03 - 23/08/2021 - Fármacos SN Simpatico - Dr.

Nelson
Vamos a ver como el sistema nervioso simpático
emerge principalmente de la medula espinal, donde
las neuronas hacen una primera sinapsis en la
estructura para ganglionar. El mediador es la
acetilcolina.
Los bloqueadores ganglionares se usaron como una
forma de bloquear el sistema simpático, pero esto
llevaba a bloquear la acetilcolina de manera
generalizada.
Aunque hay fármacos que pudieran atacar el ganglio
(bloqueadores ganglionares) no son esos a los que
les vamos a dar importancia, vamos a concentrarnos
principalmente en esa neurona que esta junto al
órgano efector, la mayoría de ellos tienen que ver mucho con la noradrenalina.

PROCESOS PRINCIPALES QUE REGULA EL SISTEMA NERVIOSO SIMPATICO

• El sistema nervioso simpático es un regulador importante de virtualmente todos los órganos, aparatos y
sistemas. Más evidente en la regulación en el control de la presión arterial.
• Contracción y relajación del músculo liso.
• Propiedades fundamentales del corazón y de los vasos sanguíneos.
• Controla pasos claves en los procesos de metabolismo intermediario tanto de carbohidratos como de
lípidos.

AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS

• Vamos a hablar del protagonista, el más importante en el SNS que es el sistema de la noradrenalina,
esta actica a los receptores adrenérgicos en los sitios postsinápticos.
• En general este neurotransmisor (noradrenalina) se libera en respuesta a diversos estímulos, como
defensa o por el estrés, pero la más importante en la respuesta al estrés es la adrenalina que es
sintetizada y guardada en vesículas a nivel de la medula suprarrenal, se transporta por la sangre a los
tejidos efectores y activa los receptores adrenérgicos.
• Por lo tanto, la adrenalina actúa como hormona, en tanto la noradrenalina lo hace como
neurotransmisor, el profesor coloco esto en la diapo, sin embargo, dice: “Decir que la adrenalina
funciona como hormona me parece muy pretensioso, para mi funciona como hormona y como
neurotransmisor”.
• La adrenalina es el más potente de los
neurotransmisores del SNS

Este es el esquema de una comunicación sináptica

adrenérgica, donde esta la terminal presináptica, la
hendidura sináptica y la membrana postsináptica. Nos
encontramos con que ha habido un mayor avance en la
farmacología para modificar todos estos sistemas.
RECORDAR: Para que una molécula pueda ser llamada
neurotransmisor debe haber un precursor, un proceso de
síntesis, procesos de almacenamiento, de liberación y
procesos de recaptación.
Aquí tenemos un precursor que es un aa, la tirosina que
es captada a nivel presináptico por un sistema de
cotransporte entre el Na y la tirosina una vez entra al
citoplasma se convierte en dopa por acción de la tirosin hidroxilasa.
• La dopa por procesos enzimáticos se convierte en dopamina y por un sistema de transporte a nivel de
la membrana de esta vesícula (el endosoma), lo capta mientras salen protones y por procesos de
hidroxilaciones se convierte en norepinefrina.
• Para efectos prácticos nosotros hablamos de que en la vesícula solo hay norepinefrina, pero se sabe
que pueden haber otras moléculas como el ATP, otros fosfoinositoles, que están modulando tanto el
mecanismo como la salida del neurotransmisor. Todo esto depende de la entrada del calcio a la célula
lo que libera la norepinefrina.
• La norepinefrina finaliza su acción gracias a recaptadores presinápticos casi en un 95%, pero queda otro
5% que esta sujeto a metabolismo enzimático a nivel de la hendidura el famoso metabolismo de las
catecol-orto-metiltransferasas, que por transferencia de grupos metilos inactiva la norepinefrina y de esa
manera favorece la secreción hacia el lecho sanguíneo y de ahí a eliminarse por la orina.
• Metanefrina es uno de los metabolitos que se forma por el metabolismo de la norepinefrina y que en
algún momento dado pudiera llegar a medirse en orina.
• Con esto en mente vamos a ver que aquí tenemos receptores y autorreceptores en la neurona
presináptica, estos pueden hacer un feedback negativo para que no se libere más norepinefrina o por el
contrario pueden hacer que se libere aun más. Entonces es otro sistema de control, en el caso del
simpático si se han desarrollado moléculas que tienen un impacto clínico en patologías bastante
frecuentes.
• Gran parte de esa NE que se recapta es metabolizada por el sistema MAO (mono amino oxidasas),
nosotros hemos ido aprendiendo que hay diferentes isoformas de estas enzimas que están siendo
manipuladas farmacológicamente.

PRINCIPALES SUBTIPOS DE RECEPTORES

• ALFA
• BETA
• Dopamina

Los principales tipos de receptores se identifican por las

letras griegas:
• ALFA
• BETA

Y de cada uno de ellos se encuentran diferentes subtipos.

Los receptores de la DOPAMINA también están incluidos
acá, la cual tiene todo un impacto en la manipulación
farmacológica.

Receptores de Dopamina.
¿Por qué están considerados acá los receptores de la
dopamina?
• La dopamina, fisiológica y farmacológicamente, sus
receptores tipo 1 (D1) también son receptores
metabotrópicos, es decir, están acoplados a las proteínas
G, y están modulando la vía de la adenilato-ciclasa que
toma el ATP y lo convierte en AMPc el cual se vuelve
segundo mensajero, por lo cual, muchos de los efectos
como la relajación del músculo liso vascular, van a
depender de la acumulación del AMPc. Esto quiere decir
que, al administrar la dopamina, farmacológicamente uno
de los efectos que puede inducir es la ida a lechos vasculares importantes produciendo un fenómeno de
relajación y vasodilatación. Lo cual es muy importante en medicina clínica, por ejemplo, en una
 situación con importante perdida de líquidos donde el sistema intenta hacer vasoconstricción para
redistribuir el flujo sanguíneo, sin embargo, si en este tipo de situación no se le administra al paciente la
suficiente cantidad de líquidos, éste empezará a hacer vasoconstricción de tal magnitud que
comprometería el flujo sanguíneo a órganos claves, por ejemplo, el riñón. Entonces, si se tiene un
paciente con severa dificultad respiratoria, falla multiorgánica, y uno de los compromisos es la parte
hemodinámica, con absoluta seguridad algunos de estos pacientes recibirán soporte con fármacos entre
los cuales es muy probable que esté incluida la dopamina con la intención de mejorar el flujo sanguíneo
hacia ciertos órganos.
o Estos tipos de receptores son los más usados.
• Los receptores tipo 2 (D2), contrario a los tipos 1 (que tienen un efecto más sobre procesos de
relajación), inhiben la vía de la adenilato-ciclasa, por lo tanto, disminuye el AMPc. También puede abrir
canales de potasio haciendo que se pierda la capacidad contráctil de vaso, y también puede estar
asociado a una disminución del calcio; todo esto favorecería un efecto vasodilatador.

Subtipos y distribuciones de los receptores ALFA.

En
el cuadro se muestran:
• Receptores α1: tiene más subtipos, pero los que se tienen más posibilidades de manipular son
o α1A
o α1B
o α1D
(Se está estudiando el papel de los α1C)
• Receptores α2
o α2A
 o α2B
o α2C
Menciona que en el examen no va a preguntar cosas como la ubicación del gen en el cromosoma.
Estos receptores son todos receptores metabotrópicos de 7 hélices, con un grupo amino terminal
hacia la parte externa que es donde se ubican los sitios de recepción y a nivel interno los grupos
carboxilos que son los que continúan la señalización intracelular.
La mayoría de los α1 están acoplados a proteína Gαq, pero también están los α2 que se encuentran
acoplados a proteínas de G de tipo inhibitorio (Gαi) o proteína Gαo. Lo cual, en farmacodinamia se
traduce en que:
• Los Gαq están acoplados principalmente a aumento del inositol trifosfato y el diacilglicerol, lo cual
finalmente aumentará las concentraciones de calcio intracelular permitiendo el efecto farmacológico. Los
tres subtipos de los α1 tienen el mismo comportamiento.
• Los Gαi inhiben la adenilato-ciclasa disminuyendo los niveles de AMPc y la actividad de la fosfoquinasa
A (PKA).

Receptores α1A.
• Localización: se encuentran en los vasos sanguíneos principalmente los vasos de pequeño calibre
(vasos de resistencia), los cuales son los más importantes para garantizar la resistencia vascular
periférica (casi el 60-70% depende de estos vasos). Los α1 cuando son estimulados van a producir una
vasoconstricción, aumentan la resistencia vascular periférica lo cual se traduce con el aumento de las
cifras de presión arterial sistémica, con un aumento mucha más importante de la presión arterial
diastólica, ya que la presión arterial sistólica depende del gasto cardiaco. Entonces, al estimular los α1
con toda seguridad veremos en el paciente un aumento de las cifras de presión arterial.
o Recordar: Presión arterial = gasto cardiaco (el cual determina la presión arterial sistólica) X
resistencia vascular periférica (determina la presión arterial diastólica).

Otras localizaciones son a nivel del corazón, de hepatocitos, nivel pulmonar, conductos
deferentes, próstata, a nivel SNC en corteza e hipocampo.
• Efectos: Entre los efectos incluye
o Receptor predominante que va a favorecer la contracción del músculo liso vascular. Aumenta
resistencia vascular periférica.
o Papel sobre la estructura y tamaño de los cardiomiocitos.
o Vasoconstricción de las arteriolas grandes y pequeñas en el musculo estriado. (Cuando se hace
vasoconstricción de desea desviar sangre del músculo al cerebro o al corazón debido a que son
claves)

Receptores α1B.
• Localización: predominan a nivel cardiaco (es el más abundante en el corazón). También hay a nivel
de corteza, a nivel del tronco del encéfalo donde va a estar el centro cardiovascular
• Efectos:
o Tiene un papel mayor en los fenómenos de hipertrofia, crecimiento de los cardiomiocitos.

Receptores α1D.
• Localización: son importante en próstata, también hay en plaqueta, y en los grandes vasos como la
aorta y las arterias coronarias.
• Efecto:
o Vasoconstricción en aorta y arterias coronarias. (fenómeno que no interesa mucho ya que el
corazón no es el que recibe mayor componente del gasto cardiaco, antes de él están el
cerebro, riñón e hígado).

Receptores α2A.
 • Localización: los que más se manipulan están a nivel tronco encefálico en el núcleo cardiovascular.
También en vasos coronarios, plaquetas, en varias neuronas periféricas, ganglios a nivel del páncreas.

Se encuentran en varias neuronas del periférico y páncreas, sirven para la modulación de la liberación de
insulina, sin embargo se va a observar que el trabajo más fuerte que tienen los fármacos agonistas de receptores
2 es particularmente aprovechando su efecto (acoplado a proteína G) inhibe el centro vasomotor a nivel del
tronco encefálico.

Los 2B, poco se trabajan en farmacología y lo mismo sucede con los 2C

SUBTIPOS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS BETA:

Estos receptores son importantes porque son muy conocidos, se conoce su ubicación, en cual cromosoma y en
que sitio. Hay 3 que están bien caracterizados, no tiene problema porque son metabotrópicos, todos están
acoplados a proteína G alfa estimulante y como segundo mensajero está el aumento del AMPc, esto sucede ya
que la proteína G estimula la adenilato ciclasa, degrada el ATP y lleva a la formación de cantidades importantes
de AMPc, pero también activa las famosas proteinkinasas A que cuando se activan en muchos casos fosforilan
la enzima y las inactivan, sobre todo a nivel vascular.

También a través del AMPc se puede favorecer el ingreso de calcio por canales tipo L a nivel de la membrana
celular, lógicamente el AMPc también favorece la salida del principal depósito de calcio intracelular que es el
retículo endoplásmico, lo mencionado anteriormente lo hacen todos los receptores beta (B1, B2 y B3).

La diferencia importante está en la ubicación, los B1 se va a decir que son fundamentalmente cardiacos y en
segundo lugar en el aparato yuxtaglomerular del riñón, sin embargo, en el libro Goodman aparece que están en
tejido graso, músculo estriado, núcleo olfatorio, a nivel de la corteza cerebral, núcleos cerebelosos, en el tronco
encefálico y en la médula espinal. Entonces si preguntan B1: corazón.
Los B2 se van a encontrar principalmente en músculo liso bronquial y cada día han tomado más impacto en
vasos sanguíneos de mediano y principalmente los de gran calibre como la aorta.

Los B3 se están trabajando intensamente porque aparentemente están en una mayor concentración a nivel del
tejido adiposo o graso, es muy probable que suceda porque la naturaleza tiene receptores en todos los tejidos
y el código genético es muy claro, pero lógicamente lo que hace el sistema es que se especializa. Entonces la
grasa parda que es donde probablemente está en mayor porcentaje van a tener un gran papel en algunos
procesos metabólicos como su nombre lo sugiere y particularmente tiene que ver con los receptores de lípidos.

EFECTOS FISIOLÓGICOS DE LA ACTIVIDAD SIMPÁTICA:

A nivel ocular el músculo radial del iris es rico en
receptores alfa 1 y cuando es estimulado tiende a
producir contracción (miosis), por el contrario los
receptores beta predominan en el músculo ciliar y
tratan de probar fenómenos de relajación y es muy
probable que tengan más actividad los alfa que los beta.
En el corazón principalmente beta 1, pero en algunos
libros ponen que beta 2, probablemente ya que son una
población importante de receptores que pueden estar
trabajando sinérgicamente para favorecer acción a
través del nodo sinusal, de la conducción
auriculoventricular y del inotropismo de la fuerza del
corazón.
En los vasos se restringen a decir que en los vasos de
pequeño calibre están los alfa y a nivel de músculo
están los vasos de mediano calibre se encuentran los
beta 2 que tienden a producir fenómenos de relajación; en el endotelio vascular también se han visto receptores
beta aunque a nivel de endotelio son mucho más importantes los muscarínicos (M3) en cantidad y en función
que los mismos beta 2. Pero a nivel de hipertrofia los beta 2 están por encima de cualquier otro tipo de receptor.

Es importante recordar que la estimulación del sistema colinérgico y la acetilcolina es un mecanismo de defensa
entoces predomina la inervación colinérgica en el musculo liso bronquial, sin embargo para mantener el tono y
la funcionalidad normal están los beta adrenérgicos, entonces es para mantener la regulación.

En el caso de los 2 sistemas: simpático y parasimpático se ve este fenómeno de regulación, por ejemplo en el
corazón, los beta tienden a producir aumento de la frecuencia cardiaca y ellos son los que predominan ya que
son los encargados de mantener el corazón a un buen ritmo, pero ¿Qué pasa con los muscarínicos (M2)?
Entonces los M2 al ser estimulados reducen la frecuencia cardiaca ósea producen bradicardia, es decir, entre
los 2 están produciendo un rango de frecuencia cardiaca que es el que se evalúa al ver una persona, si está
muy aumentado hay algo que está produciendo un fallo en el muscarínicos y un aumento en la actividad del
adrenérgico, o al revés un super aumento de la actividad simpática porque los 2 estarían modulando su trabajo.

A nivel de músculo liso bronquial es exactamente lo mismo el sistema colinérgico intenta broncoconstricción, el
tono muscular alto tiende a favorecer la contracción del músculo liso bronquial, pero ¿Qué están haciendo los
beta? Todo lo contrario, ellos están tratando de mantener un tono del músculo liso bronquial para que permita
el intercambio gaseoso y lógicamente si hay un problema porque hay broncoconstricción (hay un síndrome de
dificultad respiratoria) la mejor solución es poner un agonista beta 2 para broncodilatar o alguien podría dar un
antagonista o un bloqueador de receptores colinérgicos, ambos son válidos en el simpático. También es
importante destacar que hay unas interleucinas que favorecen algunas actividades y otras que están en contra,
buscando un equilibrio, entonces cuando se pierde el equilibrio es por un caos a nivel del sistema inmunológico
y la pérdida del equilibrio de las interleucinas.
 POLIMORFISMOS DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS:
La genética es actualmente muy fuerte y está avanzando
velozmente.
*El doctor cuenta una historia de cuando trabajaba en el grupo de
neurotoxicología: describiendo el síndrome de neuropatía
retardada por plaguicidas organofosforados*
Síndrome de neurona retardada por plaguicidas organofosforado
investigación con la que le dieron mención de honor de medicina,
los que se ganaron el premio nacional de medicina fue con una
investigación en una familia con polimorfismo en los receptores
Beta adrenérgicos y en consecuencia no se beneficiaban de una
medicinas fundamentales que son los antagonistas de los
receptores beta en la enfermedad cardiovascular y esto Px no
mejoraban sino todo lo contrario cuando se les daba estos
medicamentos en vez de bloquearse lo que hacían era seguir
trabajando igual, por ello ganaron el premio.
La diapositiva nos dice que la genética entra acá, estos receptores
alfa y betas son polimórficos, todos los receptores que se conocen
son polimórficos y cuando un paciente presenta polimorfismo en
estos receptores quiere decir que van a haber problemas cuando los
activamos o cuando los inactivamos porque los receptores están
trabajando a su ritmo y no al ritmo que normalmente tendrían que
trabajar.
Se sabe
que se
modifican
las secuencias críticas de aminoácidos dando origen
a los haplotipos haciendo que estos pacientes sean
más o menos susceptible a patologías graves con alta
mortalidad como la insuficiencia cardiaca, en otros hay
perdida de la respuesta de los fármacos en
enfermedades que hasta hoy siguen siendo de primer
orden, los beta 2 adrenérgicos para el asma bronquial.
Los blancos de acción de los fármacos agonistas
adrenérgicos son muchísimos y en los cuales se
puede manipular el sistema
Primero se van a ver las siguientes graficas que
muestras como se producen los fenómenos de
síntesis y almacenamiento de neurotransmisores en
vesículas
Se capta tirosina en el primer aminoácido de la gráfica
por acción de la enzima tiroxina hidroxilasa que le da
un hidroxilo dando origen a la DOPA, por medio de
una DOPA -decarboxilasa se le quita un grupo
carboxilo y queda un grupo amino el cual da origen a
la Dopamina, por ello la dopamina es un precursor de
la norepinefrina la cual surge en la vesícula donde la
acción de la dopamina B-hidroxilasa da otro grupo
hidroxilo en el carbono beta dando origen a la
norepinefrina. Se comprende que se puede modificar
cualquiera de estas enzimas modificando la síntesis
del neurotransmisor
Luego viene la despolarización, entra el calcio y las proteínas
que estaban dentro de la vesícula se unen a las proteínas de
la membrana presináptica y forman el poro para liberar la
norepinefrina que tiene que ir a trabajar en los receptores
posinápticos y parte de ella puede difundirse a la circulación
sistema o debe ser recaptado como lo muestra la siguiente
imagen para que termine la acción.

La recaptación es el principal mecanismo por el cual termina la

acción, pero también se resalta que hay enzimas a nivel de la
hendidura, la COMT (La catecol O-metiltransferasa) y hay
enzimas a nivel de la terminal presináptica la MAO
(monoaminoxidasa) pero los porcentajes en los que ellas
trabajan son mucho menores que la recaptación.

Se han inventado otros efectos, se pueden estimular

receptores a nivel presinápticos, se sabe que los receptores
presinápticos alfa 2 cuando son estimulados por la misma
adrenalina puede disminuir la liberación del neurotransmisor
disminuyendo la posibilidad de que llegue tanta
noradrenalina a los receptores, pero también se pueden
producir estímulos Beta 2 presinápticos que van a favorecer
la liberación de más noradrenalina y lógicamente la
participación de estos sistemas de control son relativamente
menores pero son muy importantes y lo hemos visto con
fármacos que modifican estos receptores a nivel
presináptico aunque no es muy frecuente que se haga.

Cuando falta noradrenalina usamos fármacos que son

análogos de la noradrenalina y estos van a ser agonistas
de acción directa o también se puede dar la noradrenalina
usada en urgencias, en pacientes críticamente
comprometidos, que están en UCI, en los centros de
atención con los sistemas de cambio sanguíneo por
membranas extracorporales. El otro mecanismo indirecto
es bloqueando los sistemas de transporte presinápticos
hoy ya sabemos que la cocaína hace esta acción, bloquea
los sistemas de transporte presináptico de los
neurotransmisores tipo catecolaminas, adrenalina,
noradrenalina y dopamina.
Estos son ejemplos de los transportadores de norepinefrina (NET), y vemos a cuál transporta más rápido, cuál
va primero en la casilla de especificad por sustrato que muestra que es la dopamina, luego la norepinefrina y
por último la epinefrina o adrenalina. En cuanto a los transportadores de dopamina (DAT) lógicamente primero
es la dopamina, después la norepinefrina y luego la epinefrina y prácticamente todos los tejidos tienen ese
sistema de transporte y están a nivel de la sinapsis, también están en las células cromafines, en el endotelio
capilar, en el endotelio en general e incluso en el estómago en las células parietales, en los conductos de
Wirsung en el páncreas. También se pueden inhibir con lo psicofármacos, la cocaína.
Hay otros sistemas de transportes que son no neuronales pero que también pueden trasportar las catecolaminas
como el OCT1 y OCT2 que se comportan muy parecidos a los anteriores, transportan mucho mejor a la
dopamina, en le OCT1 luego la epinefrina y muy poco la norepinefrina el tipo 2 va primero la dopamina, luego
la norepinefrina y por último la epinefrina. Por ultimo los enterocitos ENT (OCT3) son capaz de transportar
adrenalina mucho más que noradrenalina y muchísimo más que la dopamina.

Clasificación de los agonistas adrenérgicos:

• Acción directa:
ü Selectivos: alfa 1 fenilefrina que van a dar
efectos principalmente de tipo alfa 1; la clonidina
tiene efectos principalmente alfa 2 per si damos
dobutamina tiene efectos beta 1 y si damos el
terbutalina o salbutamol como nombre genérico vamos
a tener principalmente efectos beta 2.
ü no selectivos: son los más importantes, están
las sustancias que son no selectivos de alfa como la
oximetazolina, eso quiere decir que van a evidenciar
efectos alfa 1 y alfa 2, si damos el isoproterenol que
fue de las primeras herramientas que se tuvo de
 amplio impacto en farmacología tendremos efectos exclusivamente de tipo beta
• Acción mixta: que ten varios blancos de acción.
De tal manera que tenemos no selectivos alfa, no selectivos beta y empezamos a ver otros (los más importantes)
• La adrenalina o epinefrina que modifica todos los receptores alfas y betas
• La noradrenalina o norepinefrina que tiene principalmente alfa y beta-1, no es importante a nivel de otras
betas, esa es la primera diferencia entra adrenalina y noradrenalina
Tenemos unos de acción mixta,
• Efedrina que es un análogo de la adrenalina (es análogo porque también trabaja en alfa y en beta como
la adrenalina, aunque la adrenalina trabaja un poquito mejor en alfa, Sin embargo, se considera no
selectivo) y la otra favorabilidad de la efedrina (o efedra) favorece la liberación de las catecolaminas, es
como si impulsara la noradrenalina que está en la vesícula a que salga
Ahora las de acción indirecta
• Hay una cantidad de sustancias que favorecen la liberación de catecolaminas y ahí esta una de muy
complejo uso, las famosas anfetaminas que han sido usadas para muchas cosas, sabemos que es una
sustancias de alto poder activo pero que tiene efectos aparentemente interesantes sobre el apetito y por
lo tanto no le da hambre, no come y baja de peso, también tiene efectos estimulante en el centro del
placer al igual que la cocaína y la efedrina (cuenta que Maradona fue sacado del mundial por positivo
para efedrina)
• Inhibir la captación, está la cocaína pero hoy en día tenemos una gran cantidad de fármacos, los
antidepresivos casi que todos en mayor o menor proporción inhiben la recaptación de catecolaminas, es
uno de los mecanismo de acción mas importantes que conocemos de los psicofármacos
• Podemos inhibir las enzimas, podemos inhibir la monoaminooxidasa, la o la d y hay otras ahí que nos
dirán mas adelante cuando nos hablen de Parkinson. También podemos modular la vía de la
cetolorametiltransferasa para intentar mejorar la actividad de las catecolaminas
Para reforzar, aquí tenemos los agonistas más útiles, en alfa 1 la fenilefrina, la metoxamina al parecer es todavía
más selectiva sobre alfa 1ª, la clonidina es general para los alfa 2 pero la oximetazolina que aparentemente es
más sobre alfa 2ª, el isoproterenol para beta no selectivo, dobutamina beta 1, para los beta 2 el que mas se usa
hoy en día es el salbutamol ya la terbutalina se usa muy poco y también no tanto nuestra farmacopea pero se
usa el albuterol
Libro de katsun nos trae la mirada farmacologica de la
interaccion farmaco-receptor, mire que las cantidades
que se requieren en los diferentes agonistas y receptores
se ven con signos de mayor que y muchas veces
..ININTELEGIBLE*… entonces mire, los que llamamos
alfa unos tiene preferentemente mayor afinidad por loa
alfa 1, si yo aumento las dosis estaria tambien
antagonisando los alfa 2 y si aumentara muchisimo las
dosis empezaria tambia a antagonisar sobre los beta
pero ya voy a tener muchos problemas
Clonidina decuamos que era mas alfa 2, si aumenta la
dosis tambien puede ser agonista alfa 2 y si aumentara
muchicimas veces las dosis tambien estimularia los beta
Que pasa con la noradrenalina, los agonistas mixtos,
noradrenalina a las dosis que han sido mas utiles aparentemente tiende a ser mas alfa 1 pero tambien lo hace
muy bien sobre alfa 2 pero yo pensaria que puede uno poner sin lugar a equivocaciones que alfa 1 mayor o
igual a alfa 2 porque relativamente es el que mas nos interesa el efecto. Y dando otra dosis un poquito mas
grande mire que ya estimulo beta 1 pero si quier estimular beta 2 tendria que daruna dosis mucho mas alta y
seguramente ya no voy a tener solamente beneficios
La adrenalina que pasa, ahí el que hizo la diapositiva lo puso al reves, deberia poner primero el beta, esa es
otra diferencia con la noradrenalina, la noradrenalina trabaja muy bien sobre alfa en cambio la adrenalina trabaja
espectacularmente bien sobre betas, mucho mejor sobre alfas, lo que pasa es que la adrenalina a dosis muy
bajitas trabaja muy bien sobre cualquiera, es el mas potente de todos los que estan ahí. Adrenalina mas beta
que alfa y en los beta uno podria poner primero beta 2 y luego beta 1 pero igual beta 2 igual a beta 1. Ustedes
estan muy jovenes y van a usar agonistas beta 2, yo cuando empece mis practicas clinicas no teniamos
disponibles los agonistas b2,apenas estaban saliendo los ensayos clinicos, entonces a nosotros nos tocaba
manejar a los pacientesque tenian asma y requerian un beta 2 con dosis de adrenalina, le aplicabamos
intradermica y esperabamos a ver que pasaba, si no mejoraba a los 10 minutos le poniamos otra dosis hasta
que el apciente mejoraba, por eso que les estoy tratando de reforzar, que al adrenalina es de todos los que
estan ahí, incluido los que son solamente beta 2, la adrenalina es el mas potente beta 2 igual beta 1 y un poquito
mas alfa 1 y beta y alfa 2
La dobutamina es beta 1, claro yo puedo estimular los beta 2 pero tengo que dar dosis mas altas, claro yo puedo
estimular alfas pero tengo que dar unas dosis monstruosas entonces no lo hago
El isoproterenol eta 2, pero a diferencia de la adrenalina si tinee mas afinidad por beta 1, es decir en asma yo
no usaria, *No se entiende*, entonces eso que quiere decir, que el isoprotenerol tiene mas afinidad por beta 1
que beta 2 y si uno lo pudieran a comparar entre isoprotrenol y adrenalina, el isoprotenerol tiene mas beta 1 y
la adrenalina tiene mas beta 2 en un principio.
El salbutamol son preferentemente beta 2, claro si la dosis se aumenta, ahí me dan mas nombres, voy a obtener
beta 1 y si aumentara muchisimas veces mas tambien estimulo alfa. Ustedes recuerdan, a mas dosis va a tener
cualquier cantidad de problemas porque una dosis mas alta en principio, por eso nosotros en lenguaje aplicado
uno dice dosis maxima, incluso la dosis que nos recomiendo los investigadores o fabricantes innovadores, nos
dan es la dosis promedio, dosis eficaz 50, es la dosis que me produce el 50% del efecto faqrmacologico,
recuerde que poblacionalmente si uno habal de eso habra individuos que a esa dosis, la dosis eficaz 50, para
ellos seran susceptibles y eso sera terrible, en cambio va a haber otros que esa dosis no va a funcionar y
requieren mas, por eso el arte de la terapeutica, es lo fabuloso de la medicina clinica, entonces haya con el
apciente, con lahistoria clinica y todoe l ejercicio medico, nosotros decidimos “mire esta paciente requieres esta
dosis”, es probable que yo lo que hago es que si no veo resultados empiezo a aumentar la dosis pero debe
haber unos procentajes claros que tenga fija una meta maxima clara, eso esta todo muy bien documentado
afortunadamente, si nos pasamos de ahí lo unico que vamos a ganar son problemas
Anécdota *Dentro de los problemas que mira la sociedad, hace unos años en el congreso de residentes, el
presidente de la Asociación Colombiana de Medicina Interna dijo que estaba leyéndose el libro sobre el informe
del Congreso de Estados Unidos, decía “estoy leyendo esto porque más o menos al año se priorizaban 100.00
eventos adversos, eso es como si cada día se cayera un avión con 300 personas”. Van a empezar a hacer
auditoría ¿cuánto le dio?, ¿por qué le dio? Según estos estudios podemos ser causa de problemas. Resolvemos
muchísimos, pero no es despreciable la cantidad de personas que se complican*

FARMACOCINÉTICA DE LOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS

- Casi todos ellos se usan por vía parenteral
porque la mayoría de ellos son sustratos de estas
enzimas (Señala columna de metabolismo), que
pueden estar a nivel de enterocitos o en la hendidura
sináptica o en el axonoplasma, lo degrada muy
rápido (Señala columna VMB), la vida media de la
adrenalina y la noradrenalina que es de 2 minutos.
- Se eliminan como metabolitos (Metanefrinas)
- La infusión de estos fármacos es en
microgramos por kilo por minuto (µg*K*min)
- El único que se usa por vía oral es la efedrina,
se absorbe muy bien, cruza la barrera, tiene una vida
media larga, se elimina de manera renal sin cambios
 - La fenilefrina y la dobutamina, también son
de uso endovenoso, tienen vida media muy
corta, son estrato de enzimas, por eso se
metabolizan y son excretadas por vía urinaria
- La fenilefrina tiene preparados para uso
intramuscular, eso le da unos tiempos de
vida media mayores
- Salbutamol, que es el que más se usa como
agonista β-2, principalmente se usa por vía
respiratoria, con un preparado inhalatorio,
tiene una vida media suficiente para
administrarla cada 4-6 horas, casi ninguno
de ellos se metaboliza y se elimina sin
cambios por vía renal
- Terbutalina, se puede administrar por vía oral, endovenosa y respiratoria, es una fortaleza de una
molécula.
- La que más usamos de esta tabla es el salbutamol
EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE UN AGONISTA ALFA-1

Cuando estimulamos Alfa1 vamos a obtener un aumento en

la resistencia vascular periférica por acción de los vasos
periféricos de pequeño calibre. Hay una concentración de
receptores alfa1 en el cardiomiocito, el estímulo puede tener
un efecto inotrópico sobre la fuerza, más que sobre la
velocidad de contracción, entonces mejoraría el gasto
cardíaco.

- Si fuera al laboratorio, un animal se le monitorean las

cifras de presión arterial.
- El animal maneja más o menos 145 de sistólica y 100
de diastólica.
- Le suministramos la fenilefrina
- La presión arterial se eleva dramáticamente 190/145,
no se ve un efecto sobre la frecuencia cardíaca muy
importante, sin embargo, se eleva hasta 180.
La fenilefrina aumenta la resistencia vascular periférica, reduce
la capacitancia por venoconstricción. Y esa resistencia arterial aumentada produce aumento de la presión
arterial.
Eso induce un reflejo, cuando se aumenta la presión se inducen
los sensores (barorreceptores) a nivel de cayado aórtico, va al
centro del control del tono vasomotor, frenan el simpático,
estimulan el vago, se encuentra que el paciente aumenta la
presión arterial y la frecuencia no aumenta o incluso debería
empezar a disminuirse.
El gasto cardíaco probablemente no se compromete, porque
aumentar el retorno venoso por venoconstricción (favorece el
volumen por latido) mantiene el gasto cardíaco.
Imaginen un paciente que está haciendo un choque hipotensivo,
le damos el agonista alfa, muchos pacientes se recuperan.
 - Puede haber piloerección por vasocontracción, hay contracción
del músculo liso pilomotor.
- Favorece la glucogenólisis
- Puede contraer el músculo liso a nivel prostático y reducir el flujo
de la orina des la vejiga hacia la uretra
Usualmente en la base de la
vejiga, en el esfínter de la
uretra y en la próstata hay
una gran cantidad de
receptores alfa y cuando son estimulados se contraen y
promueven la continencia de la orina.
Hay uno particular que es el α1D, esto explicaría porque cada vez
interesa más desarrollar fármacos que modifiquen este receptor
en pacientes que tengan hipertrofia de la próstata, se aplicaría un
antagonista.
Es clave que cuando se dan fármacos como la mitodrina (Agonista
Alfa1), la usan mucho los ginecólogos, la estimulación β-2 en
músculo liso uterino favorece la relajación y es una estrategia para disminuir el trabajo de parto prematuro,
esperar un poco más a que madure el feto.

EFECTO DE LA ACTIVACIÓN DE LOS RECEPTORES ALFA-2

Estos receptores están primordialmente a
nivel presináptico y al ser estimulados van
a producir un estímulo de proteína G
inhibitoria, que a su vez bloquean el
simpático y aumentan la actividad vagal,
pero al disminuir el simpático van a reducir
la presión arterial sistólica, reducen la
frecuencia cardíaca o no permite que se
aumente.
Es claro que alfa2 presinápticos (La
diapositiva dice postsinápticosL) están
acoplados a la proteína G tipo q, cuando se
activan producen vasoconstricción. Lo
usamos para que actúe a nivel central.
Los agonistas alfa2 se comportarían como
un antagonista simpático, ya que inhibo el
tono simpático y reduzco la presión arterial
Otros efectos es el riesgo que puedan favorecer la agregación
de las plaquetas, no interesa ese efecto farmacológico, es un
riesgo. A nivel de músculos lisos vasculares sobre todo por
acción directa pueden producir contracción y a nivel de los
adipocitos definitivamente es un efecto favorable por que inhibe
la lipolisis o sea reduce la liberación de ácidos grasos.

EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LOS BETA

¿Qué pasa cuando doy un Beta 1? Dobutamina, es un fármaco que va a estimular todas las acciones del
corazón:
- Cronotrópico positivo, aumenta la frecuencia
- Inotrópico positivo, aumenta la fuerza de contracción
 - Dromotrópico positivo, paso de estímulos de la
aurícula al ventrículo
¿Qué otros efectos se saben que pueden generar los
agonistas Beta? Lógicamente aquellos que tengan
capacidad de estimulas los Beta 2 van a producir relajación
y vasodilatación de los vasos de mediano y grande calibre
y pueden reducir en algún porcentaje la cifra de presión
arterial diastólica

De acuerdo a la imagen que es lo que pasaría en

el laboratorio, se tiene el animalito al cual se le mide la presión arterial e hizo un promedio de 135 de sistólica
por 90 de diastólica, 180 de frecuencia cardiaca, se le suministra una ampolla de adrenalina, se encuentra de
acuerdo a la curva que hubo un aumento dramático de la presión arterial, eso esta diciendo que hubo efectos
Beta o gasto cardiaco y también hubo efectos Alfa, inicialmente con 124, lógicamente llego un momento en que
la adrenalina estimula también los Beta, entonces siguió la presión arterial – gasto cardiaco alto con 210 de
frecuencia cardiaca pero la presión arterial diastólica bajo un poquito pero después predomino el efecto beta y
alfa con 175/110, entonces ojo con estos efectos, son fabulosos, ¿si se tiene un paciente en paro cardiaco que
se le hace farmacológicamente hablando? Se le coloca adrenalina, es el fármaco mas importante para el paro
cardiaco, con esta diapositiva se hace la aclaración, el paciente va a estimular todo lo del corazón inotrópico,
cronotrópico, dromotrópico , aumenta el gasto cardiaco y la frecuencia cardiaca; y en parte de eso por los
efectos Beta mejora el flujo sanguíneo a órganos que son de mediano y grande calibre, por ejemplo, que se
dilate la aorta es espectacular porque el corazón no tiene que hacer tanta fuerza para bombear y fuera de eso
la sangre pasa directamente a las carótidas para el cerebro, se dilatan y mejora el flujo al cerebro, al corazón,
a los vasos del riñón. No solo lo saca del paro cardiaco si no que mejora el flujo sanguíneo, hace poco se hizo
una publicación en el New England journal de dosis altas, eso no importa, igual le va a hacer muy bien al
paciente, obviamente hay muchas variables, cuánto tiempo lleva en el paro, pero desde el punto de vista muy
gráficamente por estos efectos farmacológicos porque se vuelve importante.
En general, son receptores acoplados a proteína G
estimulante, se aumenta el AMP C y una de las cosas que
tiene eso, entre otras aumenta el calcio, el calcio hace que
se aumenta todas las cosas positivas del corazón, aumenta
efecto cronotrópico positivo, también podría aumentar las
anormales, ojo con arritmias, mejora el paso
auricoventricular (efecto dromotropico).
No solamente mejora la contracción, la fuerza si no que
también mejora la relajación del cardiomiocito, como se vio
en fisiología que se encontraba así en esa forma espiral,
pero estos fármacos hacen que la contracción sea
isométrica e isovolumétrica, eso quiere decir que los
volúmenes son constantes así hayan problemas, miren que
el sistema trabaja de forma muy sincronizados, así hayan
problemas conserva esa función por eso mejoran el señor que esta con el problema de infarto, cualquier
tragedia de paro cardiaco. En el corazón que no tiene ninguna enfermedad se aumenta la presión intraventricular
y lógicamente va a ser el que más rápidamente se reduce, porque recuerden que cuándo hay aumento de la
frecuencia cardiaca, ¿cuál de los dos periodos del corazón es el que se acorta? La respuesta es el sistólico.
¿Por qué no el diastólico? Porque en la diástole se llenan las coronarias, por eso cuando hay tragedia el corazón
manda algo, pero no se afecta porque necesita su propia irrigación.
 Este es un ensayo de laboratorio, donde se observa que
pasa con las diferentes sustancias y la frecuencia
cardiaca, presión arterial, y la resistencia periférica, a
grandes rasgos, si se da norepinefrina lo que se espera
es que haya hipertensión, se observa la frecuencia
cardiaca por lo que se decía del aumento la presión
intravascular que estimula los baroreceptores y (no se
escucha) ... al sistema
la epinefrina, por el contrario, un efecto muy importante
sobre la frecuencia cardiaca, presión arterial sistólica
pero la diastólica tiende a no aumentarse (no se
escucha) El isoproterenol se comporta muy parecido a
la epinefrina desde el punto de vista de efectos
cardiacos, incluso mucho mejor, produce mas
taquicardia que la misma epinefrina y la resistencia vascular periférica la norepinefrina la eleva totalmente, y en
cambio el isoproterenol la puede reducir a un poco más.
¿Qué pasa con el aparato yuxtaglomerular?
Normalmente cuando la estimulación Beta produce
acción allí libera renina y la renina es la que convierte
angiotensinógeno I en angiotensina II y a su vez en
aldosterona lo que hace es aumentar la resistencia
vascular periférica, aumentar la actividad cardiaca, la
aldosterona retiene sodio y retiene agua, entonces la
secreción re renina es estimulada por receptores Beta
1 y todo eso intenta favorecer la presión arterial, es un
mecanismo normal de respuesta. Cuando se dan
inhibidores como los antagonista alfa 2 presinápticos o
antagonista de los receptores Beta se puede disminuir
la presión arterial en pacientes con hipertensión,
lógicamente porque va a disminuir la liberación de
renina como parte del efecto farmacológico.
Los beta 2 en grandes vasos relaja el vaso por lo tanto
va a reducir la poscarga, la fuerza que tiene el corazón
para el gasto cardiaco, reduce la presión arterial media, si
trabaja sobre receptores Beta 3 a nivel de endotelio
favorece la síntesis de oxido nítrico por medio de la
activación de la oxido nítrico sintasa, cuando se estimula,
entra el AMP c y el Ca y la oxido nítrico sintasa es
farmacodependiente la favorecen el calcio elevado, se
libera oxido nítrico y da un efecto vasodilatador. En
musculo esquelético favorece la captación de potasio, los
agonistas Beta y en hígado, probablemente mas los Beta
3 pero los Beta 1 y 2 también, se sabe que favorecen la
degradación de glucógeno, liberación de glucosa y elevan
la glicemia. La fosfokinasa A activa la glucosa -6-

fosfatasa que es la que rompe los enlaces glucopéptidos

en el glucógeno de esa forma liberan glucosa.
En el ojo la estimulación alfa 1 contrae el músculo radial
del iris y produce la midriasis. Consecuencias de fotofobia
y perdida de la visión cercana. Beta 2 por el contrario
relaja el músculo ciliar y puede favorecer la visión lejana.
El estímulo B1 trabaja en los cuerpos ciliares y aumenta
la producción de humor acuoso.
EFECTOS EN EL SNC POR LA ACTIVACIÓN ADRENÉRGICA
Hay una cantidad de sustancias que no tienen estructura química como las catecolaminas, esas son las
anfetaminas; sin embargo, tienen unas propiedades farmacológicas muy interesantes:
- Son muy lipofílicas
- Cruzan la barrera hematoencefálica
- Favorecen la liberación de la noradrenalina de forma mucho más intensa, haciendo que aparezca un
estado de alerta mayor. Favorece las actividades repetitivas, por ejemplo una persona adicta a
anfetaminas en un examen escribe su nombre en 10 hojas y se para y las entrega. Este sería un
comportamiento donde la persona está aparentemente consciente y alerta, pero también puede tener
una conducta totalmente psicopática. No se puede decir que sea por alfa o beta, sino que más
probablemente tiene que ver con la dopamina en el centro del placer. Esos son medicamentos que casi
no tienen una indicación
EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LA ACTIVACIÓN ADRENERGICA SOBRE EL MÚSCULO LISO NO
VASCULAR
Nivel bronquial: Los agonistas B2 van a relajar el
músculo liso produciendo bronco dilatación,
mejoran motilidad de los cilios bronquiales y mejora
el intercambio gaseoso
Útero: relajan el músculo liso uterino, inhiben el
trabajo de parto
Gastrointestinal: Alfa 1 y2 favorecen la relajación
del músculo liso intestinal
Alfa 1: favorece la contracción de los esfínteres

EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE LA ACTIVACIÓN ADRENÉRGICA SOBRE EL SISTEMA GLANDULAR

Tampoco es un efecto muy importante, tienden a reducir
las secreciones, excepto a nivel de glándulas sudoríparas
que van a aumentar la sudoración por los receptores alfa1.
Se hace vasoconstricción, se aumenta la temperatura y el
sudor es una forma de disipar calor

EFECTOS METÁBOLICOS DE LA ACTIVACIÓN DE LOS RECEPTORES B 2/3

• Aumenta la cantidad de ácidos grasos libres (lipólisis), esto es más por estímulo B que por alfa, (Alfa
puede inhibir la lipólisis). Hay que estar atentos con los pacientes porque pueden elevarsen los ácidos
grasos libres y el diglicerol
• Aumenta la glicólisis anaeróbica, aumentando los niveles de lactato y cuerpos cetónicos
• Activa la glucogénolisis hepática aumentando la glicemia y la producción hepática de glucosa.
Curiosamente hay aumento de la insulina porque hay aumento de la glucosa, pero los alfa Mantienen
 una regulación a la baja de los niveles de insulina (disminuyen la secreción de insulina pancreática) lo
que hace que predomina le hiperglicemia
• Favorece el ingreso de potasio al músculo lo que reduce los niveles de potasio, de fosfatos y
aparentemente de Ca

(Tomada de Goodman)

SIMPÁTICOMIMÉTICOS ESPECIALES TIRAMINA/ INHIBODORES DE LA MAO

Hay algunos alimentos que cuando se ingieren
con fármacos que nos inhiben la MAO.
Lo importante es que son ricos en tiramina que
es un precursor de las catecolaminas y si el
paciente tiene inhibida la MAO, entonces va a
tener una sobrestimación simpática
Farmacología clínica de los agonistas
simpaticomiméticos
Cuando de usas los simpaticomiméticos
• Choque anafiláctico: cuando hay una
reacción alérgica, hay bronconstricción,
hipotensión, tiende a tener bajo gasto cardíaco.
Reacción anafiláctica = Adrenalina
• Paro cardíaco
• Asma bronquial aguda: solo b2 selectivo
• Insuficiencia cardiaca aguda (que este en una
clasificación funcional iv o categoría D de Stevenson)
• choque cardiogénico, incluido posterior a un infarto, que son candidatos a recibir agonistas B1
• Estados de hipotensión arterial: choque hipovolémico, choque distributivo, sepsis, choque séptico, o de
origen cardiovascular. En estos estados es importante primero corregir la volemia, para eso se mide la
presión venosa central y si hay problemas de líquidos se dan líquidos, si el paciente no mejora
inmediatamente después de dar líquidos, electrolitos y soporte ventilatorio, se da noradrenalina y si no
hay noradrenalina por lo menos dar DOPA
 • Rinitis o estados gripales con congestión nasal. Agonistas alfa 1
• EPOC, cuando el paciente hace crisis de dificultad respiratoria con broncoespasmo
• Prolongación de la anestesia tópica: se hace un preparado con adrenalina y el anestésico local, para
hacer vasoconstricción y así lograr que el efecto dure más. Por ejemplo, para hacer suturas de heridas
a nivel de cuero cabelludo, brazo, pierna, es para heridas pequeñas a nivel de urgencia
• Intervenciones quirúrgicas importantes: se administra vasoconstrictores importantes para poder
controlar el sangrado
• Provocar midriasis: se pude dar una agonista alfa 1, aunque generalmente se hace con anticolinérgicos
y así favorecer el examen de fondo de ojo
• Inhibición del trabajo de parto; agonista B2
• Obesidad: para su manejo hay ensayos clínicos con efedrina-cafeína y otras anfetaminas
• Trastornos de hiperactividad con déficit de atención infantil: se maneja con anfetaminas, que buscan en
este caso producir un agotamiento del sistema simpático
• Narcolepsia: mantener el estado de alerta, tomando anfetaminas
REACCIONES ADVERSAS DE LOS SIMPATICOMIMÉTICOS
Los efectos adversos de los agonistas adrenérgicos son una extensión de los efectos farmacológicos
- Dosis alta de agonistas de alfa 1: produce crisis hipertensiva
- Si se administra una dosis importante de un fármaco que produzca vasoconstricción va a generar
isquemia o infarto agudo de miocardio
- Sobredosis de agonistas B: produce arritmias cardíacas, incluidas la fibrilación auricular y la muerte
A nivel del SNC:
Son estimulantes por lo que se va a hacer que el individuo esté en un estado de hiperreactividad, pierde
el ciclo del sueño, la calidad del sueño y puede llegar a tener crisis de insomnio
Si el paciente tiene algún factor predisponente se puede llevar a una agitación psicomotora, una crisis
de pánico o una crisis de ansiedad generalizado, suele ocurrir con las anfetaminas. Puede ocurrir un
verdadero estado psicótico de tipo paranoide
Genera convulsiones porque bajan el umbral convulsivo, entonces son pro-convulsivantes
La fenilpropanolamina se usaba en los preparados de tratamiento de la gripa para la congestión nasal,
pero resultó que había personas más frecuentemente mujeres que tenían una malformación de
aneurisma vascular o incluso microvascular y que por acción del fármaco hacían ruptura y ocurría una
hemorragia cerebral, con todas las consecuencias que ello conlleva
Farmacodependencia: por la acción en los centros del placer.