Instituto Politécnico Nacional

Unidad Profesional Interdisciplinaria de Ingeniería Campus Guanajuato

Biotecnología farmacéutica

Resumen del review

“An update on clinical trials of targeted therapies in thyroid cancer”
“Actualización sobre ensayos clínicos de terapias dirigidas contra el cáncer de tiroides”

Ingeniería Farmacéutica
6FV1

Integrantes

Aranda Navarro José Antonio

Barrón Muñoz Miriam Fernanda
Centeno Mendoza María de la Luz
López torres Mónica del Rosario
Villanueva Fernández María Goretty

Silao de la Victoria, 07 de septiembre del 2018

Propósito del Review

Desarrollo de nuevas terapias con inhibidores de multiquinasa dirigidas al factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF),realizando la reorganización del sarcoma oncogén
viral homólogo B1 durante la transfección y v-raf murino todo esto probado en ensayos
clínicos para cáncer diferenciado de tiroides (DTC) y cáncer medular de tiroides (MTC).

Resumen
Se realizaron terapias sistémicas dirigidas en DTC y MTC exitosamente en los últimos 5
años, esto con la finalidad de avanzar en el desarrollo de nuevas opciones de terapia
estándar de atención que incremente la supervivencia media de los pacientes con estos
padecimientos. Se realizaron ensayos de fase III de terapia dirigida a VEGF (sorafenib) en
DTC y dos ensayos de fase III con VEGF, durante terapias dirigidas a la transfección
(vandetanib y cabozantinib) en MTC han llevado a la aprobación de la Administración de
Drogas y Alimentos de los EE. UU. Los resultados obtenidos es que tales terapias
aumentan la supervivencia media de progresión en comparación con el placebo, sin
embargo, no hay terapia comprobada para mejorar la supervivencia general aún. Ambas
terapias presentan riesgos de eventos adversos potenciales significativos. La difusión del
conocimiento sobre este tipo de terapias dirigidas es fundamental para
varios médicos especialistas, ya que la atención del paciente para el cáncer de tiroides se
realiza mejor en un entorno multidisciplinario

Introducción
El cáncer de tiroides tiene la mayor incidencia en cuanto a su rápido crecimiento en la
población occidental, y aunque en general, tiene un buen pronóstico con la supervivencia
tiene una tasa elevada de 85% en los últimos 10 años. Los pacientes con cáncer de tiroides
diferenciadas (DTC), localmente avanzadas o metastásicas tienden a volverse refractarios
al yodo radiactivo (RAI) dando como resultado un 10% de supervivencia global (OS) a los
10 años. La quimioterapia no ha sido una técnica
muy efectiva en este grupo teniendo tasas de respuesta de10-20% cuando se administra
doxorrubicina; así que la investigación activa está en curso para encontrar nuevas terapias
efectivas que ayuden al incremento de la respuesta efectiva.
Avances recientes en la comprensión de la biología de la enfermedad han incluido el
descubrimiento de v-raf homólogo del oncogén viral del sarcoma murino B1 (BRAF) que
presenta mutaciones en hasta 50% de los pacientes con DTC y hasta 100% de los
pacientes con tiroides medular hereditaria
carcinoma (MTC).
Con base en la problemática expuesta anteriormente los inhibidores de multikinasa (MKI)
son una clase nueva de terapias sistémicas dirigidas que generalmente se administran
oralmente y afecta múltiples objetivos diferentes, y estos se presentan en la Tabla 1 que se
presenta a continuación.

Las terapias dirigidas de investigación para DTC incluyen agentes dirigidos a la vía VEGF,
así como nuevos agentes dirigidos a la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) y
fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K).

Tabla 1. Inhibidores multiquinasa y sus respectivos blancos

 Fármaco Blanco

Cabozantinib VEGFR-2, RET, MET

Vandetanib VEGFR2–3, RET, EGFR

Sorafenib VEGFR1–3, RET, PDGFR, BRAF, KIT

Motesanib VEGFR1–3, RET, PDGFR, KIT

Axitinib VEGFR1–3, PDGFR, KIT

Lenvatinib VEGFR1–3, RET, FGFR1–4, KIT, PDGFR

Sunitinib VEGFR1–3, RET, PDGFR, KIT, FLT3, CSF1R

Pazopanib VEGFR1–3, PDGFR, KIT

El ensayo fue aleatorio, controlado con placebo con pacientes que prueban sorafenib 400
mg dos veces al día. Los resultados positivos vistos en estos ensayos llevado a la primera
fase III de cualquier terapia MKI en DTC, y los resultados se presentaron en la publicación
anual estadounidense Reunión de la Sociedad de Oncología Clínica (ASCO) en junio de
2013. Al evaluar en el tumor, la histología independiente fue del 57% papilar, 25% folicular y
10% pobremente diferenciado.

Datos del estudio arrojan, como 70% de placebo utilizado en pacientes, es probable que no
muestren ninguna diferencia. Los efectos adversos más comunes son: diarrea, alopecia,
erupción cutánea / descamación, fatiga, pérdida de peso e hipertensión.

El pazopanib, fue investigado en un Instituto Nacional del Cáncer patrocinado por ensayo
multicéntrico en los EE. UU. que incluyó 39 pacientes con DTC. Las tasas de respuesta
fueron particularmente alto en pacientes con tumores foliculares (73%) y Tumores de
células de Hurthle (45%), mientras que fue 33% en tumores papilares. Los eventos
adversos más frecuentes incluidos fatiga, hipopigmentación de la piel y el cabello, diarrea y
náuseas.

Mientras que se observan respuestas tumorales objetivas impresionantes con pazopanib,

no está claro si es un MKI más eficaz que otras analizadas en el campo dado que no se
puede realizar una comparación directa entre los pacientes con DTC refractario avanzado o
metastásico

Los eventos adversos llevaron a la interrupción del tratamiento en el 33% de los pacientes
tratados con vandetanib; dos pacientes tuvieron eventos fatales en ese grupo frente a uno
en el grupo placebo. Todos fueron considerados como relacionados con el tratamiento.

Otras terapias
Se han probado otras terapias dirigidas a VEGF que incluyen sunitinib, motesanib y axitinib
en ensayos de fase II, una de ellas es la aplicación de Sorafenib, un inhibidor débil de
BRAF, terapia dirigida por VEGF, sin embargo, no está claro en qué medida su beneficio se
relaciona con la inhibición de BRAF frente a VEGF. Por otro lado, Vemurafenib, un inhibidor
de BRAF, se probó en tres pacientes con DTC metastásico con mutación BRAF teniendo
como resultado que de los tres pacientes, uno tenía una PR confirmada con tiempo de
progresión (TTP) de 11.7 meses, mientras que los otros dos pacientes tenían una
enfermedad estable con una TTP de 13.2 y 11.4 meses, respectivamente.

Las estrategias para sensibilizar los tumores a la terapia con RAI se han probado
incluyendo medicamentos como el litio y los retinoides sin ningún beneficio clínico.Uno de
estos metodos se basa en la resensibilización utilizando un inhibidor de MEK, selumetinib,
empleando datos preclínicos de modelos de ratones en los que el apagado de la
señalización de BRAF resensibiliza la capacidad del tumor para atrapar la RAI.

En el ensayo clínico, 24 pacientes recibieron 75 mg de selumetinib dos veces al día durante

4 semanas y luego fueron reevaluados con una exploración de PET con yodo 124, 40% de
los pacientes recuperaron la captación de yodo-124 de sus tumores, lo que indica que una
dosis de yodo-131 de al menos 2000 cGy o más podría administrarse a las lesiones
metastásicas, cabe mencionar que cinco de estos los pacientes tenían tumores con
neuroblastoma RAS viral (v-ras) oncogen homólogo.

Estos pacientes continuaron recibiendo RAI con selumetinib y todos ellos tuvieron una
reducción en el tamaño de las lesiones objetivo con PR confirmada en cinco pacientes y
enfermedad estable en tres pacientes. En siete de ocho pacientes, estas respuestas
confirmadas fueron duraderas durante el período de seguimiento de 6 meses después de la
administración de RAI. Sin embargo, la tasa de enfermedad progresiva es mucho más alta
que la observada en terapias dirigidas a VEGF, por lo que no consideraríamos estas
terapias por adelantado en pacientes con inhibidores de VEGF, y probablemente no
deberían considerarse en absoluto en pacientes con BRAF de tipo silvestre. tumores, ya
que pueden acortar la supervivencia en comparación con no administrar ninguna terapia

Cáncer medular de tiroides (MTC)

Se presentan dos terapias dirigidas para este tipo de cáncer, vandetanib y cabozantinib, las
cuales han sido aprobadas para su uso en MTC metastásico en los últimos 2 años.

Vandetanib
Fue aprobado por la FDA en 2011, y por la EMA en el 2012. Donde se establecido en
pacientes con tumores con una mutación RET, y se trataron con dosis de 300 mg al día
para una respuesta tumoral del 20%, para el 16% la dosis fue menor, 100 mg al día. La fase
III se realizó con un placebo de forma aleatoria. El estudio incluyó 331 pacientes, donde la
dosis se distribuyo de la siguiente manera: 300 mg/ día vía oral vs placebo. Los pacientes
se eligieron con MTC metastásico con nivel de calcitonina sérica encima de 500 pg/mL. Las
mutaciones RET en los tumores no fueron una condicionante en el estudio para aplicar
como paciente, sin embargo se encontró que dos de los pacientes con el fármaco y 6 con el
placebo tenían tumores RET, donde el estado mutacional se desconoció entre el 40 y 44%.
Se observó una respuesta del 45% en los pacientes con el fármaco, las tasas de respuesta
bioquímica del antígeno (CEA) se observaron entre 69 y 52% (con fármaco) y 3 y 2% (con
placebo). Se encontró además que los pacientes con la mutación RET: M918T, tuvieron una
tasa de respuesta más alta en comparación con los pacientes sin esta mutación.
Los efectos adversos más frecuentes reportados fueron, diarrea, hipertensión, fatiga,
disminución del apetito.De acuerdo a la FDA, es necesario un monitoreo de ECG y una
medición de electrolitos durante el tratamiento, ya que se tiene reportado muerte cardíaca
como efecto adverso, para este fármaco.

Cabocantinib
Fue aprobado por la FDa en 2012 y se encuentra en evaluación por EMA. Se aprobó de
acuerdo a un estudio con placebo aleatorizado fase II, que muestra la eficacia del fármaco
en XL187 MTC avanzada. Posteriormente se reconoció su actividad antitumoral, donde en
el ensayo esta respuesta fue vista en pacientes con y sin tumores con mutación RET, por lo
que no se utilizó este marcador como criterio de inclusión. Los pacientes se aleatorizaron
con Cabozantinib 140 mg vía oral frente a placebo, sin embargo el cruce no fue permitido,
obteniéndose una respuesta parcial en 28%.
Los efectos adversos más frecuentes fueron diarrea, HFS, fatiga, hipocalcemia e
hipertensión.
Un análisis adicional sobre las mutaciones RET y RAS, señaló que los pacientes con RET
mutado y RAS se beneficiaron con el uso del fármaco, más allá del placebo. Es decir, de
manera generalizada el efecto de Cabocatinib surgió sin importar el tipo de mutación que se
tuvo en el estudio, este fármaco logró evidenciar mejoría independientemente de este
factor.

Otros inhibidores de multiquinasas (MKI)

Sorafenib, axitinib y motesanib, han sido investigados frente a la fase II con tasa de
respuesta moderadas pero los estudios no han podido avanzar a la fase III.
Motesanib ha mostrado un PFS similar a cabozantinib, sin embargo con un tasa de
respuesta más baja.
Lenvatinib se utilizó para un estudio en 2012, donde no se tienen diferencias claras sobre
los pacientes con RET mutante y otras mutaciones de RET.
Los MKI de acuerdo a ensayos de Fase II y II demuestran su eficacia, aunque sólo
vandetanib y cabozantinib han sido aprobados como terapias de primera línea. Ambos
fármacos tienen los perfiles de efectos secundarios y eficacia comparables.
Ponatib es otro potente inhibidor s RET, cuyo ensayo fase II está en proceso.

ANÁLISIS PARA CÁNCER DE TIROIDES.

Esto indujo una respuesta completa durante 18 meses en un paciente con ATC donde la
secuenciación completa del exoma reveló una pérdida somática de la función de la
mutación que afectaba a la esclerosis tuberosa 2 (TSC2), un regulador negativo de la
actividad de mTOR.
En la fase II / III con carboplatino / paclitaxel combretastatina A4-fosfato que interrumpe
selectivamente los vasos sanguíneos del tumor al desestabilizar los microtúbulos de las
células endoteliales en ASCO en 2011. Se presentaron datos de ensayos de fase I sobre
cisplatino combinados con un agente desestabilizador de microtúbulos, crolibulina, que
altera las células endoteliales vasculares y, a su vez, el flujo sanguíneo al tumor. Ocho
pacientes con ATC fueron tratados en el nivel de dosis 3. De estos, un (13%) tuvo una
respuesta completa (CR) y se mantuvo en el estudio con agente único crolibulina, y un
(13%) tenía enfermedad estable.

CONCLUSIÓN
Las terapias dirigidas han surgido como una estrategia de tratamiento atractiva en pacientes
con DTC refractario a RAI, el grupo con el peor pronóstico en cáncer de tiroides.
Aunque no se aclara interrogantes como; ¿Cuándo comenzar estas terapias?, ¿Cómo usar
las terapias dirigidas secuencialmente y en combinación? y si pueden usarse para volver a
sensibilizar los tumores con RAI. Una de las razones puede ser que los biomarcadores
para seleccionar pacientes para estas terapias sigue sin estar claro.
Los estudios del sistema operativo son más difíciles de realizar de manera oportuna, dada
la supervivencia relativamente larga que estos pacientes pueden tener, con ensayos que
incluyen pacientes sin progresión de la enfermedad en los 6-12 meses previos tienen un
beneficio limitado, particularmente cuando muestran una enfermedad estable.
El ATC sigue siendo una entidad muy difícil de tratar sin grandes avances en la era de las
terapias dirigidas. Se espera que la caracterización molecular adicional de estos tumores
conduzca a nuevas terapias en el futuro.
Los eventos adversos son comunes con las terapias dirigidas y pueden ser debilitantes para
los pacientes y llevar a la interrupción del medicamento. Incluso pueden afectar
negativamente la calidad de vida, ya que los pacientes a menudo permanecen en estos
tratamientos durante largos períodos de tiempo.