disminuir la producción de sebo, disminuir
el proceso inflamatorio asociado, disminuir el crecimiento de P.
acnes e inhibir la comedogénesis. Presenta múltiples efectos
adversos que en general son bien tolerados, predecibles, dosis
dependiente y manejables, pero que limitan su uso masivo.
La mayoría de los pacientes mejoran con el tratamiento y pueden
alcanzar remisiones largas de meses a 3 años. Sin embargo, en
el largo plazo la mayoría requerirá continuar con algún tipo de
tratamiento para el acné, de los cuales hasta un 20% requerirá un
segundo curso de isotretinoína oral.
La dosis debiese ser titulada según la respuesta y tolerancia de
cada paciente más que usar una dosis fija por un tiempo fijo,
considerando y evaluando la presencia de los diversos factores
de riesgo de recurrencia. Estos últimos además, condicionan una
respuesta más lenta y se relacionan con el paciente (severidad del
acné, compromiso de tronco, enfermedad con macrocomedones,
sexo femenino, edad <14 años y >25 años, fumador, SOP) y con el
régimen de tratamiento escogido (uso de dosis bajas, suspensión
de isotretinoína antes de que el acné mejore completamente,
seborrea excesiva después de finalizado el tratamiento).
En el tratamiento del acné severo la evidencia disponible apoya
que se alcance una dosis total de 120 a 150 mg/kg con el objetivo
de disminuir el riesgo de recurrencia, a pesar de que no se
sustenta en una razón farmacocinética ni fisiopatológica de base
y de que se asocie a múltiples efectos adversos, principalmente ContieneÊ avanzadosÊ
filtrosÊ yÊ formulacionesÊ
mucocutáneos. Algunos estudios más recientes han reportado
innovadorasÊ
tasas de recurrencia más bajas con dosis totales a 220 mg/kg. Se queÊ leÊ brindanÊ unaÊ
requiere mayor evidencia para entender las recurrencias de forma altaÊ protecci— nÊ UVB,Ê
más clara. Las tasas de recurrencia reportadas son variables UVAÊ eÊ Infrarrojo.
y subjetivas, con regímenes de tratamientos y definiciones de PrevieneÊ elÊ da– oÊ
recurrencia distintas entre los estudios, que no permiten una celular,Ê cl’ nicamenteÊ
probado.Ê
adecuada comparación entre ellos.
InhibidorÊ activoÊ delÊ
El uso de dosis bajas de isotretinoína (10-20 mg/d por 3-12 meses) procesoÊ delÊ
en pacientes con acné leve a moderado se ha demostrado eficaz envejecimientoÊ
en la mejoría de estos pacientes y además, evita la mayoría de los celular.
SusÊ ingredientesÊ
efectos adversos de la dosis estándar, con la consecuente mejor nutritivosÊ permitenÊ unÊ
tolerancia y adherencia de los pacientes. Esquemas de dosis cuidadoÊ deÊ laÊ pielÊ
continuas tendrían mayor efectividad y menor tasa de recurrencia deÊ largaÊ duraci— n.
en comparación con esquemas intermitentes.

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