ANTIINFLAMATORIOS

Los medicamentos que actúan en forma directa sobre el proceso inflamatorio se

clasifican, teniendo en cuenta su mecanismo de acción, de la siguiente manera:
1. Fármacos que actúan sobre los derivados del ácido araquidónico:
a) Inhiben la ciclooxigenasa: antiinflamatorios no esteroides (AINES).
b) Inhiben la lipooxigenasa: aún no disponibles en clínica.
c) Inhiben la fosfolipasa A2: glucocorticoides.
d) Desplazan la vía de los eicosanoides hacia productos inactivos: ácidos grasos n-3.
2. Fármacos que modifican las funciones de los polimorfonucleares:
a) Inhiben la migración leucocitaria: colchicina.
b) Estabilizan la membrana lisosomal: cloroquina e hidroxicloroquina.
3. Fármacos que neutralizan los radicales libres de oxígeno:
a) Enzimas que inactivan radicales superóxidos: orgoteína.
4. Fármacos "modificadores de la enfermedad" en reumatología:
a) No biológicos: leflunomida, metotrexate, sulfasalazina, D-penicilamina, ciclosporina, ci
clofosfamida, azatioprina, sales de oro, cloroquina, hidroxicloroquina.
b) Biológicos:

⚫ inhibidores del factor de necrosis tumoral-alfa (antiTNF-a): infliximab, adalimumab,

etanercept, certolizumab, golimumab.

⚫ otros inmunosupresores: rituximab, tocilizumab, abatacept, anakinra, ustekinumab.

El proceso inflamatorio
El proceso inflamatorio es una forma de respuesta ante un estímulo nocivo que puede ser
provocado por una variedad de condiciones tales como:

 Infecciones, anticuerpos y lesiones físicas…Que desencadenan una respuesta esencial para

la supervivencia.

 En ocasiones, frente a algunas enfermedades, esta respuesta se hace más marcada y

persistente, sin que ofrezca beneficio alguno al paciente, pero se rodee de consecuencias
adversas graves
  Sin importar el estímulo que desencadene la inflamación, aparecerán dolor, rubor y
edema, como los síntomas característicos.
 INFLAMACION
Muchas moléculas participan en el desarrollo y resolución del proceso inflamatorio.
 Se ha implicado a la histamina, la bradicinina, la serotonina, los leucotrienos (LT), el factor
activador de plaquetas, los protanoides, en especial la prostaglandina E2 (PGE,) y la
prostaciclina (PGI₂)
 Factores del complemento, algunas citocinas como el factor de necrosis tumoral (TNF) e
interleuquinas (IL-1, IL-6, IL-8)
 Algunos de los mediadores principales, que atraen células (monocitos, macrófagos,
leucocitos polimorfonucleares, etc.) para mediar y favorecer la inflamación
DOLOR
Los receptores nociceptivos que perciben el dolor en las terminaciones nerviosas de
las fibras aferentes responden ante cualquier estimulo doloroso, como el calor, los
ácidos, la presión y es conocido que los mediadores de inflamación(bradicinina,
histamina, serotonina, neutrofinas, LT y PG) que fueron liberados por las células que
participan en el proceso, aumentan la sensibilidad de estos nociceptores y por lo tanto
de la percepción del dolor.
FIEBRE
El hipotálamo regula la temperatura corporal y el equilibrio entre la producción y la
pérdida de calor.

 Estímulos infecciosos, por lesiones en tejidos, inflamación, neoplasias, entre otros, elevan
la formación de citocinas conocidas como pirógenos endógenos (IL-18, IL-6, TNF e
interferones) y donde su respuesta es mediada inicialmente por la liberación de ceramida
de las neuronas y más tardíamente por acción de la PGE2, que actúa sobre receptores de
las neuronas termosensibles, lo cual detona en el hipotálamo el aumento de la
temperatura corporal.
 AINES
Los AINES son un grupo químicamente heterogéneo, pero que comparten múltiples
propiedades, entre ellas el mecanismo de acción sobre las enzimas prostaglandina G/H
sintasas, conocidas también como ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2), y algunos efectos
derivados de dicho mecanismo.

 Para la selección clínica de un AINE en particular debe considerarse no solamente

su eficacia, sino su tolerabilidad, costo y reacciones adversas individuales.

CLASIFICACION
Una forma de clasificación de los AINES los divide en aquellos que inhiben las dos
isoenzimas COX, llamados no selectivos, y otro grupo de inhibidores selectivos de la
COX-2 (también llamados coxib); adicionalmente se han clasificado según los grupos
químicos de los cuales se han derivado:
1. AINES no selectivos:

1. Derivados del ácido salicilico: ácido ace tilsalicílico (ASA), diflunisal.

2. Derivados del ácido acético:

Derivados del ácido fenilacético: aceclo fenac, diclofenaco.

Derivados aromáticos y heteroaromáticos del ácido indolacético: acemetacina, eto

dolac, indometacina, ketorolac, sulindac.
3. Derivados del ácido propiónico: ácido tia profénico, fenoprofeno, flurbiprofeno,
ibupro feno, indoprofeno, ketoprofeno, loxoprofeno, naproxeno, pirprofeno,
oxaprozin.

4. Derivados del ácido antranilico o fena matos: ácido mefenámico, ácido tolfenámico,
etofenamato, meclofenamato.

5. Derivados de la pirazolona: fenilbutazona, pirazanone.

6. Derivados del ácido enólico: piroxicam, tenoxicam, meloxicam, lornoxicam.

7. Otros: benzidamina, fenbufen, nabumetona, nimesulide.

II. AINES COX-2 selectivos

Celecoxib

Etoricoxib

Parecoxib

Lumiracoxib

ASPECTOS FARMACOLOGICOS
Los aspectos más importantes de los AINEs son las consecuencias de la inhibición de
la producción de prostaglandinas, puesto que son inhibidores competitivos,
reversibles de las enzimas COX
 Los aspectos más importantes de los AINEs son las consecuencias de la inhibición de la
producción de prostaglandinas, puesto que son inhibidores competitivos, reversibles de
las enzimas COX
 Las prostaglandinas, especialmente la E2, producen vasodilatación, aumento de la
permeabilidad capilar, eritema, algesia y fiebre.

 Por lo tanto, la inhibición de su síntesis explica los efectos antiinflamatorios, analgésicos

y antipiréticos de los AINEs.
 Existen dos formas de COX, la COX-1 que se expresa en la mayoría de células y es la
principal fuente de prostanoides con funciones como la citoprotección epitelial gástrica,
renal y la hemostasia (incluyendo TxA2) y la COX-2, que es activada por citocinas y se
convierte en la fuente fundamental de formación de prostanoides en la inflamación y tal
vez en el cáncer (incluyendo PGI2 vascular).

 Con la identificación de las dos isoenzimas de la ciclooxigena, se ha abierto la posibilidad

de modificar la relación riesgo/beneficio en este grupo de fármacos, puesto que en la
medida que un medicamento inhiba en forma selectiva la COX-2, respetando la COX-1,
pueden conseguirse efectos antiinflamatorios y analgésicos más selectivos con menor
incidencia de efectos adversos gastrointestinales.........
 No debe perderse de vista, sin embargo, que la selectividad es dosis-dependiente, y la
misma seva perdiendo en cuanto se incrementan las dosis o en pacientes susceptibles
(ulcerosos, por ejemplo).
 Además, al inhibir la COX-2, se bloquea la actividad vasodilatadora y antiagregante de
prostaciclina y predomina el efecto del TxA2, por lo que la mayoría de los inhibidores COX-
2 selectivos se han asociado con incremento del riesgo de eventos trombóticos de tipo
cardio y cerebrovascular que han limitado su uso y en muchos países llevaron a que
fuesen retirados del mercado
 Una consideración especial debe hacerse con diclofenaco, meloxicam y nimesulide que
han mostrado una selectividad por la COX-2 muy cercana a la del celecoxib y, por lo tanto,
riesgos similares.
 A concentraciones mayores, los AINEs disminuyen la producción de radicales
superóxido, activan la apoptosis, inhiben la expresión de moléculas de adhesión,
reducen la NO sintasa y citocinas proinflamatorias (incluso TNF e IL-1).
 En el efecto analgésico participan también algunas acciones en el SNC, no bien
definidas.
 El mecanismo de acción antipirético puede explicarse por la acción de los
pirógenos exógenos (agentes biológicos, reacciones inmunes, fármacos,
progesterona) que interactúan con diferentes células para inducir la producción de
pirógenos endógenos (IL-1 y TNF, principalmente), los cuales activan en
el hipotálamo la producción de calor, directamente o a través de prostaglandinas y
sus receptores EP3, lo que se manifiesta con aumento de la temperatura corporal

 Nótese que los AINES son antipiréticos por inhibición de la síntesis de prostaglandinas y
modificación de la respuesta a la IL-1, pero no actúan directamente sobre los pirógenos
endógenos, como sí lo hacen los corticosteroides, que inhiben la vía del ácido
araquidónico y la producción de pirógenos endógenos.

La mayoría de AINES se absorbe rápidamente después de su administración oral y las

máximas
concentraciones en plasma se alcanzan entre 2 y 4 horas, aunque con algunos COX-2
selectivos
 (lumiracoxib, etoricoxib) se logra en 1 hora.

 En ocasiones los alimentos retardan la absorción, así como los antiácidos, pero no la
reducen. Se cuenta con soluciones para administración parenteral de algunos compuestos
(diclofenaco, ketoprofeno, ketorolaco) y con múltiples presentaciones para aplicación
tópica en sitios de articulaciones inflamadas o lesionadas, debe considerarse que este
transporte es bajo

 Prácticamente todos se unen de forma extensa a proteínas (> 95%).

 Se distribuyen ampliamente y llegan en concentraciones apropiadas a líquido sinovial, SNC

y lugares inflamados.

 La vida media de eliminación varía entre los diferentes compuestos, siendo

para ibuprofeno y diclofenaco de 1 a 4 horas, celecoxib de 12 horas, naproxeno de 14
horas, meloxicam de 15 a 20 horas y piroxicam de 45 y 50 horas.

 El metabolismo se lleva a cabo por vía hepática y algunos tienen metabolitos activos
(nabumetona, sulindac) y la excreción es renal
REACCIONES ADVERSAS
La tercera parte de las reacciones adversas de los medicamentos corresponde a los AINEs;
algunas se pueden considerar comunes al grupo, en tanto que otras son específicas a
medicamentos o subgrupos. La edad por lo general se relaciona con un mayor riesgo de
sufrir reacciones adversas.
 Al menos dos mecanismos distintos pueden desencadenar la lesión gástrica por AINEs
 El más importante se debe a que la inhibición de la COX-1 en las células del epitelio del
estómago bloquea la producción del prostaglandinas cito protectoras dela mucosa, lo que
trae como consecuencia aumento en la secreción de ácido gástrico, disminución dela
producción de moco y bicarbonato y reducción del flujo sanguíneo mucosal.
 Otro mecanismo es la irritación local por el contacto del fármaco con la mucosa
gástrica, que puede facilitar la retrodifusión de ácido hacia la mucosa gástrica y causar la
lesión, pero la frecuencia de efectos gastrointestinales
IMPORTANTE
 Los derivados del ácido propiónico (en especial ibuprofeno), aceclofenac, nabumetona,
meloxicam y los COX-2 selectivos tienen un menor riesgo de causar gastropatía
 Los de acción prolongada como piroxicam y tenoxicam muestran un riesgo elevado.

 La administración de misoprostol (análogo de PGE1) o de inhibidores de la bomba de

protones de forma simultánea con AINES puede ayudar a prevenir la ulceración de la
mucosa gástrica y duodenal

CARDIOVASCULAR:
 No cabe duda de la asociación entre el uso de AINES COX-2 selectivos y el incremento de
la frecuencia de infartos de miocardio, eventos cerebro-vasculares y trombóticos.
 El riesgo también existe con los AINEs tradicionales, en particular diclofenaco, meloxicam
y nimesulide por su selectividad sobre COX-2.
 Sin embargo, la evidencia actual indica que todos los AINES tienen el potencial de elevar el
riesgo de eventos trombóticos graves
 M. RAM CV
 La explicación parece radicar en su capacidad de inhibir los prostanoides dependientes de
la COX-2, como la PGI2 que a nivel vascular posee efectos antitrombóticos,
antiaterógenicos y vasodilatadores y de inhibir la producción de las PGI2 y PGE2
renales que participan en la homeostasis de la presión arterial.
  Los pacientes con enfermedad cardiovascular o riesgo de trombosis son más propensos a
los efectos indeseables de tipo cardiovascular cuando reciben AINEs.
 Esto incluye a los pacientes con artritis reumatoide.
 Algunos factores que determinan la exposición al fármaco condicionan el riesgo, tales
como la dosis, la vida media de eliminación, la selectividad sobre COX-2 y la duración del
tratamiento.
 Por lo tanto, se debe prescribir la dosis más baja y por el periodo más corto posible, y
losCOX-2 selectivos se deben reservar para cicloscortos y para pacientes con alto riesgo de
complicaciones gastrointestinales.
 Ensayos clínicos controlados han mostrado que el uso de AINES por más de 5 meses eleva
significativamente el riesgo de la insuficiencia cardiaca congestiva, y el empleo por más de
18 meses eleva el riesgo de eventos tromboliticos cardiacos y cerebrovasculares en
pacientes con riesgo cardiovascular
 Presión arterial y riñones:

Los AINES tienen escasos efectos sobre la presión arterial o las funciones renales en

personas normales.
Pero en los pacientes con insuficiencia cardíacacongestiva, cirrosis hepática, nefropatía
crónica, hipovolemia o cualquier estado que favorezca la activación del sistema renina-
angiotensina-aldosterona, las prostaglandinas son esencial es para mantener la función,
por lo que los AINEs se asocian con pérdida de la inhibición de la reabsorción de cloro,
retención de sodio, potasio y agua, lo cual además hace que se reduzca la efectividad de
cualquier antihipertensivo.
El riesgo de insuficiencia renal aguda tendió a ser menor en pacientes tratados con
empagliflozina que tomaban terapias basales IECAS/ARA II. También se observaron
resultados similares de tasas numéricamente más bajas de insuficiencia renal aguda (IRA)
Con empagliflozina en comparación con placebo en pacientes que tomaron CAS diuréticos
y AINE

 Se ha descrito la nefropatía por AINEs como un trastorno caracterizado por insuficiencia

renal lenta y progresiva que conduce a reducción en la capacidad de concentración del
túbulo renal.

 Las infecciones urinarias frecuentes y el uso crónico de dosis altas de AINEs son los
principales factores de riesgo, pero el reconocimiento temprano y la suspensión de los
fármacos permiten que ser establezca la función del riñón.

 El ketorolaco, AINE con actividad principalmente analgésica, se ha visto involucrado en

alteraciones renales graves, lo cual determinó que se pusieran restricciones para su uso en
la mayoría de los paísesdonde se comercializa.

Reacciones de hipersensibilidad:
los AlNEs pueden provocar rinitis vasomotora, rash, eritema, urticaria generalizada,
broncoconstricción y asma bronquial, edema laríngeo, hipo-tensión y choque anafiláctico.
Las reacciones de hipersensibilidad son más frecuentes en pacientes con asma, pólipos
nasales o urticaria crónica. Es-tas reacciones se pueden explicar por la inhibición de la COX
que deriva el metabolismo del ácido araquidónico por la vía de la lipooxigenasa y la
síntesis de leucotrieno