Señalización paracrina

Esquema general de las vías de transducción de señales.

La señalización paracrina es una forma de señalización celular en la que una célula secreta una molécula
de señalización que induce cambios en las células cercanas, alterando el comportamiento o la diferenciación
celular de esas células. Las moléculas conocidas como factores paracrinos se difunden sobre distancias
relativamente cortas y ejercen su acción sobre células vecinas, a diferencia de los factores endocrinos, que
viajan distancias considerables por el sistema circulatorio), las interacciones juxtacrinas, y la señalización
autocrina.

El efecto de los factores paracrinos en las céculas circundantes depende del gradiente de su concentración.
La distancia exacta que puede viajar un factor paracrino no se conoce con certeza. Entre los ejemplos de
moléculas paracrinas se encuentran las citokinas, el factor de la coagulación espermática, el factor de
crecimiento, la somatostatina y la histamina, entre otros.

Para que los factores paracrinos puedan inducir una respuesta en la célula receptora, esta debe poseer los
receptores adecuados en la membrana celular. A pesar del rango diverso de respuestas que presentan las
células inducidas tras la unión del factor paracrino a su receptor, la mayor parte de los factores paracrinos
utilizan un grupo relativamente pequeño y conservado de receptores y rutas de señalización, incluso en
diferentes órganos y especies. Las vías y receptores principales pueden ser organizados en cuatro familias
principales de acuerdo a la similitud de sus estructuras: la familia del factor de crecimiento de fibroblastos
(FGF), la familia Hedgehog, la familia Wnt, y la superfamilia TGF-β.

Índice
Familias de receptores
 Factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)
Vía de los Receptores Tirosina Quinasa (RTK)
Vía Jak-STAT
Familia Hedgehog
Vía de señalización hedgehog
Familia Wnt
Vía de señalización Wnt canónica
Vías de señalización Wnt no canónicas
Vía de señalización Wnt y cáncer
Superfamilia TGF-β
Vía TGF-β
Vía SMAD
Ejemplos
Véase también
Referencias
Enlaces externos

Familias de receptores

Factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)

Aunque la familia de factores paracrinos FGF tienen un amplio rango de funciones, los mayores
descubrimientos soportan la idea de que principalmente estimulan la proliferación y diferenciación
celular.1 2​ ​ Para desempeñar tan diversas funciones, los FGF pueden ser ayustados en forma alternativa, o
incluso tener diferentes codones de iniciación, consiguiendo de esta forma crear cientos de diferentes
isoformas de FGF.3 ​

Una de las funciones más importantes de los receptores para FGF (FGFR) se encuentra en el desarrollo de
las extremidades. Esta señalización involucra nueve isoformas diferentes del receptor obtenidos por ayuste
diferencial.4 ​ Los Fgf8 y Fgf10 son dos jugadores críticos en el desarrollo de las extremidades. En la
iniciación del desarrollo de las extremidades y en el crecimiento de las mismas en ratones, las señales
axiales provenientes del mesodermo intermedio producen Tbx5, el cual subsecuentemente envía una señal
al mesodermo para producir Fgf10. El Fgf10 posteriormente señaliza al ectodermo que comience la
producción de Fgf8, el cual además estimula la producción de Fgf10. La deleción de Fgf10 provoca
ratones sin miembros.5 ​

Además, la señalización paracrina de Fgf es esencial para el desarrollo del ojo de los pollos. El ARNm del
fgf8 aparece localizado en donde se diferencia la retina neural de la copa óptica. Estas células se encuentran
en contacto con las células del ectodermo externo, las cuales eventualmente se convierten en el cristalino.3 ​

Fenotipo y supervivencia de los ratones luego del nocaut de algunos genes FGFR:4 ​
 Gen FGFR
Supervivencia Fenotipo
nocaut
Fgf1 Viable Poco claro
Fgf3 Viable Oído interno, diferenciación esquelética (cola)
Fgf4 Letal Proliferación de la masa interna de células
Defecto en la gastrulación, desarrollo del SNC, desarrollo de
Fgf8 Letal
extremidades
Fgf10 Letal Desarrollo de múltiples órganos (incluyendo miembros, timo, pituitaria)
Fgf17 Viable Desarrollo cerebelar

Vía de los Receptores Tirosina Quinasa (RTK)

La señalización paracrina a través de los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) y sus respectivos
receptores (FGFR) hacen uso de la vía de receptores tirosina quinasa. Esta vía de señalización ha sido muy
estudiada, utilizando los ojos de Drosophila y los cánceres humanos.6 ​

La unión de los FGF a los FGFR fosforila a la quinasa inactiva y activa la vía de las RTK. Esta vía
comienza en la superficie de la membrana celular, donde un ligando se une a su receptor específico. Los
ligandos que se unen a los RTKs incluyen los factores de crecimiento de fibroblastos, factores de
crecimiento epidérmico, factores de crecimiento derivados de plaquetas, y factor de células madres.6 ​ Esto
provoca que el receptor transmembrana se dimerice con otro receptor RTK, lo que causa la
autofosforilación y el subsecuente cambio conformacional del receptor homodimerizado. Este cambio
conformacional activa el sitio quinasa inactivo de cada RTK sobre un residuo de tirosina. Debido al hecho
de que el receptor se extiende atravesando la membrana a partir del ambiente extracelular, a través de la
bicapa lipídica, y al interior del citoplasma, la unión del receptor al ligando además causa la
transfosforilación del dominio citoplasmático del receptor.7 ​

Una proteína adaptadora (tal como la SOS) reconoce a la tirosina fosforilada en el receptor. Esta proteína
funge como puente que conecta al RTK a una proteína intermedia (tal como la GNRP), comenzando la
cascada de señalización intracelular. Mientras tanto, la proteína intermedia estimula a la Ras unida a GDP
para formar Ras activa unida a GTP. La GAP eventualmente regresa a la Ras a su estado inactivo. La
activación de la Ras tiene el potencial de iniciar tres vías de señalización corriente abajo: la vía
Ras→Raf→MAP quinasa, la vía de la quinasa PI3, y la vía de la Ral. Cada vía conduce a la activación de
factores de transcripción los cuales ingresan al núcleo para alterar la expresión de genes.8 ​

El receptor RTK y el cáncer

Se ha demostrado que la señalización paracrina de factores de crecimiento entre células vecinas exacerba la
carcinogénesis. De hecho las formas mutantes de RTK desemparejados pueden desempeñar un rol causal
en varios tipos diferentes de cáncer. Los protooncogenes Kit codifican para un receptor de tipo tirosina
quinasa cuyo ligando es una proteína paracrina llamada factor de célula stem (SCF), el cual es importante
en la hematopoyesis (la génesis de las células de la sangre).9 ​ El receptor Kit y los receptores tipo tirosina
quinasa relacionados de hecho son inhibitorios y suprimen efectivamente el disparo del receptor. Las
formas mutantes del recepto Kit, las cuales se disparan constitutivamente en forma independiente a la unión
con su ligando, se han encontrado en varios tipos de neoplasias malignas.10 ​

Vía del RTK y cáncer

Las investigaciones sobre cáncer de tiroides han contribuido a la
noción de que la señalización paracrina podría ayudar a crear un
microambiente dentro de los tumores. La transcripción de
quimiocinas se encuentra regulada a la alza cuando la proteína Ras
se encuentra en su estado basal unida a GTP. Las quimiocinas se
liberan entonces de las células, libres para unirse a otra célula
cercana. La señalización parácrina entre células vecinas crea este
bucle de retroalimentación positiva. De esta forma, la transcripción
constitutiva de proteínas reguladas a la alza forma un ambiente
ideal para el desarrollo de los tumores.11 ​ Efectivamente, la unión
de múltiples ligandos al receptor RTK sobreestimula la vía Ras-
Raf-MAPK, la cual sobreexpresa la capacidad mitogénica e
invasiva de las células.12 ​

Vía Jak-STAT

Además de a la vía RTK, los factores de crecimiento de

fibroblastos pueden activar también a la cascada de señalización
Jak-STAT. En lugar de contener dominios tirosina quinasa
asociados covalentemente, los receptores Jak-STAT forman
complejos no covalentes con las tirosina quinasas de la clase Jak
(Janus quinasa). Esta clase de receptores se unen por ejemplo a la
eritropoyetina (importante para la eritropoyesis), trombopoyetina
(importante para la formación de plaquetas, e interferón (importante
para la función inmune mediada por células).13 ​

Luego de la dimerización de los receptores de citoquinas que sigue

a la unión a sus ligandos, los receptores Jak se transfosforilan uno a
otro. Las fosfotirosinas resultantes atraen a proteínas STAT. Las
proteínas STAT se dimerizan e ingresan al núcleo para actuar como
factores de transcripción alterando la expresión de genes.13 ​ En
particular las proteínas STAT transcriben genes que contribuyen a
la proliferación y supervivencia celular, tales como los genes
myc.14 ​

Fenotipo y supervivencia de ratones luego del noqueo de algunos

Diagrama que muestra los
genes Jak o STAT:15 ​
componentes fundamentales de una
vía de transducción de señales.
Gen
Supervivencia Fenotipo
noqueado
Jak1 Letal Déficits neurológicos
Jak2 Letal Fallas en la eritropoyesis
Enanismo humano y síndromes de
Stat1 Viable
craneosinostosis
Stat3 Letal Fenotipos de tejidos específicos
Diferenciación defectuosa de Th1
dependiente de IL-12, aumento en la
Stat4 Viable
susceptibilidad a patógenos
intracelulares
Vías Jak-STAT aberrantes y mutaciones óseas

La vía Jak-STAT es un instrumento fundamental en el desarrollo de las extremidades, específicamente en su

capacidad para regular el crecimiento óseo a través de la señalización parácrina por medio de citoquinas.
Sin embargo las mutaciones en esta vía, han sido implicadas en varias formas de enanismo: enanismo
acondroplásico (viable) y displasia tanatofórica (letal).16 ​ Esta última es debido a una mutación en el gen
del factor de crecimiento de fibroblastos, que causa una activación prematura y constitutiva del factor de
transcripción Stat1. Como resultado la división de los condrocitos termina prematuramente, resultando en
un enanismo letal. Las células de las placas de crecimiento de costillas y miembros no lo transcriben. Como
resultado, la incapacidad de la caja torácica para expandirse evita que el feto pueda acomodar los órganos
del tórax y en caso de llegar al nacimiento evita que pueda respirar.17 ​

La vía Jak-STAT y el cáncer

Las investigaciones es las vías de señallización Jak-STAT revelaron su potencial en la activación de

comportamiento invasivo de las células epiteliales ováricas. Esta transición de epitelial a mesenquimal es
altamente evidente en las metástasis.18 ​ La señalización paracrina a través de la vía Jak-STAT es necesaria
para la transición de células epiteliales estáticas a células mesenquimatosas móviles, las cuales son capaces
de invadir los tejidos aledaños. Hasta el momento se ha encontrado que solo la vía Jak-STAT es capaz de
inducir células migratorias.19 ​

Familia Hedgehog

La familia de proteínas hedgehog se encuentra involucrada en la inducción de los tipos celulares y en la

creación de límites de tejidos y patrones; y se encuentran en todos los organismos bilaterales. Las proteínas
hedgehog fueron descubiertas por primera vez y estudiadas en Drosophila. Las proteínas hedgehog
producen señales clave para el establecimiento y desarrollo de los miembros, el plan general de
construcción del organismo de las mosquitas de la fruta; como así también en la homeostasis de los tejidos
adultos, se encuentran involucradas en la embriogénesis tardía y en la metamorfosis. Se han encontrado al
menos tres homólogos de las proteínas hedgehog en los vertebrados: la sonic hedgehog, desert hedgehog e
indian hedgehog. La proteína sonic hedgehog (SHH) posee varios roles en el desarrollo de los vertebrados,
donde media la señalización y regulación de la organización del sistema nervioso central, extremidades y la
polaridad en la embriogénesis de los somites. La proteína desert hedgehog (DHH) se expresa en las células
de Sertoli, las que participan en la espermatogénesis. Finalmente la proteína indian hedgehog (IHH) se
expresa en intestino y cartílago, donde desempeña un importante papel en el crecimiento óseo
posnatal.20 21
​ 22
​ ​

Vía de señalización hedgehog

Los miembros de la familia de proteínas Hedgehog actúan por medio de la unión a un receptor "Patched"
transmembrana, el cual se encuentra unido a la proteína "Smoothened", por medio de la cual la señal
Hedgehog puede ser transducida. En ausencia de Hedgehog, el receptor Patched inhibe la acción de
Smoothened. La inhibición de Smoothened produce que el complejo formado por las proteínas Cubitus
interruptus (Ci), Fused, y Cos que se encuentra unido a los microtúbulos permanezca intacto. En esta
conformación, la proteína Ci se escinde de forma tal que una porción de la proteína se capacita para entrar
al núcleo y actuar como un represor transcripcional. En presencia de Hedgehog, Patched ya no es capaz de
inhibir a Smoothened. Luego la proteína Smoothened activa es capaz de inhibir a la PKA y Slimb, de forma
tal que la proteína Ci no resulta escindida. Esta proteína Ci intacta puede ingresar al núcleo, asociada con la
proteína CPB y actuar como activador transcripcional, induciendo la expresión de los genes que responden
a Hedgehog.22 23 ​ 24
​ ​
 Vía de señalización
Hedgehog y cáncer

La vía de señalización
Hedgehog es crítica para un
apropiado bosquejado y
orientación de los tejidos
durante el desarrollo normal
de la mayor parte de los
animales. Las proteínas
Hedgehog inducen la
proliferación celular de
ciertos tipos celulares y la
diferenciación de otros. La
activación aberrante de la
vía Hedgehog ha sido
implicada en varios tipos de
cáncer, en particular de los
carcinomas de células
basales. Esta activación
descontrolada de las
proteínas Hedgehog puede
ser causada por mutaciones
en la vía de la señal, la cual Cuando Hh se encuentra unido a
puede ser independiente de Patched (PTCH), la proteína Ci está
ligando, o una mutación capacitada para actuar como un
que causa la sobreexpresión factor de transcripción en el núcleo.
de la proteína Hedgehog, la
Producción del represor cual es dependiente del
transcripcional CiR cuando Hh no se ligando. Esta conexión entre la vía de señalización Hedgehog y los
encuentra unido a Patched. En el cánceres humanos pueden resultar providenciales para una posible
diagrama, "P" representa al fosfato. intervención terapéutica como así para el tratamiento de estos tipos
de cáncer. La vía de señalización Hedgehog se encuentra
involucrada en la regulación normal de las poblaciones de células
madre, y es necesaria para la regeneración y crecimiento de los órganos dañados. Esta puede ser otra
posible ruta para la tumorogénesis involucrando a la vía Hedgehog.25 26​ 27
​ ​

Familia Wnt

La familia de proteínas Wnt incluye un gran número de

glicoproteínas ricas en cisteína. Las proteínas Wnt activan cascadas
de transducción de señales por medio de tres diferentes vías, la vía
Wnt canónica, la vía Wnt no canónica de polaridad celular planar, y
2+
la vía no canónica Wnt/Ca . Las proteínas Wnt parecen controlar
un amplio rango de procesos de desarrollo y han mostrado ser
necesarias para el control de la orientación del huso acromático,
polaridad celular, adhesión mediada por caderinas, y desarrollo Diagrama de las tres principales vías
temprano de embriones de muchos organismos diferentes. Las de señalización Wnt en transducción
investigaciones actuales han indicado que la desrregulación de la biológica de señales.
señalización Wnt desempeña un rol en la formación de tumores, porque a nivel celular, las proteínas Wnt a
menudo regulan la proliferación celular, morfología celular, motilidad celular, y destino celular.28 ​

Vía de señalización Wnt canónica

En la vía canónica, las proteínas Wnt se unen a su receptor

transmembrana de la familia de proteínas Frizzled. La unión de
Wnt a las proteínas Frizzled activa a la proteína Dishevelled. En su
estado activo al proteína Dishevelled inhibe la actividad de la
enzima glicógeno sintasa quinasa 3 (GSK3). Normalmente la
GSK3 activa previene la disociación de la β-catenina de la proteína
APC, lo que desembocó en la degradación de la β-catenina. De
esta forma la GSK3 inhibida, permite a la β-catenina disociarse de
la APC, acumularse, y migrar hacia el núcleo. En el núcleo la β-
catenina se asocia al factor de transcripción Lef/Tcf, el cual se
encuentra funcionando como un represor del ADN, inhibiendo al
transcripción de los genes a los que se encuentra unido. La unión
de la β-catenina al Lef/Tcf funciona como un activador de la
transcripción, activando la transcripción de los genes que
responden a Wnt.29 30​ 31
​ ​

Vías de señalización Wnt no canónicas

Vía de señalización Wnt, sin Wnt.
Las vías de señalización Wnt no canónicas proveen una vía de
transducción para Wnt que no involucra a la β-catenina. En las vías
no canónicas, Wnt afecta al citoesqueleto de actina y microtúbulos como así también a la transcripción
génica.

La vía no canónica de polaridad celular planar (PCP)

La vía no canónica PCP regula la morfología celular, la división

celular y la motilidad celular. En esta vía, nuevamente, las proteínas
Wnt se unen a Frizzled y la activan, de tal forma que Frizzled
activa a la proteína Dishevelled que se encuentra anclada a la
membrana celular por medio de una proteína Prickle y una proteína
Stbm transmembrana. La proteína Dishelvelled activada a su vez
activa la proteína RhoA (una GTPasa) a través del activador de
morfogénesis 1 asociado a Dishelvelled (Daam1) y la proteína Rac.
La proteína RohA activada se encuentra de esta forma capacitada
para inducir cambios en el citoesqueleto activando a la quinasa
asociada a RohA (ROCK), y de esta forma afectar directamente a
la transcripción de genes. La Rac activada puede inducir
directamente cambios en el citoesqueleto y afectar a la transcripción
de genes a través de la activación de JNK.29 30 ​ 31
​ ​
2+

La vía no canónica Wnt/Ca

2+

Vía no canónica de polaridad planar La vía no canónica Wnt/Ca regula los niveles intracelulares de
celular. calcio. En esta vía nuevamente Wnt se una a Frizzled y la activa.
Sin embargo, en este caso la proteína Frizzled activada provoca que
 una proteína G acoplada
active a una fosfolipasa (PLC), la cual interactúa con PIP2 y lo
escinde en DAG e IP3. El IP3 puede luego unirse a un receptor en
el retículo endoplasmático para inducir la liberación intracelular de
los depósitos de calcio, para de esta forma inducir la expresión de
genes dependiente de calcio.29 30
​ 31
​ ​

Vía de señalización Wnt y cáncer

Las vías de señalización Wnt son críticas en la comunicación y

señalización célula-célula durante la embriogénesis y el desarrollo
normal y es necesario para el mantenimiento del tejido adulto; por
lo tanto no es difícil entender por qué una disrupción en las vías de
señalización Wnt puede promover la aparición de enfermedades
degenerativas y cáncer.

Las vías de señalización Wnt son complejas, implican a varios

Vía no canónica Wnt/calcio.
elementos diferentes y por lo tanto poseen numerosas dianas donde
pueden presentarse defectos en la regulación. Las mutaciones que
provocan una activación constitutiva de las vías Wnt pueden desembocar en la formación de tumores y
cáncer. La activación aberrante de las vías Wnt pueden aumentar la proliferación celular. Las
investigaciones actuales se encuentran centradas en la acción de las vías Wnt en la regulación de la elección
de las células madres entre proliferar o autorenovarse. Esta acción de las vías Wnt en el posible control y
mantenimiento de las células madre, puede proveer un posible tratamiento para los tipos de cáncer que
exhiben un comportamiento Wnt aberrante.32 33 ​ 34
​ ​

Superfamilia TGF-β

Los “Factores de Crecimiento Transformantes” (TGF-Transforming Growth Factor) son una familia de
proteínas que comprende a 33 miembros, cada uno de los cuales es un polipéptido dimérico secretado que
regulan el desarrollo.35 ​ Muchos procesos de desarrollo se encuentran bajo su control, entre ellos la
gastrulación, simetría axial del organismo, morfogénesis de los órganos, y homeostasis de los tejidos
adultos.36 ​ Todos los ligandos TGF-β se unen ya sea a receptores de tipo I o tipo II, para crear complejos
heterotetraméricos.37 ​

Vía TGF-β

La vía de señalización TGB beta regula muchos procesos celulares que intervienen en el desarrollo del
embrión y en el funcionamiento del organismo adulto, incluyendo crecimiento celular, diferenciación,
apoptosis, y homeostasis. Existen cinco tipos de receptores de tipo II y siete receptores de tipo I tanto en
humanos como en otros mamíferos. Estos receptores se conocen como "quinasas de especificidad dual"
debido a que su dominio quinasa citoplasmático posee una actividad tirosina quinasa débil, pero una
potente actividad quinasa de serina/treonina.38 ​ Cuando un ligando de la superfamilia TGB-β se une a un
receptor de tipo II, este recluta a los receptores de tipo I y los activa fosforilando los residuos serina y
treonina en su caja "GS".39 ​ Esto produce un complejo d activación que puede luego fosforilar a las
proteínas SMAD por medio de fosrorilación.

Vía SMAD
Existen tres clases de SMADs:

1. SMADs reguladas por receptor (R-SMAD)

2. SMADs de mediador común (Co-SMAD)
3. SMADs inhibitorias (I-SMAD)

Ejemplos de SMADs de cada clase:40 41

​ 42
​ ​

Class SMADs
R-SMAD SMAD1, SMAD2, SMAD3, SMAD5 y SMAD8/9
Co-SMAD SMAD4
I-SMAD SMAD6 y SMAD7

La superfamilia TGF-β activa a los miembros de la familia SMAD, las

cuales funcionan como factores de transcripción. Específicamente, el
receptor tipo I, activado por el receptor tipo II, fosforila a las R-SMADs
que posteriormente se une a la co-SMAD, SMAD4. Las R-SMAD/Co-
SMAD forman un complejo con la importina e ingresa al núcleo, donde
actúan como factores de transcripción ya sea regulando a la alza o a la
baja la expresión de sus genes objetivo.

Algunos ligandos TGF-β específicos desembocan en la activación ya sea de las R-SMADs SMAD2/3 o de
las SMAD1/5. Por ejemplo, cuando la activina, NODAL, o TGF-β se unen a los receptores, el complejo
receptor fosforilado es capaz de activar a la SMAD2 y SMAD3 fosforilándolas. Sin embargo, cuando un
ligando BMP se une a su receptor, el complejo receptor fosforilado activa a la SMAD1 y la SMAD5.
Luego los complejos SMAD 2/3 o SMAD 1/5 forman un dímero complejo con SMAD4 y se convierten en
factores de transcripción. Aunque hay muchos R-SMADs involucrados en la vía, solo existe un co-SMAD,
el SMAD4.43 ​

Ejemplos
Los factores de crecimiento y factores de coagulación son agentes de señalización paracrinos. La acción
local de la señalización de los factores de crecimiento desempeña un papel especialmente importante en el
desarrollo de los tejidos. Además el ácido retinoico, la forma activa de la vitamina A; actúa en forma de
factor paracrino regulando la expresión de genes durante el desarrollo embrional en los animales
superiores.44 ​
Las citokinas son un grupo de proteínas que inician la respuesta inflamatoria, usualmente
como resultado de una infección. Generalmente inducen la secreción de otras citokinas, moléculas gaseosas
de señalización como el óxido nítrico (NO), prostaglandinas y Leucotrienos. Entre las principales citokinas
proinflamatorias se encuentran el factor de necrosis tumoral (TNF-a), las interleucinas IL-1, IL-6 e IL-8) y
los Interferones.45 ​

En los insectos, la allostatina controla el crecimiento por medio de una acción parácrina en la corpora allata.
[cita requerida]

En los organismos maduros, la señalización paracrina se encuentra involucrada en las respuestas a

alérgenos, reparación de tejidos, formación de tejido cicatrizal, y coagulación de la sangre.[cita requerida]

Véase también
 Sistema endocrino
Comunicación celular

Referencias
7. Yarden, Yosef; Ullrich, Axel (1988).
1. Gospodarowicz, D.; Ferrara, N.;
«Growth Factor Receptor Tyrosine
Schweigerer, L.; Neufeld, G. (1987).
Kinases». Annual Review of Biochemistry
«Structural Characterization and Biological 57: 443-78. PMID 3052279 (https://www.ncbi.nlm.
Functions of Fibroblast Growth Factor».
nih.gov/pubmed/3052279).
Endocrine Reviews 8 (2): 95-114.
doi:10.1146/annurev.bi.57.070188.002303 (https://dx.
PMID  2440668 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubme
doi.org/10.1146%2Fannurev.bi.57.070188.002303).
d/2440668). doi:10.1210/edrv-8-2-95 (https://dx.doi.or
g/10.1210%2Fedrv-8-2-95). 8. Katz, Michael E; McCormick, Frank (1997).
«Signal transduction from multiple Ras
2. Rifkin, Daniel B.; Moscatelli, David (1989).
effectors». Current Opinion in Genetics &
«Recent developments in the cell biology
Development 7 (1): 75-9. PMID  9024640 (http
of basic fibroblast growth factor» (https://ww s://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9024640).
w.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC21154
doi:10.1016/S0959-437X(97)80112-8 (https://dx.doi.o
67). The Journal of Cell Biology 109 (1): 1- rg/10.1016%2FS0959-437X%2897%2980112-8).
6. JSTOR  1613457 (https://www.jstor.org/stable/161
3457). PMC 2115467 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/p 9. Zsebo, Krisztina M.; Williams, David A.;
mc/articles/PMC2115467). PMID  2545723 (https://w Geissler, Edwin N.; Broudy, Virginia C.;
ww.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2545723). Martin, Francis H.; Atkins, Harry L.; Hsu,
doi:10.1083/jcb.109.1.1 (https://dx.doi.org/10.1083% Rou-Yin; Birkett, Neal C.; Okino, Kenneth
2Fjcb.109.1.1). H.; Murdock, Douglas C.; Jacobsen,
Frederick W.; Langley, Keith E.; Smith, Kent
3. Lappi, Douglas A. (1995). «Tumor targeting
A.; Takeish, Takashi; Cattanach, Bruce M.;
through fibroblast growth factor receptors». Galli, Stephen J.; Suggs, Sidney V. (1990).
Seminars in Cancer Biology 6 (5): 279-88.
«Stem cell factor is encoded at the SI locus
PMID  8562905 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubme
of the mouse and is the ligand for the c-kit
d/8562905). doi:10.1006/scbi.1995.0036 (https://dx.d
tyrosine kinase receptor». Cell 63 (1): 213-
oi.org/10.1006%2Fscbi.1995.0036).
24. PMID 1698556 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pu
4. Xu, J.; Xu, J; Colvin, JS; McEwen, DG; bmed/1698556). doi:10.1016/0092-8674(90)90302-U
MacArthur, CA; Coulier, F; Gao, G; (https://dx.doi.org/10.1016%2F0092-8674%2890%29
Goldfarb, M (1996). «Receptor Specificity of 90302-U).
the Fibroblast Growth Factor Family». 10. Rönnstrand, L. (2004). «Signal transduction
Journal of Biological Chemistry 271 (25):
via the stem cell factor receptor/c-Kit».
15292-7. PMID 8663044 (https://www.ncbi.nlm.nih.
Cellular and Molecular Life Sciences 61
gov/pubmed/8663044). doi:10.1074/jbc.271.25.15292
(19–20): 2535-48. PMID 15526160 (https://www.
(https://dx.doi.org/10.1074%2Fjbc.271.25.15292).
ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15526160).
5. Logan, M. (2003). «Finger or toe: The doi:10.1007/s00018-004-4189-6 (https://dx.doi.org/1
molecular basis of limb identity». 0.1007%2Fs00018-004-4189-6).
Development 130 (26): 6401-10.
11. Melillo, Rosa Marina; Castellone, Maria
PMID  14660539 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubm
Domenica; Guarino, Valentina; De Falco,
ed/14660539). doi:10.1242/dev.00956 (https://dx.doi.
Valentina; Cirafici, Anna Maria; Salvatore,
org/10.1242%2Fdev.00956).
Giuliana; Caiazzo, Fiorina; Basolo, Fulvio;
6. Fantl, Wendy J; Johnson, Daniel E; Giannini, Riccardo; Kruhoffer, Mogens;
Williams, Lewis T (1993). «Signaling by Orntoft, Torben; Fusco, Alfredo; Santoro,
Receptor Tyrosine Kinases». Annual Massimo (2005). «The RET/PTC-RAS-
Review of Biochemistry 62: 453-81. BRAF linear signaling cascade mediates
PMID  7688944 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubme the motile and mitogenic phenotype of
d/7688944). thyroid cancer cells» (https://www.ncbi.nlm.
doi:10.1146/annurev.bi.62.070193.002321 (https://dx. nih.gov/pmc/articles/PMC1062891).
doi.org/10.1146%2Fannurev.bi.62.070193.002321). Journal of Clinical Investigation 115 (4):
 1068-81. PMC  1062891 (https://www.ncbi.nlm.nih. Thomas J.; Bocian, Maureen; Winokur,
gov/pmc/articles/PMC1062891). PMID 15761501 (htt Sara T.; Wasmuth, John J. (1994).
ps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15761501). «Mutations in the transmembrane domain
doi:10.1172/JCI22758 (https://dx.doi.org/10.1172%2 of FGFR3 cause the most common genetic
FJCI22758). form of dwarfism, achondroplasia». Cell 78
12. Kolch, Walter (2000). «Meaningful (2): 335-42. PMID 7913883 (https://www.ncbi.nlm.
relationships: The regulation of the nih.gov/pubmed/7913883). doi:10.1016/0092-
Ras/Raf/MEK/ERK pathway by protein 8674(94)90302-6 (https://dx.doi.org/10.1016%2F0092
interactions» (http://www.biochemj.org/bj/35 -8674%2894%2990302-6).
1/0289/bj3510289.htm). The Biochemical 18. Kalluri, Raghu; Weinberg, Robert A. (2009).
Journal 351 (2): 289-305. PMC  1221363 (http «The basics of epithelial-mesenchymal
s://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1221363) transition» (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/p
. PMID  11023813 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub mc/articles/PMC2689101). Journal of
med/11023813). doi:10.1042/0264-6021:3510289 (htt Clinical Investigation 119 (6): 1420-8.
ps://dx.doi.org/10.1042%2F0264-6021%3A3510289). PMC 2689101 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/arti
13. Aaronson, David S.; Horvath, Curt M. cles/PMC2689101). PMID 19487818 (https://www.nc
(2002). «A Road Map for Those Who Don't bi.nlm.nih.gov/pubmed/19487818).
Know JAK-STAT». Science 296 (5573): doi:10.1172/JCI39104 (https://dx.doi.org/10.1172%2
1653-5. Bibcode:2002Sci...296.1653A (http://adsab FJCI39104).
s.harvard.edu/abs/2002Sci...296.1653A). 19. Silver, Debra L.; Montell, Denise J. (2001).
PMID  12040185 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubm «Paracrine Signaling through the
ed/12040185). doi:10.1126/science.1071545 (https:// JAK/STAT Pathway Activates Invasive
dx.doi.org/10.1126%2Fscience.1071545). Behavior of Ovarian Epithelial Cells in
14. Rawlings, Jason S.; Rosler, Kristin M.; Drosophila». Cell 107 (7): 831-41.
Harrison, Douglas A. (2004). «The PMID  11779460 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubm
JAK/STAT signaling pathway». Journal of ed/11779460). doi:10.1016/S0092-8674(01)00607-9
Cell Science 117 (8): 1281-3. PMID 15020666 (https://dx.doi.org/10.1016%2FS0092-8674%2801%2
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15020666). 900607-9).
doi:10.1242/jcs.00963 (https://dx.doi.org/10.1242%2 20. Ingham, P. W.; McMahon, AP (2001).
Fjcs.00963). «Hedgehog signaling in animal
15. O'Shea, John J; Gadina, Massimo; development: Paradigms and principles».
Schreiber, Robert D (2002). «Cytokine Genes & Development 15 (23): 3059-87.
signaling in 2002: new surprises in the PMID  11731473 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubm
Jak/Stat pathway». Cell 109 (2): S121-31. ed/11731473). doi:10.1101/gad.938601 (https://dx.do
PMID  11983158 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubm i.org/10.1101%2Fgad.938601).
ed/11983158). doi:10.1016/S0092-8674(02)00701-8 21. Bitgood, Mark J.; McMahon, Andrew P.
(https://dx.doi.org/10.1016%2FS0092-8674%2802%2 (1995). «Hedgehog and Bmp Genes Are
900701-8). Coexpressed at Many Diverse Sites of
16. Bonaventure, J.; Rousseau, F.; Legeai- Cell–Cell Interaction in the Mouse
Mallet, L.; Le Merrer, M.; Munnich, A.; Embryo». Developmental Biology 172 (1):
Maroteaux, P. (1996). «Common mutations 126-38. PMID 7589793 (https://www.ncbi.nlm.nih.g
in the fibroblast growth factor receptor 3 ov/pubmed/7589793). doi:10.1006/dbio.1995.0010 (ht
(FGFR3) gene account for achondroplasia, tps://dx.doi.org/10.1006%2Fdbio.1995.0010).
hypochondroplasia, and thanatophoric 22. Jacob, L.; Lum, L. (2007). «Hedgehog
dwarfism». American Journal of Medical Signaling Pathway». Science's STKE 2007
Genetics 63 (1): 148-54. PMID  8723101 (http (407): cm6. PMID 17925577 (https://www.ncbi.nlm.
s://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8723101). nih.gov/pubmed/17925577).
doi:10.1002/(SICI)1096- doi:10.1126/stke.4072007cm6 (https://dx.doi.org/10.
8628(19960503)63:1<148::AID-AJMG26>3.0.CO;2-N 1126%2Fstke.4072007cm6).
(https://dx.doi.org/10.1002%2F%28SICI%291096-86
23. Johnson, Ronald L; Scott, Matthew P
28%2819960503%2963%3A1%3C148%3A%3AAID- (1998). «New players and puzzles in the
AJMG26%3E3.0.CO%3B2-N). Hedgehog signaling pathway». Current
17. Shiang, Rita; Thompson, Leslie M.; Zhu, Opinion in Genetics & Development 8 (4):
Ya-Zhen; Church, Deanna M.; Fielder, 450-6. PMID  9729722 (https://www.ncbi.nlm.nih.go
 v/pubmed/9729722). doi:10.1016/S0959- 577-94. PMC 2532600 (https://www.ncbi.nlm.nih.go
437X(98)80117-2 (https://dx.doi.org/10.1016%2FS09 v/pmc/articles/PMC2532600). PMID  18604449 (http
59-437X%2898%2980117-2). s://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18604449).
24. Nybakken, K; Perrimon, N (2002). doi:10.1111/j.1745-7270.2008.00440.x (https://dx.doi.
«Hedgehog signal transduction: Recent org/10.1111%2Fj.1745-7270.2008.00440.x).
findings». Current Opinion in Genetics & 31. Komiya, Yuko; Habas, Raymond (2008).
Development 12 (5): 503-11. PMID  12200154 «Wnt signal transduction pathways» (http
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12200154). s://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC
doi:10.1016/S0959-437X(02)00333-7 (https://dx.doi.o 2634250). Organogenesis 4 (2): 68-75.
rg/10.1016%2FS0959-437X%2802%2900333-7). PMC 2634250 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/arti
25. Collins, R. T.; Cohen, SM (2005). «A cles/PMC2634250). PMID 19279717 (https://www.nc
Genetic Screen in Drosophila for Identifying bi.nlm.nih.gov/pubmed/19279717).
Novel Components of the Hedgehog doi:10.4161/org.4.2.5851 (https://dx.doi.org/10.416
Signaling Pathway» (https://www.ncbi.nlm. 1%2Forg.4.2.5851).
nih.gov/pmc/articles/PMC1449730). 32. Logan, Catriona Y.; Nusse, Roel (2004).
Genetics 170 (1): 173-84. PMC  1449730 (http «The Wnt Signaling Pathway in
s://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1449730) Development and Disease». Annual
. PMID  15744048 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub Review of Cell and Developmental Biology
med/15744048). doi:10.1534/genetics.104.039420 (ht 20: 781-810. PMID 15473860 (https://www.ncbi.nl
tps://dx.doi.org/10.1534%2Fgenetics.104.039420). m.nih.gov/pubmed/15473860).
26. Evangelista, M.; Tian, H.; De Sauvage, F. J. doi:10.1146/annurev.cellbio.20.010403.113126 (http
(2006). «The Hedgehog Signaling Pathway s://dx.doi.org/10.1146%2Fannurev.cellbio.20.010403.
in Cancer». Clinical Cancer Research 12 113126).
(20): 5924-8. PMID 17062662 (https://www.ncbi.nl 33. Lustig, B; Behrens, J (2003). «The Wnt
m.nih.gov/pubmed/17062662). doi:10.1158/1078- signaling pathway and its role in tumor
0432.CCR-06-1736 (https://dx.doi.org/10.1158%2F10 development». Journal of cancer research
78-0432.CCR-06-1736). and clinical oncology 129 (4): 199-221.
27. Taipale, Jussi; Beachy, Philip A. (2001). PMID  12707770 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubm
«The Hedgehog and Wnt signaling ed/12707770). doi:10.1007/s00432-003-0431-0 (http
pathways in cancer». Nature 411 (6835): s://dx.doi.org/10.1007%2Fs00432-003-0431-0).
349-54. PMID 11357142 (https://www.ncbi.nlm.nih. 34. Neth, Peter; Ries, Christian; Karow, Marisa;
gov/pubmed/11357142). doi:10.1038/35077219 (http Egea, Virginia; Ilmer, Matthias; Jochum,
s://dx.doi.org/10.1038%2F35077219). Marianne (2007). «The Wnt Signal
28. Cadigan, K. M.; Nusse, R. (1997). «Wnt Transduction Pathway in Stem Cells and
signaling: A common theme in animal Cancer Cells: Influence on Cellular
development». Genes & Development 11 Invasion». Stem Cell Reviews 3 (1): 18-29.
(24): 3286-305. PMID 9407023 (https://www.ncbi. PMID  17873378 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubm
nlm.nih.gov/pubmed/9407023). ed/17873378). doi:10.1007/s12015-007-0001-y (http
doi:10.1101/gad.11.24.3286 (https://dx.doi.org/10.11 s://dx.doi.org/10.1007%2Fs12015-007-0001-y).
01%2Fgad.11.24.3286). 35. Bandyopadhyay, Amitabha; Tsuji,
29. Dale, Trevor C. (1998). «Signal Kunikazu; Cox, Karen; Harfe, Brian D.;
transduction by the Wnt family of ligands» Rosen, Vicki; Tabin, Clifford J. (2006).
(http://www.biochemj.org/bj/329/0209/bj329 «Genetic Analysis of the Roles of BMP2,
0209.htm). The Biochemical Journal 329 BMP4, and BMP7 in Limb Patterning and
(Pt 2): 209-23. PMC 1219034 (https://www.ncbi.nl Skeletogenesis» (https://www.ncbi.nlm.nih.
m.nih.gov/pmc/articles/PMC1219034). gov/pmc/articles/PMC1713256). PLoS
PMID  9425102 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubme Genetics 2 (12): e216. PMC 1713256 (https://w
d/9425102). doi:10.1042/bj3290209 (https://dx.doi.or ww.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1713256).
g/10.1042%2Fbj3290209). PMID  17194222 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubm
ed/17194222). doi:10.1371/journal.pgen.0020216 (htt
30. Chen, Xi; Yang, Jun; Evans, Paul M; Liu,
ps://dx.doi.org/10.1371%2Fjournal.pgen.0020216).
Chunming (2008). «Wnt signaling: The
good and the bad» (https://www.ncbi.nlm.ni 36. Attisano, Liliana; Wrana, Jeffrey L. (2002).
h.gov/pmc/articles/PMC2532600). Acta «Signal Transduction by the TGF-β
Biochimica et Biophysica Sinica 40 (7): Superfamily». Science 296 (5573): 1646-7.
 Bibcode:2002Sci...296.1646A (http://adsabs.harvard. suppressor Smad4». Nature 388 (6637):
edu/abs/2002Sci...296.1646A). PMID 12040180 (http 87-93. PMID  9214508 (https://www.ncbi.nlm.nih.go
s://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12040180). v/pubmed/9214508). doi:10.1038/40431 (https://dx.d
doi:10.1126/science.1071809 (https://dx.doi.org/10.1 oi.org/10.1038%2F40431).
126%2Fscience.1071809). 42. Itoh, Fumiko; Asao, Hironobu; Sugamura,
37. Wrana, Jeffrey L.; Ozdamar, Barish; Le Roy, Kazuo; Heldin, Carl-Henrik; Ten Dijke,
Christine; Benchabane, Hassina (2008). Peter; Itoh, Susumu (2001). «Promoting
«Signaling Receptors of the TGF-β Family» bone morphogenetic protein signaling
(http://cshmonographs.org/index.php/mono through negative regulation of inhibitory
graphs/article/view/3838). En Derynck, Rik; Smads» (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/
Miyazono, Kohei, eds. The TGF-β Family. articles/PMC149146). The EMBO Journal
pp. 151-77. ISBN 978-0-87969-752-5. 20 (15): 4132-42. PMC 149146 (https://www.ncbi.
38. ten Dijke, Peter; Heldin, Carl-Henrik (2006). nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC149146).
«The Smad family» (http://books.google.co PMID  11483516 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubm
m/books?id=ZavnLLA_6kgC&pg=PA1). En ed/11483516). doi:10.1093/emboj/20.15.4132 (http
ten Dijke, Peter; Heldin, Carl-Henrik, eds. s://dx.doi.org/10.1093%2Femboj%2F20.15.4132).
Smad Signal Transduction: Smads in 43. Schmierer, Bernhard; Hill, Caroline S.
Proliferation, Differentiation and Disease. (2007). «TGFβ–SMAD signal transduction:
Proteins and Cell Regulation 5. Dordrecht: Molecular specificity and functional
Springer. pp. 1-13. ISBN 978-1-4020-4709-1. flexibility». Nature Reviews Molecular Cell
39. Moustakas, Aristidis (1 de septiembre de Biology 8 (12): 970-82. PMID 18000526 (https://
2002). «Smad signaling network» (http://jc www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18000526).
s.biologists.org/cgi/pmidlookup?view=long doi:10.1038/nrm2297 (https://dx.doi.org/10.1038%2F
&pmid=12154066). Journal of Cell Science nrm2297).
115 (17): 3355-6. PMID 12154066 (https://www.n 44. Duester, Gregg (September 2008).
cbi.nlm.nih.gov/pubmed/12154066). «Retinoic acid synthesis and signaling
40. Wu, Jia-Wei; Hu, Min; Chai, Jijie; Seoane, during early organogenesis» (https://www.n
Joan; Huse, Morgan; Li, Carey; Rigotti, cbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2632951).
Daniel J.; Kyin, Saw; Muir, Tom W.; Cell 134 (6): 921-31. PMC  2632951 (https://ww
Fairman, Robert; Massagué, Joan; Shi, w.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2632951).
Yigong (2001). «Crystal Structure of a PMID  18805086 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubm
Phosphorylated Smad2». Molecular Cell 8 ed/18805086). doi:10.1016/j.cell.2008.09.002 (https://
(6): 1277-89. PMID 11779503 (https://www.ncbi.nl dx.doi.org/10.1016%2Fj.cell.2008.09.002).
m.nih.gov/pubmed/11779503). doi:10.1016/S1097- 45. «Fisiología de la Inflamación» (http://www.s
2765(01)00421-X (https://dx.doi.org/10.1016%2FS10 ati.org.ar/interior.php?contenido=ver_conso
97-2765%2801%2900421-X). rcio3.php&consorcio_web=31&id_seccion
41. Pavletich, Nikola P.; Hata, Yigong; Lo, _trae=122&nombre_link=Sepsis).
Akiko; Massagué, Roger S.; Pavletich, Sociedad Argentina de Terapia Intensiva.
Joan (1997). «A structural basis for 25 de septiembre de 2006.
mutational inactivation of the tumour

Enlaces externos
MeSH: Paracrine+Signaling (https://www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2012/MB_cgi?mode=&term=
Paracrine+Signaling) (en inglés)
paracrine (http://www.mercksource.com/pp/us/cns/cns_hl_dorlands_split.jsp?pg=/ppdocs/u
s/common/dorlands/dorland/six/000078100.htm) en el Diccionario Médico de Dorland

Obtenido de «https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Señalización_paracrina&oldid=131580308»

Esta página se editó por última vez el 9 dic 2020 a las 20:49.
El texto está disponible bajo la Licencia Creative Commons Atribución Compartir Igual 3.0;
pueden aplicarse
cláusulas adicionales. Al usar este sitio, usted acepta nuestros términos de uso y nuestra política de privacidad.
Wikipedia® es una marca registrada de la Fundación Wikimedia, Inc., una organización sin ánimo de lucro.