Destinos de la Acetil-

coA
 Cetogènesis
Es un proceso metabolico por el cual se producen los cuerpos
cetónicos como resultado del catabolismo de los ácidos grasos.
En condiciones normales solo se producen pequeñas cantidades
de cuerpos cetónicos.

La entrada en el ciclo de la acetil-CoA Inanición

depende de la disponibilidad del oxalacetato,: DM
esta puede estar disminuida si no hay Dietas bajas
carbohidratos o estos no se utilizan HdC
adecuadamente.
La cetogénesis se lleva acabo en la matriz mitocondrial de las
células hepáticas
 Cetogènesis
1. La formación de cuerpos cetònicos,
comienza con la condensación de dos Acetil-
coA para formar acetoacetil-CoA

2. A continuación la acetoacetil-coa se
condensa con otra Acetil-CoA para formar
B-hidroxi-B -metilglutaril-coA

3. La HMG-CoA se fraciona para formal

acetoacetato y acetil-coA

4. El acetoacetato se reduce para formar B-

Hidroxibutirato

4.La acetona se forma por descarboxilación

espontánea cuando la concentración de
acetoacetato es elevada
 Metabolismo de cuerpos
cetónicos CAPÍTULO 22 Oxidación de ácidos grasos: cetogénesis 211

O
La 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA
CH3 C CH3
(HMG-CoA) es un intermediario
Acetona
CO2
en la vía de la cetogénesis
Las enzimas de las cuales depende la formación de cuerpos ce-
a

Los cuerpos cetònicos sirven como

ne
ntá

tónicos se relacionan sobre todo con las mitocondrias. Dos mo-

po

léculas de acetil-CoA formadas en la β-oxidación se condensan

Es

CH3 C CH2 COO–

para formar acetoacetil-CoA por medio de una reversión de la

combustible para tejidos

reacción de la tiolasa. La acetoacetil-CoA, que es el material ini-
Acetoacetato
D(–)-3-Hidroxibutirato
cial para la cetogénesis, también surge de modo directo a partir
NADH + H+
deshidrogenasa de los cuatro carbonos terminales de un ácido graso en el trans-
curso de la β-oxidación (figura 22-7). La condensación de ace-

extrahèpaticos.
toacetil-CoA con otra molécula de acetil-CoA mediante la
OH
NAD+ 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintasa forma 3-hidroxi-3-me-
CH3 CH CH2 COO–
tilglutaril-CoA (HMG-CoA). La 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA
D(–)-3-Hidroxibutirato liasa hace entonces que la acetil-CoA se separe de la HMG-
CoA, lo que deja acetoacetato libre. Los átomos de carbono se-
FIGURA 22–5 Interrelaciones de los cuerpos cetónicos. La
D(–)-3-hidroxibutirato deshidrogenasa es una enzima mitocondrial. parados en la molécula de acetil-CoA se derivan de la molécula
de acetoacetil-CoA original. Ambas enzimas deben estar pre-
sentes en las mitocondrias para que tenga lugar la cetogéne-
sis. Esto sólo ocurre en el hígado y el epitelio del rumen. Desde
[NAD+]/[NADH] mitocondrial, es decir, el estado de redox. La el punto de vista cuantitativo, el d(–)-3-hidroxibutirato es el
concentración de cuerpos cetónicos totales en la sangre de ma- cuerpo cetónico predominante presente en la sangre y la ori-
míferos bien alimentados por lo normal no excede 0.2 mmol/L
excepto en rumiantes, en los cuales se forma de manera conti-
nua 3-hidroxibutirato a partir de ácido butírico (un producto de
na cuando hay cetosis.
Músculo cardiaco y el músculo estriado los
usan para generar energía
la fermentación en el rumen) en la pared del rumen. In vivo, el
Los cuerpos cetónicos sirven como un
hígado parece ser el único órgano en no rumiantes que contri- combustible para tejidos extrahepáticos
buye con cantidades importantes de cuerpos cetónicos a la san- Si bien un mecanismo enzimático activo produce acetoacetato a
gre. Los tejidos extrahepáticos los utilizan como sustratos partir de acetoacetil-CoA en el hígado, el acetoacetato, una vez
respiratorios. El flujo neto de cuerpos cetónicos desde el hígado formado, no se puede reactivar de manera directa salvo en el
hacia los tejidos extrahepáticos da por resultado síntesis hepáti- citosol, donde se usa en una vía mucho menos activa como un
ca activa, junto con utilización muy baja. Ocurre la situación precursor en la síntesis de colesterol. Esto explica la producción
inversa en tejidos extrahepáticos (figura 22-6). neta de cuerpos cetónicos por el hígado.

En ausencia de glucosa suficiente, el cerebro

usa cuerpos cetónicos como fuente de energía.
Tejidos
Hígado Sangre
extrahepáticos

Acil-CoA FFA

Glucosa Glucosa Acil-CoA

Acetil-CoA Orina Acetil-CoA

Cuerpos
cetónicos
Cuerpos cetónicos
Cuerpos
cetónicos
Los enteritos y adipocitos también usan
Ciclo
del ácido
cítrico
Acetona
Ciclo
del ácido
cítrico
cuerpo cetònicos para generar energía durante
la inacción
Pulmones

2CO2 2CO2

FIGURA 22–6 Formación, utilización y excreción de cuerpos cetónicos.

(Las flechas continuas indican la principal vía.)

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 Metabolismo de cuerpos
cetónicos CAPÍTULO 22 Oxidación de ácidos grasos: cetogénesis 211

O
La 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA
CH3 C CH3
(HMG-CoA) es un intermediario
Acetona
CO2
en la vía de la cetogénesis
Las enzimas de las cuales depende la formación de cuerpos ce-
a
ne
ntá

tónicos se relacionan sobre todo con las mitocondrias. Dos mo-

po

léculas de acetil-CoA formadas en la β-oxidación se condensan

Es

CH3 C CH2 COO–

para formar acetoacetil-CoA por medio de una reversión de la
reacción de la tiolasa. La acetoacetil-CoA, que es el material ini-
Acetoacetato
D(–)-3-Hidroxibutirato
cial para la cetogénesis, también surge de modo directo a partir
NADH + H+
deshidrogenasa de los cuatro carbonos terminales de un ácido graso en el trans-
curso de la β-oxidación (figura 22-7). La condensación de ace-
toacetil-CoA con otra molécula de acetil-CoA mediante la
OH
NAD+ 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintasa forma 3-hidroxi-3-me-
CH3 CH CH2 COO–
tilglutaril-CoA (HMG-CoA). La 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA
D(–)-3-Hidroxibutirato liasa hace entonces que la acetil-CoA se separe de la HMG-
CoA, lo que deja acetoacetato libre. Los átomos de carbono se-
FIGURA 22–5 Interrelaciones de los cuerpos cetónicos. La
D(–)-3-hidroxibutirato deshidrogenasa es una enzima mitocondrial. parados en la molécula de acetil-CoA se derivan de la molécula
de acetoacetil-CoA original. Ambas enzimas deben estar pre-
sentes en las mitocondrias para que tenga lugar la cetogéne-
sis. Esto sólo ocurre en el hígado y el epitelio del rumen. Desde
[NAD+]/[NADH] mitocondrial, es decir, el estado de redox. La el punto de vista cuantitativo, el d(–)-3-hidroxibutirato es el
concentración de cuerpos cetónicos totales en la sangre de ma- cuerpo cetónico predominante presente en la sangre y la ori-
míferos bien alimentados por lo normal no excede 0.2 mmol/L na cuando hay cetosis.
excepto en rumiantes, en los cuales se forma de manera conti-
nua 3-hidroxibutirato a partir de ácido butírico (un producto de
la fermentación en el rumen) en la pared del rumen. In vivo, el
Los cuerpos cetónicos sirven como un
hígado parece ser el único órgano en no rumiantes que contri- combustible para tejidos extrahepáticos
buye con cantidades importantes de cuerpos cetónicos a la san- Si bien un mecanismo enzimático activo produce acetoacetato a
gre. Los tejidos extrahepáticos los utilizan como sustratos partir de acetoacetil-CoA en el hígado, el acetoacetato, una vez
respiratorios. El flujo neto de cuerpos cetónicos desde el hígado formado, no se puede reactivar de manera directa salvo en el
hacia los tejidos extrahepáticos da por resultado síntesis hepáti- citosol, donde se usa en una vía mucho menos activa como un
ca activa, junto con utilización muy baja. Ocurre la situación precursor en la síntesis de colesterol. Esto explica la producción
inversa en tejidos extrahepáticos (figura 22-6). neta de cuerpos cetónicos por el hígado.

Tejidos
Hígado Sangre
extrahepáticos

Acil-CoA FFA

Glucosa Glucosa Acil-CoA

Acetil-CoA Orina Acetil-CoA

Cuerpos Cuerpos
Cuerpos cetónicos
cetónicos cetónicos

Acetona
Ciclo Ciclo
del ácido del ácido
cítrico cítrico
Pulmones

2CO2 2CO2

FIGURA 22–6 Formación, utilización y excreción de cuerpos cetónicos.

(Las flechas continuas indican la principal vía.)

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 Cetosis y Cetoacidosis
«Cetosis» describe una concentración de cetonas
elevada en la sangre y es una con­secuencia
normal de la síntesis de cetonas.

«Cetoacidosis» es un estado patológico que se produce

cuando las cetonas se acumulan hasta tal punto que causan
una acidosis me­tabólica significativa. Si la producción de
cetonas es excesiva y prolongada, estos iones de H* causan
acidosis (pH plasmático < 7,35, )
 Tejidos extrahepáticos,
por ejemplo, músculo

FFA

Acil-CoA Acetil-CoA
Hígado
β-Oxidación
Tiolasa
Acetil-CoA Acetoacetil-CoA
Succinato OAA
CoA Ciclo del ácido cítrico
HMG-CoA transferasa
Succinil- Citrato
CoA 2CO2
Acetoacetato Acetoacetato
NADH + H+ NADH + H+
NAD+ NAD+
3-Hidroxibutirato 3-Hidroxibutirato

FIGURA 22–8 Transporte de cuerpos cetónicos desde el hígado y vías de utilización y oxidación en
tejidos extrahepáticos.

es baja en el estado posprandial, lo que da pie a depresión

Degradación de
de la oxidación de ácidos grasos, y alta en la inanición, lo
que permite que haya incremento de la oxidación de ácidos
grasos. La malonil-CoA, el intermediario inicial en la bio-
Triacilglicerol síntesis de ácidos grasos (figura 23-1), formado por la ace-
til-CoA carboxilasa en el estado posprandial, es un potente
inhibidor de la CPT-I (figura 22-10). En estas circunstan-

ácidos grasos
Tejido adiposo 1
cias, los FFA entran a la célula hepática en cifras bajas, y
Lipólisis
casi todos se esterifican hacia acilgliceroles y se transportan
hacia afuera del hígado en lipoproteínas de muy baja den-
FFA
sidad (VLDL). Empero, conforme la concentración de FFA
Sangre aumenta con el inicio de inanición, la acil-CoA inhibe de
manera directa a la acetil-CoA carboxilasa, y la (malonil-
FFA CoA) disminuye, lo que libera la inhibición de la CPT-I
y permite que más acil-CoA pase por β-oxidación. Estos
Hígado
eventos se refuerzan en la inanición por un decremento de
la proporción (insulina)/(glucagón). Así, la β-oxidación
Acil-CoA por FFA está controlada por la puerta de CPT-I hacia la
Puerta de
CPT-I Esterificación
mitocondria, y el saldo de la captación de FFA no oxidado
2
β-Oxidación
es esterificado.
3. Por su parte, la acetil-CoA formada en la β-oxidación se
Acilgliceroles oxida en el ciclo del ácido cítrico, o entra en la vía de la
Acetil-CoA
cetogénesis para formar cuerpos cetónicos. A medida que
las cifras de FFA séricos se incrementan, proporcional-
Ciclo del ácido
3 cítrico mente más FFA se convierte en cuerpos cetónicos, y menos
Cetogénesis se oxida por medio del ciclo del ácido cítrico hacia CO2. La
partición de acetil-CoA entre la vía cetogénica y la vía de
CO2
oxidación hacia CO2 está regulada de modo que la energía
Cuerpos cetónicos libre total captada en ATP que se produce por la oxidación
FIGURA 22–9 Regulación de la cetogénesis.1 1 2–2 3 3muestran44 55
de FFA permanece constante conforme su concentración en
tres pasos cruciales en la vía del metabolismo de FFA que determinan el suero cambia. Esto se aprecia cuando se comprende que
la magnitud de la cetogénesis. (CPT-I, carnitina palmitoiltransferasa-I.) la oxidación completa de 1 mol de palmitato implica una

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