Endocrinol Nutr.

2012;59(1):62---68

ENDOCRINOLOGÍA Y NUTRICIÓN

www.elsevier.es/endo

REVISIÓN

Endocrinología evolutiva: una asignatura pendiente

Carles Zafón

Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España

Recibido el 7 de abril de 2011; aceptado el 1 de septiembre de 2011

Disponible en Internet el 22 de noviembre de 2011

PALABRAS CLAVE Resumen Se cumplen veinte años de la publicación del artículo fundacional de lo que actual-
Endocrinología; mente conocemos como medicina evolutiva (ME). La joven disciplina médica analiza, siguiendo
Evolución; los postulados darvinistas, la susceptibilidad hacia ciertas patologías y la manera cómo reac-
Darvinismo; cionamos a ellas. En pocas palabras, la ME analiza, desde un punto de vista casi histórico, la
Medicina evolutiva causa final de la enfermedad.
Con el paso de los años la ME se ha introducido en las diversas especialidades médicas de
forma muy diferente. Mientras que ha encontrado su papel en el campo de las enfermedades
infecciosas o la oncología, su contribución en otros ámbitos ha sido bastante escasa. En endo-
crinología tan solo ha obtenido protagonismo como base para las conocidas «enfermedades de
la civilización», entre las que se encuentran la diabetes mellitus y la obesidad. No obstante,
muchos expertos apuntan que su potencial puede ser mucho mayor. El objetivo del presente tra-
bajo es dar una visión sobre qué es la ME. Asimismo, se dan algunos ejemplos sobre qué nos puede
llegar a aportar en el avance de nuestra especialidad. No hay ninguna duda que la evolución
enriquece la medicina, pero también que la medicina ofrece conocimiento a la evolución.
© 2011 SEEN. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS Evolutionary endocrinology: a pending matter

Endocrinology;
Evolution; Abstract Twenty years have passed since the foundational article of what is now known as
Darwinism; evolutionary medicine (EM) was published. This young medical discipline examines, following
Evolutionary Darwinian principles, susceptibility to certain diseases and how we react to them. In short, EM
medicine analyzes the final cause of the disease from a historical perspective.
Over the years, EM has been introduced in various medical areas in very different ways. While
it has found a role in some fields such as infectious diseases and oncology, its contribution in
other areas has been quite limited. In endocrinology, EM has only gained prominence as a basis
for the so-called ‘‘diseases of civilization’’, including diabetes mellitus and obesity. However,
many experts suggest that it may have a much higher potential. The aim of this paper is to
provide a view about what evolutionary medicine is. Some examples of how EM may contribute
to progress of our specialty are also given. There is no doubt that evolution enriches medicine,
but medicine also offers knowledge to evolution.
© 2011 SEEN. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Correo electrónico: 26276czl@comb.cat

1575-0922/$ – see front matter © 2011 SEEN. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.endonu.2011.09.004
Endocrinología evolutiva: una asignatura pendiente 63

Introducción enfermedades infecciosas3 . Williams y Nesse aplicaban los

principios de la SN a cuatro grandes ejemplos, siendo el más
La teoría evolutiva se fundamenta, de forma muy esquemá- detalladamente analizado el de la infección1 . El caso más
tica, en tres grandes postulados. Primero, aun dentro de una simple y conocido es el de la resistencia de los patógenos
misma especie, los organismos no son genéticamente homo- a los antibióticos. Se trata de un evidente y visible ejem-
géneos, sino que presentan ciertas variaciones. Segundo, en plo de evolución en acción y a tiempo real. La adquisición
algunos casos dichas variaciones determinan diferencias en genética por parte de los agentes patógenos de herramien-
las tasas de supervivencia o eficacia reproductiva. Tercero, tas que los convierte en inmunes frente a ciertos antibióticos
la selección natural (SN) tiende a aumentar la frecuencia ya fue objetivada en tiempos de Fleming13,14 , cuando se
de las variaciones de los individuos que se reproducen más, empezaron a dar cuenta que la lucha antibiótico contra
de tal manera que esas variaciones aumentan con el paso de anti-antibiótico había empezado muchos millones de años
las generaciones. atrás15 . De hecho, la interacción entre huésped y patógeno
En 1991, el biólogo evolucionista George Williams y el psi- es el resultado evolutivo de centenares de miles de años,
quiatra Randolph Nesse1 publicaron el artículo que sentaría durante los cuales, los dos contendientes han ido avanzando
las bases de lo que conocemos como medicina darvinista o en una carrera armamentística en pos de la optimización
evolutiva (ME). Antes de ellos, muy pocos científicos habían de sus efectos. La traducción clínica de una enfermedad
abordado la enfermedad desde el punto de vista evolutivo2 infecciosa, es decir, los síntomas y los signos que nos sir-
y aun en campos muy específicos3---5 . El propio Darwin prác- ven para orientar su diagnóstico, es la consecuencia final
ticamente no trató el tema de salud y enfermedad humana de la suma de los mecanismos utilizados por el patógeno,
en su vasto trabajo literario6 . de las tácticas defensivas del huésped y de las argucias de
En palabras del propio Nesse, «la ME utiliza una pers- ambos para vencer las estrategias del oponente. El cuadro
pectiva evolutiva para entender por qué el organismo no clínico, por tanto, no es más que la foto fija resultado de
está mejor diseñado, o por qué existen las enfermedades»7 . un proceso evolutivo. De esta manera, por ejemplo, la ME
Ciertamente, cabría esperar la integración en el genoma de nos ha hecho entender que la fiebre, la diarrea o la tos7,16,17
aquellos genes que mejoran el éxito reproductivo pero la son mecanismos defensivos evolucionados con la finalidad
eliminación, en el transcurso de las sucesivas generaciones, de afrontar la infección y que la actual tendencia a mani-
de aquellos otros genes que reducen la eficacia biológica8 . pularlos o reducirlos, ignorando su verdadero papel, podría
Ante tal principio, la aproximación evolutiva de la medi- resultar perjudicial.
cina afronta los motivos por los cuales la SN no erradica Otra de las cuestiones que más ha preocupado a la ME
las variantes genéticas que nos hacen más susceptibles a es entender la presencia de cierta variantes alélicas que
la enfermedad y selecciona los genes que nos hacen más nos hacen vulnerables a determinadas enfermedades y para
resistentes 9 . Así, mientras que la aproximación tradicio- las cuales no existe ninguna ventaja evolutiva aparente.
nal de la medicina investiga las causas inmediatas de la De manera sorprendente, en los últimos años, se han pro-
enfermedad, intentando dar respuesta a cuestiones forma- puesto diversas hipótesis que parecen demostrar que la
les del tipo «qué» o «cómo», la ME añade otra dimensión a heterozigosis para esos genes otorga protección sobre otras
esa explicación inmediata, profundizando en el «por qué»10 . enfermedades, la mayoría de tipo infeccioso y altamente
Más aún, la ME no se reduce tan solo al estudio evolutivo prevalentes en el pasado12 .
de la enfermedad, sino también a las respuestas fisiológicas
del organismo ante ella, muchas de las cuales a menudo
nos parecen contraintuitivas11 . La ME es, por tanto, una
rama histórica de la ciencia por la que, a través del estudio Oncología evolutiva: el cáncer desde otro
del pasado, intenta reconstruir un escenario particular para punto de vista
poder entender el presente.
Cuando se celebran 20 años de la publicación fundacio- Después de las infecciones, la oncología es otro campo
nal de Williams y Nesse, la nueva disciplina ha avanzado abonado para la ME. En este caso sustituimos la lucha evo-
de manera muy modesta y, contrariamente a las expecta- lutiva entre huésped y patógeno por la no menos conflictiva
tivas de los autores, todavía no forma parte de la mayoría competencia entre células que forman parte del mismo
de los currículos docentes de las facultades de medicina12 . organismo pluricelular: cáncer y desarrollo son las dos caras
De manera específica, su presencia en nuestra especialidad de la misma moneda, ambas han sido modeladas por los
resulta, salvo contadas excepciones, totalmente inexis- mismos procesos evolutivos18 . La multicelularidad requiere
tente. El objetivo de este trabajo es dar a conocer y aportar la cohesión social de las células que conforman un orga-
algunas reflexiones en torno a una faceta médica muy poco nismo y la prohibición severa del «escape clonal». Desde
valorada. Además, con la exposición de algunos ejemplos el punto de vista evolutivo, el cáncer es una reversión
prácticos, la intención es poner de manifiesto el elevado al egoísmo unicelular19 . Aunque la medicina nos va reve-
potencial que la ME tiene también en el campo de la endo- lando los diversos elementos que favorecen la malignización
crinología. celular, el primero de ellos es la propia base del principio
darvinista ya que sin variación no hay evolución. La con-
trapartida es que esa misma variación constituye la base
Enfermedades infecciosas: las pioneras de la transformación neoplásica. La oncología evolutiva ha
fructificado tanto en los últimos años que ha generado un
La fuerza del argumento evolutivo difiere en función del tipo cuerpo suficiente de literatura para la publicación de trata-
de patología, pero encuentra su mayor exponente en las dos específicos20 .
64 C. Zafón

Una de las aportaciones más interesantes es la pro- supervivencia y el éxito reproductor de los organismos, por
pia visión de la carcinogénesis como un fenómeno regido lo que han sido seleccionadas para maximizar la eficacia
por las leyes evolutivas, una idea ya apuntada hace más biológica31 . Se ha propuesto que el sistema endocrino guía
de tres décadas21 . La teoría, por la cual la tumorogéne- el organismo a través de su hoja de ruta ontogénica y, a su
sis es un proceso en el que una célula normal sufre un vez, es una parte integral de los mecanismos que le pro-
conjunto de alteraciones genéticas progresivas que aca- veen de la plasticidad y el dinamismo necesarios para su
ban transformándola en una célula neoplásica, encuentra adaptación a contextos concretos32 . Como publicaba recien-
su alternativa evolutiva cuando se aprecia que en dicho temente Williams33 , no hay duda que el hormonal, quizás por
proceso la célula sigue los mismo principios que se expli- encima de cualquier otro sistema fisiológico, está crítica-
can en la propuesta darviniana6 . Toda neoplasia puede mente implicado en la adaptación y evolución de los rasgos
ser vista, desde esta perspectiva, como una gran pobla- complejos.
ción, genética y epigenéticamente heterogénea, de células Así pues, la endocrinología evolutiva como integrante
individuales22 . específica de la ME no ha sido reivindicada como tal. A pesar
Más recientemente, la visión evolutiva de las células de ello, diversos ejemplos nos pueden servir para entender
madre ha aportado nuevos datos a la oncología médica. Las que nuestra especialidad también debe aprovechar el legado
células madre son esenciales para la renovación y la mayor darvinista para profundizar en su conocimiento.
longevidad de los organismos superiores, pero representan
también una fuente de vulnerabilidad y hoy se cree que
muchos de los tumores más frecuentes tienen su origen en
estas poblaciones celulares23 . Predisposición a ciertas enfermedades:
Pero el abordaje evolutivo no tan solo ayuda a encontrar genotipos ahorradores y enfermedades
respuestas teóricas sino que ha contribuido en la mejoría de de la civilización
los tratamientos antineoplásicos. Entender el cáncer de una
forma darviniana ha conducido a la confección de modelos La SN no es adivina, opera con las limitadas variaciones gené-
de carcinogénesis más sofisticados, creando herramientas ticas que dispone, escogiendo aquellas más eficaces para el
matemáticas prestadas de la biología evolutiva y de la bio- determinado momento en el que está trabajando. El resul-
logía de poblaciones24,25 . La finalidad es encontrar terapias tado es que cualquier cambio ambiental deja obsoleta su
más eficaces, seguras y personalizadas. Así, darse cuenta acción, y si ese cambio es rápido el desajuste empeora. En
que la pauta de administración de la quimioterapia (en pul- los últimos 10.000 años, los humanos hemos sido los líde-
sos o de forma continua) puede modificar la respuesta e res en cambiar las condiciones de vida. Nuestro genotipo
inducir resistencia tumoral ha sido una de las contribuciones ha quedado anclado en la edad de piedra, mientras que
más recientes de la ME26 . nuestro fenotipo avanza a través del siglo XXI a una velo-
La lista de aportaciones de la biología evolutiva a la cidad de vértigo34---36 . El conflicto ha generado lo que se
oncología es interminable y acude al rescate de cuestiones ha dado en llamar «enfermedades de la civilización»37,38
básicas. Por citar algunos ejemplos más, se plantea: ¿Por y la mayoría de ellas pertenecen al ámbito de la endo-
qué los humanos somos tan vulnerables al cáncer, mucho crinología. Es así como la especialidad ha entrado por la
más que nuestros parientes cercanos los primates y muy por puerta trasera y aún a veces sin ser consciente de ello,
encima de seres más alejados como los reptiles? o ¿De qué en la disciplina evolutiva. A partir del pionero trabajo de
manera ha influido la presión evolutiva para modelar un sis- Neel sobre los genotipos ahorradores39 y las posteriores
tema inmune tan aparentemente permisivo con el desarrollo críticas y reinterpretaciones de su teoría40---44 , nos resulta
tumoral? familiar entender la obesidad45---48 , la diabetes mellitus49,50
En el momento actual nadie duda de la ayuda que una o la resistencia a la insulina51---54 como legados evoluti-
visión evolutiva puede aportar al estudio del cáncer27 , hasta vos de los antepasados. En los últimos años infinidad de
tal punto que Merlo et al consideran que sería importante investigadores han intentado demostrar la existencia de
integrar biólogos evolucionistas en los grupos de investiga- genes candidatos a formar parte del hipotético genotipo
ción oncológicos22 . ahorrador55---60 . No obstante, en muchos casos las explica-
ciones darvinianas de las «enfermedades de la civilización»
carecen del rigor necesario y deberían ser analizadas de
Endocrinología evolutiva manera más exhaustiva61 . Resulta destacable que la mayo-
ría de trabajos sobre este tema son publicados por biólogos
La denominación «endocrinología evolutiva» ha sido muy e incluso antropólogos, pero son escasos los publicados por
poco utilizada en la literatura científica. Más aún, su uso endocrinólogos.
no hace referencia al ámbito clínico humano, sino al estu-
dio experimental en otras especies28 . La endocrinología
ha despertado interés en biología evolutiva como medio Tratamientos más seguros
para analizar su influencia en el comportamiento, la mor-
fología o el desarrollo en los animales, es decir, ha sido La ME cuestiona la eficacia del uso de animales de labora-
explotada en su faceta de «endocrinología comparada»29 . torio como modelos de investigación clínica. Los humanos
También en los humanos podemos afirmar que se ha focali- divergimos de los roedores unos 70 millones de años,
zado en la repercusión de las hormonas como mediadoras teniendo en cuenta, además, que una vez diferenciadas,
de las estrategias vitales30 , entendiendo estrategias vita- las especies tienden a aumentar sus distancias genéticas62 .
les como el conjunto de características que inciden en la Este hecho es especialmente trascendente en los estudios
Endocrinología evolutiva: una asignatura pendiente 65

de seguridad y eficacia farmacológicas y en diabetología gravedad de la disregulación proteica se relaciona con el

tenemos un desgraciado y letal ejemplo. pronóstico y con el tiempo de recuperación. Es por ello que
Troglitazona fue la primera tiazolidinediona comercia- hace más de dos décadas se propuso el tratamiento con hor-
lizada para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo mona de crecimiento (GH) en este tipo de pacientes71,72 . GH
2. Fue aprobada para uso clínico en 1997, y retirada del es uno de los agentes anabólicos más potentes. No obstante,
mercado en 2000, tras la declaración de 94 casos de hepa- la presunción teórica se vino abajo tras la publicación de
totoxicidad grave63 , 65 de los cuales con resultado de Takala et al en 199973 . Los autores exponían el resultado de
muerte62 . El mecanismo de su toxicidad no ha sido total- dos trabajos, uno finlandés y otro multinacional. En ambos,
mente esclarecido64 , pero los estudios previos realizados en los pacientes críticos que habían recibido GH tuvieron una
roedores no habían mostrado efectos hepáticos relevantes. mortalidad que prácticamente duplicaba la de los pacien-
Durante la fase de desarrollo de la molécula se descono- tes no tratados con la hormona. Las principales causas de
cía el mecanismo mediante el cual mejoraba la resistencia muerte fueron el fallo multiorgánico y la sepsis73 . El artículo
a la insulina. Actualmente se sabe que activa PPAR␥/RXR. de Takala et al hizo abandonar la terapia con GH, aunque
Retinoid X receptor (RXR) es un receptor huérfano que autores posteriores han puesto en duda la contundencia de
heterodimeriza con otro receptor nuclear denominado PXR aquellos resultados. Por ejemplo, Raguso et al74 , tras revi-
(Pregnane X receptor). A su vez, PXR activa la expresión sar 42 trabajos publicados, concluían que la mortalidad del
de CYP3A, un miembro del citocromo p450 que interviene paciente crítico no parece aumentada tras la administración
en la metabolización de más del 50% de los fármacos utiliza- de GH y que el riesgo de sepsis no parece verse incremen-
dos comúnmente. Troglitazona activa PXR y es metabolizada tado. Más de 10 años después la controversia sigue vigente.
por CYP3A. Jones et al65 demostraron que el fármaco activa Hoy se postula que el enfermo crítico pasa por dos fases
PXR a concentraciones similares a las que se requieren consecutivas y bien diferenciadas75 . En la fase más aguda
para activar PPAR␥. Este efecto no se observa en roe- los niveles de GH se encuentran aumentados, pero existe
dores en las dosis equivalentes y se ha sugerido que la un cierto grado de resistencia a su acción, por cuanto su
hepatotoxicidad de la sustancia puede estar relacionada hormona efectora (IGF-I) se encuentra francamente redu-
con su acción sobre PXR. Así, vemos que el posible y cida (posiblemente por la interacción con ciertas citocinas
grave efecto adverso de la molécula pudo pasar inadvertido inflamatorias)76 . A la fase inicial la sigue otra de más cró-
debido a la equivocada extrapolación en nuestra especie nica y en la que existe un déficit verdadero de GH. Algunos
de los resultados obtenidos en animales de experimenta- autores han propuesto que sería en este segundo momento
ción. Hoy día se sabe que PXR de los roedores y de los cuando la administración de GH resultaría beneficiosa77 .
humanos difieren notablemente. Se trata de un receptor GH es una hormona altamente pleiotrópica y su papel
nuclear promiscuo con una afinidad por sustancias xeno- en el paciente crítico debe ser contextualizado dentro del
bióticas que ha divergido de manera considerable durante complejo sistema de respuesta al estrés. Este sofisticado
la evolución65 . Las marcadas diferencias entre las diversas programa es, una vez más, fruto de la evolución y es nece-
especies analizadas en la secuencia de aminoácidos de los sario situarlo en el hábitat para el cual fue seleccionado.
dominios de unión a ligandos de la proteína indican clara- El «paciente» muy grave del pasado no ingresaba en la
mente una evolución del gen extraordinariamente rápida UCI, no era asistido con drogas vasoactivas ni sometido a
y divergente66 , debido posiblemente a presiones selectivas ventilación mecánica. El programa de respuesta al estrés
particulares. es la suma de diversas «subrutinas» en las que partici-
Pero, no solo la evolución explica las divergencias de pan, de manera predominante, los sistemas neuroendocrino
respuesta entre especies, sino también entre individuos de e inmunológico. Fue positivamente seleccionado como la
la misma especie. La variedad genética es la base de la mejor de las respuestas posibles en el entorno del mamífero
farmacogenética, la rama de la farmacología que hace refe- críticamente enfermo del pasado. Pero en la actualidad,
rencia a la aplicación de la tecnología molecular al estudio tendríamos que valorar el significado global del programa
y desarrollo de la investigación de fármacos. La intención es para poder determinar cuáles de esas subrutinas se mantie-
llegar a conseguir el tratamiento correcto para el paciente nen como adecuadas y cuáles se han convertido en obsoletas
correcto67 . Esto significa mejorar la eficacia reduciendo los (de la misma manera como se analizan las enfermedades de
efectos secundarios. Para ello es fundamental entender la la civilización). En el caso concreto de la GH, se ha pro-
variabilidad genética intraespecífica legada de la evolución. puesto que la primera fase del enfermo crítico (GH elevada,
En endocrinología nos debe ayudar a mejorar las imperfec- resistencia a su efecto e IGF-I reducida) tendría como fina-
ciones intrínsecas de las terapias hormonales sustitutivas68 . lidad aportar los efectos beneficiosos dependientes de la
De esta manera, podremos, quizás de manera definitiva, GH, como la activación del sistema inmune, pero sin los
adecuar la dosis de tiroxina en el hipotiroidismo, la de hidro- efectos somatotrópicos específicos derivados de IGF-I. El
cortisona en la insuficiencia adrenal o de la GH en el déficit resultado final sería un redireccionamiento del gasto ener-
de esta hormona68---70 . gético hacía aquellas funciones más necesarias para esa
situación concreta76 .
La visión evolutiva de los cambios detectados en el
GH: ¿amiga o enemiga? paciente gravemente enfermo nos puede dar la clave para
determinar no tan solo la idoneidad del tratamiento con GH,
Uno de los fenómenos que caracteriza al paciente crítico sino también para establecer la efectividad de otras estrate-
(politraumatizado, gran quemado, séptico) es su estado de gias terapéuticas cuyo uso clínico es motivo de debate78,79 ,
hipercatabolismo, es decir, el aumento del turnover pro- como el tratamiento con glucocorticoides80 , vasopresina81
teico y el consecuente balance nitrogenado negativo. La u hormonas tiroideas82 .
66 C. Zafón

Perspectivas de futuro unificado que permite entender de manera correcta la bio-

logía y la enfermedad humanas11 . Aporta visión histórica y
Solo la evolución nos puede dar las pistas necesarias para destaca aspectos a menudo no contemplados en la tecnifi-
comprender aspectos que aceptamos sin apenas cuestio- cada ciencia actual. Así, por ejemplo, enfatiza la interacción
narlos pero que no alcanzamos a entender. Por ejemplo, entre el organismo y el entorno, demostrando que sin un pro-
estamos acostumbrados a justificar que tan solo la fracción fundo conocimiento de ambos resulta imposible entender la
libre de una hormona es la metabólicamente activa y que su enfermedad9 . La ME ofrece principios aplicables a cualquier
forma unida a proteínas representa, únicamente, «un reser- nivel de los sistemas biológicos, convirtiéndose en el marco
vorio circulante». Teniendo en cuenta que para la mayoría unificador para la interpretación global de los fenómenos
de las hormonas, las fracciones libres suponen tan solo el biológicos que, de otro modo, parecerían ininteligibles84 .
1-5% del total, ¿qué explicación tiene fabricar una cantidad Tras lamentar el retraso de la medicina en relación con
tan elevada de molécula para un rendimiento tan bajo? La otras áreas de las ciencias biológicas, el extenso trabajo
óptica darvinista nos dice que tal «despilfarro» es intole- de Williams y Nesse finalizaba con un canto de espe-
rable y que debería tener una justificación más razonable. ranza sobre el futuro de lo que en 1991 denominaron el
Teniendo en cuenta, además, que las situaciones de estrés «amanecer de la ME»1 . No dudaban de lo que podía aportar
para ese determinado eje hormonal apenas hacen aumentar a la moderna medicina y proponían modificar los planes de
la fracción libre en un porcentaje irrisorio. Cabe por tanto, estudio para introducir la disciplina evolutiva en las facul-
preguntarnos si las proteínas transportadoras son, como ha tades. Asimismo, expresaban su deseo de que, en adelante,
empezado a intuirse, algo más que meros contenedores para los libros de texto añadieran a las tradicionales secciones
pasar a ser consideradas como elementos funcionales en la de Epidemiología, Etiología, Diagnóstico, etc., otra con el
dinámica hormonal. epígrafe de «Consideraciones evolutivas». Pero conscien-
Sin lugar a dudas el futuro de nuestra especialidad tiene tes de la dificultad que el cambio supondría, proponían
muchos frentes abiertos. Uno de ellos es entender mejor las empezar de forma más modesta con la creación de progra-
causas remotas de enfermedades tan prevalentes como la mas interdisciplinarios integrados por genetistas, fisiólogos,
diabetes mellitus o la obesidad, pero también de otras que microbiólogos, químicos, antropólogos y psicólogos, pero
han despertado menos interés evolutivo. Por ejemplo, ¿por también por especialistas de las diferentes áreas de la medi-
qué el tiroides es el órgano más comúnmente afectado por cina clínica. En diversas partes del mundo han empezado a
la autoinmunidad humana? darse los primeros pasos85 . La endocrinología, una de las
Como se ha resaltado anteriormente, otro de los grandes disciplinas biomédicas más dinámicas69,70 y pionera en tan-
retos de la endocrinología de los próximos años es indi- tos ámbitos, no debería quedar ajena a esa corriente. Y
vidualizar las dosis correctas en los déficits hormonales, el reto está en nuestras manos. Afirmaban recientemente
y la endocrinología evolutiva pueden sernos de gran utili- Nepomnaschy et al32 que los antropólogos poseen una posi-
dad. Ante todo cabría entender, por ejemplo, la elevada ción privilegiada para liderar el estudio de la endocrinología
variabilidad interindividual de los niveles de la mayoría de evolutiva como motor de las estrategias vitales. Pero noso-
hormonas. El límite aceptado como fisiológico en los pará- tros, como endocrinólogos, no debemos renunciar a la faceta
metros endocrinológicos es muy superior en comparación médica que la teoría darviniana nos ofrece.
con otras variables33 . Todo ello debería hacernos ver que
cada paciente es diferente y que sus variaciones genéti- Conflicto de intereses
cas determinan unos perfiles hormonales específicos que nos
alejan de lo que se ha dado en llamar la tiranía de la «media El autor declara que no existe conflicto de intereses.
dorada»33 .
Finalmente, la endocrinología evolutiva nos debería ayu-
Bibliografía
dar a evitar los errores cometidos en el pasado y afrontar
el futuro con herramientas que nos dieran más seguridad
1. Williams GC, Nesse RM. The dawn of Darwinian medicine. Q
tanto en el momento de aplicar un tratamiento como en
Rev Biol. 1991;66:1---22.
el momento de evaluar nuevas estrategias diagnósticas o 2. Spotorno AE. Medicina evolucionaria: una ciencia básica emer-
terapéuticas. Si lugar a dudas, la ME nos deber ayudar a gente. Rev Med Chile. 2005;133:231---40.
afrontar los nuevos retos que la sociedad nos propone. Debe- 3. Haldane JBS. Disease and evolution. Ric Sci. 1949;19 Suppl A:
mos aprovecharla para orientar una actitud coherente ante 68---76 (Reproducido en Curr Science 1992; 63:599-603).
problemas cada vez más demandantes pero que se apartan 4. Medawar PB. An unsolved problem in biology. London: H K
de lo estrictamente médico como lo que podríamos denomi- Lewis; 1952.
nar «la endocrinología de la estética» o «la endocrinología 5. Williams GC. Pleiotropy, natural selection, and the evolution
del envejecimiento»83 . of senescence. Evolution. 1957;11:398---411.
6. Purushotham AD, Sullivan R. Darwin, medicine and cancer. Ann
Oncol. 2010;21:199---203.
Conclusiones 7. Nesse RM. How is Darwinian medicine useful? West J Med.
2001;174:358---60.
8. Gammelgaard A. Evolutionary biology and the concept of
El ingeniero que se enfrenta a errores recurrentes de la disease. Med Health Care Philos. 2000;3:109---16.
máquina que ha diseñado no solamente debe examinar 9. Berlim MT, Mantovani A. Evolutionary approach to medicine.
el problema puntual, sino analizar el diseño original para South Med J. 2001;94:26---32.
entender la raíz del problema19 . La ME es una disciplina 10. Spocter MA, Strkalj G. Darwinian medicine - an evolutionary
que complementa la medicina actual. Provee un principio perspective on heath and disease. SAMJ. 2007;97:1044---6.
Endocrinología evolutiva: una asignatura pendiente 67

11. Harris EE, Malyango AA. Evolutionary explanations in medical understanding of modern chronic diseases. J Appl Physiol.
and health profession courses: are you answering your stu- 2004;96:3---10.
dents’ why questions? BMC Med Educ. 2005:5. 38. Eaton SB, Cordain L. Evolutionary aspects of diet: old genes,
12. Nesse RM, Schiffman JD. Evolutionary biology in the medical new fuels. World Rev Nutr Diet. 1997;81:26---37.
school curriculum. Bioscience. 2003;53:585---7. 39. Neel JV. Diabetes mellitus: a thrifty genotype rendered detri-
13. Koch AL, Bacterial. Wall as target for attack: past, present, mental by progress? Am J Hum Genet. 1962;14:353---62.
and future research. Clin Microbiol Rev. 2003;16:673---87. 40. Neel JV, Weder AB, Julius S. Type II diabetis, essential
14. Kong KF, Schneper L, Mathee K. Beta-lactam antibio- hypertension, and obesity as syndromes of impaired genetic
tics: from antibiosis to resistance and bacteriology. APMIS. homeostasis: the thrifty genotype hypothesis enters the 21st
2009;118:1---36. century. Perspect Biol Med. 1998;42:44---74.
15. Koch AL. Penicillin binding proteins, B-lactams, and lactama- 41. Ozanne SE, Hales CN. Thrifty yes, genetic no. Diabetologia.
ses: offensives, attacks, and defensive countermeasures. Crit 1998;41:485---7.
Rev Microbiol. 2000;26:205---20. 42. Reaven GM. Hypothesis: muscle insulin resistance is the (not-
16. Hanson DF. Fever, temperature, and the immune response. Ann so) thrifty genotype. Diabetologia. 1998;41:482---4.
NY Acad Sci. 1997;813:453---64. 43. Speakman JR. A nonadaptive scenario explaining the genetic
17. Rosenspire AJ, Kindelskii AL, Petty HR. Cutting edge: fever- predisposition to obesity: the predation release hypothesis.
associated temperatures enhance neutrophil response to Cell Metab. 2007;6:5---12.
lipopolysaccharide: A potential mechanism involving cell meta- 44. Swinburn BA. The thrifty genotype hypothesis: How does it look
bolism. J Immunol. 2002;169:5396---400. after 30 years? Diabetic Med. 1996;13:695---9.
18. Vidal A, Capellini TD, Yeh N, Selleri L, Koff A, Bromage TG. 45. Bellisari A. Evolutionary origins of obesity. Obes Rev.
Development and cancer: Two sides of the same coin. Int Cong 2007;9:165---80.
Ser. 2006;1296:147---59. 46. Lev-Ran A. Human obesity: an evolutionary approach to
19. Greaves M. Darwinian medicine: a case for cancer. Nat Rev understanding our bulging waistline. Diabetes Metab Res.
Cancer. 2007;7:213---21. 2001;17:347---62.
20. Greaves M. Cancer: The evolutionary legacy. Oxford: Oxford 47. Levin BE. Central regulation of energy homeostasis intelligent
University Press; 2000. design: how to build the perfect survivor. Obesity. 2006;14
21. Nowell PC. The clonal evolution of tumor cell populations. Suppl:192S---6S.
Science. 1976;194:23---8. 48. Wells CK. The evolution of human fatness and susceptibility
22. Merlo LM, Pepper JW, Reid BJ, Maley CC. Cancer as an evo- to obesity: an ethological approach. Biol Rev Camb Philos Soc.
lutionary and ecological process. Nat Rev Cancer. 2006;6: 2006;81:1---23.
924---35. 49. Campbell BC, Cajigal A. Diabetes: energetics, development and
23. Maenhaut C, Dumont JE, Roger PP, van Staveren WC. Cancer human evolution. Med Hypotheses. 2001;57:64---7.
stem cells: a reality, a myth, a fuzzy concept or a misnomer? 50. Wendorf M, Goldfine I. Excavation of the thrifty genotype. Dia-
Carcinogenesis. 2010;31:149---58. betes. 1991;40:161---5.
24. Gatenby RA, Vincent TL. An evolutionary model of carcinoge- 51. Brand Miller JC, Colagiuri S. The carnivore connection: die-
nesis. Cancer Res. 2003;63:6212---20. tary carbohydrate in the evolution of NIDDM. Diabetologia.
25. Nagy JD. Competition and natural selection in a mathematical 1994;37:1280---6.
model of cancer. Bull Math Biol. 2004;66:663---87. 52. Fernández-Real JM, Ricart W. Insulin resistance and inflam-
26. Kim JJ, Tannoock IF. Repopulation of cancer cells during the- mation in an evolutionary perspective: the contribution of
rapy: an important cause of treatment failure. Nat Rev Cancer. cytokine genotype/phenotype to thriftiness. Diabetologia.
2005;5:516---25. 1999;42:1367---74.
27. Hede K. Looking at cancer through an evolutionary lens. JNCI. 53. Tremblay A, Boulé N, Doucet É, Woods SC. Is the insulin resis-
2009;101:1108---9. tance syndrome the price to be paid to achieve body weight
28. Zera AJ, Zhang C. Evolutionary endocrinology of juvenile stability? Int J Obesity. 2005;29:1295---8.
hormone esterase in Gryllus assimilis: direct and correlated 54. Zafon C. Envejecimiento y resistencia a la insulina. Más
responses to selection. Genetics. 1995;141:1125---34. allá del síndrome metabólico. Rev Esp Geriatr Gerontol.
29. Zera AJ, Harshman LG, Williams TD. Evolutionary Endocrino- 2007;42:302---11.
logy: the developing synthesis between endocrinology and evo- 55. Cone RD. Haploinsufficiency of the melanocortin-4 receptor:
lutionary genetics. Annu Rev Ecol Evol Syst. 2007;38:793---817. part of a thrifty genotype? J Clin Invest. 2000;106:185---7.
30. Vitzthum VJ. The ecology and evolutionary endocrinology of 56. Corbo RM, Scacchi R. Apolipoprotein E (APOE) allele distribu-
reproduction in the human female. Am J Phys Anthropol. tion in the world. Is APOE*4 a thrifty allele? Ann Hum Genet.
2009;140 Suppl 49:95---136. 1999;63:301---10.
31. Stearns SC. Life history evolution: successes, limitations, and 57. Kagawa Y, Yanagisawa Y, Hasegawa K, Suzuki H, Yasuda K,
prospects. Naturwissenschaften. 2000;87:476---86. Kudo H, et al. Single nucleotide polymorphisms of thrifty genes
32. Nepomnaschy PA, Vitzthum VJ, Flinn MV. Evolutionary endo- for energy metabolism: evolutionary origins and prospects
crinology: integrating proximate mechanisms, ontogeny, and for intervention to prevent obesity-related diseases. Biochem
evolved function. Am J Hum Biol. 2009;21:728---30. Biophys Res Commun. 2002;295:207---22.
33. Williams TD. Individual variation in endocrine systems: moving 58. Lee HK. Evidence that the mitochondrial genome is the thrifty
beyond the tyranny of the golden mean. Philos Trans R Soc Lond genome. Diabetes Res Clin Pr. 1999;45:127---35.
B Biol Sci. 2008;363:1687---98. 59. Poulsen P, Andersen G, Fenger M, Hansen T, Echwald SM,
34. Chen JD. Evolutionary aspects of exercise. World Rev Nutr Diet. Volund A, et al. Impact of two common polymorphisms
1999;84:106---17. in the PPARgamma gene on glucose tolerance and plasma
35. Milton K. Hunter-gatheree diets --- a different perspective. Am insulin profiles in monozygotic and dizygotic twins: thrifty
J Clin Nutr. 2000;71:665---7. genotype, thrifty phenotype, or both? Diabetes. 2003;52:
36. Phillipson C. Paleonutrition and modern nutrition. World Rev 194---8.
Nutr Diet. 1997;81:38---48. 60. Turner RC, Levy JC, Clark A. Complex genetics of type 2 dia-
37. Chakravarthy MV, Booth FW. Eating, exercise, and thifty betes: thrifty genes and previously neutral polymorphisms. Q
genotypes: connecting the dots toward and evolutionary J Med. 1993;86:413---7.
68 C. Zafón

61. Wells JC. Thrift: a guide to thrifty genes, thrifty phenotypes about growth hormone application. Curr Opin Clin Nutr Metab
and thrifty norms. Int J Obes. 2009;33:1331---8. Care. 2001;4:313---20.
62. Shanks N, Pyles R. Evolution and medicine: the long reach of 75. Van den Berghe G, De Zegher F, Bouillon R. Clinical Review
Dr. Darwin. Philos Ethics Humanit Med. 2007;2:4. 95: Acute and prolonged critical illness as different neuroen-
63. Chang CY, Schiano TD. Review article: drug hepatotoxicity. Ali- docrine paradigms. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:1827---34.
ment Pharmacol Ther. 2007;25:1135---51. 76. Taylor BE, Buchman TG. Is there a role for growth hormone
64. Yokoi T. Troglitazone. Handb Exp Pharmacol. 2010;196:419---35. therapy in refractory critical illness? Curr Opin Crit Care.
65. Jones SA, Moore LB, Shenk JL, Wisely GB, Hamilton GA, 2008;14:438---44.
McKee DD, et al. The pregnane X receptor: A promiscuous 77. Vincent JL. Metabolic support in sepsis and multiple organ fai-
xenobiotic receptor that has diverged during evolution. Mol lure: more questions than answers. Crit Care Med. 2007;35:
Endocrinol. 2000;14:27---39. S436---40.
66. Willson TM, Kliewer SA. PXR, car and drug metabolism. Nat Rev 78. Sandrock CE, Albertson TE. Controversies in the treatment of
Drug Discov. 2002;1:259---66. sepsis. Semin Respir Crit Care Med. 2010;31:66---78.
67. Hockett RD, Kirkwood SC, Mitlak BH, Dere WH. Pharmaco- 79. Torgersen C, Dünser MW, Schmittinger CA, Pettilä V,
genetics in endocrinology. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87: Ruokonen E, Wenzel V, et al. Current approach to the
2495---9. haemodynamic management of septic shock patients in Euro-
68. Romijn JA, Smit JWA, Lamberts SWJ. Intrinsic imperfec- pean intensive care units: a cross-sectional, self-reported
tions of endocrine replacement therapy. Eur J Endocrinol. questionnaire-based survey. Eur J Anaesthesiol. 2010 (epub
2003;149:91---7. ahead of print).
69. Ho KK. Endocrinology: the next 60 years. J Endocrinol. 2006; 80. Gross AK, Winstead PS. Current controversies in critical
190:3---6. illness-related corticosteroid insufficiency and glucocorticoid
70. Lamberts SWJ, Romijn JA, Wiersinga WM. The future endocrine supplementation. Orthopedics. 2009;32:9.
patient. Reflections on the future of clinical endocrinology. Eur 81. Maybauer MO, Walley KR. Best vasopressor for advanced vaso-
J Endocrinol. 2003;149:169---75. dilatory shcok: should vasopressin be part of the mix? Intensive
71. Herndon DN, Barrow RE, Kunkel KR, Broemeling L, Rutan RL. Care Med. 2010;36:1484---7.
Effects of recombinant human growth hormone on donor- 82. Bello G, Paliani G, Annetta MG, Pontecorvi A, Antonelli M.
site healing in severely burned children. Ann Surg. 1990;212: Treating nonthyroidal illness syndrome in the critically ill
424---31. patient: still a matter of controversy. Curr Drug Targets.
72. Ziegler TR, Young LS, Ferrari-Baliviera E, Demling RH, 2009;10:778---87.
Wilmore DW. Use of human growth hormone combined with 83. Zafon C. Los nietos de Adán y Eva. ¿Por qué la naturaleza nos
nutritional support in a critical care unit. J Parenter Enteral hace envejecer? Barcelona: Marge Books; 2010.
Nutr. 1990;14:574---81. 84. Avise JC, Ayala FJ. In the light of evolution III: two centu-
73. Takala J, Ruokonen E, Webster NR, Nielsen MS, Zandstra DF, ries of Darwin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106 suppl 1:
Vundelinckx G, et al. Increased mortality asosciated with 9933---8.
growth hormone treatment in critically ill adults. New Engl J 85. Nesse RM, Bergstrom CT, Ellison PT, Flier JS, Gluckman PD,
Med. 1999;341:785---92. Govindaraju DR, et al. Making evolutionary biology a basic
74. Raguso CA, Genton L, Kyle U, Pichard C. Management of cata- science for medicine. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107:
bolism in metabolically stressed patients: a literature survey 1800---7.