Hematología y oncología médica Oncología

Tema 33

Cáncer de mama precoz

ESQUEMA INICIAL DEL TEMA Fecha: 08/03/23

1. Introducción Profesor: Dr. Francisco Ayala

2. Clasificación en subtipos del CM
3. Estadios (simplificados) del CM Comisionistas: Mari Carmen Robles
4. Tratamiento medico del CM y Antonio Vidalo
5. Tratamiento sistémico del CM precoz
6. Seguimiento del CM
7. Casos clínicos

1. Introducción
El cáncer de mama es la primera causa de cáncer en la mujer,
con aproximadamente 32.000 casos anuales. En los últimos años
ha mejorado considerablemente su pronóstico, gracias al
diagnóstico precoz, pero fundamentalmente gracias a la mejora
en el tratamiento sistémico. Así, las cifras de supervivencia
global están en torno al 85% de supervivencia a 5 años y de en torno al 75% a 10 años. Debido a su alta
incidencia y supervivencia, su prevalencia es alta, de aproximadamente 145.000 a los 5 años. Por tanto, la
mayoría de los médicos atenderán en algún momento pacientes en tratamiento o con diagnóstico previo de
CM.

La mayoría de pacientes (90-95%) con cáncer de mama se diagnostican en estadios precoces (I- III), tratados
con intención curativa. A pesar de su buen pronóstico general, un número considerable de pacientes siguen
muriendo por la enfermedad, debido a la aparición de metástasis a distancia (enfermedad avanzada, no
curable), generalmente como consecuencia de recaída tras un diagnóstico inicial de enfermedad en estadios
precoces. Y, de hecho, el cáncer de mama sigue siendo la primera causa de mortalidad por cáncer en las
mujeres españolas, con aproximadamente 6.600 muertes al año.

2. Clasificación en subtipos del cáncer de mama

El cáncer de mama es una enfermedad clínica y biológicamente muy heterogénea. La clasificación molecular
del cáncer de mama (CM), una de las primeras en aparecer (Perou, 2000), ha permitido aclarar parte de esa
heterogeneidad.

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La clasificación molecular (subtipos intrínsecos) se basa en el análisis del perfil de expresión genética
(microarrays de mRNA) y estableció cuatro grupos: basal-like o basal, HER2, luminal A y luminal B (un 5º
subtipo descrito inicialmente, el normal, que se puede encontrar en algunas clasificaciones, es dudoso que
exista). Dado que el análisis de arrays con miles de genes no es fácilmente realizable, la clasificación
molecular (subtipo intrínseco) se realiza en la clínica con un panel de expresión de 50 genes (PAM50). La
clasificación molecular explica solo una parte de la heterogeneidad biológica. En la práctica clínica el estudio
molecular no se realiza de forma rutinaria y las decisiones de tratamiento se basan en clasificaciones
inmunohistoquímicas (IHQ) o subrogadas, que se aproximan a la molecular, y que se establecen a partir de
tres factores:

▪ Expresión de receptores hormonales (RH), de estrógenos (RE) o de progesterona (RP); el punto de

corte para considerar positiva la expresión de RE o RP es del 1%, mientras que el punto de corte para
considerar el RP como indicativo de luminal B es <20%.

▪ Amplificación de HER2
o HER2 +: detección de HER2 negativa
o HER2 ++: detección no concluyente, debe confirmarse por hibridación in situ (FISH) que arrojará
un resultado positivo (HER2++ FISH+) o negativo (HER2++ FISH -).
o HER2 +++: detección de HER2 positiva

▪ Ki67 como marcador de proliferación (con un punto de corte que se sitúa normalmente entre el 15%
y el 20% para considerarlo alto o bajo).

De acuerdo con la clasificación clínica en subtipos inmunohistoquímicos distinguimos los siguientes grupos:

1. Subtipo triple negativo (10-15% casos): RE-, RP-, HER2-. Equivalente (85% casos) al basal. Generalmente
son tumores proliferativos, con Ki67 elevado, y son los de peor pronóstico. Mayor frecuencia de recaída en
los primeros años (si no recaen a los 5 años, es poco probable que recaiga posteriormente) y con mayor
frecuencia de enfermedad visceral y cerebral. No sensibles a hormonoterapia (HT), sí a quimioterapia y a
inmunoterapia.

2. Subtipo Her2 (15-20% casos): HER2+. Son positivos para el receptor Her2 (receptor 2 de factor de
crecimiento epidérmico humano), que se sobreexpresa debido a un mecanismo de amplificación génica
(detectable por IHQ y, en caso de duda, mediante técnicas de hibridación in situ como FISH). El subtipo HER2
incluye tumores HER2+ con RH positivos (RE+ o/y RP+) o negativos (RE- y RP-), siendo estos últimos los que
se corresponde mejor con el verdadero subtipo molecular HER2. Son tumores también con mal pronóstico,
y con mayor frecuencia de recaída cerebral y visceral, aunque el uso actual de tratamiento antiHER2 ha
cambiado esa situación. Sensibles a quimioterapia y a tratamiento antiHER2; los HER2+RH+ se tratan con
HT, pero presentan resistencia parcial.

3. Subtipo luminal (70%, la mayoría del CM): RE+ o/y RP+, HER2-. Se definen por la presencia de positividad
para RH. Incluyen tumores luminales A (Lum A), que tienen proliferación baja (Ki67 <20%), y expresión tanto
de RE como de RP (al menos un 20%), que son los más dependientes de hormonas. Los luminales B (Lum B)
se identifican por marcadores de proliferación altos (Ki67 >20%) o negatividad de RP. Mejor pronóstico, con
mayor supervivencia y un riesgo mantenido de recaída durante más de 10 años en los luminales, lo que
explica las recaídas tardías, incluso hasta 20 años después. Los luminales B peor pronóstico que los A.
Sensibles a tratamiento hormonal (luminal A >B). Los luminales B, más sensibles a QT (baja respuesta en
Lum A).

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¿Por qué es importante la clasificación en subtipos?

a) Por su valor pronóstico y su relación con la historia natural de la neoplasia, más agresiva en el caso de
subtipos HER2 y triples negativos.

b) Por su valor predictivo, que nos permite orientar el tratamiento sistémico, con más sensibilidad al
tratamiento hormonal cuanta más expresión de RH existe y más sensibilidad a la quimioterapia en subtipos
HER2 y triple negativo y mayor cuanto mayor es la proliferación (mayor en luminal B que en luminal A)

3. Estadios (simplificados) del cáncer de mama

Para la exposición del tema seguiremos la clasificación clínica habitual en enfermedad precoz y enfermedad
avanzada:

o Enfermedad precoz (M0, tratable con intención curativa)

- Lo más habitual, estadios I a estadios IIIA (T1-3, N0-1), con probabilidad alta de curación tras cirugía
combinada con tratamiento sistémico, con o sin radioterapia

- Dentro de este grupo, incluimos la enfermedad localmente avanzada (T3-4, N2- 3), que se puede
abordar con intención curativa, aunque con peor pronóstico, y que generalmente no se trata con
cirugía de entrada

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o Enfermedad avanzada (no tratable con intención curativa)

- Enfermedad metastásica (M1) y algunos casos (raros) de enfermedad localmente avanzada en la que
no es posible el tratamiento locorregional con intención curativa.

4. Tratamiento médico del cáncer de mama

Para el CM disponemos de los siguientes tratamientos, indicados en función del subtipo de la neoplasia:

4.1. Hormonoterapia (HT)

Está indicada en los tumores que expresan receptores hormonales (RE o/y RP) (tanto luminales A y B, como
HER2 con RH positivos). En general mejor tolerada que la QT, aunque tiene también importantes efectos
secundarios (recordad clase de tratamiento hormonal). Dos tipos de hormonoterapia, para lo que es
fundamental también conocer el estado menstrual de la paciente (pre o postmenopáusica):

1. Tratamiento ablativo, dirigido a suprimir la producción hormonal y crear un ambiente libre de

estrógenos.

a) En premenopáusicas, en las que la fuente principal de estrógenos es el ovario, supresión ovárica con
análogos de LHRH: goserelin o leuprolide, que se administran por vía parenteral (SC o IM),
generalmente cada 28 días. La alternativa es la ooforectomía bilateral, más usada cuando la supresión
ovárica debe ser indefinida (CM metastásico).

b) En postmenopáusicas, en las que la fuente principal de estrógenos es la síntesis periférica (músculo,

grasa), se utilizan inhibidores de aromatasa. Estos fármacos SOLO son útiles en pacientes sin
producción ovárica de estrógenos (postmenopáusicas o premenopáusicas con castración quirúrgica
o médica), pero no en premenopáusicas con función ovárica normal. Se administran diariamente
por vía oral (1 comp/día). Su principal toxicidad son las artromialgias y la rigidez articular (es la
toxicidad que con más frecuencia conduce a su suspensión) y la osteoporosis (derivada de la
supresión hormonal profunda).

Aunque solo existen pequeñas diferencias en toxicidad, y no en eficacia, se clasifican en dos grupos:
a. No esteroideos o reversibles: letrozol, anastrozol
b. Esteroideos o irreversibles: exemestano

2. Tratamiento competitivo, basado en el uso de fármacos antagonistas del receptor de estrógenos:

a) SERM (moduladores selectivos del receptor de estrógenos): tamoxifeno, oral (20 mg/día). Son
fármacos con efectos antagonista/agonista dependiendo del órgano y tejido: antagonistas del RE en
el tejido neoplásico, pero con efectos agonistas en endometrio (explica el aumento del riesgo de
cáncer de endometrio) y hueso (menos riesgo de osteoporosis). Otras toxicidades son aumento del
riesgo tromboembólico y aumento de los sofocos. Se utilizan más en premenopáusicas, pero
también son alternativa a los inhibidores de aromatasa en postmenopáusicas.

b) SERD (degradadores selectivos del receptor de estrógenos): fulvestrant, administrado por vía
intramuscular cada 28 días. Son fármacos antagonistas puros, que degradan el RE. Son útiles en
pacientes con resistencia a inhibidores de aromatasa. Están en desarrollo los nuevos SERD
(elacestrant entre ellos), que son orales y específicos para la mutación del receptor de estrógenos.

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4.2. Quimioterapia
Los fármacos más importantes son las antraciclinas (doxorrubicina o adriamicina, epirrubicina) y los taxanos
(paclitaxel, docetaxel), indicados en el tratamiento adyuvante/neoadyuvante (donde se usan en combinación
o de forma secuencial) y para la primera línea de la enfermedad avanzada.

Toxicidad más habitual: Ambas familias de fármacos producen alopecia (no hay alternativas no alopeciantes
en la quimioterapia del cáncer de mama precoz), astenia, mielotoxicidad y toxicidad digestiva. Además, las
antraciclinas se asocian a cardiotoxicidad, generalmente tardía, irreversible y dependiente de la dosis
acumulativa (infrecuente con las dosis administradas en adyuvancia, que no llegan a dosis cardiotóxicas).
Los taxanos a neuropatía periférica sensitiva acumulativa y que puede llegar a ser limitante funcionalmente.

También son activos en cáncer de mama muchos otros fármacos: los alquilantes (ciclofosfamida), la
capecitabina, los derivados de platino (carboplatino), los alcaloides de la vinca (vinorelbina) y la gemcitabina.

4.3. Tratamiento anti-HER2

Está indicado únicamente en pacientes HER2+ (con o sin expresión de RH). Los fármacos son de tres tipos:

1. Anticuerpos monoclonales antiHER2.

a. Trastuzumab, que es el fármaco más utilizado y el que cambió el pronóstico del CM HER2, mejorando
claramente la supervivencia global tanto en la enfermedad avanzada como en el contexto adyuvante
y neoadyuvante. Es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido frente al dominio extracelular
de HER2, que antagoniza su acción y que genera también efectos de citotoxicidad dependiente de
anticuerpos. Generalmente es muy bien tolerado; su toxicidad más relevante es la cardiotoxicidad
(disminución de la FEVI e incluso insuficiencia cardiaca), no dependiente de la dosis, no acumulativa
y generalmente (aunque no siempre) reversible. Requiere, por ello, ecocardiograma basal y
monitorización ecocardiográfica cada 3-4 meses; el control de estas pacientes se realiza ahora en
unidades de Cardio-Oncología. Ante la aparición de cardiotoxicidad se pauta tratamiento
(betabloqueantes, IECAs) y se suspende el tratamiento, que se puede reanudar si hay un beneficio
relevante y se ha recuperado el cuadro de depresión de la función miocárdica.

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b. Pertuzumab. Es un anticuerpo monoclonal que inhibe la dimerización de receptores HER2/HER3,

impidiendo así su activación. Se usa en combinación con trastuzumab y quimioterapia en la
enfermedad avanzada

2. Anticuerpos conjugados con quimioterapia

a. Trastuzumab-deruxtecan (TDXd). Fármaco aprobado este año, con alta eficacia en pacientes HER2+,
con toxicidad moderada, aunque puede producir neumonitis graves. Es el fármaco de elección en
segunda línea de enfermedad avanzada.

b. Trastuzumab-entamsina (TDM1). Sus toxicidades principales son la mielotoxicidad y la toxicidad

hepática, aunque su tolerancia es buena. Se usa en enfermedad avanzada (3ª o posteriores líneas) y
como tratamiento adyuvante tras neoadyuvancia.

3. Inhibidores de tirosin-quinasa de HER2 (tucatinib, lapatinib, neratinib), menos utilizados, por vía oral y
cuya toxicidad fundamental es la diarrea.

4.4. Nuevos fármacos: terapias antidiana y anticuerpos

conjugados con quimioterapia para enfermedad HER2 negativa
En los últimos años se han introducido nuevos fármacos antidiana en el tratamiento del CM avanzado y, más
recientemente, precoz. Los fármacos utilizados en cáncer de mama avanzado son:

1. Fármacos antidiana útiles para revertir la resistencia hormonal en el CM luminal avanzado.

a. Inhibidores de CDK4/6: palbociclib, ribociclib y abemaciclib. Los más usados en la actualidad, tanto en
primera como en segunda línea de enfermedad luminal (HER2-) avanzada, en la que aumentan la
supervivencia global. Se administran siempre en combinación con hormonoterapia y por vía oral.

Su principal toxicidad es la neutropenia, la hepática y la diarrea, aunque el riesgo de fiebre

neutropénica es muy bajo.

Abemaciclib (2 años de tratamiento) ha sido aprobado recientemente también en el tratamiento

adyuvante del CM luminal B de alto riesgo

b. Inhibidores de mTOR: everolimus, en segunda o tercera línea de enfermedad luminal avanzada.

c. Inhibidores de PI3K: alpelisib, en tercera línea de enfermedad luminal avanzada.

2. Inhibidores de PARP (olaparib): indicado en CM precoz (adyuvancia) y avanzado en pacientes portadoras

de mutaciones de BRCA1/2.

3. Bevacizumab: anticuerpo monoclonal anti-VEGF, utilizado en combinación con QT el CM avanzado triple

negativo o luminal HER2- con enfermedad visceral agresiva; no ha demostrado mejorar la supervivencia
global.

4. Anticuerpos conjugados con quimioterapia: quimioterapia dirigida por anticuerpos dirigidos contra una
molécula específica del tumor; se han aprobado dos fármacos para CM avanzado HER2 negativo en el último
año:

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▪ Sacituzumab-govitecan, antiTrop2, en CM triple negativo avanzado

▪ Trastuzumab-deruxtecan en CM HER2 negativo avanzado con baja expresión de HER2 (HER2-low),

en el que HER2 no es la diana, sino que es simplemente utilizado para “localizar” la QT a la célula
tumoral y su microambiente.

4.5. Inmunoterapia
En los últimos años se ha demostrado la actividad de la inmunoterapia con inhibidores de PD1 en pacientes
con cáncer de mama triple negativo. Los fármacos utilizados son pembrolizumab (enfermedad precoz
independientemente del PD-L1 y enfermedad avanzada PDL1+) y atezolizumab (enfermedad avanzada
PDL1+), siempre en combinación con quimioterapia. La toxicidad consiste fundamentalmente en efectos
adversos inmuno-relacionados.

Recopilación de las toxicidades del tratamiento médico:

5. Tratamiento sistémico del cáncer de mama precoz

5.1. Planteamiento general del tratamiento de la enfermedad
precoz
La gran mayoría de pacientes con CM se presentarán en estadios precoces (I-II) o en estadios localmente
avanzados (III), con enfermedad en la que el tratamiento tendrá una intención curativa. El objetivo
fundamental del tratamiento sistémico adyuvante y neoadyuvante es disminuir el riesgo de recaída a
distancia, aumentando la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global. La base biológica es
la destrucción por parte del tratamiento adyuvante/neoadyuvante de la enfermedad micrometastásica, no
detectable clínicamente al diagnóstico, pero que explica las recaídas a distancia en los años siguientes al
diagnóstico.

En estadios precoces, es fundamental el enfoque multidisciplinar y la integración adecuada del tratamiento

sistémico y el tratamiento locorregional. La toma de decisiones en unidades funcionales y en comités
multidisciplinares es clave, la primera decisión impactará en el pronóstico y la calidad de vida en el futuro.

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El enfoque habitual ha sido la cirugía de entrada seguida de tratamiento adyuvante y esta sigue siendo la
estrategia habitual, sobre todo en tumores luminales. El tratamiento neoadyuvante seguido de cirugía y
tratamiento adyuvante ha ido aumentando sus indicaciones y es la actitud actualmente más frecuente en
tumores triple negativo, HER2 y localmente avanzados de cualquier subtipo.

5.2. Factores relevantes para la toma de decisiones en

enfermedad precoz
Los factores relevantes para tomar decisiones respecto al tratamiento sistémico adyuvante y neoadyuvante
son tres: características de la neoplasia, situación funcional y comorbilidad de la paciente y preferencias de
la paciente. Con respecto al primer factor, la clave es el pronóstico y la expectativa de beneficio del
tratamiento, es decir, la evaluación de factores pronósticos y predictivos. Los más relevantes en CM son:

a) Subtipo. Es el factor fundamental para el pronóstico y la toma de decisiones de acuerdo con la

clasificación inmunohistoquímica. Se ha comentado ya la diferencia en riesgo de recaída y en el patrón
temporal de metástasis. Además del subtipo, el uso de test genéticos predictivos basados en el perfil de
expresión (Oncotype o RS, recurrence score, es el mejor validado) permite distinguir, dentro del subtipo
luminal de pronóstico intermedio (T1-2 N0- N1mi), los tumores de alto riesgo de los de bajo riesgo, lo que
permite sentar la indicación de quimioterapia. Su uso en ese grupo de pacientes ha disminuido la indicación
de quimioterapia en un 30-40% de casos.

b) Estadio T y N (tamaño tumoral y afectación ganglionar axilar). En particular, el número de ganglios axilares
afectos es el factor pronóstico más importante. Con 10 o más ganglios positivos, más del 80% de las
pacientes recaerán a 10 años. Tras la afectación ganglionar, el tamaño tumoral es el factor más relevante.

c) Otros factores relevantes, especialmente en tumores N0, son el grado (peor pronóstico el grado 3 con un
20% de recaídas a 10 años en tumores N0), la invasión vascular linfática (un factor importante, incluso con
ganglios positivos) y la edad (peor en menores de 35 años).

d) Subtipo histológico. La diferencia entre carcinomas ductales y lobulillares es biológica e histológica. Se

considera que los lobulillares se benefician menos de quimioterapia. Otros tipos histológicos se
caracterizan por su buen pronóstico y no se tratan con quimioterapia (tubular, cribiforme, mucinoso).

En segundo lugar, la situación de la paciente, fundamentalmente la comorbilidad de la paciente, la edad, el

status menstrual (clave en el CM luminal para decidir el tratamiento hormonal) y la situación funcional.

Por último, las preferencias de la paciente son muy relevantes: cada paciente puede hacer su propio balance
entre beneficio y riesgo, o puede asumir niveles distintos de toxicidad. La explicación de los beneficios
(siempre parciales) de la adyuvancia y la neoadyuvancia es compleja y la toma de decisiones debe ser
compartida; el uso de calculadoras web y de gráficos indicando el beneficio puede ser útil en ese proceso
(p.e. una imagen clara del beneficio puede ser obtenida con el programa PREDICT inglés, que calcula riesgo
de recaída y beneficio absoluto del tratamiento: https://breast.predict.nhs.uk)

5.3. Tratamiento adyuvante de acuerdo con el subtipo

El tratamiento sistémico adyuvante del cáncer de mama es el realizado después de la cirugía definitiva para
evitar la recaída. La ganancia en supervivencia está en torno al 25%. De acuerdo con todos los factores
considerados, especialmente el subtipo, es el siguiente:

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5.3.1. Tratamiento adyuvante del CM luminal: hormonoterapia +/-

quimioterapia
- El tratamiento sistémico adyuvante del CM luminal debe incluir hormonoterapia siempre y en ciertos
casos también quimioterapia y tratamiento dirigido.

- La base del tratamiento es la hormonoterapia adyuvante (indicada en todos los tumores con RE+ o/y RP+).
De menos a más riesgo y de forma simplificada el tratamiento elegido será:

• Premenopáusicas: Bajo riesgo: Tamoxifeno (Tam) x 5 años. Riesgo intermedio-bajo: Tam x 10 a.

Riesgo intermedio-alto: GnRH+Tam x 5 años. Riesgo alto: GnRH + Inhibidor de aromatasa (IA) x 5 años.

• Postmenopáusicas: Riesgo bajo o intermedio: IA x 5 años. Alto riesgo: IA x 7-10 años.

• En pacientes perimenopáusicas que quedan con fallo ovárico tras la QT se puede plantear también
Tamoxifeno inicial (2-5 años) seguido de IA x 5-7 años

Es decir, en general, a más riesgo mayor duración del tratamiento y mayor indicación de supresión ovárica
en premenopáusicas.

- Quimioterapia sistémica (taxanos o antraciclinas y taxanos, entre 4 y 8 ciclos).

- La decisión de QT, que antes era más frecuente, es actualmente guiada por el riesgo clínico de
acuerdo con los factores comentados anteriormente y por la realización de test genómicos
predictivos (TGP), indicados en general salvo riesgo bajo o alto evidente.

- En los casos de riesgo intermedio (T1-2N0 con alguna característica de luminal B en pre o
postmenopáusicas, T1-2N1 en postmenopaúsicas), se realizan test genómicos predictivos que
permiten clasificar el tumor en:

• bajo riesgo genómico (sin indicación de quimioterapia).

• alto riesgo genómico (con indicación de quimioterapia).

• riesgo intermedio: de nuevo depende de la paciente y de otras características del tumor la decisión
entre una HT de alta eficacia o QT seguida de HT.

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- En los casos de alto riesgo clínico (N1 premenopáusicas, N2-3, T3-4) o de riesgo intermedio con alto
riesgo genómico está indicada la quimioterapia adyuvante (taxanos o taxanos y antraciclinas, según
el nivel de riesgo y las condiciones de la paciente). En esos casos, la administración de tratamiento
hormonal se realiza siempre tras finalizar la quimioterapia, no de forma concomitante.

Por tanto, el esquema general del tratamiento adyuvante en CM luminal es el siguiente:

En 2022 se introducen dos nuevos tratamientos adyuvantes dirigidos, pendientes de autorizar en España:

▪ Abemaciclib (inhibidor de CDK4/6) adyuvante durante 2 años (concomitante con los dos primeros años
de tratamiento hormonal) en casos de CM de alto riesgo tratado previamente con quimioterapia
adyuvante o neoadyuvante

▪ Olaparib (inhibidor de PARP) adyuvante durante 1 año en casos de CM HER2 negativo de muy alto
riesgo tratado previamente con quimioterapia adyuvante o neoadyuvante, por lo que, en estos casos,
al igual que en el CM triple negativo, debería realizarse estudio de cáncer hereditario de forma precoz.

5.3.2. Tratamiento adyuvante del CM HER2+

La introducción del trastuzumab supuso un cambio radical en el pronóstico del cáncer de mama HER2+. El
esquema general de tratamiento adyuvante en el CM HER2+ es administrar quimioterapia (3-5 meses) y
trastuzumab (concomitante con taxanos y posteriormente en monoterapia hasta completar un año). En
general:

- Los casos T1N0 (bajo riesgo) se intervienen de entrada y pueden ser tratados con esquemas menos
tóxicos (paclitaxel semanal x 12 semanas con trastuzumab x 1 año), con supervivencia superior al
95% a 7 años.

- El resto de casos (T2N0 o superior) deben ser tratados con QT neoadyuvante.

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Si las pacientes con estadios T2N0 o superior son intervenidas de entrada por alguna causa, se deberá
administrar tratamiento adyuvante con esquemas más tóxicos (carboplatino-docetaxel o antraciclinas y
taxanos, con trastuzumab x 1 año). En esos casos se puede valorar añadir al tratamiento adyuvante
pertuzumab (para casos con N+) o neratinib (para casos RH+ N+) como en casos de alto riesgo, aunque
ninguno de los dos está aprobado en el sistema público español.

En los casos de CM HER2+ que además tengan receptores hormonales positivos debe administrarse
hormonoterapia adyuvante de acuerdo con el mismo esquema que en los CM luminales una vez finalizada
la quimioterapia.

5.3.3. Tratamiento adyuvante del CM triple negativo

Se basa únicamente en la administración de quimioterapia con antraciclinas y taxanos, generalmente en
esquemas secuenciales (AC x 4 ciclos seguido de paclitaxel semanal x 12 dosis). En general:

- Los casos T1N0 (bajo riesgo) se intervienen de entrada y posteriormente reciben tratamiento con
quimioterapia adyuvante (en casos concretos de bajo riesgo pueden utilizarse solamente taxanos, como el
esquema TC x 4-6 ciclos).

- El resto de casos (T2N0 o superior) deben ser tratados con QT neoadyuvante.

Si las pacientes con estadios

T2N0 o superior son
intervenidas de entrada por
alguna causa, se deberá
administrar tratamiento
adyuvante con esquemas
basados en antraciclinas y
taxanos. En pacientes de alto
riesgo portadoras de
gBRCA1/2mut también
puede indicarse olaparib
(inhibidor de PARP)
adyuvante durante 1 año.

El esquema general
(deseable) de tratamiento
sistémico para CM precoz
HER2 y triple negativo queda
por tanto así e implica, salvo
en estadios precoces, el
enfoque neoadyuvante que
veremos en el siguiente apartado:

5.4. Tratamiento neoadyuvante

El tratamiento neoadyuvante es el que se administra antes del tratamiento quirúrgico definitivo.
Generalmente el tratamiento dura de 4 a 6 meses y tras el mismo la paciente es sometida a tratamiento
quirúrgico y, posteriormente, a tratamiento adyuvante sistémico o/y con radioterapia. Además del objetivo

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general del tratamiento sistémico en enfermedad precoz (evitar la recaída, aumentando la supervivencia
global y libre de enfermedad), el tratamiento neoadyuvante busca dos objetivos adicionales:

- Facilitar el tratamiento quirúrgico, tanto en tumores localmente avanzados (p.e. un CM inflamatorio o con
afectación axilar extensa cN2-3) como en tumores que requerirían mastectomía o linfadenectomía axilar y
en los que el tratamiento podría evitarlas.

- Valorar la sensibilidad al tratamiento y estratificar pronósticamente a las pacientes. En el CM la respuesta

completa patológica (es decir, la desaparición completa del tumor con el tratamiento neoadyuvante) es un
factor de excelente pronóstico, mientras que la presencia de enfermedad residual se asocia a un riesgo alto
de recaída. Esta diferencia es utilizada para decidir si se indica o no tratamiento adyuvante tras la
neoadyuvancia.

IMPORTANTE: La respuesta completa patológica y la enfermedad residual tras quimioterapia es el principal

marcador de beneficio a largo plazo, especialmente en cáncer de mama triple negativo y HER2+.

Las indicaciones actuales de quimioterapia neoadyuvante son:

- Cáncer de mama localmente avanzado (T4, N2-3, T3N1) de cualquier subtipo.

- Cáncer de mama de subtipos sensibles al tratamiento (triple negativo y HER2+) con estadios T2N0 o
superiores. En estos subtipos se consigue más de un 50% de respuestas completas patológicas y la respuesta
al tratamiento es clave para la decisión de tratamiento adyuvante.

- Cáncer de mama luminal B que requiera tratamiento sistémico con quimioterapia y en el que el
tratamiento neoadyuvante pueda conducir a una cirugía menos agresiva (p.e. cirugía conservadora en vez
de mastectomía o evitar la linfadenectomía).

El esquema de tratamiento neoadyuvante de acuerdo al subtipo es:

1. CM triple negativo (quimioterapia+inmunoterapia). Quimioterapia con antraciclinas (dosis densas) y

taxanos+carboplatino secuenciales x 6-8 ciclos; la adición de carboplatino a los taxanos aumenta la tasa de
respuestas completas patológicas. La adición de pembrolizumab (aprobada en 2022) concomitante con

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quimioterapia y también tras la cirugía mejora las respuestas y la supervivencia libre de enfermedad y está
indicada en tumores T2N0 o mayores, independientemente de cuál sea el estatus de PDL1.

2. CM HER2+ (quimioterapia+doble bloqueo HER2). Quimioterapia (antraciclinas y taxanos secuenciales o

bien docetaxel-carboplatino) combinada con doble bloqueo antiHER2 (trastuzumab y pertuzumab) x 6-8
ciclos.

3. CM luminal B (quimioterapia). Quimioterapia con antraciclinas y taxanos secuenciales x 6-8 ciclos.

Tras finalizar el tratamiento neoadyuvante, se realiza el tratamiento quirúrgico radical y la paciente debe ser
valorada de nuevo en cuanto a la indicación de tratamiento sistémico adyuvante tras neoadyuvancia. A
efectos prácticos, debemos valorar tres posibilidades (adicionales) del tratamiento:

a) Tratamiento adyuvante indicado en todos los casos, independientemente de cuál haya sido la respuesta
al tratamiento neoadyuvante:

o Hormonoterapia en pacientes con CM con RH positivos (sean HER2+ o HER2-), aunque la enfermedad
residual puede modular la intensidad del tratamiento hormonal.

o Inmunoterapia en pacientes con CM triple negativo, con mantenimiento del pembrolizumab hasta
completar un año.

b) Tratamiento adyuvante indicado en función de cual haya sido la respuesta al tratamiento neoadyuvante:

• CM HER2 positivo

Si ha habido respuesta completa patológica, indicación de trastuzumab hasta completar 1 año en total de
tratamiento. Si no ha habido respuesta completa patológica, trastuzumab-emtansina (TDM-1) x 12-14 ciclos,
que ha mostrado mejorar la supervivencia frente a TTZ solo en estos casos.

• CM triple negativo

Si no ha habido respuesta completa patológica, puede valorarse quimioterapia adyuvante con capecitabina
oral x 6 meses, aunque su integración con la inmunoterapia y otros tratamientos no está todavía clara.

c) Tratamiento adyuvante indicado por el nivel global de riesgo definido tanto por el estadio inicial como por
la respuesta al tratamiento neoadyuvante:

o Abemaciclib (dos años, concomitante con tratamiento

hormonal) en casos de CM luminal de alto riesgo de
recaída.

o Inhibidores de PARP (olaparib) en casos de CM triple

negativo de alto riesgo o luminal de muy alto riesgo.

La hormonoterapia neoadyuvante es una posibilidad de tratamiento para el CM luminal. Normalmente se

utiliza solo en pacientes ancianas con neoplasias luminales localmente avanzadas o en las que la cirugía no
es factible en ese momento. Se realiza con letrozol durante al menos seis meses. En casos de comorbilidad
muy importante y edad avanzada puede plantearse como tratamiento único del CM luminal, especialmente

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si es LumA. Están en desarrollo nuevos esquemas de tratamiento neoadyuvante hormonal (con o sin iCDK)
dirigidos por test genómico predictivo en pacientes postmenopáusicas que no requieren quimioterapia, por
lo que posiblemente sus indicaciones se vayan ampliando en los próximos años.

6. Seguimiento del cáncer de mama y atención a largas

supervivientes
La evolución tras el tratamiento es muy heterogénea, aunque en muchas pacientes la astenia y otros
síntomas derivados de la quimioterapia persisten muchos meses o incluso varios años. Se ha hablado de
trayectorias variables de enfermedad, con un grupo no pequeño de pacientes en las que queda una astenia
crónica importante, asociada generalmente a síntomas depresivos y articulares, junto a las secuelas y
toxicidades crónicas ya citadas, y que son en conjunto de difícil abordaje, con impactos sociolaborales graves:
el CM es la tercera causa de incapacidad laboral prolongada en la actualidad en España y se calcula que
hasta el 60% de las pacientes estarán incapacitadas para su trabajo tras el diagnóstico

Por ello, el seguimiento del CM no solo va dirigido a la detección de la recaída, sino a la mejora de la calidad
de vida y a la reincorporación de la paciente a su actividad previa. Sus objetivos son múltiples:

a) Detección de la recaída. El máximo beneficio deriva de la detección de la recaída local (rescatable

quirúrgicamente en muchos casos) y locorregional. La detección de la enfermedad metastásica de forma
precoz no se ha demostrado que tenga impacto en la supervivencia, aunque los datos son obsoletos y puede

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depender del nivel de riesgo y el subtipo de la neoplasia. IMPORTANTE: en general NO se aconseja incluir
en el seguimiento pruebas de imagen dirigidas a detectar la recaída a distancia.

b) Detección y tratamiento de secuelas (linfedema, dolor crónico post-quirúrgico, limitación de movilidad,

secuelas estéticas, disfunción sexual), toxicidades crónicas (cardiotoxicidad, neurotoxicidad) y riesgos
derivados del tratamiento inicial (riesgo cardiovascular, riesgo de fractura).

c) Control del tratamiento hormonal, en las pacientes con CM luminal, con especial atención a la adherencia
al tratamiento (de la que depende la supervivencia) y al control de la toxicidad (artralgias, osteoporosis,
riesgo tromboembólico).

d) Promoción de estilos de vida saludables con actividad física, control del peso y dieta adecuada, que tienen
impacto en la recaída y en la calidad de vida y el riesgo cardiovascular.

e) Soporte a la paciente, en la que con frecuencia persiste el impacto psicológico y sociolaboral.

En el seguimiento deben participar, además de los oncólogos, los médicos de Atención Primaria y otros
servicios implicados y lo lógico es que haya una transición gradual entre el peso del seguimiento hospitalario
y el de Atención Primaria dependiendo del tipo de problemas de la paciente, de su riesgo de recaída y de la
necesidad de control del tratamiento. Para la atención a las largas supervivientes el papel de A. Primaria es
el fundamental, manteniendo siempre flexibilidad y conexión adecuadas con los servicios de Oncología y
Cirugía/Ginecología.

7. Casos clínicos de toma de decisiones en CM precoz

LUMINAL PRECOZ POSTMENOPÁUSICAS

1. Mujer de 56 años postmenopáusica, diagnosticada mediante el cribado poblacional (influencia en el

pronóstico algo más positiva al ser más precoz) de un carcinoma ductal infiltrante de mama derecha, de
grado I, con receptores hormonales positivos, HER2-, KI67 de 5%. Estadiaje: pT1c pN0 M0.

La clasificamos como un cáncer de mama luminal A de bajo riesgo, subsidiario de tratamiento con
hormonoterapia durante 5 años (al ser postmenopáusica, es de elección un inhibidor de aromatasa [IA]. En
caso de mala tolerancia, puede plantearse usar tamoxifeno.)

2. Mujer de 57 años que se diagnostica por una tumoración mamaria palpable (influencia en el pronóstico
algo más negativa al ser más precoz) de un carcinoma ductal infiltrante de mama izquierda, de grado 2, con
receptores hormonales positivos (RE+ RP-), HER2 -, Ki67 ≥ 20% (alto). Estadiaje: pT2 pN1 M0.

Para tomar decisiones terapéuticas sobre esta paciente, debemos recurrir a una herramienta de aparición
novedosa que permite modificar la toma de decisiones: los test genómicos predictivos basados en el perfil
de expresión [TGP] como Oncotype. Antes de la aparición de los TGP, no nos habríamos calentado la cabeza
y le indicaríamos directamente quimioterapia + hormonoterapia, que objetivamente nos va a permitir
aumentar la supervivencia de esta mujer.

Se trata de un panel que analiza la expresión de 21 genes (de proliferación, de invasión, HER2, receptores
hormonales…) que genera como resultado una puntuación, la recurrence score (RS), indicativa de alto o bajo
riesgo de que la neoplasia progrese. Un valor mayor de 25 está claramente a favor del uso de quimioterapia,
y por debajo de 25 se considera que no aporta beneficios, siendo el pronóstico de la paciente el mismo si

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recibiera quimio o no, con la diferencia de la afectación de la calidad de vida que puede ahorrarse si no la
recibe.

Podemos destacar como efecto adverso del uso de los TGP que su realización necesita tiempo (unas 2-3
semanas) hasta los resultados, con, por un lado, la ansiedad que genera en la paciente estar a la espera del
resultado, y por otro la posibilidad de tener un tumor de alto riesgo genético, que se beneficiaría de
quimioterapia, esperando esas 2-3 semanas sin tratar. Se acepta que con estos tests genómicos, en este
grupo de pacientes, ha disminuido la indicación de quimioterapia en el 30-40% de los casos.

En esta paciente, el test devuelve una RS de 36, que unido a que el tumor es T2 y tiene un ganglio positivo
sienta la indicación de quimio seguida de hormonas.

IMPORTANTE: Postmenopáusicas N0 y de 1 a 3 ganglios (N1) luminales lo estándar es hacer un test

genómico.

IMPORTANTE: Una paciente con 1-2 ganglios positivos en el centinela NO indica linfadenectomía siempre
que en las pruebas complementarias (ecografía previa) no haya habido ganglios positivos. En ganglios
positivos clínicos (cN1) SÍ que se hace linfadenectomía de entrada. La linfadenectomía hay que evitarla salvo
el N1 clínico.

3. Paciente de 57 años postmenopáusica que tiene un tumor T2N2 clínico, HER2- RH-, con tumoración
mamaria palpable y adenopatías axilares (eco-PAAF +). Carcinoma ductal infiltrante de mama izquierda,
grado 2. Estadiaje: pT2 pN2 M0. A esta paciente se le administra quimioterapia (taxanos) seguidos de
hormonoterapia. Se queda con un pronóstico de un 60% de supervivencia. Si solo se pone tratamiento
hormonal tendríamos un 10% más de muertes (datos del ejemplo con la aplicación de Predict).

LUMINAL PRECOZ PREMENOPÁUSICAS

En premenopáusicas, los test genómicos predictivos solo sirven para los N0 (ya que, si encontramos algún
ganglio positivo en la paciente premenopáusica, da igual la cantidad, indicamos quimioterapia sin dudar).

4. Mujer de 38 años, premenopáusica, tumor HER2- RH+, grado 2, Ki67 25%, estadiaje pT2 pN0 M0. Tras
mastectomía conservadora, buscamos tratamiento adyuvante. En la simulación con la aplicación, el
tratamiento con quimioterapia a priori no daría un gran beneficio de supervivencia a la paciente (+2% en 5
años), por lo que… le hacemos un test genómico predictivo (premenopáusica con N0). Según los resultados
del test (la RS) nos plantearíamos darle la quimio:

· Si tuviera una RS de 34, se clasificaría como alto riesgo y el beneficio del tratamiento es evidente (>15%,
por poner cifras), por lo que se le da quimioterapia.

· Si tuviera una RS de 9, se clasificaría como bajo riesgo y el beneficio del tratamiento sería mínimo (<1%),
por lo que la paciente no recibiría quimioterapia.

5. Mujer de 46 años con 2 ganglios positivos de 3 muestreados en el centinela, sin linfadenectomía, era cN0
al diagnóstico. Receptores de estrógenos positivos, receptores de progesterona negativos, HER2 negativo,
Ki67 27%. En esta paciente premenopáusica con un tumor hormonosensible y ganglios positivos, tenemos
que administrar el máximo tratamiento hormonal que le podamos poner: supresión ovárica + inhibidor de
aromatasa, unido al uso de quimioterapia (también por sus ganglios positivos). Si le ponemos solo
tamoxifeno nos quedamos con un 80% de supervivencia libre de enfermedad.

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El cáncer de mama es el paradigma de cáncer con supervivientes de larga evolución y que acumulan muchos
daños (emocional, estético, por toxicidades de la quimio, de la hormonoterapia…).

CÁNCER DE MAMA HER2 PRECOZ:

En todo este grupo de cánceres, para simplificar, podemos partir de que el tratamiento va a ser bloqueo
HER2 + quimioterapia. Por regla general, en todo lo que NO sean cánceres T1 N0, empezaremos por la
quimio: neoadyuvancia. Esto tiene dos beneficios principales: ayuda a preservar la mama y la axila
permitiendo cirugías menos agresivas y además permite ver la respuesta “in vivo” de la paciente a la
quimioterapia, que sirve de factor predictivo para tratamientos futuros. Por otra parte, en los T1 N0 se tiende
a usar, si es necesaria, la quimio de manera adyuvante, tras la cirugía.

6. Mujer de 47 años premenopáusica con un cáncer de mama HER2+ RH-, estadiaje pT1c pN0 M0. Ha recibido
una mastectomía conservadora (por lo tanto, uno de sus tratamientos adyuvantes es RADIOTERAPIA), y el
resto de su tratamiento adyuvante consiste en: quimioterapia con taxol semanal + trastuzumab, seguido de
la radioterapia, seguido de monoterapia con trastuzumab (lo bueno de este fármaco es que no produce
alopecia, ni vómitos, y su seguimiento consiste en realizar ECOCARDIOGRAFÍAS para descartar que aparezca
toxicidad cardíaca).

OJO: ¿y no te suena eso de que las antraciclinas (ej. Doxorrubicina) también producen toxicidad cardíaca? -
> la toxicidad cardíaca del trastuzumab se considera REVERSIBLE (aunque no siempre), mientras que la de
las antraciclinas es acumulativa, dependiente de la dosis e IRREVERSIBLE.

Oye, ¿y si esta misma mujer hubiera tenido el mismo tumor, pero además expresara receptores hormonales?
→ misma pauta, pero añadiendo hormonoterapia con un inhibidor de aromatasa.

CÁNCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO PRECOZ:

7. Mujer de 41 años premenopáusica, con un tumor de crecimiento rápido, T2, con ganglios positivos (N1),
triple negativo, grado 3. Su pauta de tratamiento es: QT neoadyuvante con carboplatino-paclitaxel, cirugía
+ radioterapia, seguido de antraciclinas y pembrolizumab.

En pacientes como ella, es importante marcar el tumor y el ganglio axilar, porque pueden hacer lo que se
llama una respuesta completa patológica (es decir, desaparece el tumor por completo tras un ciclo de
tratamiento, y luego en la mastectomía si no lo marcaste no se puede saber dónde estaba, lo cual llevaría a
una cirugía más agresiva sin que hubiera necesidad). A la hora de la mastectomía, revisamos el ganglio
marcado (porque está afectado) y el ganglio centinela (por protocolo). Si resulta que ambos ganglios son
negativos, NO se le hace linfadenectomía a esta paciente.

¿Y qué pasa en las pacientes como ella que hacen una respuesta patológica incompleta (no ha respondido
bien al tratamiento)? Nos obliga a buscar otros tratamientos: puede usarse capecitabina, pembrolizumab
(usado en los cánceres de mama triple negativo como este) y, si la paciente es portadora de una mutación
de BRCA 1 o 2, se puede emplear olaparib.

En las pacientes con cáncer de mama triple negativo, las recaídas, si ocurren, suelen ser en los 3 primeros
años y son muy agresivas. En los triple negativo en menores de 60 años, es razonable buscar mutaciones de
BRCA1/2 y hacer una consulta de cáncer hereditario.

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