INTRODUCCIÓN Y FISIOPATOLOGÍA DE LA ANGINA.

La cardiopatía isquémica es una de las enfermedades cardiovasculares más

comunes en los países desarrollados, y la angina de pecho es la afección más
común que involucra isquemia tisular en la que se usan fármacos vasodilatadores.
El nombre angina de pecho denota dolor en el pecho causado por la acumulación
de metabolitos que resultan de la isquemia del miocardio.

Con mucho, la causa más común de angina de pecho es la obstrucción ateromatosa

de los grandes vasos coronario El flujo sanguíneo inadecuado en presencia de la
CAD produce la angina de esfuerzo, también conocida como angina clásica. El
diagnóstico generalmente se hace con base en la historia y las pruebas de estrés.
Sin embargo, el espasmo transitorio de porciones localizadas de estos vasos,
generalmente asociado con ateromas subyacentes, también puede causar isquemia
y dolor del miocardio significa (angina vasoespástica o variante). La angina
vasoespástica también se conoce como angina de Prinzmetal. El diagnóstico se
hace con base en la historia. La causa principal de la angina de pecho es un
desequilibrio entre el requerimiento de oxígeno del corazón y el oxígeno que se le
suministra a través de los vasos coronarios. En la angina de esfuerzo, el
desequilibrio se produce cuando aumenta el requerimiento de oxígeno del
miocardio, especialmente durante el ejercicio, y el flujo sanguíneo coronario no
aumenta proporcionalmente. La isquemia resultante, con acumulación de
metabolitos ácidos, generalmente provoca dolor. De hecho, la reserva del flujo
coronario se altera con frecuencia en tales pacientes debido a la disfunción
endotelial, que da como resultado una vasodilatación alterada. Como resultado, la
isquemia puede incluso ocurrir a un nivel más bajo de demanda de oxígeno del
miocardio. En algunos individuos, la isquemia no siempre va acompañada de dolor,
lo que provoca una isquemia “silenciosa” o “ambulatoria”. En la angina variante, el
suministro de oxígeno disminuye como resultado del vasoespasmo coronario
reversible, que también causa isquemia y dolor. La angina inestable, un síndrome
coronario agudo, se dice que está presente cuando los episodios de angina ocurren
en reposo y hay un aumento en la gravedad, frecuencia y duración del dolor en el
pecho en pacientes con angina previamente estable. La angina inestable es
causada por episodios de aumento de la resistencia arterial coronaria epicárdica o
por pequeños coágulos de plaquetas que se producen cerca de una placa
aterosclerótica. En la mayoría de los casos, la formación de trombos lábiles
parcialmente oclusivos en el sitio de una placa fisurada o ulcerada es el mecanismo
para la reducción del flujo.

FISIOPATOLOGÍA DE LA ANGINA

Determinantes de la demanda de oxígeno del miocardio

Los efectos de la presión arterial y la presión venosa están mediados por sus
efectos sobre el estrés de la pared del miocardio. Como consecuencia de su
actividad continua, las necesidades de oxígeno del corazón son relativamente altas
y extrae aproximadamente 75% del oxígeno disponible incluso en ausencia de
estrés. El requerimiento de oxígeno del miocardio aumenta cuando hay un
incremento en la frecuencia cardiaca, la contractilidad, la presión arterial o el
volumen ventricular. Estas alteraciones hemodinámicas ocurren durante el ejercicio
físico y la descarga simpática, que a menudo precipitan la angina de pecho en
pacientes con enfermedad coronaria obstructiva. Los medicamentos que reducen el
tamaño, la frecuencia o la fuerza cardiaca reducen la demanda cardiaca de oxígeno.
Por tanto, los vasodilatadores, los bloqueadores beta y los bloqueadores de calcio
tienen beneficios predecibles en la angina. Un componente pequeño y tardío de la
corriente de sodio ayuda a mantener la meseta larga y prolongar la corriente de
calcio de los potenciales de acción del miocardio. Los medicamentos que bloquean
esta corriente tardía de sodio pueden reducir indirectamente la afluencia de calcio y,
en consecuencia, disminuir la fuerza contráctil cardiaca. El corazón favorece la
utilización de los ácidos grasos como sustrato para la producción de energía. Sin
embargo, la oxidación de los ácidos grasos requiere más oxígeno por unidad de
ATP generado que la oxidación de los carbohidratos. Por tanto, los medicamentos
que cambian el metabolismo del miocardio hacia un mayor uso de la glucosa
(inhibidores de la oxidación de los ácidos grasos), al menos en teoría, pueden
reducir la demanda de oxígeno sin alterar la hemodinámica.

Determinantes del flujo sanguíneo coronario y del suministro de oxígeno en el

miocardio
En el corazón normal, la mayor demanda de oxígeno se compensa al aumentar el
flujo sanguíneo coronario. Debido a que el flujo coronario cae a casi cero durante la
sístole, el flujo sanguíneo coronario está directamente relacionado con la presión
diastólica aórtica y la duración de la diástole. Por tanto, la duración de la diástole se
convierte en un factor limitante para la perfusión miocárdica durante la taquicardia.
El flujo sanguíneo coronario es inversamente proporcional a la resistencia vascular
coronaria. La resistencia está determinada principalmente por factores intrínsecos,
incluidos los productos metabólicos y la actividad autónoma, y puede modificarse en
los vasos coronarios normales por diversos agentes farmacológicos. Se ha
demostrado que el daño al endotelio de los vasos coronarios altera su capacidad de
dilatación y aumenta la resistencia vascular coronaria

Determinantes del tono vascular

El tono arteriolar y el venoso periférico (tensión del músculo liso) desempeñan un

papel en la determinación del estrés de la pared del miocardio . El tono arteriolar
controla directamente la resistencia vascular periférica y, por tanto, la presión
arterial. En la sístole, la presión intraventricular debe superar la presión aórtica para
expulsar sangre; la presión arterial determina así, de una manera importante, el
estrés sistólico de la pared ventricular izquierda. El tono venoso determina la
capacidad de la circulación venosa y controla la cantidad de sangre secuestrada en
el sistema venoso en comparación con la cantidad que se devuelve al corazón. De
este modo, el tono venoso determina el estrés distólico de la pared del ventrículo
derecho.

FARMACOLOGIA BASICA DE LOS MEDICAMENTOS UTILIZADOS PARA

TRATAR LA ANGINA

Acción farmacológica de la angina

Los tres grupos farmacológicos utilizados tradicionalmente en la angina (nitratos

orgánicos, bloqueadores de los canales de calcio y bloqueadores beta) disminuyen
el requerimiento de oxígeno miocárdico disminuyendo uno o mas de los principales
determinantes de la demanda de oxígeno (tamaño del corazón, frecuencia cardiaca,
presión arterial y contractilidad). En algunos pacientes, los nitratos y los
bloqueadores de los canales de calcio pueden causar una redistribución del flujo
coronario y aumentar el suministro de oxígeno al tejido isquémico.

NITRATOS Y NITRICOS

QUIMICA

Se sabe que las dietas ricas en nitratos inorgánicos tienen una pequeña acción para
reducir la presión arterial, pero que no tienen ningún valor para la angina. Los
agentes útiles en la angina son simples esteres orgánicos de ácido nítrico y nitrosos
de polialcoholes. La nitroglicerina puede considerarse el prototipo del grupo y se
ha usado en las condiciones cardiovasculares por más de 160 años. Aunque la
nitroglicerina se usa en la fabricación dinamita, las formulaciones utilizadas en
medicina no son explosivas. La forma convencional de la tableta sublingual de
nitroglicerina puede perder potencial cuando se almacena como resultado de la
volatilización y la absorción a las superficies plásticas. Por tanto, debe mantenerse
en recipientes de vidrio bien cerrados. La nitroglicerina no es sensible a la luz.

Todos los agentes terapéuticamente activos en el grupo nitrato parecen tener

idénticos mecanismos de acción y toxicados similares aun que el desarrollo de la
tolerancia puede variar. Por lo que lo factores farmacocinéticos rigen la elección del
agente y el modo de terapia cuando se usan los nitratos.

FARMACOCINETICA

El hígado tiene una reductasa de nitrato orgánico de alta capacidad para eliminar los
grupos nitratos de forma gradual de la molécula madre y finalmente inactiva el
fármaco. Por tanto, la biodisponibilidad oral de los nitratos organicos tradicionales
(p. eje., nitroglicerina y dinitrato de isosorbida) es baja (típicamente <10-20%).
Por esta razón, la ruta sublingual, que evita el efecto del primer paso, se prefiere
para alcanzar rápidamente un nivel terapéutico en sangre. Tanto la nitroglicerina
como el nitrato de isosorbida se absorben eficientemente por vía sublingual y
alcanzan niveles terapéuticos en sangre en pocos minutos. Sin embargo, la dosis
total administrada por esta vía debe estar limitada para evitar un efecto excesivo; de
esta forma, la duración total del efecto es breve (15-30 minutos). Cuando se
necesita una acción de duración mucho más larga. Se pueden administrar
preparaciones orales que contengan una cantidad de fármaco suficiente para
producir niveles sanguíneos sistemáticos sostenidos del fármaco original mas los
metabolitos activos. El tetranitrato de pentaeritritol (PETN, pentacrythritol
tetranitrate) es otro nitrato orgánico que se promueve para uso oral como un nitrato
de “acción prolongada” (>6 horas). Otras vías de administración disponibles para la
nitroglicerina incluyen la absorción transdérmica y bucal de preparaciones de
liberación lenta 8descrita a continuación)

El nitrito de amilo y los nitritos relacionados son líquidos altamente volátiles. El

nitrito de amilo esta disponible en ampollas de vidrio frágil empacadas con una
cubierta protectora de tela. La ampolla se puede aplastar con los dedos, lo que se
produce una liberación rápida de los vapores inhalables a través de la cubierta de la
tela. La vía de inhalación proporciona una absorción muy rápida y, al igual que la vía
sublingual, evita el efecto del primer paso hepático. Debido a su olor desagradable y
la duración de la acción extremadamente corta, el nitrito de amilo ahora esta
absoluto para la angina de pecho.

Una vez absorbidos, los compuestos orgánicos de nitrato inalterados tienen

semivida de solo 2-8 minutos. Los metabolitos parcialmente desnitrados tienen
semivida mucho mas larga (hasta 3 horas). De los metabolitos de la nitroglicerina
(dos dinitroglicerinas y dos formas mononitro), el derivado 1,2- dinitro tiene una
eficacia vasodilatadora significativa y probablemente proporciona la mayor parte del
efecto terapéutico de la nitroglicerina administrada por vía oral. El metabolito 5-
mononitrato del dinitrato de isosorbida es un metabolito activo de este último
fármaco y está disponible para uso oral como mononitrato de isosorbida. Tiene
100% de biodisponibilidad.

La excreción, principalmente en forma de derivados glucurònitados de los

metabolitos desnitrados, se produce principalmente a través del riñón.

FARMACODINAMICA

A. MECANISMO DE ACCION EN EL MUSCULO LISO

Después de más de un siglo de estudio, el mecanismo de acción de la nitroglicerina

aun no se conoce por completo. Existe un acuerdo general de que el fármaco debe
ser bioactivado con la liberación de oxido nítrico. A diferencia del nitroprusiato y
algunos otros donantes directos del oxido nítrico, la activación de la nitroglicerina
requiere acción enzimática. La nitroglicerina puede ser desnitrada por la enzima
glutatión s-trasferasa en el musculo liso y otras células. Una enzima mitocondrial, la
isoforma 2 del aldehído deshidrogenasa (ALDH2, aldehyde dehy-drogenase isoform
2) y posiblemente la isoforma 3 (ALDH3), parece ser clave en la activación y
liberación de oxido nítrico a partir de la nitroglicerina y el tetranitrato de pentaeritriol.
Diferentes enzimas pueden estar involucradas en la des nitración del dinitrato de
isosorbida y mononitrato. Se libera el ion nitrito libre, que luego se convierte en
óxido nítrico. El óxido nítrico (probablemente formando complej0o con la cisteína) se
combina con el grupo hemo de la guanilil ciclasa soluble, activando esa enzima y
causando un aumento en el cGMP. Como se muestra en la fig 12-2, la formación del
cGMP representa un primer paso hacia la relajación del musculo liso. También
puede estar involucrada la producción de prostaglandina E o prostaglandina (PGL2,
prostacyclin) y la hiperpolarización de la membrana. No hay evidencia de que los
receptores autonómicos estén involucrados en la respuesta primaria al nitrato. Sin
embargo, las respuestas reflejas autonómicas, producidas cuando se administran
dosis hipotensivas, son comunes. Como se describen en el siguiente texto, la
tolerancia es una consideración importante en el uso de los nitratos. Aunque la
tolerancia puede ser causada en …te por una disminución en los grupos sulfhídrico
tisulares por ejemplo, en la cisteína, la tolerancia puede evitarse o revertirse solo
parcialmente con un agente de regeneración del sulfhidrilo. El aumento de la
generación de radicales libres de oxigeno durante la terapia con nitrato puede ser
otro mecanismo importante de tolerancia. La evidencia reciente sugiere que la
disponibilidad disminuida del péptido relacionado con el gen de la calcitonina
(CGRP… un vasodilatador potente) también se asocia con la tolerancia al nitrato.

El nicorandil y varios otros agentes antianginosos no disponibles en Estados

Unidos parece combinar la actividad de la liberación de oxido nítrico con una acción
directa de apertura del canal de potasio, proporcionando así un mecanismo
adicional para su vasodilatación.

B. EFECTOS SOBRE EL SISTEMA DE ORGANOS

La nitroglicerina relaja todos los tipos de músculos lisos, independientemente de la
causa del tono muscular preexistente fig. 12-3. Prácticamente no tiene un rfrcto9
directo sobre el musculo cardiaco o esquelético.

1. MUSCULO LISO VASCULAR: todos los segmentos del sistema vascular

desde las arterias grandes a las venas grandes se relajan en respuesta a la
nitroglicerina. La mayoría de las evidencias sugieren un gradiente de
respuesta, con venas que responden a las concentraciones mas bajas y
arterias a las mas elevadas. Las arterias coronarias pericárdicas son
sensibles, pero los ateromas concéntricos pueden evitar una dilatación
significativa. Por otro lado, las lesiones excéntricas permiten un aumento en
el flujo cuando los nitratos relajan el musculo liso del lado alejado de la lesión.
Las arteriolas y los esfínteres precapilares están menos dilatados, en parte
debido a las respuestas reflejas y en parte debido a que diferentes vasos
varían en su capacidad de liberar el óxido nitrico del fármaco.
Un resultado primario directo de una dosis efectiva de nitroglicerina es la
relajación marcada de las venas con una mayor capacidad venosa y una
menor precarga ventricular. Las presiones vasculares pulmonares y el
tamaño del corazón se reducen significativamente. En ausencia de la
insuficiencia cardiaca, el gasto cardiaco se reduce. Debido a que la
capacitancia venosa aumentada, la hipotensión, puede ser marcada y puede
producirse un síncope. La acción de las grandes arterias coronarias
epicàrdiacas pueden mejorar el suministro de oxigeno en presencia de
ateromas excéntricos o vasos colaterales. Las pulsaciones de la arteria
temporal y el dolor de cabeza palpitante asociado con las pulsaciones de la
arteria meninge son efectos comunes de la nitroglicerina y el nitrito de amilo.
En la insuficiencia cardiaca, la precarga suele ser anormalmente alta, los
nitratos y otros vasodilatadores, al reducir la precarga, pueden tener un
efecto beneficioso sobre el gasto cardiaco con esta condición (vea cap 13).
Los efectos indirectos de la nitroglicerina consisten en las respuestas
compensatorias provocadas por los barorreceptores y los mecanismos
hormonales que responden a la disminución de la presión arterial (vea fig 6-
7); esto a menudo resulta en taquicardia y aumento de la contractilidad
cardiaca. La retención de sal y agua también pueden ser importante,
 especialmente con …tos de acción intermedia y larga. Estas respuestas
compensatorias contribuyen al desarrollo de la tolerancia.
En sujetos normales sin enfermedad coronaria, la nitroglicerina puede inducir
un aumento significativo, aunque transitorio, en el flujo sanguíneo coronario
total. Por el contrario, no hay evidencia de que el flujo coronario total aumente
en pacientes con angina de pecho debido a la enfermedad coronaria
obstructiva aterosclerótica. Sin embargo, algunos estudios sugieren que la
redistribución del flujo coronario de las regiones normales a las isquémicas
puede desempeñar un papel en el efecto terapéutico de la nitroglicerina. La
nitroglicerina también ejerce un efecto inotrópico negativo débil en el corazón
a través del oxido nítrico.
2. OTROS ORGANOS MUSCULARES LISOS: la relajación del musculo liso de
los bronquios, el tracto gastrointestinal (incluido el sistema biliar) y el tracto
genitourinario se ha demostrado de forma experimental. Debido a su breve
duración, estas acciones de los nitratos rara vez tiene ningún valor clínico.
Durante las últimas décadas, el uso del nitrilo de amilo y nitrito de isobutilo
(no nitratos) por inhalación como drogas recreativas (potenciadoras del sexo)
se ha vuelto popular entre algunos segmentos de la población. Los nitritos
liberan fácilmente el óxido nítrico en el tejido eréctil y el musculo liso vascular
y activan la guanilil ciclasa. El aumento resultante del cGMP provoca la
desfosforilación de las cadenas ligeras de miosina y la relajación fig 12-2, lo
que mejora la erección. Este acercamiento farmacológico a la disfunción
eréctil se discute en el recuadro: “fármacos utilizados en el tratamiento de la
disfunción eréctil”.
3. ACCION SOBRE LAS PLAQUETAS: el óxido nítrico liberado de la
nitroglicerina estimula la guanilil ciclasa en las plaquetas y en el musculo liso.
El aumento del cGMP que resulta es responsable de una disminución en la
agregación plaquetaria. Desafortunadamente, ensayos prospectivos recientes
han establecido que no hay beneficios de supervivencia cuando se usa la
nitroglicerina en el infarto agudo del miocardio. En contraste, la nitroglicerina
intravenosa puede ser valiosa en la angina inestable, en parte a través de su
acción sobre las plaquetas.
4. OTROS EFECTOS: el ion nitrito (no el nitrato) reacciona con la hemoglobina
(que contiene hierro ferroso) para producir metahemoglobina (que contiene
 hierro férrico). Debido a que la metahemoglobina tiene una muy baja afinidad
por el oxígeno, grandes dosis de nitritos pueden provocar la pseudocianosis,
la hipoxia tisular y la muerte. Afortunadamente, el nivel plasmático nitrito
resultante de incluso grandes dosis de nitratos orgánicos e inorgánicos es
demasiado bajo para causar una metahemoglobina significativa en adultos.
En los lactantes, la microbiota intestinal es capaz de convertir cantidades
importantes de nitrato inorgánico por ejemplo el agua de pozo, en ion nitrito.
Además, el nitrito de sodio se usa como agente de curado para carnes, por
ejemplo, carne en conserva. Por tanto, puede ocurrir una exposición
inadvertida a grandes cantidades de ion nítrico y pueden producir toxicidad
grave.
Se ha descubierto una aplicación terapéutica de este efecto toxico del nitrito.
L intoxicación por cianuro resulta de la compleción del citocromo férrico por el
ion CN-. La metahemoglobina de hierro tiene una afinidad muy alta por el
CN-, por tanto, la administración del nitrito de sodio (NaNO2) poco después
de la exposición al cianuro genera el citocromo activo. La Ciano
metahemoglobina producida puede desintoxicarse aún más mediante las
administración intravenosa de tiosulfato de sodio (NaS2O3); esto da como
resultado la formación del ion tiocinato(SCN-), un ion menos toxico que se
excreta fácilmente. La metahemoglobinemia, si es excesiva, puede tratarse
administrando azul de metileno por vía intravenosa.
Este antídoto contra el envenenamiento por cianuro (nitrito de amilo inhalado
mas nitrito de sodio intravenoso, seguido de tiocinato de sodio intravenoso y,
es necesario, azul de metileno) = ahora esta siendo reemplazado por
hidroxocobalamina, una forma de vitamina B12, que también tiene una gran
afinidad por el cianuro y se combina con el para generar otra forma de
vitamina B12.

OTROS VASODILATADORES

El nombre angina de pecho denota dolor en el pecho causado por la acumulación

de metabolitos que resultan de la isquemia del miocardio. Los nitratos orgánicos, por
ejemplo, la nitroglicerina, son la base de la terapia para el alivio inmediato de la
angina de pecho. Otro grupo de vasodilatadores, los bloqueadores del canal de
calcio, también son importantes, especialmente para la profilaxis, y los bloqueadores
beta, que no son vasodilatadores, también son útiles en la profilaxis. Varios
fármacos más recientes están disponibles, incluidos los medicamentos que alteran
las corrientes de iones del miocardio y los inhibidores selectivos de la frecuencia
cardiaca.

El nicorandil es un éster de nitrato de nicotinamida que tiene propiedades

vasodilatadoras en las arterias coronarias normales, pero efectos más complejos en

los pacientes con angina los vasodilatadores, los bloqueadores beta y los

bloqueadores de calcio tienen beneficios predecibles en la angina. Un componente
pequeño y tardío de la corriente de sodio ayuda a mantener la meseta larga y
prolongar la corriente de calcio de los potenciales de acción del miocardio. Los
medicamentos que bloquean esta corriente tardía de sodio pueden reducir
indirectamente la afluencia de calcio y, en consecuencia, disminuir la fuerza
contráctil cardiaca.

FÁRMACOS ANTAGONISTAS DEL CONDUCTO DE CALCIO

El verapamilo, el primer miembro clínicamente útil de este grupo, fue el resultado de

los intentos de sintetizar análogos más activos de la papaverina, un alcaloide
vasodilatador que se encuentra en la adormidera.

La nifedipina es el prototipo de la familia de los bloqueadores dihidropiridínicos de

los canales de calcio; se han investigado docenas de moléculas en esta familia, y
varias están actualmente aprobadas en Estados Unidos para la angina, la
hipertensión y otras indicaciones.

Farmacodinámica

A. Mecanismo de acción El tipo L, regulado por el voltaje, es el tipo dominante

de canal de calcio en el músculo cardiaco y liso, y se sabe que contiene
varios receptores de fármacos. Está formado por las subunidades α1 (la
subunidad más grande, formadora de poros), α2, β, γ y δ. Se han reconocido
cuatro variantes de subunidades α1. Se ha demostrado que la nifedipina y
otras dihidropiridinas se unen a un sitio en la subunidad α1, mientras que el
verapamilo y el diltiazem parecen unirse a receptores estrechamente
relacionados, pero no idénticos en otra región de la misma subunidad

La nifedipina tiene cierta eficacia en el trabajo de parto prematuro, pero es más

tóxica y no tan efectiva como el atosiban, un antagonista de la oxitocina que está en
investigación

La nifedipina no disminuye la conducción auriculoventricular y, por tanto, puede

usarse con más seguridad que el verapamilo o el diltiazem en presencia de
anomalías de la conducción auriculoventricular. Una combinación del verapamilo o
el diltiazem con los bloqueadores beta puede producir bloqueo auriculoventricular y
depresión de la función ventricular. En presencia de la insuficiencia cardiaca
manifiesta, todos los bloqueadores de los canales de calcio pueden causar un
empeoramiento adicional del fallo como resultado de su efecto inotrópico negativo.

El verapamilo y el diltiazem parecen producir menos hipotensión y pueden tolerarse

mejor en estas circunstancias. En los pacientes con antecedentes de taquicardia
auricular, aleteo y fibrilación, el verapamilo y el diltiazem brindan una clara ventaja
debido a sus efectos antiarrítmicos. En el paciente que recibe digitales, el
verapamilo debe usarse con precaución, ya que puede aumentar los niveles de
digoxina en sangre a través de una interacción farmacocinética. Aunque aumentos
en la sangre del nivel de digoxina también se han demostrado con el diltiazem y la
nifedipina, tales interacciones son menos consistentes que con el verapamilo. En los
pacientes con angina inestable, los bloqueadores de los canales de calcio de acción
inmediata y de liberación inmediata pueden aumentar el riesgo de eventos cardiacos
adversos y, por tanto, están contraindicados (véase toxicidad, arriba). Sin embargo,
en pacientes con infarto de miocardio sin onda Q, el diltiazem puede disminuir la
frecuencia de la angina posinfarto y se puede utilizar.

Los efectos tóxicos más importantes reportados para los bloqueadores de los
canales de calcio son extensiones directas de su acción terapéutica. La inhibición
excesiva de la afluencia de calcio puede causar depresión cardiaca grave, que
incluye bradicardia, bloqueo auriculoventricular, paro cardiaco e insuficiencia
cardiaca. El estreñimiento es particularmente común con el verapamilo.

BLOQUEADORES BETA

Aunque no son vasodilatadores (a excepción del carvedilol y el ne- bivolol), los

fármacos bloqueadores beta son:

 extremadamente útiles en el tratamiento de la angina de esfuerzo

 Y se consideran fármacos de primera línea en la angina de esfuerzo crónica.
Los efectos beneficiosos de los agentes bloqueadores beta están relacionados con
sus efectos hemodinámicos (disminución de la frecuencia cardiaca, la presión
arterial y la contractilidad) que disminuyen los requerimientos de oxígeno del
miocardio en reposo y durante el ejercicio. La frecuencia cardiaca más baja también
se asocia con un aumento en el tiempo de perfusión diastólica que puede aumentar
la perfusión coronaria. Sin embargo, la reducción de la frecuencia cardiaca y la
presión arterial, y en consecuencia, la disminución del consumo de oxígeno en el
miocardio, parecen ser los mecanismos más importantes para el alivio de la angina
y la tolerancia mejorada al ejercicio.

Los bloqueadores beta también pueden ser valiosos en el tratamiento de la

isquemia silenciosa o ambulatoria. Debido a que esta condición no causa dolor,
generalmente se detecta por la aparición de signos electrocardiográficos típicos de
isquemia. La cantidad total de “tiempo de isquemia” por día se reduce mediante la
terapia a largo plazo con una bloqueadora beta. Los bloqueadores beta disminuyen
la mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardiaca o infarto de miocardio
reciente, mejoran la supervivencia y previenen el accidente cerebrovascular en
pacientes con hipertensión. Los ensayos aleatorizados en pacientes con angina
estable han mostrado mejores resultados y mejoría sintomática con los
bloqueadores beta en comparación con los bloqueadores de los canales de calcio.

Los efectos indeseables de los agentes bloqueadores beta en la angina incluyen

 Un aumento en el volumen telediastólico

 y un aumento en el tiempo de eyección,
Ambos tienden a aumentar el requerimiento de oxígeno del miocardio. Estos efectos
deletéreos de los agentes bloqueadores beta pueden equilibrarse mediante el uso
concomitante de nitratos como se describe a continuación.

Las contraindicaciones para el uso de los bloqueadores beta son

1. El asma y otras afecciones broncoespásticas

2. La bradicardia severa
3. El bloqueo auriculoventricula
4. El síndrome de taquicardia-bradicardia
5. Y la insuficiencia ventricular izquierda grave e inestable.
Las posibles complicaciones incluyen la fatiga, la tolerancia al ejercicio alterada, el
insomnio, los sueños desagradables, el empeoramiento de la claudicación y la
disfunción eréctil.

NUEVOS FÁRMACOS ANTIANGINOSOS.

Debido a la alta prevalencia de la angina, se buscan activamente nuevos
medicamentos para su tratamiento. Algunos de los fármacos o grupos de farmacos
actualmente bajo investigacion se enumeran en el cuadro 12-6.
La ranolazina parece actuar al reducir una corriente de sodio tardia (INa) que
facilita la entrada de calcio a traves del intercambiador de sodio-calcio (vease
capitulo 13). La reduccion en la concentración de calcio intracelular que resulta de la
ranolazina reduce la tension diastolica, la contractilidad cardiaca y el trabajo. La
ranolazina esta aprobada para su uso en la angina en Estados Unidos. Varios
estudios demuestran su efectividad en la angina estable, pero no reduce la
incidencia de muerte en los sindromes coronarios agudos. La ranolazina prolonga el
intervalo QT en pacientes con enfermedad arterial coronaria (pero la acorta en
pacientes con síndrome de QT largo, LQT3). No se ha asociado con la arritmia
torsade des pointes (torcida de puntas) y puede inhibir el metabolismo de
la digoxina y la simvastatina. Ciertos moduladores metabolicos (p. ej.,
trimetazidina) se conocen como inhibidores pFOX porque inhiben parcialmente la
via de oxidacion de los acidos grasos en el miocardio. Debido a que el metabolismo
cambia a la oxidacion de los acidos grasos en el miocardio isquemico, aumenta el
requerimiento de oxigeno por unidad de ATP producido. La inhibicion parcial de la
enzima requerida para la oxidacion de los acidos grasos (3-cetoacil-tiolasa de
cadena larga, LC-3KAT, long-chain 3-ketoacyl thiolase) parece mejorar el estado
metabolico del tejido isquemico (la ranolazina se asigno inicialmente a este grupo de
agentes, pero carece de esta acción en concentraciones clinicamente relevantes).
La trimetazidina inhibe la LC-3KAT en concentraciones alcanzables y ha
demostrado eficacia en la angina estable. Sin embargo, no esta aprobada para su
uso en Estados Unidos.
Se descubrio que la perexilina beneficia a algunos pacientes con angina hace
decadas, pero fue abandonada debido a los informes de hepatotoxicidad y
neuropatia periferica. Sin embargo, los estudios farmacocineticos sugirieron que la
toxicidad se debia al aclaramiento variable del farmaco, con concentraciones
plasmáticas extremadamente altas en pacientes con una actividad CYP2D6
deficiente. Este farmaco puede cambiar el metabolismo del miocardio de la
oxidacion de los acidos grasos a una oxidacion mas eficiente de la glucosa (en
comparacion con la trimetazidina). Debido a que no involucra la vasodilatacion,
puede ser util en pacientes refractarios al tratamiento medico ordinario si la
concentracion plasmática se controla cuidadosamente. La perexilina esta aprobada
actualmente en solo unos pocos paises (no en Estados Unidos). Los llamados
fármacos bradicárdicos, bloqueadores de los canales de sodio relativamente
selectivos (p. ej., ivabradina), reducen la frecuencia cardiaca al inhibir el canal de
sodio activado por la hiperpolarizacion en el nodo sinoauricular. No se han
informado otros efectos hemodinamicos significativos. La ivabradina parece reducir
los ataques de angina con una eficacia similar a la de los bloqueadores de los
canales de calcio y los bloqueadores beta. La falta de efecto sobre el musculo liso
gastrointestinal y bronquial es una ventaja de la ivabradina, y esta aprobada para
uso en angina e insuficiencia cardiaca fuera de Estados Unidos. En este pais esta
aprobada para la insuficiencia cardiaca y se utiliza de forma no especifica para la
angina de pecho en combinacion con bloqueadores beta.
Las Rho cinasas (ROCK) comprenden una familia de enzimas que inhiben la
relajacion vascular y diversas funciones de muchos otros tipos de celulas. La
actividad excesiva de estas enzimas ha sido implicada en el espasmo coronario, la
hipertension pulmonar, la apoptosis y otras afecciones. Por tanto, se han buscado
fármacos dirigidos a la enzima para posibles aplicaciones clinicas. El fasudil es un
inhibidor de Rho cinasa del musculo liso y reduce el vasoespasmo coronario en
animales experimentales. En ensayos clínicos en pacientes con CAD, ha mejorado
el rendimiento en las pruebas de estres. Esta en investigacion en la angina.

El alopurinol representa otro tipo de modificador metabolico. Inhibe la xantina

oxidasa (capitulo 36), una enzima que contribuye al estres oxidativo y la disfuncion
endotelial, ademas de reducir la sintesis de acido urico y su mecanismo de accion
en la gota. Los estudios sugieren que una dosis alta de alopurinol (p. ej., 600
mg/dia) prolonga el tiempo de ejercicio en pacientes con angina aterosclerotica.
El mecanismo es incierto, pero el farmaco parece mejorar la vasodilatacion
dependiente del endotelio. El alopurinol no esta aprobado actualmente para su uso
en la angina de pecho.

FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS FARMACOS PARA TRATAMIENTO DE LA

ANGINA.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS MEDICAMENTOS UTILIZADOS PARA

TRATAR LA ANGINA

La terapia de la enfermedad de las arterias coronarias (CAD, coronary artery

disease) es importante porque la angina y otras manifestaciones de la CAD afectan
severamente la calidad de vida e incluso la vida misma. Se han disenado varios
sistemas de clasificación para calificar la gravedad de la enfermedad basandose en
la limitación de la actividad fisica del paciente y para guiar la terapia (véase
referencia de Goldman). El tratamiento incluye metodos medicos y quirurgicos. La
angina refractaria y los sindromes coronarios agudos se tratan mejor con
revascularizacion fisica, es decir, intervención coronaria percutanea (PCI,
percutaneous coronary intervention), con insercion de estent o injerto de
revascularizacion coronaria (CABG, coronary artery bypass grafting). El estandar de
atencion para el sindrome coronario agudo (ACS, acute coronary syndrome) es el
estent urgente. Sin embargo, la prevencion del ACS y el tratamiento de la angina
cronica se pueden lograr en muchos pacientes con terapia medica. Debido a que la
causa mas comun de la angina es la enfermedad aterosclerotica de las coronarias,
la terapia debe abordar las causas subyacentes de la CAD asi como los sintomas
inmediatos de la angina de pecho. Ademas de reducir la necesidad de terapia
antianginosa se ha demostrado que este tratamiento primario reduce los principales
eventos cardiacos, como el infarto de miocardio. La terapia de primera linea de la
CAD depende de la modificación de los factores de riesgo, como la hipertension
(capitulo 11), la hiperlipidemia (capitulo 35), la obesidad, el tabaquismo y la
depresión clinica. Ademas, los medicamentos antiplaquetarios (vease capitulo 34)
son muy importantes.

La terapia farmacologica especifica para prevenir el infarto del miocardio y la muerte

consiste en los agentes antiplaquetarios (aspirina, bloqueadores del receptor de
ADP, capitulo 34) y los agentes hipolipemiantes, especialmente las estatinas
(capitulo 35). Se ha demostrado que la terapia agresiva con las estatinas reduce la
incidencia y la gravedad de la isquemia en los pacientes durante la prueba de
esfuerzo y la incidencia de eventos cardiacos (incluidos el infarto y la muerte) en los
ensayos clinicos. Los inhibidores de la ACE tambien reducen el riesgo de eventos
cardiacos adversos en pacientes con alto riesgo de CAD, aunque no se ha
demostrado consistentemente que ejerzan efectos antianginosos. En pacientes con
angina inestable e infarto de miocardio sin elevación del segmento ST, se
recomienda una terapia agresiva consistente en colocacion de estent coronario,
farmacos antilipidicos, heparina y antiagregantes plaquetarios. El tratamiento de la
angina establecida y otras manifestaciones de la isquemia miocardica incluye las
medidas correctivas descritas anteriormente, asi como el tratamiento para prevenir o
aliviar los sintomas. El tratamiento de los sintomas se basa en la reduccion de la
demanda de oxigeno del miocardio y en el aumento del flujo sanguíneo coronario al
miocardio potencialmente isquemico para restablecer el equilibrio entre el suministro
y la demanda de oxigeno

del miocardio.
Angina de esfuerzo

Muchos estudios han demostrado que los nitratos, los bloqueadores de los canales
de calcio y los bloqueadores beta aumentan el tiempo hasta el inicio de la angina y
la depresion del ST durante las pruebas en cinta de correr en pacientes con angina
de esfuerzo (figura 12-5). Aunque la tolerancia al ejercicio aumenta, por lo general
no hay cambios en el umbral de la angina, es decir, el producto de la razon de la
presion al cual ocurren los sintomas. Para la terapia de mantenimiento de la angina
estable cronica, se pueden elegir bloqueadores beta, agentes bloqueadores del
canal

de calcio o nitratos de accion prolongada; el medicamento de elección depende de

la respuesta individual del paciente. En pacientes hipertensos, puede ser adecuada
la monoterapia con bloqueadores de los canales de calcio de liberacion lenta o de
accion prolongada o los bloqueadores beta. En pacientes normotensos, los nitratos
de accion prolongada pueden ser adecuados. La combinacion de un bloqueador
beta con un bloqueador de los canales de calcio (p. ej., propranolol con nifedipina) o
dos bloqueadores de los canales de calcio diferentes (p. ej., nifedipina y verapamilo)
ha demostrado ser mas eficaz que los farmacos individuales utilizados solos. Si se
utiliza una dihidropiridina, se debe elegir un agente de accion mas prolongada
(amlodipina o felodipina). Si la respuesta a un solo fármaco es inadecuada, se debe
agregar un medicamento de una clase diferente para maximizar la reduccion
beneficiosa del trabajo cardiaco mientras se minimizan los efectos indeseables
(cuadro 12-7).

Algunos pacientes pueden requerir terapia con los tres grupos de farmacos. La
ranolazina o la ivabradina (uso fuera de indicacion), combinada con los
bloqueadores beta, puede ser efectiva en algunos pacientes refractarios a los
medicamentos tradicionales. La mayoría de los expertos recomiendan la angiografia
coronaria y la revascularización (si no esta contraindicada) en pacientes con angina
cronica estable refractaria al tratamiento medico con tres medicamentos. En el
futuro, agentes como el alopurinol o la perexilina pueden ser utiles en pacientes que
no son candidatos para la revascularizacion.

Angina vasoespática
Los nitratos y los bloqueadores de los canales de calcio, pero no los bloqueadores
beta, son farmacos eficaces para aliviar y prevenir los episodios de isquemia en
pacientes con angina variante. En aproximadamente 70% de los pacientes tratados
con nitratos mas los bloqueadores de los canales de calcio, los ataques de angina
de pecho son completamente abolidos; en otro 20% se observa una marcada
reduccion de la frecuencia de episodios anginosos. La prevención del espasmo de
la arteria coronaria (con o sin lesiones arteriales coronarias ateroscleroticas) es el
mecanismo principal para esta respuesta beneficiosa. Todos los bloqueadores de
los canales de calcio actualmente disponibles parecen ser igualmente efectivos, y la
eleccion de un medicamento en particular deberia depender del paciente. La
revascularizacion quirurgica y la angioplastia no están indicadas en pacientes con
angina variante.

Angina inestable y síndromes coronarios agudos

En pacientes con angina inestable con episodios isquemicos recurrentes en reposo,

la formacion recurrente de trombos no oclusivos ricos en plaquetas es el mecanismo
principal. El tratamiento agresivo indicado es antiagregante plaquetario con una
combinación de aspirina y clopidogrel. La heparina intravenosa o la heparina
subcutanea de bajo peso molecular tambien estan indicadas en la mayoria de los
pacientes. Si se requiere intervencion coronaria percutánea con colocacion de
estent (y la mayoria de los pacientes con ACS son tratados con estent), se deben
agregar inhibidores de la glucoproteina IIb/IIIa como abciximab. Ademas, se debe
considerar el tratamiento con nitroglicerina y bloqueadores beta; en casos
refractarios, para el alivio de la isquemia miocardica, se deben agregar
bloqueadores de los canales de calcio. Tambien se debe iniciar un tratamiento de
reduccion primaria de lipidos y una terapia con el inhibidor de la ACE.

FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS COMPUESTOS UTILIZADOS EN LA

INSUFICIENCIA CARDÍACA.

Digitalis
es el nombre del género de plantas que proporcionan la mayoría de los glucósidos
cardiacos útiles en la medicina, por ejemplo, la digoxina. Estas plantas se conocen
desde hace miles de años, pero se aplicaron erráticamente y con éxito variable
hasta 1785, cuando William Withering, un médico y botánico inglés, publicó una
monografía que describía los efectos clínicos de un extracto de la planta dedalera
púrpura (Digitalis purpurea, principal fuente de estos agentes).

Química
Todos los glucósidos cardiacos, o cardenólidos —de los cuales la digoxina es el
prototipo— combinan un núcleo esteroideo unido a un anillo de lactona en la
posición 17 y una serie de azúcares en el carbono 3 del núcleo. Debido a que
carecen de un grupo con facilidad ionizable, su solubilidad no depende del pH. La
digoxina se obtiene de Digitalis lanata, la dedalera blanca, pero muchas plantas
comunes (p. ej., la adelfa, el lirio de los valles, el algodoncillo y otros) contienen
glucósidos cardiacos con propiedades similares.

Farmacocinética.
La digoxina, el único glicósido cardiaco usado en Estados Unidos, es entre 65-80%
absorbido después de una administración oral. La absorción de otros glucósidos
varía de cero hasta cerca de 100%. Una vez presente en la sangre, todos los
glicósidos cardiacos están ampliamente distribuidos en los tejidos, incluyendo el
sistema nervioso central (SNC)(CNS, central nervous system). La digoxina no es
extensamente metabolizada en humanos, casi dos tercios es excretada sin cambios
en los riñones. Su aclaramiento renal es proporcional al aclaramiento de la
creatinina, y la semivida es de 30 a 40 horas en pacientes con función renal normal.
Las ecuaciones y nomogramas están disponibles para ajustar las dosis de digoxina
en pacientes con insuficiencia renal.
Farmacodinámica
La digoxina tiene múltiples efectos cardiovasculares directos e indirectos, con
consecuencias tanto terapéuticas como tóxicas. Además, tiene efectos indeseables
en el SNC y el intestino. A nivel molecular, todos los glucósidos cardiacos útiles en
la terapia, inhiben Na+ /K+ -ATPasa, el transportador unido a la membrana a
menudo llamado bomba de sodio (véase figura 13-1).
Aunque varias isoformas de esta ATPasa se producen y tienen una sensibilidad
variable a los glucósidos cardiacos, están altamente conservadas en la evolución.
La inhibición de este transportador en la mayor parte del rango de dosis se ha
documentado con amplitud en todos los tejidos estudiados. Es probable que esta
acción inhibidora sea en gran parte responsable del efecto terapéutico (inotropía
positiva) y de una parte importante de la toxicidad del digitalis.
Se han estudiado en el corazón otros efectos a nivel molecular del digitalis y se
analizan a continuación. El hecho de que un receptor de glucósidos cardiacos exista
en la bomba de sodio ha llevado a algunos investigadores a proponer que debe
existir un esteroide endógeno similar al digitalis, tal vez el ouabaín o el
marinobufagenin. Además, se han postulado funciones adicionales de Na+ /K+ -
ATPasa, que implican apoptosis, crecimiento y diferenciación celular, inmunidad y
metabolismo de carbohidratos. La evidencia indirecta de tal actividad endógena
análoga al digitalis se ha deducido a partir de estudios clínicos que muestran algún
efecto protector de los anticuerpos de la digoxina en la preeclampsia.
A. Efectos cardiacos
1. Efectos mecánicos: Los glucósidos cardiacos aumentan la contracción del
sarcómero cardiaco al aumentar la concentración de calcio libre en la vecindad de
las proteínas contráctiles durante la sístole. El aumento en la concentración de
calcio es el resultado de un proceso de dos pasos: primero, un aumento de la
concentración de sodio intracelular debido a la inhibición de Na+ /K+ -ATPasa; y, en
segundo lugar, una reducción relativa de la expulsión de calcio de la célula por el
translocador de sodio-calcio causado por el aumento de sodio intracelular. El
aumento de calcio citoplásmico es secuestrado por SERCA en el SR para su
posterior liberación. Se han propuesto otros mecanismos, pero no están bien
respaldados. El resultado neto de la acción de las concentraciones terapéuticas de
un glucósido cardiaco es un aumento característico de la contractilidad cardiaca. En
preparaciones de miocardio aisladas, la velocidad de desarrollo de la tensión y de la
relajación aumentan, con poco o ningún cambio en el tiempo hasta la tensión
máxima. Este efecto ocurre tanto en el miocardio normal como en el deficiente, pero
en el paciente intacto, las respuestas se modifican por los reflejos cardiovasculares
y la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca.

2. Efectos eléctricos: Los efectos del digitalis en las propiedades eléctricas del
corazón son una mezcla de acciones directas y autónomas. Las acciones directas
sobre las membranas de las células cardiacas siguen una progresión bien definida:
una prolongación temprana y breve del potencial de acción, seguida de un
acortamiento (en especial la fase de meseta). La disminución en la duración del
potencial de acción es probablemente el resultado de una mayor conductancia de
potasio la cual es causada por el aumento de calcio intracelular. Todos estos
efectos pueden observarse a concentraciones terapéuticas en ausencia de toxicidad
manifiesta.

A concentraciones más altas, el potencial de membrana en reposo se reduce (se

hace menos negativo) como resultado de la inhibición de la bomba de sodio y del
potasio intracelular reducido. A medida que la toxicidad progresa, aparecen
pospotenciales despolarizantes oscilatorios siguiendo potenciales de acción
normalmente evocados.
B. Efectos en otros órganos
Los glucósidos cardiacos afectan a todos los tejidos excitables, incluidos el músculo
liso y el SNC. El tracto gastrointestinal es el sitio más común de toxicidad por el
digitalis fuera del corazón. Los efectos incluyen anorexia, náuseas, vómitos y
diarrea. Esta toxicidad es causada en parte por los efectos directos en el tracto
gastrointestinal y en parte por las acciones del SNC. Los efectos del SNC incluyen
la estimulación de la zona desencadenante vagal y quimiorreceptora. Con menos
frecuencia, se observa desorientación y alucinaciones, especialmente en los
ancianos, y trastornos visuales. El último efecto puede incluir trastornos en la
percepción del color. La ginecomastia es un efecto raro reportado en hombres que
toman digitalis.
C. Interacciones con potasio, calcio y magnesio El potasio y el digitalis
interactúan de dos maneras. Primero, inhiben la unión de cada uno a Na+ /K+ -
ATPasa; por tanto, la hipercalcemia reduce las acciones inhibidoras de enzimas de
los glucósidos cardiacos, mientras que la hipocalcemia facilita estas acciones. En
segundo lugar, la hiperpotasemia inhibe el aumento de la automaticidad cardiaca
(véase capítulo 14). El K+ extracelular moderadamente aumentado, por tanto,
reduce los efectos tóxicos del digitalis. El ion de calcio facilita las acciones tóxicas
de los glucósidos cardiacos al acelerar la sobrecarga de las reservas de calcio
intracelular que parece ser responsable de la automaticidad anormal inducida por el
digitalis. Por tanto, la hipercalcemia aumenta el riesgo de una arritmia estimulada
por el digitalis. Los efectos del ion de magnesio son opuestos a los del calcio. Estas
interacciones requieren una evaluación cuidadosa de los electrólitos séricos en
pacientes con arritmias inducidas por el digitalis.
OTROS FÁRMACOS INOTRÓPICOS POSITIVOS UTILIZADOS EN LA
INSUFICIENCIA CARDIACA

Se están haciendo grandes esfuerzos para encontrar agentes inotrópicos positivos

más seguros porque los glucósidos cardiacos tienen una ventana terapéutica
extremadamente estrecha y pueden no disminuir la mortalidad en la insuficiencia
cardiaca crónica.

1. BIPIRIDINAS

La milrinona es un compuesto de bipiridina que inhibe la fosfodiesterasa isozima 3.

Es activo por vía oral y parenteral, pero sólo está disponible en forma parenteral.
Tiene una semivida de eliminación de 3-6 horas, con un 10-40% que se excreta en
la orina. Se ha retirado un congénere más antiguo, la inamrinona.

Farmacodinámica

Las bipiridinas aumentan la contractilidad del miocardio al aumentar el flujo de calcio

hacia el interior en el corazón durante el potencial de acción; también pueden alterar
los movimientos intracelulares de calcio al influir en la SR. Además, tienen un
importante efecto vasodilatador. La inhibición de la fosfodiesterasa da como
resultado un aumento en cAMP y el aumento de la contractilidad y la vasodilatación.

La toxicidad de la inamrinona incluye náuseas y vómitos; también se han notificado

arritmias, trombocitopenia y cambios en las enzimas hepáticas en un número
significativo de pacientes. Como se señaló, este fármaco ha sido retirado. La
milrinona parece menos propensa a causar toxicidad en la médula ósea y el hígado,
pero causa arritmias.

2. AGENTES RECEPTORES BETA ADRENÉRGICOS

El agonista β1 selectivo que se ha utilizado más ampliamente en pacientes con

insuficiencia cardiaca es la dobutamina. Este fármaco parenteral produce un
aumento en el gasto cardiaco junto con una disminución en la presión de llenado
ventricular. Se han reportado algunas taquicardias y un aumento en el consumo de
oxígeno del miocardio. Por tanto, la posibilidad de producir angina o arritmias en
pacientes con enfermedad arterial coronaria es significativa. La infusión intermitente
de la dobutamina puede beneficiar a algunos pacientes con insuficiencia cardiaca
crónica.

La dopamina también se ha utilizado en la insuficiencia cardiaca aguda y puede ser

particularmente útil si existe la necesidad de aumentar la presión arterial.

3. FÁRMACOS INOTRÓPICOS POSITIVOS EN INVESTIGACIÓN

La istaroxima es un derivado de esteroides en investigación que aumenta la

contractilidad al inhibir la Na+ /K+ -ATPasa, pero, además, parece facilitar el
secuestro de Ca2+ por la SR. Esta última acción puede hacer que el fármaco sea
menos arritmogénico que el digitalis.

El levosimendan, un fármaco que sensibiliza el sistema de troponina al calcio,

también parece inhibir la fosfodiesterasa y causar cierta vasodilatación además de
sus efectos inotrópicos. Algunos ensayos clínicos sugieren que este fármaco puede
ser útil en pacientes con insuficiencia cardiaca, y el fármaco ha sido aprobado en
algunos países.

El omecamtiv mecarbil es un agente parenteral en investigación que activa la

miosina cardiaca y prolonga la sístole sin aumentar el consumo de oxígeno del
corazón. Se ha demostrado que reduce los signos de insuficiencia cardiaca en
modelos animales, y un pequeño ensayo clínico de fase 2 inicial en pacientes con
insuficiencia cardiaca mostró un aumento del tiempo sistólico y del volumen sistólico
y una reducción del ritmo cardiaco y de los volúmenes telesistólico y diastólico.

FÁRMACOS SIN EFECTOS INOTRÓPICOS POSITIVOS UTILIZADOS EN IC.

Los inótropos positivos aumentan la fuerza de las contracciones del corazón para

que pueda bombear más sangre con menos latidos. Estos medicamentos
típicamente se administran a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o
cardiomiopatia. También pueden administrarse a pacientes que han sufrido
un ataque cardíaco reciente. En algunos casos, se administran inótropos a
pacientes cuyo corazón se ha debilitado tras una intervención de corazón (esto se
denomina «shock cardiogénico»).

DIURÉTICOS
Los diuréticos siguen siendo la piedra angular del tratamiento de la ICA. Las guías
internacionales actuales consideran que los diuréticos de asa por vía intravenosa
(i.v.) son el tratamiento de primera línea para los pacientes con ICA 2,3,11. Este
enfoque tiene como objetivo mejorar la congestión 12, pero ha sido escasa la
evaluación en ensayos clínicos aleatorizados de su eficacia para prolongar la
supervivencia en la ICA13. La furosemida, la torasemida y la bumetanida son los
diuréticos más comúnmente empleados; el primero de ellos es el fármaco que más
se usa en los pacientes con ICA. Estos fármacos tienen mecanismos catabólicos
diferentes: la furosemida se elimina principalmente a través del riñón, mientras que
la torasemida y la bumetanida se eliminan principalmente a través del hígado 14.
Estudios recientes de López et al 15 en modelos animales han demostrado que la
torasemida, pero no la furosemida, tiene un efecto inhibidor de la actividad de la
aldosterona que da lugar a una disminución del remodelado fibrótico de los miocitos.
Además, se ha propuesto que la torasemida puede tener un efecto diferente en la
activación del sistema simpático

INHIBIDORES DE LA ENZIMA DE CONVERSIÓN DE LA ANGIOTENSINA

Aunque los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) se

usan ampliamente en la insuficiencia cardiaca crónica, su uso i.v. en la ICA se ha
estudiado poco. Ello se debe principalmente a sus efectos adversos, como
hipotensión, disfunción renal y desequilibrio electrolítico. En consecuencia, los IECA
no tienen un papel preciso en la ICA 29. En un pequeño ensayo aleatorizado a doble
ciego, se evaluó el uso de enalaprilato i.v. en el edema pulmonar agudo, en
comparación con placebo. El enalaprilato produjo mayor reducción de la presión
capilar pulmonar enclavada y mejora del flujo sanguíneo renal, pero se administró
entre 6 y 18 h después de la llegada de los pacientes al SU, lo cual impide que
estos datos sean útiles en el contexto de un tratamiento de emergencia 47. En otro
estudio sobre la eficacia de enalaprilato en pacientes con crisis hipertensivas en el
SU, se evaluó su efecto en una cohorte pequeña de pacientes con ICA, y se
demostró que no tenía efectos adversos graves y que el fármaco es útil en el
tratamiento de la ICA48. Sin embargo, estos dos estudios no recomiendan el uso de
IECA en la ICA y las guías internacionales no avalan su empleo precoz.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE FÁRMACOS USADOS EN IC.

Los grupos de expertos de Estados Unidos y Europa emiten directrices detalladas
(véase “Referencias”). Las pautas del Colegio Americano de Cardiología/Asociación
Americana del Corazón (ACC/AHA,
American College of Cardiology/American Heart Association) para el manejo de la
insuficiencia cardiaca crónica especifican cuatro etapas en el desarrollo de la
insuficiencia cardiaca (véase cuadro 13-3). Los pacientes en la etapa A están en
alto riesgo debido a otra enfermedad, pero no tiene signos o síntomas de
insuficiencia cardiaca. Los pacientes en etapa B tienen evidencia de cardiopatía
estructural pero no síntomas de insuficiencia cardiaca. Los pacientes en etapa C
tienen cardiopatía estructural y síntomas de insuficiencia, y los síntomas responden
a la terapia habitual. Los pacientes en estadio C a menudo deben ser hospitalizados
por descompensación aguda, y después del alta, a menudo se descompensan de
nuevo, lo que requiere rehospitalización. Los pacientes en etapa D tienen
insuficiencia cardiaca refractaria a la terapia habitual, y se requieren intervenciones
especiales (p. ej.; la terapia de resincronización, trasplante).
Una vez que se alcanza la etapa C, la gravedad de la insuficiencia cardiaca por lo
general se describe de acuerdo con una escala ideada por la Asociación Cardiaca
de Nueva York. La insuficiencia de clase I está asociada con la ausencia de
limitaciones en las actividades y síntomas comunes que ocurren sólo con un
ejercicio mayor que el ordinario. La insuficiencia de clase II se caracteriza por
una ligera limitación de las actividades y produce fatiga y palpitaciones con la
actividad física ordinaria. La insuficiencia de clase III produce fatiga, dificultad para
respirar y taquicardia con actividad física menos que normal, pero sin síntomas en
reposo. La insuficiencia de clase IV se asocia con síntomas incluso cuando el
paciente está en reposo.

MECANISMOS DE COAGULACIÓN SANGUÍNEA – Cáp. 34 Katzung

La capa de células endoteliales vasculares que recubre los vasos sanguíneos tiene
un fenotipo anticoagulante, y las plaquetas sanguíneas circulantes y los factores de
la coagulación normalmente no se adhieren a ella en una medida apreciable. En el
contexto de la lesión vascular, la capa de células endoteliales sufre rápidamente una
serie de cambios que dan como resultado un fenotipo más procoagulante. La lesión
expone las proteínas reactivas de la matriz subendotelial, como el colágeno y el
factor de Von Willebrand, que da como resultado la adherencia y activación
plaquetaria, la secreción y síntesis de vasoconstrictores y moléculas activadoras, y
el reclutamiento de plaquetas.

Por tanto, el tromboxano A2 (TXA2, thromboxane A2) se sintetiza a partir del ácido
araquidónico dentro de las plaquetas y es un activador plaquetario y un potente
vasoconstrictor. Los productos secretados a partir de los gránulos de plaquetas
incluyen difosfato de adenosina (ADP, adenosine diphosphate), un potente inductor
de la agregación plaquetaria, y serotonina (5-HT, serotonin), que estimula la
agregación y la vasoconstricción.

Los pacientes con defectos en la formación del tapón plaquetario primario (defectos
en la hemostasia primaria, p. ej., defectos de la función plaquetaria, enfermedad de
Von Willebrand) sangran típicamente de sitios superficiales (gingiva, piel,
menstruación abundante) con lesión. Por el contrario, los pacientes con defectos en
el mecanismo de coagulación (hemostasia secundaria, p. ej., hemofilia A) tienden a
sangrar en los tejidos profundos (articulaciones, músculo, retroperitoneo), a menudo
sin ningún evento incitador aparente, y la hemorragia puede reaparecer de manera
impredecible.

La plaqueta es fundamental para la hemostasia normal y la enfermedad

tromboembólica. Los trombos ricos en plaquetas (trombos blancos) se forman en la
alta velocidad de flujo y en el entorno de alta fuerza de corte de las arterias. Los
trombos arteriales oclusivos causan enfermedades graves al producir isquemia
corriente abajo de extremidades u órganos vitales, y pueden dar lugar a la
amputación de extremidades o insuficiencia orgánica. Los coágulos venosos tienden
a ser más ricos en fibrina, contienen grandes cantidades de glóbulos rojos
atrapados y se reconocen patológicamente como trombos rojos. Los trombos
venosos profundos (DVT, deep venous thrombi) pueden causar hinchazón severa y
dolor en la extremidad afectada, pero la consecuencia más temida es la embolia
pulmonar (PE, pulmonary embolism). Esto ocurre cuando parte o todo el coágulo se
desprende de su ubicación en el sistema venoso profundo y viaja como un émbolo a
través del lado derecho del corazón y hacia la circulación arterial pulmonar. La
oclusión de una arteria pulmonar grande por un coágulo embólico puede precipitar
insuficiencia cardiaca derecha aguda y muerte súbita.
CASCADA DE COAGULACIÓN DE SANGRE
La sangre se coagula debido a la transformación del fibrinógeno soluble en fibrina
insoluble por la enzima trombina. Varias proteínas circulantes interactúan en una
serie en cascada de reacciones proteolíticas limitadas En cada paso, un factor de
coagulación zimógeno experimenta proteólisis limitada y se convierte en una
proteasa activa (p. ej., el factor VII se convierte en factor VIIa). Cada factor de
proteasa activa el siguiente factor de coagulación en la secuencia, que culmina en la
formación de trombina (factor IIa)
La trombina tiene un papel central en la hemostasia y tiene muchas funciones. En la
coagulación, la trombina escinde proteolíticamente pequeños péptidos del
fibrinógeno, permitiendo que este se polimerice y forme un coagulo de fibrina. La
trombina también activa muchos factores de coagulación corriente arriba, lo que
conduce a una mayor generación de trombina y activa el factor XIII,
unatransaminasa que retícula el polímero de fibrina y estabiliza el coagulo.
La trombina es un potente activador de plaquetas y mitogeno. La trombina también
ejerce efectos anticoagulantes mediante la activación de la ruta de la proteína C,
que atenúa la respuesta de la coagulación. Por tanto, debe ser evidente que la
respuesta a la lesión vascular es un proceso complejo y precisamente modulado
que garantiza que, en circunstancias normales, la reparación de la lesión vascular
se produzca sin trombosis e isquemia corriente abajo; es decir, la respuesta es
proporcional y reversible. Finalmente, la remodelación y la reparación vascular se
producen con reversión al fenotipo de células endoteliales anticoagulantes inactivas
en reposo. tisular-VIIa.
El principal iniciador de la coagulación sanguínea in vivo es la vía del factor tisular
(TF)-factor VIIa. El factor tisular es una proteína transmembrana expresada de
forma ubicua fuera de la vasculatura, pero que normalmente no se expresa en una
forma activa dentro de los vasos. La exposición de TF al endotelio dañado o a la
sangre que se ha extravasado en el tejido une el TF al factor VIIa. Este complejo, a
su vez, activa los factores X y IX. El factor X a junto con el factor Va forma el
complejo de protrombinasa en las superficies celulares activadas, que cataliza la
conversion de protrombina (factor II) en trombina (factor IIa). La trombina, a su vez,
activa los factores de coagulacion corriente arriba, principalmente los factores V, VIII
y XI, lo que resulta en la amplificacion de la generacion de trombina. La activacion
del factor Xa catalizada por factor VIIa TF esta regulada por el inhibidor de la via del
factor tisular (TFPI, tissue factor pathway inhibitor). De este modo, después de la
activacion inicial del factor X a Xa por TF-VIIa, se produce una mayor propagacion
del coagulo mediante la amplificación de la retroalimentacion de la trombina a traves
de los factores VIII y IX de la ruta intrinseca. (Esto proporciona una explicación de
por qué los pacientes con deficiencia de factor VIII o IX —hemofilia A y hemofilia B,
respectivamente— tienen un trastorno hemorrágico grave).

La antitrombina (AT, antithrombin) es un anticoagulante endógeno y un miembro

de la familia del inhibidor de serina proteasa (serpina); inactiva las serinas proteasas
IIa, IXa, Xa, XIa y XIIa. Los anticoagulantes endogenos proteina C y proteina S
atenuan la cascada de coagulacion de la sangre mediante la proteolisis de los dos
cofactores Va y VIIIa. Desde una perspectiva evolutiva, es de interés que los
factores V y VIII tengan una estructura de dominio global identica y una homologia
considerable, consistente con un gen ancestro comun; del mismo modo, las serinas
proteasas son descendientesde un ancestro comun similar a la tripsina.
Fibrinólisis
La fibrinólisis se refiere al proceso de digestion de la fibrina por laproteasa
especifica de esta, la plasmina. El sistema fibrinolitico es similar al sistema de
coagulacion en que la forma precursora de la serina proteasa plasmina circula en
una forma inactiva como plasminogeno. En respuesta a una lesion, las celulas
endoteliales sintetizan y liberan el activador del plasminogeno tisular (t-PA), que
convierte el plasminogeno en plasmina. La plasmina remueve el trombo y limita su
extension mediante la digestion proteolítica de la fibrina. Tanto el plasminogeno
como la plasmina tienen dominios proteicos especializados (kringles) que se unen a
lisinas expuestas en el coagulo de fibrina e imparten especificidad de coagulo para
el proceso fibrinolitico.

FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS FÁRMACOS ANTICOAGULANTES

El fármaco anticoagulante ideal evitaría la trombosis patológica y limitaría la lesión

por reperfusión, pero permitiría una respuesta normal a la lesión vascular y limitaría
la hemorragia.
Trombina indirectos: se denominan así porque su efecto antitrombótico se ejerce
por su interacción con una proteína separada, la antitrombina tenemos a la
heparina.

La heparina es una mezcla heterogénea de mucopolisacáridos sulfatados. Se une a

las superficies de las células endoteliales y a una variedad de proteínas
plasmáticas. Su actividad biológica depende de la antitrombina endógena
anticoagulante la antitrombina inhibe las proteasas del factor de coagulación,
especialmente la trombina (IIa), IXa y Xa, formando complejos equimolares estables
con ellas. En ausencia de heparina, estas reacciones son lentas; en presencia de
heparina, se aceleran 1 000 veces.

Toxicidad:

 Hemorragia y efectos diversos.

 Trombocitopenia inducida por heparina.

Contraindicación: La heparina está contraindicada en pacientes con HIT,

hipersensibilidad a la droga, hemorragia activa, hemofilia, trombocitopenia
significativa, púrpura, hipertensión grave, hemorragia intracraneal, endocarditis
infecciosa, tuberculosis activa, lesiones ulcerosas del tracto gastrointestinal, peligro
de aborto, carcinoma visceral o enfermedad hepática o renal avanzada. La heparina
debe evitarse en pacientes que recientemente se han sometido a cirugía del
cerebro, la médula espinal o el ojo; y en pacientes sometidos a punción lumbar o
bloqueo anestésico regional. A pesar de la aparente falta de transferencia
placentaria, la heparina debe usarse en mujeres embarazadas sólo cuando esté
claramente indicada.

Factor oral directo Xa.

Los inhibidores orales de Xa, que incluyen rivaroxabán, apixabán y edoxabán,

representan una nueva clase de fármacos anticoagulantes orales que no requieren
monitorización estos medicamentos se administran en dosis fijas y no requieren
monitoreo. Tienen un inicio de acción rápido y semividas más cortas que la
warfarina El rivaroxabán tiene una alta biodisponibilidad oral cuando se toma con los
alimentos. Después de una dosis oral, el nivel plasmático máximo se alcanza en 2-4
horas; el medicamento está extensamente unido a proteínas. Es un sustrato para el
sistema del citocromo P450 y el transportador de la P-glucoproteína Un tercio del
fármaco se excreta inalterado en la orina y el resto se metaboliza y excreta en la
orina y las heces. La semivida del medicamento es de 5-9 horas en pacientes de 20-
45 años y aumenta en los ancianos y en aquellos con insuficiencia renal o función
hepática.

La apixabán tiene una biodisponibilidad oral de 50% y una absorción prolongada, lo

que da como resultado una semivida de 12 horas con una dosificación repetida. La
edoxabán es un inhibidor de Xa, una vez al día, con una biodisponibilidad oral de
62%. Las concentraciones pico del medicamento ocurren 1-2 horas después de la
dosis y no son afectadas por los alimentos. La semivida del medicamento es de 10 a
14 horas.

Directos de la trombina.

Parenterales directos: La bivalirudina, otro inhibidor bivalente de la trombina, se

administra por vía intravenosa, con un comienzo y una compensación de la acción
rápidos. El medicamento tiene una semivida corta con una depuración renal que es
20% y el resto metabólico. La bivalirudina también inhibe la activación plaquetaria y
ha sido aprobada por la FDA para uso en angioplastia coronaria percutánea.

La argatrobán es un inhibidor de trombina de molécula pequeña que está aprobado

por la FDA para uso en pacientes con HIT con o sin trombosis y angioplastia
coronaria en pacientes con HIT. También tiene una semivida corta, se administra
por infusión intravenosa continua y se controla mediante PTT.

Orales: Las ventajas de la inhibición oral directa de la trombina incluyen la

farmacocinética y la biodisponibilidad predecibles, que permiten la dosificación fija y
la respuesta anticoagulante previsible y hacen que la monitorización rutinaria de la
coagulación sea innecesaria.

El mesilato de etexilato de dabigatrán es el único inhibidor directo de la trombina

aprobado por la FDA. El dabigatrán está aprobado para reducir el riesgo de
accidente cerebrovascular y embolia sistémica con fibrilación auricular no valvular,
tratamiento de VTE después de 5-7 días de tratamiento con heparina inicial o
LMWH, reducción del riesgo de VTE recurrente y profilaxis de VTE después de una
cirugía de reemplazo de cadera o rodilla.
INHIBIDORES INDIRECTOS DE LA TROMBINA.
Los inhibidores indirectos de la trombina se denominan así porque su efecto
antitrombótico se ejerce por su interacción con una proteína separada, la
antitrombina. La heparina no fraccionada (UFH, unfractionated heparin), también
conocida como heparina de alto peso molecular (HMW, high-molecular-weight),
heparina de bajo peso molecular (LMW, high-molecular-weight) y el pentasacárido
sintético fondaparinux se unen a la antitrombina y aumentan la inactivación del
factor Xa. La heparina no fraccionada y, en menor medida, la heparina LMW
también mejora la inactivación de trombina por la antitrombina.

HEPARINA

Mecanismo de acción

La heparina es una mezcla heterogénea de mucopolisacáridos sulfatados. Se une a

las superficies de las células endoteliales y a una variedad de proteínas
plasmáticas. Su actividad biológica depende de la antitrombina endógena
anticoagulante. La antitrombina inhibe las proteasas del factor de coagulación,
especialmente la trombina (IIa), IXa y Xa, formando complejos equimolares estables
con ellas. En ausencia de heparina, estas reacciones son lentas; en presencia de
heparina, se aceleran 1 000 veces. Sólo alrededor de un tercio de las moléculas en
las preparaciones comerciales de heparina tienen un efecto acelerador porque el
resto carece de la secuencia de pentasacáridos única necesaria para la unión de
alta afinidad a la antitrombina. Las moléculas de heparina activa se unen
estrechamente a la antitrombina y provocan un cambio conformacional en este
inhibidor. El cambio conformacional de la antitrombina expone su sitio activo para
una interacción más rápida con las proteasas (los factores de coagulación
activados). La heparina funciona como un cofactor para la reacción antitrombina-
proteasa sin ser consumida. Una vez que se forma el complejo
antitrombinaproteasa, la heparina se libera intacta para renovar la unión a más
antitrombina.

La región de unión a la antitrombina de la heparina no fraccionada comercial

consiste en repetir unidades de disacáridos sulfatados compuestas de ácido D-
glucosamina-L-idurónico y ácido D-glucosamina-D-glucurónico. Las fracciones de
alto peso molecular de heparina con alta afinidad por la antitrombina inhiben
marcadamente la coagulación sanguínea al inhibir los tres factores, especialmente
la trombina y el factor Xa.

Toxicidad

A. Hemorragia y efectos diversos: El principal efecto adverso de la heparina es la

hemorragia. Este riesgo se puede reducir mediante una selección escrupulosa de
los pacientes, un control cuidadoso de la dosis y una estrecha vigilancia. Las
mujeres mayores y los pacientes con insuficiencia renal son más propensos a la
hemorragia. La heparina es de origen animal y debe usarse con precaución en
pacientes con alergia. Se ha informado una mayor pérdida de cabello y alopecia
reversible. El tratamiento con heparina a largo plazo se asocia con osteoporosis y
fracturas espontáneas. La heparina acelera el aclaramiento de la lipemia
posprandial al causar la liberación de lipoproteína lipasa de los tejidos, y el uso a
largo plazo está asociado con la deficiencia de mineralocorticoides.

B. Trombocitopenia inducida por heparina: La trombocitopenia inducida por

heparina (HIT, heparin-induced thrombocytopenia) es un estado de
hipercoagulabilidad sistémica que ocurre en 1-4% de los individuos tratados con
UFH. Los pacientes quirúrgicos están en mayor riesgo. La incidencia informada de
HIT es menor en poblaciones pediátricas fuera del entorno de cuidados críticos; es
relativamente raro en mujeres embarazadas. El riesgo de HIT puede ser mayor en
individuos tratados con UFH de origen bovino en comparación con la heparina
porcina y menor en aquellos tratados exclusivamente con heparina de bajo peso
molecular.

Contraindicaciones

La heparina está contraindicada en pacientes con HIT, hipersensibilidad a la droga,

hemorragia activa, hemofilia, trombocitopenia significativa, púrpura, hipertensión
grave, hemorragia intracraneal, endocarditis infecciosa, tuberculosis activa, lesiones
ulcerosas del tracto gastrointestinal, peligro de aborto, carcinoma visceral o
enfermedad hepática o renal avanzada. La heparina debe evitarse en pacientes que
recientemente se han sometido a cirugía del cerebro, la médula espinal o el ojo; y
en pacientes sometidos a punción lumbar o bloqueo anestésico regional. A pesar de
la aparente falta de transferencia placentaria, la heparina debe usarse en mujeres
embarazadas sólo cuando esté claramente indicada.

Administración y dosificación

Las indicaciones para el uso de heparina se describen en la sección sobre

“farmacología clínica”. Se considera que una concentración plasmática de heparina
de 0.2-0.4 unidades/mL (por titulación de protamina) o 0.3-0.7 unidades/mL
(unidades anti-Xa) es el intervalo terapéutico para el tratamiento de la enfermedad
tromboembólica venosa. Esta concentración generalmente corresponde a un PTT
de 1.5-2.5 veces la línea base. Sin embargo, el uso del PTT para la monitorización
de la heparina es problemático. No existe un esquema de estandarización para el
PTT como lo es para el tiempo de protrombina (PT, prothrombin time) y su índice
internacional normalizado (INR, international normalized ratio) en el control de la
warfarina. El PTT en segundos para una concentración de heparina dada varía entre
diferentes sistemas de reactivo/instrumento. Por tanto, si el PTT se usa para la
monitorización, el laboratorio debe determinar el tiempo de coagulación que
corresponde al rango terapéutico mediante titulación de protamina o actividad anti-
Xa.

Reversión de la acción de la heparina

La acción anticoagulante excesiva de la heparina se trata mediante la

descontinuación del fármaco. Si se produce sangrado, está indicada la
administración de un antagonista específico como sulfato de protamina. La
protamina es un péptido altamente básico cargado positivamente que se combina
con heparina cargada negativamente como un par de iones para formar un complejo
estable desprovisto de actividad anticoagulante. Por cada 100 unidades de heparina
que permanecen en el paciente, se administra 1 mg de sulfato de protamina por vía
intravenosa; la tasa de infusión no debe superar los 50 mg en ningún periodo de 10
minutos. Se debe evitar el exceso de protamina; también tiene un efecto
anticoagulante. La neutralización de la heparina LMW por protamina es incompleta.
La experiencia limitada sugiere que se puede usar 1 mg de sulfato de protamina
para neutralizar parcialmente 1 mg de enoxaparina. La protamina no revertirá la
actividad del fondaparinux. El exceso de danaparoid se puede eliminar mediante
plasmaféresis.

Warfarina y otros anticoagulantes

Farmacocinética

El uso clínico de los anticoagulantes de cumarina comenzó con el descubrimiento

de una sustancia anticoagulante formada en ensilaje de trébol dulce en mal estado,
que causó enfermedad hemorrágica en el ganado. A instancias de los agricultores
locales, un químico de la Universidad de Wisconsin identificó el agente tóxico como
bisidroxicumarina. El dicumarol, un derivado sintetizado, y sus congéneres, más
notablemente warfarina se introdujo como un agente antitrombótico en humanos. La
warfarina es uno de los medicamentos recetados con más frecuencia. La warfarina
generalmente se administra como la sal de sodio y tiene una biodisponibilidad oral
de 100%. Más de 99% de warfarina racémica se une a la albúmina plasmática, lo
que puede contribuir a su pequeño volumen de distribución (el espacio de
albúmina), su larga semivida en plasma (36 horas) y la falta de excreción urinaria de
fármaco inalterado. La warfarina utilizada clínicamente es una mezcla racémica
compuesta por cantidades iguales de dos enantiomorfos. La S-warfarina
levogiratoria es cuatro veces más potente que la R-warfarina dextrogiratoria. Esta
observación es útil para comprender la naturaleza estereoselectiva de varias
interacciones medicamentosas que implican warfarina.

Mecanismo de acción

Los anticoagulantes de la cumarina bloquean la γ-carboxilación de varios residuos

de glutamato en la protrombina y los factores VII, IX y X, así como las proteínas
anticoagulantes endógenas C y S. El bloqueo da como resultado moléculas de
coagulación incompletas que son biológicamente inactivas. La reacción de
carboxilación de la proteína se acopla a la oxidación de la vitamina K. La vitamina
debe reducirse para reactivarla. La warfarina evita que el metabolismo reductor del
epóxido de vitamina K inactivo vuelva a su forma activa de hidroquinona. El cambio
mutacional del gen de la enzima responsable, la vitamina K epóxido reductasa
(VKORC1, vitamin K epoxide reductase), puede dar lugar a la resistencia genética a
la warfarina en humanos y roedores. Hay un retraso de 8 a 12 horas en la acción de
la warfarina. Su efecto anticoagulante es el resultado de un equilibrio entre la
síntesis parcialmente inhibida y la degradación inalterada de los cuatro factores de
coagulación dependientes de la vitamina K. La inhibición resultante de la
coagulación depende de su semivida de degradación en la circulación. Estas
semividas son de 6, 24, 40 y 60 horas para los factores VII, IX, X y II,
respectivamente. Es importante destacar que la proteína C tiene una semivida corta
similar al factor VIIa. Por tanto, el efecto inmediato de la warfarina es agotar el factor
VII procoagulante y la proteína C anticoagulante, que paradójicamente pueden crear
un estado de hipercoagulabilidad transitoria debido a la actividad residual de los
procoagulantes de semivida más larga frente al agotamiento de la proteína C. Por
esta razón, en pacientes con estados de hipercoagulabilidad activa, como DVT o EP
agudas, la heparina UFH o LMW siempre se usa para lograr la anticoagulación
inmediata hasta que se logre una reducción adecuada inducida por warfarina de los
factores de coagulación procoagulante. La duración de esta terapia solapada es
generalmente de 5-7 días.

Toxicidad

La warfarina atraviesa la placenta con facilidad y puede causar un trastorno

hemorrágico en el feto. Además, las proteínas fetales con residuos de γ-
carboxiglutamato encontrados en hueso y sangre pueden verse afectadas por la
warfarina; el medicamento puede causar un grave defecto congénito caracterizado
por la formación anormal de hueso. Por tanto, la warfarina nunca se debe
administrar durante el embarazo. La necrosis cutánea con actividad reducida de la
proteína C a veces ocurre durante las primeras semanas de tratamiento en
pacientes que han heredado la deficiencia de proteína C. En raras ocasiones, el
mismo proceso provoca un franco infarto de la mama, los tejidos grasos, el intestino
y las extremidades. La lesión patológica asociada con el infarto hemorrágico es la
trombosis venosa, consistente con un estado de hipercoagulabilidad debido al
agotamiento de la proteína C inducida por la warfarina.

Administración y dosificación

El tratamiento con warfarina debe iniciarse con dosis estándar de 5-10 mg. El ajuste
inicial del tiempo de protrombina toma alrededor de 1 semana, lo que generalmente
resulta en una dosis de mantenimiento de 5-7 mg/d. El tiempo de protrombina se
debe aumentar a un nivel que represente una reducción de la actividad de
protrombina al 25% de lo normal y se mantenga allí para la terapia a largo plazo.
Cuando la actividad es inferior al 20%, la dosis de warfarina debe reducirse u
omitirse hasta que la actividad se eleve por encima de 20%. Los polimorfismos
heredados en 2CYP2C9 y VKORC1 tienen efectos significativos sobre la
dosificación de warfarina.

Interacciones medicamentosas

Los anticoagulantes cumarínicos a menudo interactúan con otras drogas y con

estados de enfermedad. Estas interacciones se pueden dividir ampliamente en
efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos. Los mecanismos farmacocinéticos
para la interacción de medicamentos con warfarina implican principalmente la
inducción de la enzima CYP2C9 del citocromo P450, la inhibición enzimática y la
reducción de la unión a proteínas plasmáticas. Los mecanismos farmacodinámicos
para las interacciones con warfarina son sinergismo (alteración de la hemostasia,
síntesis reducida del factor de coagulación, como en la enfermedad hepática),
antagonismo competitivo (vitamina K) y un circuito de control fisiológico alterado
para la vitamina K.

Las interacciones más graves con warfarina son aquellas que aumentan el efecto
anticoagulante y el riesgo de hemorragia. La más peligrosa de estas interacciones
son las interacciones farmacocinéticas con las pirazolonas en su mayoría obsoletas,
fenilbutazona y sulfinpirazona. Estos medicamentos no sólo aumentan la
hipoprotrombinemia, sino que también inhiben la función plaquetaria y pueden
inducir la enfermedad de úlcera péptica (véase capítulo 36). Los mecanismos para
su interacción hipoprotrombinémica son una inhibición estereoselectiva de la
transformación metabólica oxidativa de S-warfarina (el isómero más potente) y el
desplazamiento de warfarina unida a albúmina, aumentando la fracción.

Reversión de la acción de la warfarina

El efecto anticoagulante excesivo y la hemorragia por warfarina pueden revertirse al

suspender el medicamento y administrar vitamina K1 oral o parenteral (fitonadiona),
plasma fresco congelado, concentrados de complejo de protrombina y factor VIIa
recombinante (rFVIIa, recombinant factor VIIa). Se encuentra disponible un
concentrado de cuatro factores que contiene los factores II, VII, IX y X (concentrado
de complejo de protrombina [humano]; Kcentra) (4F PCC). La desaparición del
efecto excesivo no se correlaciona con las concentraciones plasmáticas de
warfarina, sino más bien con el restablecimiento de la actividad normal de los
factores de coagulación. Un exceso modesto de efecto anticoagulante sin
hemorragia puede requerir nada más que el cese del fármaco. El efecto de la
warfarina se puede revertir rápidamente en el contexto de una hemorragia grave con
la administración de complejo de protrombina o rFVIIa junto con vitamina K
intravenosa. Es importante tener en cuenta que, debido a la prolongada semivida de
la warfarina, una sola dosis de vitamina K rFVIIa puede no ser suficiente.

INHIBIDORES DIRECTOS ORALES DEL FACTOR XA.

Los inhibidores orales de Xa, representan una nueva clase de fármacos

anticoagulantes orales que no requieren monitorización, esta nueva clase de
fármacos anticoagulantes orales directos está teniendo un gran impacto en la
farmacoterapia antitrombótica.

El rivaroxabán, apixabán y edoxabán inhiben el factor Xa, en la ruta común final de

la coagulación. Estos medicamentos se administran en dosis fijas y no requieren
monitoreo.Tienen un inicio de acción rápido y semividas más cortas

Rivaroxabán.

tiene una alta biodisponibilidad oral cuando se toma con los alimentos. Después de
una dosis oral, el nivel plasmático máximo se alcanza en 2-4 horas; el medicamento
está extensamente unido a proteínas y es un sustrato para el sistema del citocromo
P450 y el transportador de la P-glucoproteína. Tiene una semivida de 5-9 horas en
pacientes de 20-45 años y aumenta en los ancianos y en aquellos con insuficiencia
renal o función hepática. Un tercio del fármaco se excreta inalterado en la orina y el
resto se metaboliza y excreta en la orina y las heces.

Está aprobado para la prevención del accidente cerebrovascular embólico en

pacientes con fibrilación auricular sin cardiopatía valvular, prevención de
tromboembolismo venoso luego de una cirugía de cadera o rodilla y tratamiento de
la enfermedad tromboembólica venosa(VTE).

Apixaban.
tiene una biodisponibilidad oral de 50% y una absorción prolongada, lo que da como
resultado una semivida de 12 horas con una dosificación repetida, El medicamento
es un sustrato del sistema del citocromo P450 y la glucoproteína P, al inhibir tanto la
CYP3A4 como la glucoproteína P, así como la alteración de la función renal o
hepática, dan como resultado un aumento del efecto del fármaco y se excreta en la
orina y las heces.

está aprobado para la prevención del accidente cerebrovascular en la fibrilación

auricular no valvular, para la prevención de VTE después de una cirugía de cadera o
rodilla, y para el tratamiento y la prevención a largo plazo de VTE

Edoxaban.

Tiene una biodisponibilidad oral de 62%, las concentraciones pico del medicamento
ocurren 1-2 horas después de la dosis y no son afectadas por los alimentos, la
semivida del medicamento es de 10 a 14 horas, no induce las enzimas CYP450, se
excreta principalmente sin cambios en la orina.

está aprobado para la prevención del accidente cerebrovascular en la fibrilación

auricular no valvular y para tratar la VTE después del tratamiento con heparina o
LMWH durante 5-10 días. contraindicado en pacientes con fibrilación auricular y
depuración de creatinina >95 mL/min.

INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA

Los inhibidores directos de la trombina ejercen su efecto anticoagulante uniéndose

directamente al sitio activo de la trombina, inhibiendo así los efectos posteriores de
ésta. Esto contrasta con los inhibidores indirectos de la trombina, como la heparina y
la heparina LMW, que actúan a través de la antitrombina. La hirudina y la
bivalirudina son DTI bivalentes grandes que se unen en el sitio catalítico o activo de
la trombina, así como en un sitio de reconocimiento del sustrato. Elrgatrobán y
melagatrán son moléculas pequeñas que se unen sólo en el sitio activo de la
trombina.

La hirudina es un inhibidor específico e irreversible de la trombina de la saliva de la

sanguijuela que durante un tiempo estuvo disponible en forma recombinante como
la lepirudina. Su acción es independiente de la antitrombina, lo que significa que
puede alcanzar e inactivar la trombina unida a la fibrina en los trombos. La
lepirudina tiene poco efecto sobre las plaquetas o el tiempo de sangrado. Al igual
que la heparina, debe administrarse por vía parenteral y se controla mediante aPTT.
La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, U.S.
Food and Drug Administration) aprobó la lepirudina para su uso en pacientes con
trombosis relacionada con la trombocitopenia inducida por heparina (HIT, heparin-
induced thrombocytopenia). La lepirudina se excreta por el riñón y debe usarse con
gran precaución en pacientes con insuficiencia renal ya que no existe antídoto.
Hasta el 40% de los pacientes que reciben infusiones a largo plazo desarrollan un
anticuerpo dirigido contra el complejo trombina-lepirudina. Estos complejos
antígeno-anticuerpo no son eliminados por el riñón y pueden dar como resultado un
efecto anticoagulante mejorado. Algunos pacientes Re expuestos al medicamento
desarrollaron reacciones anafilácticas potencialmente mortales. La producción de
lepirudina fue descontinuada por el fabricante en 2012.

La bivalirudina, otro inhibidor bivalente de la trombina se administra por vía

intravenosa, con un comienzo y una compensación de la acción rápidos. El
medicamento tiene una semivida corta con una depuración renal que es 20% y el
resto metabólico. La bivalirudina también inhibe la activación plaquetaria y ha sido
aprobada por la FDA para uso en angioplastia coronaria percutánea.

El argatrobán es un inhibidor de trombina de molécula pequeña que está aprobado

por la FDA para uso en pacientes con HIT con o sin trombosis y angioplastia
coronaria en pacientes con HIT. También tiene una semivida corta, se administra
por infusión intravenosa continua y se controla mediante aPTT. Su depuración no se
ve afectada por la enfermedad renal, pero depende de la función hepática; se
requiere reducción de dosis en pacientes con enfermedad hepática. Los pacientes
con argatrobán demostrarán INR elevados, lo que dificulta la transición a warfarina
(es decir, el INR reflejará las contribuciones tanto de warfarina como de argatrobán).
(El INR se trata en detalle en la sección sobre “administración de warfarina”). El
fabricante proporciona un nomograma para ayudar en esta transición.

Warfarina y otros anticoagulantes. Marcos, falta.

FARMACOLOGIA BASICA DE LOS FARMACOS FIBRINOLITICOS

Los fármacos fibrinolíticos lisan rápidamente los trombos catalizando la formación

de la serina proteasa plasmina a partir de su precursor zimógeno, plasminógeno

La estreptocinasa Una proteína sintetizada por estreptococos que se combinan con

el proactivador de plasminógeno. Este complejo enzimático cataliza la conversión de
plasminógeno inactivo en plasmina activa

La urocinasa es una enzima humana sintetizada por el riñón que convierte

directamente el plasminógeno en plasmina activa.

La plasmina en si misma no se puede usar porque los inhibidores naturales en el

plasma previenen sus efectos. Sin embargo, la ausencia de inhibidores para la
urocinasa y el complejo estreptocinasa-proactivador permite su uso clínico

El plasminógeno también se puede activar endógenamente por activadores del

plasminógeno tisular (t-pas). Estos activadores preferiblemente activan el
plasminógeno unido a la fibrina, lo que limita la fibrinolisis al trombo formado y evita
la activación sistémica.

El t-PA humano recombinante se fabrica como ALTEPlASA

LA RETEPASA es otro t-PA humano recombinante del que se han eliminado varias
secuencias de aminoácidos

LA TENECTEPLASA es una forma mutante de t-PA que tiene una semivida mas
larga, y se puede administrar como un bolo intravenoso.

Indicaciones y dosis

La administración de fármacos fibrinolíticos por vía intravenosa esta indicada en

casos de embolia pulmonar con inestabilidad hemodinámica, trombosis venosa
profunda grave como el síndrome de la vena cava superior y tromboflebitis
ascendente de la vena iliofemoral con edema severo de la de las extremidades
inferiores. Estos medicamentos también se administran intraarterialmente, en
especial para la enfermedad vascular periférica.
La urocinasa requiere una dosis de carga de 300 000 unidades/h durante 10
minutos y una dosis de mantenimiento de 300 000 unidades/hora durante 12 horas.

La alteplasa se administra como un bolo de 15mg seguido de 0.75 mg/kl durante 30

minutos y luego 0.5mg/kg por 60minutos

La reteplasa se administra en dos inyecciones en bolo de 10 unidades y la segunda

se administra 30 minuros después de la primera

La tenecteplasa se administra en forma de un único bolo venosa que varia entre 30

a 50mg dependiendo el peso corporal.

Farmacología básica de fármacos antiplaquetarios. Johana, falta.

FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS FARMACOS UTILIZADOS PARA EVITAR LA

COAGULACION

La heparina, la LMWH o el fondaparinux pueden usarse para iniciar el tratamiento

de la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar. También se pueden utilizar
para el tratamiento inicial de pacientes con angina inestable o infarto agudo de
miocardio. Para la mayoría de estas indicaciones, la LMWH o el fondaparinux han
reemplazado a las infusiones de heparina continuas, debido a sus ventajas
farmacocinéticas, que permiten la administración subcutánea, una o dos veces al
día, en dosis fijas o ajustadas al peso, sin monitorización de la coagulación. Por
tanto, la LMWH o el fondaparinux pueden usarse para el tratamiento
extrahospitalario de pacientes con trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.

Desirudina y lepirudina

La desirudina y la lepirudina (no disponible en Estados Unidos) son formas

recombinantes de la hirudina. La desirudina está indicada para la tromboprofilaxis,
en pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera. Tanto la
desirudina como la lepirudina se usan para tratar la trombosis en el contexto de la
trombocitopenia, inducida por heparina. La desirudina y la lepirudina son eliminadas
por los riñones, la t1/2 es alrededor de 2 h, después de la administración
subcutánea y, aproximadamente, 10 minutos

La bivalirudina es un polipéptido sintético, de 20 aminoácidos que, directamente,

inhibe la trombina. La bivalirudina se administra por vía intravenosa y se usa como
una alternativa de la heparina, en pacientes sometidos a angioplastia coronaria o
cirugía de bypass cardiopulmonar. Los pacientes con trombocitopenia inducidapor
heparina, o antecedentes de este trastorno, también pueden recibir bivalirudina en
lugar de heparina durante la angioplastia coronaria.

Argatroban

El argatroban, un compuesto sintético basado en la estructura de la l-arginina, se

une de forma reversible, al sitio activo de la trombina. El argatroban se administra
por vía intravenosa y tiene una t1/2 de 40-50 minutos. Se metaboliza en el hígado y
se excreta en la bilis. Por tanto, el argatroban puede usarse en pacientes con
insuficiencia renal, pero se requiere reducción de dosis para pacientes con
insuficiencia hepáticos.

Fármacos utilizados en trastornos de coagulación. Tania, falta.