Estudiante: Alexa Montoya Ramírez Profesor: Dr.

Jorge Cabezas
Carné: B85169 Asistente: Jafeth Méndez
Grupo: 03 Fecha: 15/07/21

SÍNTESIS DE LIDOCAÍNA A PARTIR DE 2,6-DIMETILANILINA, CLORURO DE

CLOROACETILO Y DIETILAMINA POR MEDIO DE UNA ALQUILACIÓN DE
AMINAS POR HALUROS DE ÁCIDO

Introducción (25%)

La 2-(dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil)acetamida, mejor conocida como lidocaína, es un anestésico

local.1 Los anestésicos son sustancias químicas que actúan sobre el sistema nervioso al interrumpir la
conducción nerviosa y provocan la pérdida de la sensación del dolor. 2 Esto ocurre debido a que los
anestésicos inhiben el movimiento de iones de sodio en los nervios.3
Los anestésicos pueden dividirse en generales, en donde se encuentran los anestésicos inhalatorios e
intravenosos, y locales. Los anestésicos locales se utilizan para disminuir la sensibilidad en una parte del
cuerpo sin perder la conciencia o el control de las funciones vitales. Asimismo, a diferencia de la anestesia
general, la anestesia local evita consecuencias graves fisiológicas y permite que el paciente participe en la
revisión de respuestas al dolor.4
Los anestésicos locales están compuestos por cuatro componentes los cuales son un núcleo
aromático, una unión éster o amida, una cadena hidrocarbonada y un grupo amina. El núcleo aromático está
compuesto por un anillo bencénico que se encarga de la liposolubilidad de la molécula. Seguido al anillo
aromático se encuentra enlazado un grupo éster o amida que determina el tipo de metabolismo de la
molécula. Un amino-éster se metaboliza por medio de las pseudocolinesterasas plasmáticas mientras que una
amino-amida se metaboliza a nivel hepático. La cadena hidrocarbonada por lo general corresponde a un
alcohol con dos átomos de carbono y además interviene en la liposolubilidad, duración de acción y toxicidad
de la molécula. Por último, el grupo amina determina la hidrosolubilidad de la molécula y la unión de esta a
proteínas plasmáticas. Igualmente, a excepción de la lidocaína, estas moléculas poseen un carbono
asimétrico por lo que se producen dos estereoisómeros con propiedades farmacológicas distintas. 3
La lidocaína fue sintetizada por Nils Löfgren y Bengt Lundquist entre los años 1943-1946.5 Se
sintetiza por medio de una alquilación de aminas por haluros de ácido en dos etapas. En la primera etapa
1
ocurre un ataque nucleofílico por parte de una amina primaria hacia un cloruro de ácido generando un
intermediario tetraédrico que, posteriormente, eliminará el ion cloruro y se desprotonará para obtener una
amida. En la segunda etapa ocurre nuevamente un ataque nucleofílico, una amina secundaria ataca a un
haluro primario produciendo una sal de una amina terciaria. Posteriormente otra amina primaria abstrae un
hidrógeno de la sal formada y se obtiene la lidocaína.6 La lidocaína posee diferentes propiedades que
dependen de las concentraciones plasmáticas en las que se encuentra. Estas propiedades permiten que la
lidocaína sea utilizada como antiarrítmico, neuroprotector, antitrombótico, cicatrizante, entre otros.1
En esta práctica de laboratorio se sintetizará lidocaína por medio de un mecanismo dividido en dos
partes. En la primera se preparará α-cloro-2,6-dimetilacetanilida a partir de 2,6-dimetilanilina y cloruro de
cloroacetilo y en la segunda parte se preparará la lidocaína a partir de la α-cloro-2,6-dimetilacetanilida y
dietilamina. En ambas etapas ocurre un ataque nucleofílico. El objetivo de esta práctica es sintetizar
lidocaína a partir de 2,6-dimetilanilina, cloruro de cloroacetilo y dietilamina por medio de una alquilación de
aminas por haluros de ácido.

Figura 1. Reacción de la 2,6-dimetilanilina con cloruro de cloroacetilo para la formación de α-cloro-2,6-dimetilacetanilida.

Figura 2. Reacción de la α-cloro-2,6-dimetilacetanilida con dietilamina para la formación de lidocaína.

Mecanismo de reacción (20%)

Figura 3. Ataque nucleofílico de la 2,6-dimetilanilina hacia el cloruro de cloroacetilo para la obtención de un intermediario
tetraédrico.
2
 Esta es la primera etapa de la formación de α-cloro-2,6-dimetilacetanilida. En esta parte ocurre un
ataque nucleofílico por parte de la amina de la 2,6-dimetilanilina hacia el grupo carbonilo del cloruro de
cloroacetilo generando un intermediario tetraédrico.

Figura 4. Formación del doble enlace del grupo carbonilo y eliminación del ion cloruro del intermediario tetraédrico.

Es la segunda parte de la reacción. El intermediario tetraédrico posee una carga positiva sobre el
nitrógeno y una carga negativa sobre el oxígeno. Un par de electrones libres del oxígeno migran hacia el
carbono y forman nuevamente un doble enlace carbono-oxígeno. Asimismo, el intermediario tetraédrico
pierde un ion cloruro, el cual es un buen grupo saliente.

Figura 5. Protonación del acetato de sodio para la formación de la α-cloro-2,6-dimetilacetanilida.

Esta es la última parte en la formación de α-cloro-2,6-dimetilacetanilida. El producto obtenido en la

etapa anterior es desprotonado por el acetato de sodio generando la amida de interés, ácido acético y cloruro
de sodio.

Figura 6. Ataque nucleofílico de la dietilamina hacia la α-cloro-2,6-dimetilacetanilida para la obtención de una sal de una amina.

3
 En esta etapa se utiliza la amida formada en la reacción anterior y se le agrega dietilamina. Esta
amina secundaria es nucleofílica y ataca al carbono electrofílico. Al mismo tiempo se elimina el cloro
debido a que es un buen grupo saliente generando una sal de una amina terciaria.

Figura 7. Abstracción de un hidrógeno para la formación de lidocaína y una sal de una amina secundaria.

Esta es la última parte de la síntesis de lidocaína. Otra dietilamina abstrae un hidrógeno de la sal de
una amina terciara obteniendo como productos una sal de una amina secundaria y la lidocaína.

Interpretación espectroscópica (25%)

Cuadro I. Desplazamientos significativos en el espectro de resonancia magnética nuclear de protón ( 1H-

RMN) de la α-cloro-2,6-dimetilacetanilida.
Desplazamiento (ppm) Multiplicidad J (Hz) Integración Inferencia
2.27 Singulete No acopla 6H Ha
7.86 Singulete ancho No acopla 1H Hb
4.30 Singulete No acopla 2H Hc
7.15 Multiplete 4.88 3H Hd y He

Figura 8. Asociación de las señales de H-RMN para la molécula de α-cloro-2,6-dimetilacetanilida.

4
Cuadro II. Desplazamientos significativos en el espectro de resonancia magnética nuclear de protón ( 1H-
RMN) de la lidocaína.
Desplazamiento (ppm) Multiplicidad J (Hz) Integración Inferencia
1.16 Triplete 3.90 6H Ha
2.72 Cuadruplete 6.83 4H Hb
8.98 Singulete No acopla 1H Hc
2.30 Singulete No acopla 6H Hd
3.29 Singulete No acopla 2H He
7.24 Triplete 0.98 3H Hf y Hg

Figura 9. Asociación de las señales de H-RMN para la molécula de lidocaína.

En esta práctica se realizó una síntesis de lidocaína con 2,6-dimetilanilina y cloruro de cloroacetilo
para formar α-cloro-2,6-dimetilacetanilida, la cual posteriormente reacciona con dietilamina para formar la
lidocaína. En el cuadro I y II se reportaron los valores del espectro de resonancia magnética nuclear de
protón de la α-cloro-2,6-dimetilacetanilida y la lidocaína respectivamente.
En el cuadro I se reportaron los valores de desplazamiento (ppm) significativos en el espectro H-
RMN de la α-cloro-2,6-dimetilacetanilida. El primer valor es de 2.27 e integra a 6 hidrógenos que
corresponde a los hidrógenos de los metilos. En 7.86 se observa una banda que integra a 1H la cual es el
hidrógeno enlazado al nitrógeno. En 4.30 se aprecia un singulete que integra a dos hidrógenos
correspondiente a los hidrógenos del metileno. Por último, en 7.15 se observa un desplazamiento que integra
a 3H, estos son los hidrógenos del anillo aromático. En este espectro se evidencia la presencia de la α-cloro-
2,6-dimetilacetanilida.
En el cuadro II están reportados los valores de desplazamiento (ppm) significativos en el espectro H-
RMN de la lidocaína. El primer valor reportado es de 1.16, integra a 6H y corresponde a los hidrógenos de
los grupos metilo enlazados a los grupos metileno. En 2.72 se encuentra una señal que integra a cuatro
hidrógenos que pertenecen a los grupos metileno. Seguidamente, se aprecia un desplazamiento en 8.98 que
integra a 1H correspondiente al hidrógeno enlazado a un nitrógeno. En 2.30 se observa una banda que
integra a 6 hidrógenos, estos son los hidrógenos de los grupos metilo enlazados al anillo aromático. El
desplazamiento en 3.29 integra a 2H y corresponde a los hidrógenos del grupo metileno enlazados al
carbonilo y a un nitrógeno. Por último, en 7.24 se encuentra una señal que integra a tres hidrógenos, los
cuales son los hidrógenos del anillo aromático. En este espectro se evidencia la presencia de la lidocaína.
5
Conclusiones (25%)

Se sintetizó lidocaína a partir de haluros de ácido y aminas en dos partes. En la primera se preparó α-
cloro-2,6-dimetilacetanilida a partir de 2,6-dimetilanilina y cloruro de cloroacetilo mientras que en la
segunda parte se formó la lidocaína a partir de la α-cloro-2,6-dimetilacetanilida producida anteriormente y
dietilamina. La lidocaína es una sustancia química utilizada como un anestésico local. Los anestésicos son
de gran importancia debido a que provocan la pérdida de la sensación del dolor. La lidocaína, además de
aliviar el dolor, posee propiedades que varían según la concentración en la que se encuentran por lo que es
muy utilizada en la industria farmacéutica.

Bibliografía (5%)

1. Ochoa, G.; Aguirre, C. P.; Franco, M. Lidocaína: aspectos generales y nuevas implicaciones en la
inflamación. Rev. Mex. Anestesiol. [Online] 2017, 40, 3, 220-225.
https://www.medigraphic.com/pdfs/rma/cma-2017/cma173j.pdf (accesado julio 14, 2021)
2. Zhou, S.; Huang, G.; Chen, G. Synthesis and biological activities of local anesthetics. RCS Adv.
[Online] 2019, 9, 41173-41191. https://pubs.rsc.org/en/content/articlepdf/2019/ra/c9ra09287k
(accesado julio 14, 2021)
3. Hernández, E. Lidocaína intravenosa como anestésico de base en neurocirugía. Rev. Mex. Anestesiol.
[Online] 2011, 34, 1, 133-137. https://www.medigraphic.com/pdfs/rma/cma-2011/cmas111ai.pdf
(accesado julio 14, 2021)
4. Bowdle, T. A.; Knutsen, L. J. S.; Williams, M. Comprehensive Medicinal Chemistry II, 2a ed;
Elvesier: Estados Unidos, 2007; p. 352-355.
5. Calatayud, J.; González, A. History of Development and Evolution of Local Anesthesia Since the
Coca Leaf. Anesthesiology [Online] 2003, 98, 1503-1508.
https://pubs.asahq.org/anesthesiology/article/98/6/1503/39397/History-of-the-Development-and-
Evolution-of-Local (accesado julio 14, 2021)
6. Wade, L. G.; Simek, J. W. Química Orgánica, 9a ed; Pearson: México, 2012; p. 962-964.

6
Apéndice (0-10% opcional)

Apéndice I. Espectro 1H-RMN de la α-cloro-2,6-dimetilacetanilida.

Apéndice II. Ampliación del espectro 1H-RMN de la α-cloro-2,6-dimetilacetanilida.

7
 Apéndice III. Espectro 1H-RMN de la lidocaína.

Apéndice IV. Ampliación del espectro 1H-RMN de la lidocaína.

8
 Apéndice V. Ampliación del espectro 1H-RMN de la lidocaína.

Cálculo de la constante de acoplamiento de los hidrógenos de la α-cloro-2,6-dimetilacetanilida y la

lidocaína.

α-cloro-2,6-dimetilacetanilida
410 𝑚𝑚 → 400 𝐻𝑧
5 𝑚𝑚 → 𝑋
5 𝑚𝑚 × 400 𝐻𝑧
𝑋= = 4.88 𝐻𝑧
410 𝑚𝑚

lidocaína
410 𝑚𝑚 → 400 𝐻𝑧
4 𝑚𝑚 → 𝑋
4 𝑚𝑚 × 400 𝐻𝑧
𝑋= = 3.90 𝐻𝑧
410 𝑚𝑚

246 𝑚𝑚 → 240 𝐻𝑧
7 𝑚𝑚 → 𝑋
7 𝑚𝑚 × 240 𝐻𝑧
𝑋= = 6.83 𝐻𝑧
246 𝑚𝑚

410 𝑚𝑚 → 400 𝐻𝑧
1 𝑚𝑚 → 𝑋
1 𝑚𝑚 × 400 𝐻𝑧
𝑋= = 0.98 𝐻𝑧
410 𝑚𝑚