LIPIDOS

Genetica
Molecular
QB II
 CLASIFICACION de los LIPIDOS:
Lípidos: gran variedad de compuestos organicos formados por C,H, P y N
 Fuentes de Lípidos
Dieta a través de la digestión de aceites y
grasas (principalmente triacilglicéridos y
fosfolípidos)

Movilización de las reservas

(fundamentalmente de desde
tejido adiposos-Lipólisis)

Síntesis de lípidos
(Lipogénesis)
 Tejido adiposo-
lipólisis

Tejido
adiposo
Biomembranas
marrón

Señalización
celular
/mensajeros
Hormonas
lipidicos
esteroidales y
vitaminas liposolubles
ADEK Lipoproteínas
Plasmáticas
 Tipos de Lípidos Biológicamente activos
Lípidos derivados a partir de cetoacil unidades
Types of Biological Lipids
Ácidos grasos y
Prostaglandinas
s derivedGlicerolipidos
from ketoacyl units
atty acids Glicerofosfolipidos
(inc. Prostaglandins and wax esters)
lycerolipids
Esfingolipidos
Sacarolipidos
lycerophospholipids
Poliquetidos
phingolipids
accharolipids
Lípidos derivados a partir de unidades
olyketides isoprenoides
Esteroles
Prenoides
s derived (terpenos
from isoprene y
units
terols vitaminas liposolubres)
solubles
renols (inc. terpenes and Fat Soluble Vitamins)

ures Mezclas
poproteins
Lipoproteinas

E.A. DENNIS 2010 ©

 Algunas definiciones: Ácidos Grasos (AG)
Palmitic acid
Que es un acido graso? Son ácidos carboxílicos con una larga cadena
Fattycarbonada.
What
acid: a carboxylic
is
En mamíferos
a
acid
“Fatty
usualmente
Acid”?
with a longtienen nro. par de átomos
hydrocarbon
carbono. Son reactivos y en su forma libre son citotóxicos
they have an even number of carbons. Reactive and toxic.
chain.deUsually,

What is a “Fatty Acid”?

Palmitic acid
Esteres de ácidos
Fatty grasos:
acid: a carboxylicác graso
acid with en el cual
a long el grupo
hydrocarbon carboxilo
chain. Usually,reacciona
they have
con el grupo alcohol Palmitic
an even
de otra acid
number of carbons.
molecula Reactive and toxic.
generalmente
Ester group GLICEROL , para formar
una Fatty
molécula
acid: estable y menos
a carboxylic acid withreactivo. De esta manera
a long hydrocarbon se disminuye la
chain. Usually,
citotoxicidad
Fatty acid
they have deeven
ester:
an los AG.
a fatty acid
number in which
of carbons. the carboxylic
Reactive and toxic. acid
group has reacted with the alcohol group of another molecule
(often glycerol) to form a stable, less reactive ester bond.
Ester group
Fatty acid ester: a fatty acid in which the carboxylic acid
E.A. DENNIS 2010 ©
group has reacted with the alcoholEster group
group of another molecule
(often glycerol) to form a stable, less reactive ester bond.
Fatty acid ester: a fatty acid in which the carboxylic acid
group has reacted with the alcohol group of another molecule E.A. DENNIS 2010 ©
(often glycerol) to form a stable, less reactive ester bond.
AG saturados NO tienen dobles enlaces
16 Carbons = Palmitic Acid (Palmitate)

18 Carbons = Stearic Acid (Stearate)

Common Unsaturated Fatty Acids
Unsaturated
AG Insaturados: FA’s have
al menos at least
un doble one
enlace double bond,Z o cis (MUFA)
en conformación
usually in the Z (cis) conformation E.A. DENNIS 2010 ©

18 Carbons, 1 double bond at c9 = Oleic Acid (Oleate)

18 9 1

18 Carbons, 2 double bonds at c9 and c12 = Linoleic Acid (Linoleate)

18 12 9 1
AG poli-Insaturados o PUFA en inglés : al menos un doble enlace en conformación
More Unsaturated Fatty Acids
Z o cis

18 Carbons, 3 cis double bonds at 9, 12 & 15 =

a-Linolenic Acid (a-Linolenate)

18 15 12 9 1

20 Carbons, 4 cis double bonds at 5,8,11 & 14

Arachidonic Acid (Arachidonate)

(5Z,8Z,11Z,14Z-Eicosatetraenoic Acid)
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Estructura química y nomenclatura de los ácidos grasos
biológicamente mas importantes en nutrición humana
 Definitions
Glycerophospholipid
Glicerofosfolipidos: = an amphipathic
lípido anfipático
con doslipid
gposin which two fatty acyl groups are
acilos unidos por enlaces
attached to a glycerol-3-phosphate whose
éster a un glicerolgroup
phosphate fosfato que atosu
is linked vez group
a polar X=head group
esta asociado a un grupo polar
Usually a saturated FA
Phosphatidic acid = the simplest
glycerophospholipid
Acido Fosfatidico: el mas -the precursor
simple de to
other phospholipids
los glicerofosfolipidos and
, es el to triacylglycerols.
precursor
Alsofosfolípidos
de los otros called diacylglycerol-3-phosphate.
y de los
triacilgliceroles . Tb llamado
diacilglicerol-3-fosfato. Usually an unsaturated FA
Triacylglycerol
Triacilglicerol: un lípido= aen
lipid
el in which three
cual
fatty acids are esterified by a glycerol
tres ácidos grasos están
backbone.
esterificados al esqueleto de glicerol.
It is the major form of energy storage in
Es la principal
humans. forma
Alsodecalled a triglyceride.
almacenamiento de energía en los
E.A. DENNIS 2010 ©
humanos. Tb se lo llama triglicerido
Glicerofosfolípidos: distintos grupos polares
unidos al fosfato

PE PS PC Cabeza
polar

Cola apolar
Glicerofosfolípidos: moléculas anfipáticas, la clave para la formación de
la bicapa lipídica
En solución acuosa las moléculas
anfifilicas forman micelas :
Cabezas polares: con el agua
Tallos hidrofóbicos: entre si
Fosfolípidos en solución: liposomas
Lipid B
•

Figures: Voet, D, Voet JG, Pratt CW (2

the Molecular Level, 2nd ed. Reprinted
Como se dispone el colesterol en el mundo fosfolípido

El colesterol disminuye la fluidez de membrana ya que restringe el

movimiento de las cadenas de ácidos grasos
Glicerofosfolipidos, Colesterol y sumamos un
tercero: Los esfingolípidos una clase especial de
fosfolípidos,
Ahora todos juntos, glicerofosfolípidos, colesterol y esfingolípidos
Biosíntesis de ácidos grasos (AG)
Key Enzyme:Biosíntesis
Acetyl-CoA de AG
Carboxylase
ACETIL-CoA carboxilasa
• Acetyl-CoA Carboxylase is
a key enzyme
•Converts
Enzimaacetyl-CoA
clave en lainto
malonyl-CoA
biosíntesis de AG.
– The CO2 is released
 later
Convierte Acetil-CoA
– Biotin is a cofactor
en Malonil-CoA.
• It is the “committed step”
in Libera CO2 y tiene a la
FA synthesis
biotina
• It is como cofactor.
the regulated, rate-
limiting enzyme in FA
synthesis
Es el paso regulado y
“E” above is the enzyme acetyl-CoA limitante de la reacción
carboxylase, which is conjugated to biotin. en la biosíntesis de AG

E.A. DENNIS 2010 ©

Mecanismo de acción de la Acetil Co A- Carboxilasa
1
3

4
Biosíntesis de AG
MALONIL-CoA

FAS (Fatty Acid Synthase) Sintasa de AG

Proceso citosólico
Utiliza el NADPH de las vías de las
pentosa fosfato
Proceso repetitivo que adiciona
secuencialmente Acetil-CoA al Malonil-
CoA preexistente
COMO ES FAS o AG sintasa?: Es una enzima sumamente compleja. En
eucariotas es un complejo multienzimatico que contiene diversas actividades
enzimáticas
2) MAT = malonil/acetil CoA-ACP
1) KS = βceto acetil –ACP sintasa transferasa

3) DH = β hidroxiacil-ACP
dehidratasa

4) ER = enoyl-ACP reductasa

5) KR = β cetoacetil-ACP reductasa

6) ACP = proteína
transportadora de AG
7) TE =
tioesterasa
 The FA Synthase Enzyme
FAS, complejo multienzimatico
• FA synthase is an enzyme
 Contiene TODAS las
complex enzimas de la síntesis de
• FA synthase is an enzyme
• It includesAG all the FA synthesis
complex , excepto la acetil-
enzymes CoA except for acetyl-CoA
Carboxilasa
•carboxylase
It includes all the FA synthesis
 Existe como un dímero
enzymes except for acetyl-CoA
• Actually exists
de dosascomplejos
a dimer of two
carboxylase
complete,ensamblados
anti-parallel complexes en forma
•-- Actually
like Ying exists
antiparalela
and Yang as a dimer of two
complete,
 Es anti-parallel
citosolica complexes
• Cytosolic
-- like Ying and Yang
• Cytosolic Figure: Voet, D, Voet JG, Pratt CW (2002),
Fundamentals of Biochemistry: Lif e at the
Molecular Level, 2nd ed. Reprinted with
permission of John Wiley & Sons, Inc.
Figure: Voet, D, Voet JG, Pratt CW (2002),
Fundamentals of Biochemistry: Lif e at the
Molecular Level, 2nd ed. Reprinted with
permission of John Wiley & Sons, Inc.
Figures: Nelson DL, Cox MM (2005), Lehninger Principles of
Biochemistry, 4th ed. W.H. Freeman & Co. E.A. DENNIS 2010 ©

Figures: Nelson DL, Cox MM (2005), Lehninger Principles of

Biochemistry, 4th ed. W.H. Freeman & Co. E.A. DENNIS 2010 ©
FA Synthesis: Step 1
Sintesis de AG-PASO 1
Step 1: Set up acetyl-ACP

Acetyl-CoA-ACP
Transacylase

ACP is “acyl carrier protein” and is

LA ACP,
a part of es parteenzyme
a large del complejo
complex.
de FAS, lleva los reactantes al
It holds the reactants in place
lugar donde otras enzimas
while other enzymes catalyze the
catalizan
subsequent el paso subsiguiente
reaction steps.
de reacción .

E.A. DENNIS 2010 ©

 FA Synthesis: MAT
Síntesis de AG-PASO 2 Step 2 CoA-ACP
o malonil/acetil
transferasa
Step 2: Set up malonyl-ACP
Acetyl-CoA-ACP
Transacylase

HCO3-
Acetyl-CoA
Carboxylase

Malonyl-CoA-ACP
Transacylase

PASO 2, iterate
This step will iterara tantas
many veces
times, adding como
carbons to the largo final
growing FA de la cadena
backbone.

de C del AG a sintetizar E.A. DENNIS 2010

©
 FA Synthesis:
Síntesis de AG-PASO 3
Step 3
KS o β-ceto acetil –ACP sintasa, es
Step 3: Condense them, giving Acetoacetyl-ACP
una enzima condensadora and CO2

condensing enzyme

CO2 ACP

The condensing enzyme is also known as b-ketoacyl-ACP

synthase.dando
Condensación It is partacetoacetil-ACP
of the FA synthasey complex
liberando CO 2
E.A. DENNIS 2010
 FA Synthesis: Step
Síntesis de AG-PASO 4
Step 4: Use NADPH to reduce the b-carbonyl to a

KR o β cetoacetil-ACP reductasa

Usa el NAPDH para reducir el β

carbonilo a gpo hidroxilo
H+ + NADPH
b-ketoacyl-ACP
reductase
NADP+
 3) DH o β hidroxiacil-ACP
FA Synthesis: Step 5
Síntesis de AG-PASO 5 dehidratasa
Step 5: Remove the hydroxyl group as H 2O leaving a double bond

b-hydroxylacyl-ACP
dehydratase
 FA Synthesis: Step 6
Síntesis de AG-PASO 6

Step 6: Use another NADPH to reduce the double bond

ER o enoyl-ACP reductasa

H+ + NADPH
Enoyl-ACP
reductase

NADP +

E.A. DENNIS 2010 ©

Las reacciones de elongación de la cadena implican:
El proceso completo para la síntesis de palmítico (16:0)
Acido Palmitico: 1 molecula de acetil-CoA y 7 de malonil-CoA

1. 6 iteraciones para llegar a

palmitoil-CoA
2. Finalmente, la enzima tioesterasa
cliva el palmitoil-ACP
3. El Palmitato es liberado
 [2a]
Acetyl-CoA
Acetyl-CoA enters cycle Carboxylase

Acetyl-CoA Malonyl-CoA

[1] Acetyl-CoA-ACP transacylase Malonyl-CoA-ACP transacylase [2b]

Initiation
Acetyl-ACP Malonyl-ACP

Fatty acid [3]

synthase cycle b-ketoacyl-
ACP synthase

Release from
FA synthase complex
Acetoacetyl-ACP

b-ketoacyl-ACP reductase [4]

Elongation b-hydroxybutyryl-
ACP
Palmitoyl-ACP Butyryl-ACP
thioesterase
[5]
[6] enoyl-ACP reductase b-hydroxyacyl-ACP dehydratase

Palmitate
2-trans-butenoyl-ACP E.A. DENNIS 2010 ©
ELONGACION y DESATURACION
para sintetizar ácidos grasos
insaturados y de larga cadena

Biosintesis de PUFA: desaturasas

introducen dobles ligaduras y elongasas
alargan la cadena preexistente
La desaturación consume NADPH y ocurre en el RE liso
Aquí está la razón de porque existen AG esenciales?
Animales tienen DELTA 4 , 5 , 6 , y 9 desaturasas pero no pueden insertar
dobles enlaces mas alla de la posicion 9, de ahi que el linoleico y el
What are Essential Fatty Acids?
linolenico sean ESENCIALES
Son aquellos que
nuestro organismo
• noTwo “Essential” FA’s
puede fabricar
Diet cannot be synthesized
debemos
Omega 6 Omega 3 by humansde la
incorporarlos
dieta
– Linoleic acid
Linoleic Linolenic – Linolenic acid
acid acid • Used in the
biosynthesis of
polyunsaturated fatty
acid
Arachidonic • Must come from diet
EPA
acid
 Tuberculosis
Caso: la síntesis de AG y la tuberculosis

Reported Tuberculosis in the US 1982-2008 • Incidence: one of the leading

Tuberculosis cases (thousands)

AIDS increase
causes of death due to infectious
50% decrease
diseases
– Often
 Unafollows
deHIV
lasinfection
causas de
• Symptoms: pulmonary infection
muerte
– cough, sputum,debido a
pleural effusions
infecciones
• see picture below left
– urogenital & brain affects also seen
respiratoria-
• Mechanism: Mycobacterium
tuberculosis infection
Year  Común en pacientes
• Treatments:
– First-line
concombination:
HIV
• Pyrazinamide and Isoniazid
– Infección pulmonar,
stop mycobacterial FA synthase! y
sistémica
• Rifampin causada
(RNA transcription por
inhibitor)
– Various second-line agents
Mycobacterium
– If needed, HIV treatment
tuberculosis

Normal lung Tuberculosis infection

Source: CDC
 Treating Tuberculosis
Caso la síntesis de AG y la tuberculosis-TRATAMIENTO

Micobaterias, hacen su propia pared

• Mycobacteria
celular con acido micolico que se
– make por
sintetiza theirlaouter membrane
acción de FAS with
mycolic acids using FA synthases
• FAS-1 is a single, eukaryote-like
enzyme with multiple actions
Las bacterias tienen 2 isoenzimas de
FAS: • FAS-2 is a multi-unit, prokaryote-like
enzyme
FAS I : similar with
a las multiple
FAS actions
de eucariotas,
• múltiples acciones (“peer-ah-ZIN-a-mide”)
Pyrazinamide
FAS II: enzima procariotica, siete
– Inhibits FAS-I
enzimas monofuncionales distintas que
– Relatively
pueden specific
purificarse for M.separada
de forma tuberculosis
Figure: Draper, Nat. Med. 6, 977-8 (2000).
– Arrests synthesis of both fatty acids
and mycolic acids
PIRAZINAMIDA: inhibe FASI- Es un antibiótico
Mycolic acid; • Isoniazid (“eye-so-NYE-a-zid”)
especifico para micobacterias, inhibe la síntesis
R1 and R2 are
– Inhibits
de acido micolicoFAS-II
y acidos grasos
long-chain
aliphatic – Stops synthesis of mycolic acids
hydrocarbons

E.A. DENNIS 2010 ©

 Otro ejemplo: Triclosan, agente antibacteriano

Triclosan: inhibidor de enoil –

COA reductasa bacteriana

Bacterias resistentes al Triclosan

Staphylococcus aureus
Pseudomonas aeruginosa
Salmonela enterica
TRANSFERENCIA
de GRUPOS
ACETILOS desde
la MITOCONDRIA
Veamos en detalle
Como regulamos la lipogenesis ?????

 REGULACION ALOSTERICA
ESTIMULATORIA
INIHIBITORIA

 REGULACION HORMONAL
Regulación por modificación
covalente
Regulación por expresión génica
Regulación de la síntesis de AG
Control alostérico
Acetil-CoA
carboxilasa: enzima
regulable, enzima
limitante de la
velocidad de reacción

Mecanismos de retroalimentación :

Positiva: CITRATO
Negativa: Palmitoil-CoA

Acetil-CoA
carboxilasa: es la
enzima mas
importante para
regular la
LIPOGENESIS
Regulación de la síntesis de AG

CONTROL
HORMONAL

INSULINA
GLUCAGON
NORADRENALINA
 En la fosforilacion de la acetil-CoA carboxilasa participa la AMPK

Glucagón y
Adrenalina

 AMPK es un indicador del nivel de combustible, ya que se activa

mediante el AMP y se inhibe con la presencia de ATP.

 La carboxilasa se inhibe cuando la carga energética es baja.

 No se sintetizarán grasas cuando hay demanda de energía.

Glucagón e Insulina en la
regulación de la Acetil-CoA
Carboxilasa, a través de
modificación covalente

Ratas alimentadas con

PUFA muestran
regulacion coordinada de
enzimas claves de
glucolisis y lipogenesis.
Estos mecanismos son
a LARGO PLAZO.
La regulacion genica de
la lipogenesis es un
mecanismo a largo plazo
y es regulada por
Insulina
Regulación transcripcional por INSULINA
INSULINA
+
enzimas glucoliticos,
síntesis de ácidos
grasos
vías de las pentosas
fosfato,
 La quinasa tb se fosforila para regularse! AMPK se fosforila y
desfosforila según los niveles de energía

ATP/AMP: sensor
energético de la célula

[ATP]/[AMP] baja :
la AMPK dispara una
variedad de respuestas
celulares para elevar la
[ATP] y bajar la [AMP].
 Metabolism and yEnergy
METABOLISMO FUENTES deOverview
ENERGIA
ism and Energy Overview
• Many biomolecules are
Carbo-  La
degraded to Acetyl CoA
mayoría de las
Proteins Lipids
hydrates • Acetyl CoA provides
• biomoléculas
Many biomolecules are
biologic energy
se degradan a
arbo- degraded to Acetyl CoA
•Acetil-CoA.
Excess acetyl CoA is
Lipids  Acetil-CoA
drates Amino Simple • Acetyl
Fatty CoA provides es Acids
stored as Fatty el paso
(FA’s)
biologic energy obligado para ingresar a las
Acids Sugars Acids
• •vías
Excess acetyl CoA FA’s de
is aregeneración
assembled into
de
more complex lipids like
mple Fatty stored as Fatty energía.
Acids
triglycerides (TG’s)
(FA’s)  Exceso de Acetil-CoA es
ugars Pyruvate
Acids
• almacenado
FA’s are assembled into como ácidos
grasos.
more complex lipids like
triglycerides
(TG’s)
Loa ácidos grasos son
Energy
Acetyl CoA almacenados en lípidos mas
ruvate (CO2, H2O)
complejos como los
triacilgliceroles,fosfolípidos
E.A. DENNIS 2010 © y
Energy esfingolipidos, etc..
Acetyl CoA (CO2, H2O)
PROXIMA CLASE……
SEGUIMOS CON LOS Ácidos Grasos!!!
Como quemamos grasa?????
Que es la inflamación???