ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

Definicin de genrico o especialidad farmacutica genrica (EFG)

Las EFG son medicamentos esencialmente similares e intercambiables con el producto innovador de referencia. Dos medicamentos se consideran equivalentes desde el punto de vista farmacutico cuando contienen el mismo principio activo y son idnticos en dosis y potencia.

Definicin de bioequivalencia
Si bien en un principio se admita que dos equivalentes qumicos o farmacuticos eran bioequivalentes mientras no se demostrara lo contrario, hoy en da esta premisa no es vlida y se admite, en general, que dos equivalentes farmacuticos no son bioequivalentes mientras no se demuestre lo contrario. Dos especialidades farmacuticas sern bioequivalentes si siendo equivalentes qumicos o farmacuticos tienen una misma biodisponibilidad tras la administracin de las mismas dosis molares en idnticas condiciones. La biodisponibilidad, por su parte, se define como la cantidad de frmaco que llega de forma activa a la circulacin sistmica y la velocidad a la que accede y la velocidad a la que accede sta. Dos especialidades farmacuticas presentarn, tal y como luego se ver ms detenidamente, una biodisponibilidad equivalente, y por tanto sern bioequivalentes, si tanto la concentracin de frmaco activo como la velocidad a la que ste accede a la circulacin sistmica difieren dentro de unos lmites especficos (generalmente no superior al 20%) cuando se administran a las mismas dosis y bajo idnticas condiciones experimentales.

Requerimiento de los estudios de bioequivalencia

No siempre es preciso realizar ensayos clnicos de biodisponibilidad y bioequivalencia (BD/BE) para aceptar la bioequivalencia e intercambiabilidad de dos productos con la misma dosis, preparacin y principio activo. De hecho, la propia FDA indica que no es factible ni deseable que se realicen estudios de BD/BE para todos los frmacos.

Es claro que cuando un frmaco se administra por va parenteral va a pasar a la circulacin sistmica toda la dosis inyectada, ya que se administra disuelto y no requiere atravesar ninguna barrera, como en cambio sucede con algunos productos de administracin oral. En este caso no se precisan los ensayos de BD/BE. Aunque existen excepciones, tal como tambin reconoce la propia FDA, los estudios de BD/BE si se requerirn en el caso de preparados que se administren por va oral y que necesiten liberarse y disolverse para que puedan absorberse en la pared gastrointestinal. ste sera el caso de formas slidas y dispersables que se tomen por esta va, aunque, sin embargo, tampoco sera preciso realizar estos ensayos con productos que se administraran en forma de solucin. Los estudio de BD/BE para frmacos que se administran por otras vas, como las inhalada, no se encuentran en la actualidad del todo definidos.

Galnica y calidad de la materia prima de los medicamentos genricos

Lo primero que se debe hacer para sacar un genrico al mercado es fabricar el preparado que va a presentarse como especialidad genrica. La especialidad genrica debe tener la misma composicin cualitativa y cuantitativa de principio activo que el preparado de referencia. Por otro lado, tanto principio activo como excipientes deben haber mostrado previamente su seguridad al haberse empleado para otras especialidades. A la hora de presentar el registro de la especialidad genrica ser preciso entregar al Ministerio un dossier en el que se indica las caractersticas de la materia prima que conforma el producto (caractersticas fsico qumicas y biofarmacuticas, esterilidad, lmites de impurezas, etc.), el mtodo de sntesis utilizado, y los controles de calidad que se han realizado. As mismo se deben realizar estudios de estabilidad del preparado, tanto a largo plazo y tiempo real (254C, 60% de humedad relativa) para conocer el plazo validez en el que se garantiza que se mantienen las condiciones de seguridad y eficacia del producto, como en condiciones aceleradas (40C, 75% de HR) para conocer las condiciones especiales que precisa el preparado.

Estudios de disolucin y equivalencia in vitro

A medida que se van fabricando estos preparados se va estudiando la capacidad que tiene para disolverse bajo diferentes condiciones: Cuando tras realizar stos

estudios se aprecia que el producto presenta un buen perfil de disolucin se hace una comparacin con la especialidad de referencia para comprobar que tiene caractersticas similares. Las condiciones que habitualmente se utilizan son las de un medio similar la gstrico (ph de 12) as como uno similar al de la luz intestinal (ph de 6,8). Cuando se acercan las curvas de disolucin en el tiempo de las os especialidades es el momento de pasar a realizar el ensayo clnico de bioequivalencia.

Determinacin analtica de las muestras

Previo a la realizacin del ensayo se debe realizar la validacin del mtodo con el que se van a determinar las muestras. Para ello es necesario realizar una bsqueda bibliogrfica exhaustiva, con el fin de conocer las caractersticas qumicas del principio activo, y encontrar el mtodo de anlisis o datos que puedan facilitar su obtencin. Con frecuencia el mtodo tendr que ser desarrollado completamente por el laboratorio investigador por falta de informacin. El mtodo ms frecuentemente utilizado es el de la cromatografa lquida de alta resolucin (HPLC), con diferentes sistemas de deteccin (ultravioleta, fluoromtrico, masas, etc.) segn el frmaco a determinar. Un problema que generalmente aparece en estos estudios es el de la bsqueda de un estndar interno. Este consiste en un compuesto por similares caractersticas al analizado, que aparece en la curva de deteccin que ste; y que sirve como referencia para cuantificar con exactitud las concentraciones del frmaco estudiado. Durante la validacin del mtodo se debe tener en cuenta que el plasma de los sujetos del estudio no pueda ocultar los picos con los que se cuantifica el principio activo. Esto puede ser especialmente relevante cuando las concentraciones que se deben cuantificar del frmaco son muy bajas, en alguno casos inferiores a 1 ng/ml (1.000.000 ng= 1 mg), ante lo que existe una considerable posibilidad de que pequeos picos de componentes del plasma puedan interferir la determinacin. Es tambin frecuente que aparte de determinar las concentraciones del frmaco haya que hacerlo con sus metabolitos activos. Mientras que no existe un inters especial en hacer ciega para los investigadores la parte clnica del ensayo de bioequivalencia, s en cambio es recomendable que el personal que analiza las muestras obtenidas de los sujetos del estudio desconozca el periodo en que se han extrado con el fin de asegurar la objetividad.

Diseo de los estudios de BD/BE

Cuando se plantea realizar un ensayo de BD/BE se debe disear un protocolo que sirva para asegurar la intercambiabilidad de este producto por el de referencia. Por ello se debe realizar una laboriosa bsqueda bibliogrfica de la que se puedan extrae los datos farmacuticos del principio activo en cuestin as como de su variabilidad. A partir de ella se pueden conocer las caractersticas del producto en cuestin y decidir los siguientes puntos:

El objetivo principal Es siempre lo ms relevante de un ensayo clnico. Se debe dejar bien definido, ya que no puede modificarse durante el desarrollo del ensayo y menos an a raz de los resultados obtenidos. Se debe tener en cuenta que un estudio de bioequivalencia no pretende no encontrar diferencias, eso se conseguira simplemente con un estudio de baja potencia estadstica, sino demostrar un determinado grado de equivalencia, esto es, que la diferencia mxima esperada no exceda de un determinado valor. A veces no basta con considerar como objetivo principal la comparacin de los datos farmacocinticos entre el producto test (T) y el de referencia (R). Para muchos frmacos existen metabolitos activos de los que va a depender tambin el efecto de aquellos. Si recordamos la definicin de biodisponibilidad, apreciamos que habla sobre "la cantidad del frmaco que llega de forma activa a la circulacin sistmica". Tanto es as que se puede llegar a la situacin de que el principio activo original sea inactivo y slo se obtenga una reaccin farmacodinmica cuando se biotransforma en otro compuesto . En este caso lo relevante sera comparar la farmacocintica del/los metamolito/s activo/s. Loa parmetros farmacocinticos sobre los que va a recaer principalmente la conclusin de si existe o no bioequivalencia entre los dos productos T y R, son el rea bajo la curva (AUC) y la concentracin mxima alcanzada (Cmax), que se explicarn posteriormente en el apartado sobre el anlisis farmacocintico. El diseo del ensayo clnico El diseo habitual para los productos orales suelen ser el de un ensayo clnico en fase I cruzado simple, con dosis nica por va oral, abierto y randomizado. En este tipo de ensayo se realizan dos das o fases de ingreso, en una de ellas se administra a cada voluntario el producto test (T) o de referencia (R), y en la siguiente aquel preparado que no hubieran tomado en la primera fase. La separacin temporal (periodo de lavado) entre estos dos das de ingreso depende del tipo de frmaco. Deber ser mayor para aquellos con una vida media de eliminacin (tiempo que tardan las concentraciones en reducirse a la mitad) prolongada, ya que no puede realizarse la segunda fase sin haberse eliminado por completo el frmaco administrado en la primera fase; as como para aquellos que ejercen un efecto de arrastre, produciendo una modificacin en el organismo que pueda alterar la farmacocintica del medicamento que se administra la segunda vez. Por lo general se establece como tiempo mnimo de este intervalo el correspondiente a 5 semividas de eliminacin. Mientras que para un frmaco de administracin oral y liberacin inmediata basta con realizar el tipo de ensayo antes mencionado, cuando se trata de un producto de liberacin modificada, como ocurre con los preparados retard, con el que se ha visto que interacciona la comida, o se desconoce si existe esta interaccin, es preciso realizar, aparte de un ensayo como el anteriormente descrito, un ensayo con dosis mltiple, en el que en cada fase se administran durante varios das los preparados T y

R, as como un estudio de interaccin con la comida con cuatro fases de ingreso, dos para los preparados T y R con comida de alto contenido en grasa, y otros dos sin ella. En este tipo de estudio lo que se randomiza, o se asigna por azar, no ser el tratamiento, ya que todos los sujetos van a tomas los dos preparados, sino que lo que va a variar es el orden o secuencia en que estos se administran . As pues, mediante el uso de programas especficos que permite la generacin de tablas de nmeros aleatorios lo que conseguir es conocer si existen diferencias segn el orden en que se administran los dos preparados, ms que buscar diferencias entre los dos preparados. El nmero de sujetos El clculo del tamao muestral se realiza partiendo del supuesto de que se estn comparando dos medidas iguales y se quiere que el intervalo de confianza al 90% de la razn de estas dos medidas no exceda de el 20% del valor de referencia. De los dos parmetros principales, Cmax y AUC, son los logaritmos de este ltimo las medidas que se van a utilizar para la determinacin del tamao muestral. Para calcular el nmero de sujetos que requiere un estudio de bioequivalencia es necesario conocer la variabilidad (coeficiente de variacin) de los valores de AUC. Pero por lo general, existe falta de informacin sobre estos datos, con lo que normalmente se realizar una estimacin del tamao muestral a partir de los datos de variabilidad de estudios paralelos, que generalmente sobreestiman la muestra para un estudio cruzado. El seguir estos resultados supondra un menor riesgo estadstico, pero un gasto innecesario de recursos, mientras que existira una incertidumbre si la decisin fuera emplear un nmero menor de sujetos que el calculado. Se debe resear que es frecuente encontrarse con varios estudios con variabilidades distintas, y que la variabilidad final del estudio de bioequivalencia puede a su vez ser bastante diferente a las previamente publicadas. Toma de muestras y duracin de las fases de ingreso Es muy importante conocer la farmacocintica de un frmaco para decidir cundo se van a tomar las muestras de sangre a los sujetos participantes. Siempre se tomar una muestra antes de administrar los preparados. Con aquellos principios activos, con una rpida absorcin y eliminacin, ser preciso concentrar la toma de muestras en las primeras horas de administracin, pero deber hacerse de forma ms continuada y prolongada pasadas las primeras horas. Con estos frmacos ser preciso mantener ingresados a los sujetos uno o incluso ms das completos, mientras que con los primeros es posible que que basten unas horas para recoger las muestras necesarias. Si no se escogen bien los momentos de la recogida de las muestras puede que a la hora de realizar el anlisis farmacocintico final se encuentran con que faltan datos esenciales de concentraciones plasmticas, que hagan que tengan que desecharse algunas curvas o incluso el estudio completo. Se debe tener tambin en cuenta la estabilidad de cada uno de los principios activos, con el fin de conocer cmo se deben manejar las muestras de sangre obtenidas. Con frecuencia habr que actuar rpida y eficazmente con aquellos productos inestables. En algunos casos no existirn problemas de estabilidad en una nevera normal o en medio ambiente, mientras que en otros ser estrictamente necesario su almacenamiento en congeladores a -70C.

Criterios de inclusin y exclusin Los criterios de inclusin y exclusin son aquellos que se van a seguir para admitir o no los voluntarios candidatos a participar en el estudio. Hay muchas razones por las que estos criterios son precisos. Tal como se comenta en el apartado de seguridad existen sujetos que pueden ser especialmente sensibles a los frmacos en estudio, y por lo tanto deben ser rechazados. Un ejemplo claro sera el de no permitir a las mujeres embarazadas o a sujetos con enfermedades importantes que participen en estos ensayos. Otra razn importante es la de disminuir la variabilidad. Ejemplos de esto seran los lmites de edad y masa corporal, la exclusin de sujetos fumadores o en tratamiento actual o reciente con otros frmacos (ya que pueden interaccionar con los compuestos en estudio), etc. Con el fin de disminuir esa variabilidad no slo se actuar a nivel de los participantes, sino que exigirn unas condiciones similares para todos aquellos que participen (reposos, horario de comidas, cantidad de lquido a ingerir con el producto estudiado, etc.). Existen sujetos que pueden estar incapacitados para decidir libremente la participacin de estos ensayos, o con los que se sospecha que van a existir dificultades a la hora de seguir lo protocolizado. Estaramos en el caso de los discapacitados fsico o psquicos. Otro posible motivo de exclusin sera el de presentar enfermedades infectocontagiosas que pusieran en peligro la salud del personal que trabaja en contacto con los participantes, o la de estos mismos. Por ejemplo, aquellos sujetos con infeccin VIH.

Anlisis farmacocintico
El anlisis farmacocintico se realiza generalmente mediante complejos programas informticos. Primero se obtienen los valores individuales para cada una de las curvas a partir de cada voluntario y fase de ingreso, y posteriormente se aplican a los datos resultantes diversas funciones estadsticas, entre otras la media y la desviacin estndar. Para poder afirmar que dos preparados son bioequivalentes debe demostrarse que la diferencia de los dos parmetros cinticos que miden velocidad de absorcin y cantidad total de frmaco absorbida no sobrepasan unos lmites considerados. De todos los parmetros Cmax y Tmax se obtiene directamente de los resultados de las concentraciones plasmticas. Se considera la Cmax como el valor de concentracin ms alto obtenido, y es un parmetro que sirve para estimar la velocidad y cantidad de absorcin. Tmax es el tiempo de la extraccin con la que se obtiene la muestra de las concentraciones ms elevadas. Este parmetro nos sugiere la velocidad de absorcin del producto en estudio.

Para el rea bajo la curva (AUC), a diferencia de los anteriores parmetros, es precisa la realizacin de una serie de complicadas operaciones matemticas. Este parmetro nos da una buena informacin sobre la cantidad de frmaco que se absorbe y pasa a la circulacin sistmica para que pueda ejercer su accin. Este parmetro, corresponde, tal y como dice su nombre, al rea bajo la curva que van formando las concentraciones obtenidas en los diferentes tiempos.

El AUC total (AUC0-) se calcula mediante la suma de dos AUC parciales: a) AUC0-t entre el tiempo de dosificacin y el ltimo punto con concentraciones detectables, calculada la trapeizoidal; y b) AUCt- calculada mediante el cociente "C/k" siendo "C" la ltima concentracin cuantificada y "k" la pendiente de la recta obtenida mediante regresin lineal a partir de los puntos correspondientes a la fase de eliminacin del frmaco. Para determinar el nmero de puntos utilizados en el clculo de k, hay programas informticos que comienzan la regresin a partir de los tres ltimos puntos detectables, calculando R2 ajustado al nmero de puntos aadiendo en cada paso un cuarto, un quinto...punto. Se estima entonces la pendiente de la recta de la eliminacin con los puntos que proporcionan el R2 ms alto mediante una regresin lineal del logaritmo natural de las concentraciones. Las normas de consenso internacional recomiendan que para la evaluacin de la bioequivalencia de dos formulaciones se disponga de, al menos, el nmero de puntos de recogida de muestras suficientes para realizar el clculo del 80% del AUC, de manera que slo se extrapole un 20% para el clculo del AUC0- y que se utilicen al menos tres puntos para el clculo de la pendiente de la recta correspondiente a la eliminacin terminal. Esta recomendacin tiene sentido en el contexto de explorar la mayor porcin posible del autntico perfil de eliminacin y por tanto, del comportamiento farmacocintico de las sustancias estudiadas. Este requisito implica, por otra parte, que las extracciones de muestras deben prolongarse al menos durante 5 vidas medias tras alcanzarse la Cmax, y el nmero y distribucin de las muestras debe estar, adems, calculado para explorar las diferentes

fases (pendientes) de eliminacin del frmaco y al mismo tiempo, para no someter a extracciones innecesarias a los participantes en el estudio. Diversos autores sostienen que la razn Cmax/AUC (parmetro p) estima mejor la velocidad de la absorcin que Cmax. De hecho algunos de estos autores que Cmax. De hecho algunos de estos autores, a la luz de estudios reales y simulados, concluyen que Cmax/AUC es un parmetro ms potente que Cmax para establecer bioequivalencia cuando las formulaciones son verdaderamente bioequivalentes y ms sensibles para detectar diferencias en la velocidad de absorcin si es que realmente existen. Asimismo se ha recomendado, sobre la fase de los datos obtenidos de 20 estudios de bioequivalencia, que para frmacos con vidas medias de eliminacin menores de 5 horas, se utilice Cmax/AUC como el parmetro que caracteriza mejor la velocidad de absorcin. Su empleo estara an ms justificado con aquellos frmacos que presentan una elevada variabilidad para la Cmax. Se recomienda que tanto AUC como Cmax se analicen tambin con transformacin logartmica para normalizar los datos. Existen otros parmetros farmacocinticos que pueden obtenerse en estos ensayos clnicos, aunque son menos relevantes a la hora de concluir si existe o no bioequivalencia, tales como la vida media (t1/2), el aclaramiento (CI) y el tiempo de residencia medio (MRT), ajustados a la biodisponibilidad.

Anlisis estadstico de los resultados farmacocinticos

Tal como se indic, tras determinar los datos farmacocinticos de todas las curvas se procede a obtener los datos generales (p.e. media y desviacin estndar), as como a comparar estos resultados segn el tratamiento, el periodo (fase de ingreso), y la secuencia (grupo que primero recibi el preparado T y luego R, con el grupo en que se invirti este orden). En un ensayo clnico habitualmente basta con realizar un anlisis de varianza (ANOVA) y si se obtienen diferencias significativas se concluye que existe una diferencia entre los grupos comparados, pero en los ensayos de bioequivalencia se considera como criterio de bioequivalencia el intervalo de confianza al 90% al comparar T con R, que no debe superar el lmite del 20%. Esto se debe a que mientras que el ANOVA establece las diferencias entre las medias de los parmetros estudiados, el intervalo de confianza permite cuantificar mejor la variabilidad entre los mismos. Los datos de AUC y Cmax, que son variables continuas, se comparan habitualmente mediante el anlisis paramtrico de varianza (ANOVA), y slo en el caso de que se obtengan cono este mtodo diferencias entre los periodos (efecto periodo) o entre las secuencias (efecto secuencia) se debe realizar un anlisis ni paramtrico, para anular la influencia de los resultados.

Para el caso de la Tmax, ya que es una variable discontinua, pues slo se extraen muestras a unos determinados tiempos, se emplea un anlisis no paramtrico. El intervalo de confianza al 90% de estos parmetros se obtiene a partir de las razones entre los resultados del preparado T y los del preparado R para los diferentes voluntarios.

Efecto periodo
Cuando en el anlisis estadstico de los datos aparece una diferencia significativa en los parmetros cinticos entre los tratamientos de la primera administracin respecto a los de la segunda (periodo 1 vs. periodo 2) puede ser debida a varias causas: 1. El periodo de lavado no ha sido suficiente y al administrar el segundo tratamiento no se ha eliminado en su totalidad el primero. En este caso, o bien AUC o bien Cmax sera ms elevado en el periodo 2 que en el periodo 1. 2. Presencia de fenmenos de induccin o inhibicin metablica. 3. Existencia de algn factor externo que acte de manera diferente en los dos periodos, por ejemplo, la temperatura. 4. Por ltimo, la aparicin de un efecto periodo puede ser debida a alguna modificacin en las condiciones de administracin, manejo de las muestras, etc.

Efecto secuencia
En este caso existe una diferencia estadsticamente significativa entre los parmetros cinticos obtenidos a partir de los voluntarios que primero tomaron el producto T y luego el R, y los voluntarios que siguieron el orden inverso, inicialmente R y finalmente T. El efecto secuencia puede a su vez deberse a los siguientes factores: 1. Defectos en la seleccin aleatoria de los individuos para las dos secuencias. 2. Diferencias farmacocinticas o farmacodinmicas entre los dos preparados que conduzcan a modificaciones en el segundo periodo de ingreso.

Criterios de bioequivalencia
Las recomendaciones de la FDA y e la Unin Europea para considerar dos preparados como bioequivalentes, suponen el establecimiento previo de una diferencia entre ambos preparados, en trminos de AUC, Cmax y Tmax, que pueda asumirse

como clnicamente relevante. La FDA recomienda que, salvo en casos esplcitamente determinados, se establezca como criterio de bioequivalencia que los intervalos de confianza estndar de a formulacin T con respecto la R se encuentren dentro del 20% (80-120% para los datos no transformados y 80-125% para los datos con transformacin logartmica), pudindose ampliar este intervalo por causas estadsticas (notable asimetra de los valores promedio de los parmetros) o clnicas (gran variabilidad interindividual o amplio margen teraputico) En los casos de frmacos con gran variabilidad se acepta ampliar intervalos de confianza de Cmax a 70%-143%. Con respecto a los resultados de Tmax, se puede decir que son menos vinculantes que AUC y Cmax a la hora de concluir si existe o no bioequivalencia, ya que mientras que para algunos frmacos con los que se busca una accin rpida (p.e. antianginosos) este parmetro si tiene especial importancia, para otros (p.e. hipolimeantes) su inters es relativo.

Ejemplo
Se tomaron los resultados del estudio realizado por Normon con Amoxicilina Comprimidos que se compar con Clamoxyl, especialidad de referencia, en la misma forma farmacutica. En figura siguiente se muestra las curvas de concentraciones de ambas formulaciones en el tiempo.

Tal y como se puede apreciar, ambas curvas se superponen y sugieren la existencia de bioequivalencia, hecho que se puede valorara constatando los datos de la siguiente tabla, en que los intervalos de confianza del 90% se sitan dentro de los 80-125% establecidos para los parmetros farmacocinticos ms relevantes.

IC estndar 90% (test/ref.)

Ln AUC 0- Ln AUC 0-t 98,87 - 111,61 101,67 - 115,57

Ln Cmax Tmax* * Test no paramtrico de Hauschke

99,52 - 115,38 100 - 143,8

As pues se puede concluir que ambos preparados son bioequivalentes y por tanto intercambiables.

La seguridad y tolerancia
Un objetivo secundario de los estudios de bioequivalencia es el de evaluar y comparar la seguridad de ambos preparados. Para la valoracin de la tolerancia de un frmaco, se registran y describen temporalmente todos los efectos adversos comunicados espontneamente por los voluntarios. Adems es recomendable que al inicio de cada visita y coincidiendo con la administracin del frmaco y con cada una de las extracciones de sangre se pregunte sobre la posible aparicin de efectos adversos. Para valorar la causalidad de un evento adverso se siguen una serie de criterios o algoritmos preestablecidos, atendiendo a la relacin temporal, la farmacologa del producto, el conocimiento previo de la reaccin, la existencia de causa alternativa, la desaparicin al suspender el tratamiento y la reaparicin con la reexposicin del frmaco. La valoracin de la intensidad de la reaccin adversa se hace tambin segn una escala arbitraria, definida previamente de tres grados (leve, moderada, grave). Cualquier acontecimiento adverso grave debera ponerse en inmediato conocimiento del monitor del ensayo, el Comit de tica y las autoridades ministeriales. Es tambin importante en este caso conocer las caractersticas de los productos estudiados con el fin de elaborar el protocolo del ensayo. Por ejemplo, los ensayos clnicos con algunos frmacos que se asocian a importantes y frecuentes efectos adversos, como los antineoplsticos, los sujetos participantes deberan ser enfermos que requirieran este tipo de productos, ya que su administracin a voluntarios sanos supone un riesgo indebido. Aunque cada frmaco se asocia con unos determinados efectos adversos, por lo general se debe hacer un control de seguridad de cada uno de los participantes del estudio para evitar que puedan surgir complicaciones. Dentro de los parmetros de seguridad se incluyen los parmetros clnicos, que comprenden historia clnica, exploracin fsica, toma de constantes, ECG, y los parmetros analticos, con hemograma, bioqumica, tiempo de protrombina y anlisis urinario, prueba de embarazo, serologa para algunas enfermedades infecciosas (hepatitis B y V, VIH).

Consideraciones ticas

Con el fin de proteger a los sujetos expuestos a un ensayo clnico, los ensayos de bioequivalencia deben seguir al igual que otro tipo de estudios clnicos las recomendaciones ticas internacionales (Declaracin de Helsinki y sus revisiones), y la legislacin espaola en materia de Ensayos Clnicos en seres humanos. Asimismo, el protocolo de los ensayos deben ser revisados y aprobados por el Comit de tica en la Investigacin Clnica (CEIC) correspondientes a los centros en los que se van a realizar. Antes de participar en el ensayo, los voluntarios deben dar su consentimiento por escrito tras ser informados de forma verbal y por escrito. Finalmente, la empresa promotora debe asegurar a todos los participantes por si pudiera surgir algn acontecimiento adverso. Se debe decir a este respecto que como los estudios de bioequivalencia se realizan con frmacos ya conocidos, es raro que surjan problemas graves durante su realizacin.