DIFERENCIAS DE SEXO EN LA RESPUESTA DEL EJE HIPOTALÁMICO-HIPOFISARIO-ADRENAL AL

ESTRÉS: UN PAPEL IMPORTANTE PARA LAS HORMONAS GONADALES.

El eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA), una red neuroendocrina que controla las respuestas
hormonales a los desafíos internos y externos en el entorno de un organismo, exhibe una actividad
notablemente sesgada por el sexo. En roedores hembras adultas, la función aguda de HPA
después de un factor estresante es notablemente mayor que en los machos, y esta diferencia se
ha atribuido en gran medida a la modulación por las hormonas gonadal testosterona y estradiol.
Estas hormonas gonadales son producidas por el eje hipotalámico-pituitario-gonadal (HPG) y se ha
demostrado que determinan las diferencias de sexo en la función de HPA en adultos después del
estrés agudo a través de sus efectos de activación y organización. Aunque estas acciones de las
hormonas gonadales están bien respaldadas, la posibilidad de que los cromosomas sexuales
influyan de manera similar en la actividad de HPA no ha sido explorada. Además, quedan dudas
sobre las diferencias de sexo en la actividad del eje HPA después del estrés crónico y las
contribuciones subyacentes de las hormonas gonadales y los cromosomas sexuales. La presente
revisión examina lo que se sabe actualmente sobre las diferencias de sexo en la respuesta
neuroendocrina al estrés, así como las preguntas pendientes con respecto a este sesgo sexual.
Aunque se centra principalmente en la literatura sobre roedores, también se incluye una breve
discusión sobre las diferencias de sexo en el eje HPA humano.

INTRODUCCIÓN La capacidad de todos los mamíferos para hacer frente a cualquier desafío
ambiental o homeostático (es decir, estresante), o con amenazas perceptivas a la homeostasis,
depende de la activación de una cascada de señalización neuroendocrina llamada eje
hipotalámico-pituitario-suprarrenal (HPA). El eje HPA se activa en respuesta a estresores reales o
percibidos y culmina en la producción y secreción de glucocorticoides por las glándulas
suprarrenales. Estos actúan sobre prácticamente todos los tejidos para facilitar una respuesta al
estrés en todo el cuerpo. Cuando los factores estresantes los elevan de manera aguda, los
glucocorticoides inducen cambios fisiológicos y de comportamiento que son beneficiosos e
indispensables para la supervivencia. Sin embargo, los aumentos persistentes en los
glucocorticoides debido al estrés crónico o estados de enfermedad son perjudiciales y aumentan
el riesgo de patología relacionada con el estrés. Sorprendentemente, las mujeres tienen el doble
de riesgo que los hombres de desarrollar muchas de estas enfermedades, probablemente debido
a las diferencias de sexo en la función y regulación del eje HPA. Por lo tanto, comprender la
naturaleza y las causas de tales diferencias sexuales en el eje HPA después del estrés tiene
implicaciones importantes para comprender el riesgo de enfermedad sesgado por el sexo. Gran
parte de lo que se sabe sobre las diferencias de sexo en la actividad inducida por el estrés del eje
HPA y sus mecanismos subyacentes proviene de estudios realizados en roedores. Dichos estudios
han demostrado que las diferencias de sexo en el eje HPA pueden surgir de la influencia de las
hormonas gonadales durante la edad adulta o durante períodos clave de desarrollo. Además,
respaldan la posibilidad de que los sesgos sexuales resulten de los efectos cromosómicos sexuales,
aunque la evidencia de respaldo es actualmente limitada. En consecuencia, la presente revisión se
centra en los avances revelados de los estudios con roedores en nuestra comprensión de las
diferencias de sexo en la actividad inducida por el estrés del eje HPA en la edad adulta.
Principalmente describimos lo que se sabe acerca de cómo las hormonas gonadales y los
cromosomas sexuales modulan la actividad del eje HPA después del estrés agudo, y luego nos
centramos en la actividad del eje HPA sesgada por el sexo después del estrés crónico, que es
mucho menos comprendido. Concluimos con una breve discusión de las diferencias de sexo en el
eje HPA humano con la advertencia de que son menos pronunciadas que en los roedores y
dependen en gran medida de la modalidad de estrés.

DESCRIPCIÓN GENERAL DEL EJE HPA

ACTIVACIÓN DEL EJE HPA. La activación de la respuesta neuroendocrina a los factores estresantes
se produce a nivel del núcleo paraventricular hipotalámico (PVN), que recibe entradas variables
según la naturaleza del factor estresante. Algunos factores estresantes implican una amenaza
inmediata a la homeostasis fisiológica y requieren la transmisión rápida de señales periféricas a las
neuronas PVN a través de proyecciones serotoninérgicas o catecolaminérgicas directas de los
núcleos del tronco encefálico. Otros factores estresantes, alternativamente, tienen componentes
psicológicos que pueden activar las respuestas neuroendocrinas en ausencia de una amenaza
directa a la supervivencia. Estas respuestas implican la anticipación de un desafío homeostático
que requiere la interpretación de estructuras cerebrales superiores para asignar importancia a un
evento externo basado en miedos instintivos y/o experiencias previas con desafíos homeostáticos.
Debido a que estos factores estresantes probablemente implican prepararse para una amenaza a
la supervivencia en lugar de hacer frente de inmediato a la amenaza en sí, hay tiempo para que la
información se procese primero en las regiones límbicas del prosencéfalo antes de que llegue al
PVN. La amígdala es una estructura límbica que juega un papel notable en la activación de la
respuesta neuroendocrina a varios factores estresantes. Se divide en subnúcleos, que incluyen los
núcleos central (CeA), medial (MeA) y amigdaloide basolateral (BLA), que tienen este efecto
excitador. Sin embargo, cada subnúcleo responde preferentemente a tipos específicos de
estresores y puede tener una función dependiente del sexo. Cabe destacar que la amígdala envía
pocas proyecciones directas a la PVN. Por lo tanto, modula en gran medida la actividad neuronal
de PVN al inervar primero los centros de retransmisión límbica o del tronco encefálico. Por
ejemplo, tanto el MeA como el CeA envían proyecciones GABAérgicas a regiones discretas del
núcleo del lecho de la estría terminal (BNST) que finalmente funcionan para disminuir su entrada
GABAérgica a la PVN. En última instancia, independientemente de la naturaleza del estresor y los
circuitos neurales correspondientes, todas las vías convergen en las neuronas PVN que inician el
eje HPA y la eventual respuesta hormonal al estrés. El eje HPA es activado por una población
distinta de neuronas hipofisiotrópicas en la división parvocelular medial de la PVN. Estas neuronas
sintetizan un cóctel de neuropéptidos, que incluyen la hormona liberadora de corticotropina
(CRH), la vasopresina (AVP) y la oxitocina (OT), que se transportan a través de la vasculatura del
portal hipotálamo-hipofisario donde pueden estimular la producción de adrenocorticotropina
(ACTH) por corticotrofos en la glándula pituitaria anterior. El aumento posterior en la liberación de
ACTH en la circulación sistémica puede actuar en la corteza suprarrenal para inducir la síntesis y
liberación de glucocorticoides (es decir, cortisol en humanos y corticosterona (CORT) en ratas y
ratones). Los glucocorticoides actúan en prácticamente todos los tejidos para movilizar reservas de
energía, mejorar la cognición y aumentar la actividad cardiovascular, al tiempo que suprimen las
funciones inmunes, reproductivas y digestivas. A corto plazo, las elevaciones de los
glucocorticoides relacionadas con el estrés permiten los cambios fisiológicos y conductuales
beneficiosos necesarios para las respuestas de estrés agudo. Desafortunadamente, las elevaciones
prolongadas de los glucocorticoides inducidas por el estrés crónico pueden tener consecuencias
perjudiciales para la salud. Por lo tanto, existen numerosos mecanismos para permitir el estricto
control regulador del eje HPA.

INHIBICIÓN DEL EJE HPA. La producción de glucocorticoides por el eje HPA se mantiene
parcialmente dentro de los límites homeostáticos a través de vías inhibitorias neurales. Las áreas
locales del cerebro, incluido el BNST, numerosos núcleos hipotalámicos y la región que rodea al
PVN, proyectan e inhiben directamente la actividad neuronal del PVN. Estos centros de
retransmisión contienen poblaciones densas de neuronas GABAérgicas. Por lo tanto, las
proyecciones glutamatérgicas de las estructuras límbicas, como la corteza prefrontal y el
hipocampo, pueden inhibir la activación neuronal de PVN al aumentar el tono del centro de
retransmisión inhibitoria. En particular, la participación de las estructuras límbicas en la restricción
de la actividad del eje HPA se limita en gran medida a los estresores con un componente
psicológico. La inhibición neural de la actividad HPA inducida por el estrés físico es mucho menos
conocida, pero puede implicar la inhibición de las neuronas excitadoras del péptido 1 similar al
glucagón. Sin embargo, las vías neuronales inhibitorias no pueden actuar solas para inhibir el eje
HPA y la síntesis de glucocorticoides. Las acciones de tales vías neuronales inhibitorias se
complementan con un sistema de retroalimentación negativa mediado por glucocorticoides. En
este sistema, los glucocorticoides alteran la ganancia de regiones reguladoras clave de HPA,
incluidas las estructuras límbicas (es decir, hipocampo y corteza prefrontal), el PVN y la hipófisis
anterior, para finalmente reducir la producción de glucocorticoides suprarrenales. Los
glucocorticoides actúan a través del receptor de mineralocorticoides (MR) o del receptor de
glucocorticoides (GR) para ejercer estos efectos. Sin embargo, la expresión diferencial y la afinidad
por CORT de MR y GR les otorgan roles de retroalimentación funcionalmente distintos. La RM se
encuentra principalmente en estructuras límbicas y tiene una gran afinidad por CORT. En
consecuencia, se cree que las MR están ocupadas cuando CORT está en niveles basales y son
importantes para mantener una baja secreción basal de glucocorticoides. GR, alternativamente, se
expresa en áreas límbicas, el PVN y la hipófisis anterior, y tiene una afinidad relativamente menor
por CORT. Está ocupada selectivamente por elevaciones inducidas por el estrés en los niveles de
CORT y, por lo tanto, juega un papel importante en la reducción de la actividad del eje HPA
después de un estresor. En consecuencia, GR media la mayoría de los procesos de
retroalimentación negativa de glucocorticoides. En apoyo de esto, los GR regulan dos fases bien
establecidas de retroalimentación de glucocorticoides en el eje HPA: rápido y retrasado. La
retroalimentación rápida implica GRs unidos a la membrana que inducen la supresión
endocannabinoide del eje HPA, mientras que la retroalimentación retardada implica un
mecanismo clásico mediado por receptores nucleares. En este mecanismo clásico, el GR no
ocupado se encuentra en el citoplasma celular y se transloca al núcleo celular al unirse al ligando,
donde puede influir directamente en la transcripción del gen al unir elementos de respuesta a
glucocorticoides y / o al interactuar con otros reguladores transcripcionales. En última instancia,
ajusta la actividad del eje HPA al alterar la expresión de genes relacionados con HPA, como Crh y
Avp.

DIFERENCIAS SEXUALES EN LA ACTIVIDAD DEL EJE HPA. En los roedores, existen diferencias
sexuales importantes en la respuesta del eje HPA al estrés. Las mujeres suelen tener una respuesta
neuroendocrina más sólida al estrés agudo, como lo demuestran sus mayores niveles de CORT y
ACTH en comparación con los hombres después de la exposición a varios factores estresantes con
diferentes modalidades. Las diferencias de sexo en cada nivel del eje HPA, así como en las
estructuras límbicas reguladoras, pueden ser la base de esta producción de HPA sexual imparcial.
En el PVN, la activación neuronal después de numerosos factores estresantes, medida por la
expresión de genes tempranos inmediatos como c-Fos, es mayor en las mujeres. Además, la
expresión de genes relacionados con HPA es sexualmente dimórfica. Se ha demostrado que las
ratas hembras tienen una mayor expresión de ARNm de AVP y CRH en el PVN y una mayor
expresión del precursor de ACTH, ARNm de proopiomelanocortina (POMC), en la hipófisis anterior
después de estresores agudos que los machos.

Además de su mayor respuesta hormonal al estrés, se ha demostrado que las ratas hembras
tienen un retorno retardado a los niveles basales de ACTH y CORT después del estrés agudo, lo
que indica diferencias de sexo en la regulación de retroalimentación negativa del eje HPA. Las
diferencias de sexo están presentes en las vías neurales que pueden explicar esta inhibición
sesgada por el sexo. En las estructuras límbicas que se sabe que activan entradas inhibitorias al eje
HPA, incluida la corteza frontal, la corteza cingulada, la corteza piriforme y el hipocampo, la
activación neuronal después del estrés de restricción aguda se reduce en las mujeres en
comparación con los hombres.

También existen diferencias de sexo en los mecanismos de retroalimentación de glucocorticoides

que pueden contribuir de manera similar a la retroalimentación negativa menos robusta en el eje
HPA en las mujeres. La unión a glucocorticoides es más baja en el hipotálamo de las ratas hembras
que en las machos, lo que sugiere que las hembras tienen menos receptores de corticosteroides
hipotalámicos. En la pituitaria, las ratas hembras también tienen una densidad reducida de MR y
GR en comparación con los machos. Además, la regulación de los receptores de corticosteroides
en respuesta a factores estresantes agudos varía entre hombres y mujeres en las estructuras que
regulan la actividad de HPA, incluidos el hipocampo, el hipotálamo y la hipófisis. Por ejemplo, los
estresores agudos regulan al alza el ARNm de GR y MR en el hipotálamo de las ratas macho, pero
no en las ratas. Los estudios de desactivación de GR han resaltado aún más las diferencias de sexo
en la regulación de retroalimentación del eje HPA por los glucocorticoides. En ratones con GR
disminuido selectivamente en las regiones del cerebro anterior, incluido el hipocampo, la corteza
prefrontal medial y la amígdala basolateral, se han identificado diferencias de sexo en la necesidad
de GR en estas regiones para la regulación del eje HPA. La pérdida de GR en el cerebro anterior
produce una desregulación del eje HPA en hombres pero no en mujeres, lo que sugiere que la GR
en el cerebro anterior es en gran medida intrascendente para la regulación normal de HPA en
mujeres. El mismo grupo también examinó los efectos de eliminar selectivamente GR en el PVN en
ratones machos versus hembras. Curiosamente, los machos muestran aumentos en las respuestas
de ACTH y CORT al estrés agudo por encima de los de los animales de tipo salvaje, pero esta
respuesta está ausente en las hembras. En consecuencia, PVN GR puede ser necesario para la
inhibición por retroalimentación de ACTH y CORT inducida por estrés en los hombres, mientras
que GR en otras áreas no examinadas puede ser más importante en las mujeres. La disponibilidad
de corticosteroides en las regiones del cerebro donde pueden modular la función del eje HPA
también puede influir en sus acciones dependientes del sexo. Después de su liberación de la
glándula suprarrenal, la mayoría de los corticosteroides se unen a la globulina fijadora de
corticosteroides (CBG), una glucoproteína producida por el hígado. El papel de CBG es proteger a
los corticosteroides de la degradación a medida que se transportan en el plasma a sus tejidos
objetivo. Al alcanzar el objetivo, CBG libera corticosteroides por varios mecanismos, ya que los
corticosteroides solo pueden unirse a sus receptores intracelulares si no están unidos por CBG. Por
lo tanto, los CBG modulan la cantidad de corticosteroides plasmáticos disponibles para actuar
sobre sus objetivos, y es importante hacer la distinción entre los niveles totales de CORT en
plasma y el CORT "libre" biodisponible cuando se consideran las diferencias de sexo en la actividad
del eje HPA. Un estudio que examinó las diferencias de sexo en los niveles basales de CBG y CORT
libre encontró que las mujeres tienen aproximadamente el doble de actividad de unión que los
hombres, pero solo niveles ligeramente más altos (no estadísticamente significativos) de CORT
libre. En consecuencia, los niveles basales más altos de CORT total en las mujeres pueden verse
parcialmente afectados por sus niveles más altos de CBG. También es posible que el aumento de
los niveles de CBG contribuya a una mayor actividad basal e inductora de estrés del eje HPA
observada en las mujeres, porque CBG hace que CORT esté menos disponible para los mecanismos
de retroalimentación negativa que cierran el eje HPA. En los hombres, el CBG está regulado
negativamente por el estrés agudo, lo que hace que CORT esté más disponible para la
retroalimentación negativa. Queda por determinar si esto también es cierto o no para las mujeres.
Por lo tanto, los niveles más altos de CBG pueden hacer que los aumentos sean más vulnerables a
la actividad elevada del eje HPA después del estrés agudo, pero se necesita más investigación.

EFECTOS ACTIVACIONALES DE LAS HORMONAS GONADALES. Las diferencias sexuales entre

adultos en la respuesta neuroendocrina al estrés agudo se deben en parte a las interacciones
entre el eje HPA y una red neuroendocrina paralela que controla la reproducción, el eje
hipotalámico-pituitario-gonadal (HPG). El eje HPG culmina en la producción de testosterona y la
síntesis de estrógenos a partir de andrógenos aromatizables en los testículos y el ovario,
respectivamente. Tanto la testosterona como el estradiol pueden a su vez modular el eje HPA en
la edad adulta (es decir, tener efectos de activación) y contribuir a su función dependiente del
sexo, como se explorará en esta sección. En particular, los esteroides gonadales también juegan un
papel en la alteración de la función del eje HPA en roedores envejecidos, aunque este tema está
más allá del alcance de esta revisión.

RECEPTORES HORMONALES GONADALES Y SU LOCALIZACIÓN. Los estrógenos y los andrógenos

influyen en la actividad del eje HPA en la edad adulta al actuar a través de los receptores de
estrógenos (ER) y los receptores de andrógenos (AR), respectivamente. Los andrógenos, la
testosterona y su metabolito, la dihidrotestosterona (DHT), se unen al receptor de andrógenos,
mientras que el potente estrógeno endógeno, el estradiol, puede activar cualquiera de los dos
subtipos principales de ER: el receptor de estrógeno alfa (ERα) o beta (ERβ). AR, ERα y ERβ
pertenecen a la misma familia de receptores, la subfamilia de receptores nucleares 3, que también
incluye GR, MR y el receptor de progesterona (PR). Todos los receptores en esta subfamilia
funcionan clásicamente como factores de transcripción activados en línea. Residen como
complejos multiproteicos en el núcleo o citoplasma hasta que la unión del ligando desencadena su
transferencia al ADN de la cromatina, donde pueden influir en la transcripción. Para alterar la
transcripción, estos receptores (1) se unen directamente a los elementos de respuesta hormonal
en el ADN y / o (2) interactúan con otros reguladores transcripcionales. Como es el caso de otros
miembros de la subfamilia de receptores nucleares 3, los ER y los AR también se pueden encontrar
como receptores de membrana que tienen influencias más rápidas (no clásicas) en la función
neuronal y / o la actividad transcripcional al modular las vías del segundo mensajero y los canales
iónicos. Además, se ha identificado un receptor de estrógeno de membrana, el receptor de
estrógeno acoplado a la proteína (GPER), que tiene una gran afinidad por el estradiol y también
puede mediar sus efectos rápidos. Por lo tanto, a través de roles clásicos y no clásicos, los
receptores de hormonas gonadales permiten que las hormonas gonadales influyan en la actividad
del eje HPA de manera rápida y retrasada. La expresión generalizada de los receptores de
hormonas esteroides gonadales en partes clave de los circuitos neuronales que controlan el eje
HPA permite a los esteroides gonadales modificar la respuesta neuroendocrina al estrés en
concierto con los cambios en la función reproductiva. La expresión de AR, ERα y ERβ en
consecuencia se ha encontrado en la corteza, el hipocampo, MeA, BNST y numerosas áreas
hipotalámicas, incluida el área preóptica medial (MPOA). GPER también se expresa en el
hipocampo y las áreas hipotalámicas. En neuronas neuroendocrinas PVN que dirigen la actividad
del eje HPA; sin embargo, los ERβ y los GPER se expresan de manera robusta, mientras que los AR
son limitados, lo que sugiere que los esteroides gonadales modulan la actividad de HPA mediante
distintos mecanismos de acción. El estradiol puede alterar directamente la función de HPA
actuando en las neuronas neuroendocrinas de PVN o indirectamente actuando a través de las
regiones del cerebro aguas arriba que se proyectan a la PVN; Los andrógenos, alternativamente,
han demostrado tener efectos predominantemente indirectos. El MPOA y el BNST, por ejemplo,
son mediadores particularmente importantes de las acciones de los andrógenos, ya que tienen
abundante expresión de AR y proyectos para el PVN y el peri-PVN.

EL CICLO ESTRAL Y EL EJE HPA. Las diferencias de sexo en la actividad del eje HPA pueden estar
influenciadas en gran medida por las fluctuaciones mediadas por HPG en los niveles de estradiol
que ocurren durante un ciclo estral de 4 días en roedores hembras. Las primeras investigaciones
revelaron que, a medida que las concentraciones de estradiol aumentan a lo largo del ciclo estral
en ratas hembra, también lo hace la actividad basal e inducida por el estrés del eje HPA. En
consecuencia, las roedores hembras en diestro (bajo estradiol) son similares a los machos, ya que
exhiben una baja secreción de glucocorticoides en reposo y una respuesta relativamente rápida de
activación / desactivación a los factores estresantes. Las hembras en proestro (alto estradiol, alto
nivel de progesterona) y estro (exposición reciente al pico de estradiol), alternativamente, tienen
ACTH y CORT elevados basales e inducidos por el estrés. En particular, las elevaciones en la
producción de HPA son mayores en la mañana proestrosa, cuando los niveles de estradiol están
alcanzando su punto máximo, pero aún no se han producido elevaciones en la progesterona. La
progesterona parece reducir los efectos del estradiol en la producción de HPA. En consecuencia,
en las ratas hembras de OVX reemplazadas con niveles fisiológicos de estradiol con o sin
progesterona para imitar el ciclo estral, el tratamiento con estradiol aumenta la actividad de HPA
más que los tratamientos combinados de estradiol y progesterona. Por lo tanto, la extensión de la
capacidad del estradiol para aumentar la producción de HPA en el proestro depende de si hay un
nivel de fondo de progesterona alto o bajo. Esto está bien alineado con los resultados de los
estudios de roedores que demuestran que el tratamiento con progesterona solo suprime la
reactividad al estrés del eje HPA. Las ratas hembras en proestro y estro también tienen un retraso
en el retorno a la secreción basal de glucocorticoides después del estrés. Esto puede deberse a
mecanismos menos robustos de retroalimentación negativa de glucocorticoides en el eje HPA y / o
menor entrada de estructuras límbicas que se sabe que inhiben el eje HPA. De hecho, la activación
neuronal en las áreas corticales e hipocampales es más baja en las hembras proestrosas y en celo
que en las hembras diestras. En general, los estudios de la función del eje HPA en todo el ciclo
reproductivo han resaltado un papel importante para el estradiol en el control de la respuesta
neuroendocrina al estrés.

ESTRADIOL Y EL EJE HPA. En roedores, el estradiol a menudo mejora la actividad del eje HPA.
Numerosos estudios informan que la eliminación de la mayoría de los estrógenos endógenos por
ovariectomía disminuye los niveles de ACTH y CORT inducidos por el estrés, mientras que el
tratamiento con estradiol tiene los efectos opuestos. Sin embargo, hay excepciones a este patrón,
ya que algunos estudios demuestran que el tratamiento con estradiol puede inhibir el eje HPA.
Tales excepciones serán discutidas en breve. No obstante, se ha encontrado apoyo para los
efectos excitadores del estradiol en todos los niveles del eje HPA. En el PVN, se ha demostrado
que el estradiol aumenta la activación neuronal inducida por el estrés, así como la expresión del
gen Crh y Avp. Además, el estradiol aumenta el contenido de ARNm de POMC y de ACTH en la
pituitaria; y aumenta la sensibilidad a la ACTH en la glándula suprarrenal. Por último, el estradiol
interrumpe la retroalimentación negativa mediada por GR en el eje HPA, ya que reduce la
represión de PVN crh por los glucocorticoides e interfiere con la expresión de GR y la unión en la
hipófisis y el hipocampo. El estradiol también aumenta los niveles de CBG, pero esto no es
necesariamente responsable de los efectos del estradiol sobre la respuesta de estrés
neuroendocrino agudo, ya que el estradiol aumenta el eje HPA incluso en ausencia de cambios en
el CBG.

Otros estudios muestran que el estradiol inhibe las respuestas neuroendocrinas al estrés o no
tiene ningún efecto. Por consiguiente, bajo ciertas condiciones fisiológicas, se ha demostrado que
el estradiol disminuye la activación neuronal de PVN y la expresión del gen Crh. Los informes de
tales efectos aparentemente opuestos del estradiol sobre la actividad HPA pueden deberse a
condiciones experimentales variables, como la dosis o la duración del tratamiento con estradiol.
Curiosamente, un estudio reciente que midió los efectos del estradiol en los comportamientos
similares a la ansiedad relacionados con el estrés mostró que la respuesta al estradiol es opuesta si
las mujeres son ovariectomizadas y alimentadas con una comida estándar versus una dieta libre de
fitoestrógenos. La actividad del eje HPA no se midió en este estudio, desafortunadamente, pero
sus hallazgos sugieren que la composición de los alimentos puede afectar en gran medida la forma
en que los animales responden al estradiol. Además, es probable que el estradiol tenga acciones
contrastantes en función de si se invoca la señalización mediada por ERα o ERβ. Mientras que la
activación selectiva de ERα con propilpirazoletriol (PPT) aumenta la secreción de glucocorticoides
después de los factores estresantes, la activación selectiva de ERβ con diarilpropionitrilo (DPN)
disminuye en ratas hembras ovariectomizadas. ERα y ERβ también modulan la actividad de HPA a
través de distintos mecanismos de acción. ERβ puede modificar directamente la acción de PVN y la
salida de HPA aguas abajo, ya que es coexpresada por neuronas PVN que expresan CRH, AVP y OT.
En particular, la coexpresión de ERβ con estos neuropéptidos varía según la especie y el
neuropéptido examinado. Por ejemplo, ERβ se encuentra en 2/3 de las neuronas AVP en el PVN de
rata, mientras que se expresa en <20% de estas neuronas en el PVN de ratón. Un total de 60 a 80%
de las neuronas OT, alternativamente, coexpresan ERβ tanto en ratas como en ratones. En
contraste con las acciones presumiblemente directas de ERβ, ER α puede influir en la actividad de
HPA más indirectamente. Aunque recientemente se ha informado de alguna expresión de ERα en
neuronas PVN de ratón, se ha encontrado una expresión muy limitada en la PVN de rata. Se ha
encontrado una expresión más sustancial de ERα en regiones del cerebro que se proyectan hacia
el PVN, como el peri-PVN, BNST e hipocampo, lo que respalda sus efectos indirectos sobre la
actividad de HPA. En consecuencia, los estudios indican que ERα puede inhibir la
retroalimentación negativa de glucocorticoides en el eje HPA al desinhibir la señal inhibidora del
peri-PVN al PVN. Además, el estradiol puede disminuir las entradas de excitación al PVN al unir los
GPER. El PVN recibe proyecciones serotoninérgicas del núcleo rafe mediano y dorsal del tronco
encefálico que generalmente inducen la activación del eje HPA, y se ha demostrado que el
estradiol disminuye parcialmente este efecto al desensibilizar la señalización del receptor de
serotonina en el PVN. Los estudios en ratas ovariectomizadas han demostrado que el tratamiento
con un agonista del receptor de serotonina aumenta los niveles de ACTH en plasma y que la
administración de estradiol limita este efecto. Curiosamente, se ha demostrado que GPER, pero no
ERβ, es necesario para los efectos desensibilizantes del estradiol sobre la señalización de
serotonina en el PVN.

ANDRÓGENOS Y EL EJE HPA. Los andrógenos generalmente inhiben la actividad del eje HPA. Por lo
tanto, la eliminación de la mayoría de los andrógenos endógenos por gonadectomía aumenta la
secreción de ACTH y CORT inducida por el estrés, mientras que el tratamiento con testosterona
tiene los efectos opuestos. En particular, la reducción de testosterona al andrógeno más potente,
DHT, es necesaria para la supresión de la secreción de glucocorticoides después del estrés. En
consecuencia, la inhibición de la enzima que convierte la testosterona en DHT, la 5α-reductasa,
con la infusión central de finasterida, aumenta la secreción de glucocorticoides potenciada por el
estrés en ratas macho. Este efecto se revierte mediante el tratamiento con DHT, pero no con
testosterona, lo que indica que la inhibición de la actividad HPA de la testosterona depende de la
actividad 5α-reductasa dentro del sistema nervioso central en los hombres. Además, el estradiol
no potencia los efectos de la DHT en el eje HPA en la edad adulta, como puede ocurrir durante el
desarrollo y los comportamientos reproductivos. La DHT colocada cerca del PVN en ratas machos
adultas y gonadectomizadas se reduce, mientras que los agonistas selectivos de estradiol y ERα
aumentan las respuestas de ACTH y CORT al estrés agudo.

Como se ilustra para los estrógenos, el efecto general de los andrógenos sobre la respuesta al
estrés neuroendocrino está parcialmente mediado por los efectos de andrógenos en el
hipotálamo. En el PVN, los andrógenos disminuyen la activación neuronal, así como las elevaciones
en el ARNm de CRH y AVP provocados por diversos tipos de estresores. Es probable que estos
efectos de los andrógenos sobre la función de PVN y la expresión de neuropéptidos estén
mediados por AR en estructuras límbicas aguas arriba de PVN, porque las neuronas
neuroendocrinas de PVN no expresan AR. El MPOA y el BNST, como alternativa, son ricos en
expresión de AR y envían proyecciones de expresión de inmunoreactividad de AR al PVN. Por lo
tanto, están posicionados favorablemente para facilitar la regulación del eje HPA por los
andrógenos. En consecuencia, el tratamiento con andrógenos administrado directamente al
MPOA disminuye la activación neuronal y la expresión del gen Avp en el PVN, así como la
secreción de glucocorticoides después del estrés agudo. La colocación estereotáxica de DHT en el
BNST, por otro lado, aumenta el ARNm de PVN AVP y la activación neuronal inducida por el estrés.
Si bien es necesario un examen adicional para determinar si este papel inesperado de los
andrógenos en el BNST depende del tipo o la duración de la exposición al estrés, respalda la idea
de que los andrógenos pueden actuar en las regiones del cerebro aguas arriba del PVN para
modular la función del eje HPA. Los andrógenos también actúan aguas abajo del PVN para influir
en la actividad del eje HPA. A nivel de la pituitaria, el ARNm de POMC está regulado
negativamente por los andrógenos. Los andrógenos también disminuyen el contenido de ACTH
pituitaria y el contenido de CORT suprarrenal. Además, los andrógenos mejoran la
retroalimentación negativa mediada por GR en el eje HPA. Esto está indirectamente respaldado
por evidencia de que la testosterona aumenta la unión de GR en el MPOA, un área que media
algunos de los efectos inhibitorios de los glucocorticoides en el eje HPA. También está respaldado
por evidencia de que la testosterona disminuye los niveles plasmáticos de CBG, lo que hace que
CORT sea más accesible a sus receptores que facilitan la retroalimentación negativa de los
glucocorticoides. Es importante destacar que la mayoría de los estudios que examinan los efectos
de los andrógenos en el eje HPA emplean DHT, que tiene una gran afinidad por los AR, pero no
puede aromatizarse al estradiol. Sin embargo, la DHT se puede metabolizar a 5α-androstane-3β,
17β-diol (3β-diol), que se ha demostrado que se une y activa ERβ. Al igual que los agonistas de
DHT y ERβ, el 3β-diol inhibe la respuesta del eje HPA al estrés. En consecuencia, la administración
de DHT o 3β-diol justo por encima de la PVN disminuye las respuestas de ACTH y CORT a un
estresor agudo. Se ha planteado la hipótesis de que 3β-diol y DHT, a través de su metabolismo a
3β-diol, actúan a través de ERβ en las neuronas PVN para ejercer estos efectos, ya que las
neuronas neuroendocrinas PVN de rata no expresan AR. En apoyo de esta hipótesis, un
antagonista ER pero no AR bloquea las acciones locales de DHT y 3β-diol en el PVN. Además, se ha
demostrado que el 3β-diol regula directamente los promotores OT y AVP mediante la unión a ERβ.
Juntos, estos hallazgos sugieren que los efectos inhibitorios de DHT sobre la actividad del eje HPA
pueden estar parcialmente mediados por la señalización de 3β-diol a través de ERβ. También
enfatizan la importancia de seguir considerando las funciones que puede desempeñar ERβ para
facilitar la regulación de andrógenos del eje HPA.

EFECTOS ORGANIZATIVOS DE LAS HORMONAS GONADALES

HORMONAS GONADAL PERINATALES Y EL EJE HPA. Las diferencias sexuales en la función HPA
también parecen estar organizadas por la exposición a los esteroides gonadales durante períodos
clave de desarrollo que programan diferencias duraderas en el eje HPA (es decir, efectos
organizacionales). Durante el desarrollo perinatal, las ratas y ratones machos encuentran dos
aumentos repentinos en la liberación de testosterona que presumiblemente pueden
masculinizar / defeminizar el cerebro antes de la pubertad. Uno ocurre tarde en la gestación (G18
en la rata) y el otro ocurre poco después del nacimiento. En consecuencia, si la gonadectomía
elimina la testosterona neonatal, o si los AR se antagonizan con la fl utamida, durante los períodos
prenatal o postnatal en ratas macho, se encuentran mayores concentraciones basales e inducidas
por estrés de CORT en la edad adulta. Las ratas macho tratadas perinatalmente con fl utamida
también tienen patrones alterados de secreción basal de CORT como adultos. Normalmente, tanto
los roedores adultos machos como las hembras secretan glucocorticoides basales de forma pulsátil
durante todo el día; pero las hembras tienen pulsos de mayor frecuencia y amplitud que los
machos. El antagonismo perinatal de AR en los hombres aumenta su frecuencia y amplitud de
pulsos CORT en la edad adulta, de modo que se parecen a los de las mujeres. En particular, los
efectos de la gonadectomía perinatal sobre la secreción de glucocorticoides basal y aumentada
por el estrés en ratas macho se revierten con una dosis neonatal única o dosis neonatales de
testosterona, pero no un tratamiento prolongado con testosterona en la edad adulta. En las
mujeres, una sola dosis neonatal de testosterona también amortigua su actividad de HPA en la
edad adulta. Juntos, estos hallazgos indican que la testosterona neonatal actúa a través de AR para
producir una masculinización duradera de la secreción de glucocorticoides por el eje HPA.

En los roedores, la conversión de testosterona en estradiol por la enzima aromatasa y las acciones
posteriores del estradiol en la organización de la función cerebral, preparan el escenario para las
diferencias funcionales de sexo en el eje HPA en la edad adulta. El apoyo a dicha diferenciación
sexual dependiente de estradiol del eje HPA proviene de la identificación de altos niveles de
receptores de estrógenos y enzimas aromatasa en el cerebro de rata prenatal y neonatal. Además,
el tratamiento con un inhibidor de aromatasa o estradiol durante el período perinatal aumenta y
disminuye la producción de HPA basal e inducida por el estrés en ratas macho adultas,
respectivamente. Del mismo modo, el tratamiento crónico con estradiol (estrógenización) de los
neonatos hembras produce un aumento vesical de la corticosterona en la edad adulta que se
asemeja al de las ratas machos en lugar de las hembras diestras. Por lo tanto, las acciones
tempranas de andrógenos y estrógenos a través de AR o ER pueden establecer diferencias
sexuales en la secreción de glucocorticoides en la edad adulta, que están respaldadas por la
actividad sexual dimórfica en todos los niveles del eje HPA. La evidencia actual respalda el papel de
la exposición neonatal a las hormonas gonadales en la alteración de la función neuroendocrina de
PVN durante la edad adulta. La gonadectomía de ratas macho como neonatos aumenta su
expresión de c-Fos basal e inducida por restricción (una medida de activación neuronal) en la parte
parvocelular medial de la PVN en la edad adulta. Estos efectos son revertidos por el tratamiento
neonatal, pero no en el adulto, con testosterona, lo que sugiere que la testosterona neonatal
contribuye a la activación neuronal de PVN inducida por estrés típica masculina. Además, las ratas
macho adultas tratadas con un inhibidor de aromatasa (1,4,6-androstatriene-3,17dione (ATD))
como neonatos han aumentado el ARNm de c-Fos estimulado por restricción en el PVN. En
conjunto, estos hallazgos sugieren que el tratamiento con testosterona neonatal, al menos
parcialmente a través de su conversión a estradiol, contribuye a la activación neuronal de PVN
típica masculina después del estrés. La exposición temprana a las hormonas gonadales también
altera la expresión de genes asociados con la activación de HPA en la edad adulta. Una sola
inyección de testosterona en mujeres neonatales es suficiente para disminuir sus niveles
generados por estrés de PVN CRH, PVN AVP y ARNm de POMC pituitaria anterior como adultos.
Además, el tratamiento con estradiol de ratas neonatales hembras reduce la expresión del gen
PVN Crh basal en la edad adulta, de modo que se asemeja a la de los machos en lugar de la de las
hembras de control. Tales hembras estrogénicas tampoco exhiben aumentos en el ARNm de CRN
de PVN después de la ovariectomía adulta y el reemplazo de estradiol como lo hacen las hembras
de control. En los hombres, por otro lado, la exposición perinatal a un antagonista de AR (fl
utamida) o ATD aumenta notablemente la CRN de PVN y el ARNm de POMC pituitario anterior
después del estrés en la edad adulta. En consecuencia, tanto la testosterona como su
aromatización al estradiol son importantes para el desarrollo de la expresión masculina del gen
HPA, que se reduce en los hombres adultos en comparación con las mujeres después del estrés. La
regulación límbica del eje HPA también está sujeta a acciones organizativas de los esteroides
gonadales. El tratamiento neonatal con un inhibidor de la aromatasa, ATD, aumenta la activación
neural en las regiones cerebrales límbicas que se sabe que regulan el eje HPA en hombres adultos,
como el PFC, el tabique lateral y el MeA. Además, la gonadectomía neonatal modifica la expresión
de AR en MeA y BNST, dos áreas que son importantes para regular la activación neuronal de PVN y
la secreción de glucocorticoides en respuesta al estrés. Tanto las ratas macho adultas estresadas
como las no estresadas que fueron gonadectomizadas como neonatos han disminuido el número
de células AR que expresan en ambas regiones del cerebro, y este efecto se revierte con el
tratamiento con testosterona neonatal. En consecuencia, la exposición temprana a la testosterona
y la aromatización permiten el desarrollo normal de estructuras límbicas que regulan el eje HPA en
hombres adultos. Las hormonas gonadales influyen de manera similar en la retroalimentación
negativa de los glucocorticoides en el eje HPA, que generalmente aumenta en los hombres en
comparación con las mujeres en la edad adulta. En consecuencia, la expresión de GR es a menudo
mayor en hombres que en mujeres en estructuras importantes para impulsar el eje HPA, como el
hipocampo, la PVN y la hipófisis. Sin embargo, esta diferencia de sexo en la edad adulta
probablemente depende de la etapa estral de las hembras examinadas, ya que un estudio
encontró que las hembras diestras adultas tienen una mayor expresión de hipocampo y PVN GR
que los machos. No obstante, se ha demostrado que la exposición temprana a la hormona gonadal
modula la expresión de GR y contribuye a su expresión sesgada por el sexo en la edad adulta. Un
estudio encontró que el tratamiento con estradiol neonatal disminuye los niveles de ARNm de GR
del hipocampo en adultos, de modo que no se pueden distinguir de los de los hombres adultos, lo
que sugiere que la exposición temprana al estradiol tiene efectos "desmineralizantes". Además, el
ARNm de PVN GR está disminuido, o "feminizado", en ratas macho adultas tratadas
neonatalmente con un antagonista de AR o un inhibidor de la aromatasa, mientras que aumenta
(defeminizado) en hembras adultas tratadas neonatalmente con testosterona o estradiol. En la
hipófisis anterior, los machos adultos también han disminuido la unión a GR si fueron
neonatalmente gonadectomizados. Por último, la gonadectomía perinatal eleva los niveles de CBG
en varones adultos. En conjunto, estos hallazgos sugieren que el aumento de la retroalimentación
negativa de HPA observada en varones adultos puede deberse, al menos en parte, a los efectos
mediados por andrógenos a través de AR y ER en el control epigenético de la expresión del
receptor de corticosteroides y la disponibilidad de ligandos.

Los estudios que indican diferencias de sexo en la necesidad del cerebro anterior y los PVN GR
para la supresión del eje HPA pueden respaldar aún más una hipótesis organizacional de la acción
de la hormona gonadal. Estos estudios revelaron que la pérdida del cerebro anterior y de los PVN
GR resulta en una desregulación de la actividad del eje HPA en los hombres, pero es en gran
medida intrascendente en las mujeres. El uso de mujeres que realizan ciclos aleatorios en estos
estudios deja abierta la posibilidad de que los efectos de activación de las hormonas gonadales
influyan en la participación de GR en la regulación de HPA. Sin embargo, las diferencias
sustanciales en la función de HPA entre las hembras de control y las que contienen un
agotamiento selectivo de GR —todos los cuales fueron ciclados al azar— sugerirían que los efectos
de la caída de GR no se modifican por la etapa del ciclo estral. Más bien, los efectos organizativos
de las hormonas gonadales pueden estar en juego y sugerir que las mujeres usan un mecanismo o
neurocircuito diferente para inhibir la función del eje HPA.

HORMONAS GONADALES PUBERALES Y EL EJE HPA. Los aumentos en los esteroides gonadales que
ocurren en la pubertad proporcionan otra señal que puede conducir a cambios permanentes en la
función cerebral. Aunque limitado, alguna evidencia indica que un segundo período crítico para las
acciones organizativas de las hormonas gonadales en el eje HPA puede ocurrir cerca de la
pubertad. Los aumentos en los esteroides gonadales durante este período impulsan numerosos
cambios neuronales y de comportamiento para producir características similares a las de los
adultos. Estos incluyen cambios en la función neuroendocrina, como la actividad inducida por el
estrés del eje HPA. En consecuencia, las ratas de ambos sexos tienen mayores respuestas de
glucocorticoides a estresores agudos antes de la pubertad que en la edad adulta. Cabe destacar
que las diferencias sexuales neuroendocrinas que comienzan a desarrollarse en el período
perinatal se completan durante la pubertad. Como es el caso de la exposición a testosterona
durante el período perinatal, la exposición durante la pubertad es importante para la
masculinización de las respuestas neuroendocrinas al estrés en la edad adulta. Las hembras
adultas que recibieron testosterona durante la pubertad han disminuido los niveles de CORT
después del estrés agudo de restricción en la edad adulta, que son similares a los observados en
los machos. Además, la exposición a la testosterona puberal es importante para organizar la
sensibilidad típica masculina del eje HPA a la regulación de andrógenos. A diferencia de los machos
gonadectomizados en la edad adulta, las ratas machos adultas gonadectomizadas antes de la
pubertad no responden a la administración de testosterona con disminuciones en la expresión del
gen PVN basal o inducida por el estrés o la secreción de glucocorticoides. Por lo tanto, la pubertad
es potencialmente un período organizacional crítico durante el cual los niveles crecientes de
andrógenos juegan un papel vital en la escultura del desarrollo correcto de un fenotipo de HPA
adulto típico masculino sensible a los andrógenos. Los aumentos de la pubertad en el estradiol
también pueden desempeñar un papel, aunque menos pronunciado, en la organización del eje
HPA adulto. Antes de la pubertad, el estradiol disminuye la actividad del eje HPA en ratas hembra,
mientras que en la edad adulta aumenta la actividad HPA. Curiosamente, este cambio en la
respuesta de HPA a los estrógenos no parece depender de los esteroides ováricos. En ratas
adultas, el tratamiento con estradiol aumenta la secreción de glucocorticoides basal e inducida por
el estrés, independientemente de si fueron ovariectomizadas antes o después de la pubertad. Por
lo tanto, la exposición al estrógeno puberal no es esencial para establecer los efectos estimulantes
del estradiol en el eje HPA como en las mujeres adultas.

LA ADOLESCENCIA Y EL EJE HPA. La adolescencia marca un período de transición entre el destete y

la edad adulta que se caracteriza por un desarrollo cerebral significativo, que incluye cambios en el
eje HPA. Aunque la adolescencia incluye la pubertad y los efectos asociados de los esteroides
gonadales en el HPA que ocurren durante este período (discutido anteriormente), puede dividirse
más específicamente en tres etapas: (1) prepuberancia / adolescencia temprana, (2) mediados de
la adolescencia, que incluye inicio puberal y (3) adolescencia tardía durante la cual termina la
pubertad. Se ha informado que las diferencias de sexo en la actividad de HPA emergen durante la
adolescencia. Por ejemplo, el volumen suprarrenal aumenta al final de la adolescencia más en
mujeres que en hombres. Los sesgos sexuales también existen en el proceso mediante el cual los
GR se traslocan del citosol al núcleo para influir en la transcripción del gen. Un estudio demostró
que la translocación de GR aumenta después del estrés agudo en ratas adolescentes femeninas,
pero no masculinas. Sin embargo, cuando las ratas adolescentes tienen un historial de exposición
crónica al estrés, las co-chaperonas que inhiben la translocación de GR se regulan al alza y la
retroalimentación negativa de glucocorticoides se ve afectada después de un estresor agudo solo
en las hembras. Además, se ha demostrado que las hormonas gonadales desempeñan un papel en
la regulación de la función HPA durante la adolescencia, lo que puede tener consecuencias
duraderas. Un estudio demostró que la exposición a los andrógenos masculiniza irreversiblemente
las concentraciones de CBG en la edad adulta. En consecuencia, los machos adultos tienen niveles
aumentados de CBG (que se asemejan a los de las hembras) si se desctomizan durante la
adolescencia temprana.

PREGUNTAS RESTANTES SOBRE LAS DIFERENCIAS SEXUALES EN EL EJE HPA

¿LOS CROMOSOMAS SEXUALES AFECTAN EL EJE HPA? Aunque las acciones de activación y
organización de las hormonas gonadales son mediadores esenciales de las diferencias sexuales en
los fenotipos neuronales y conductuales, la evidencia más reciente sugiere que los cromosomas
sexuales pueden tener efectos directos en los tejidos no gonadales que actúan junto o incluso
independientemente de las secreciones de hormonas gonadales. Tales efectos cromosómicos
implican parcialmente la expresión de genes específicos masculinos y femeninos por los
cromosomas Y y X, respectivamente. Por ejemplo, la expresión del gen Sry por el cromosoma Y en
los hombres no solo causa la diferenciación de los testículos, sino que también puede actuar en el
cerebro para alterar su función. Por lo tanto, las diferencias intrínsecas a las células XX y XY
pueden ser mediadores clave de las diferencias sexuales en diversos aspectos de la fisiología y el
comportamiento, incluida la respuesta neuroendocrina al estrés. Desafortunadamente, faltan
estudios que examinen los efectos de XX versus XY sobre las diferencias de sexo en el eje HPA
adulto. Sin embargo, ahora existen modelos de roedores que serían de gran ayuda en tales
investigaciones. El modelo de cuatro genotipos principales se ha utilizado con mayor frecuencia e
implica el desacoplamiento del sexo gonadal (ovarios versus testículos) y cromosómico (XX versus
XY). Los sujetos en consecuencia incluyen: (1) hembras gonadales XX, (2) hembras gonadales XY,
(3) machos gonadales XX y (4) machos gonadales XY. Por lo tanto, el genotipo de cuatro núcleos
permite analizar los efectos organizacionales / de activación de las hormonas resultantes del sexo
gonadal, independientemente de las diferencias intrínsecas en las células XX versus XY. Este
modelo se ha utilizado previamente para examinar las diferencias de sexo en la morfología de las
fibras AVP en el tabique lateral, una región conocida por modular la actividad del eje HPA. Los
resultados indican que la AVP septal sexualmente dimórfica no solo surge debido a los efectos
organizacionales / activadores de los esteroides gonadales, sino también a los efectos
cromosómicos. Por lo tanto, es muy probable que tales efectos cromosómicos sexuales alteren
otros aspectos de la regulación del eje HPA, pero esto aún no se ha determinado.

¿EXISTEN DIFERENCIAS DE SEXO EN EL EJE HPA DESPUÉS DEL ESTRÉS CRÓNICO? La activación
aguda del eje HPA por el estrés se considera una respuesta adaptativa al aumento de la demanda
metabólica requerida para lidiar con el estresor. Sin embargo, ante el estrés crónico, esta misma
respuesta puede considerarse inadaptada y conducir a un mayor riesgo de estados de
enfermedad. Existe una asociación particularmente bien establecida entre la hiperactividad del eje
HPA y la presentación de trastornos afectivos, como la depresión y la ansiedad. Tales trastornos
son de notable interés ya que exhiben un sesgo sexual sorprendente en la prevalencia. Las
mujeres tienen al menos el doble de probabilidades que los hombres de presentar estas
afecciones, y este sesgo es probablemente impulsado por las diferencias de sexo en la respuesta
fisiológica al estrés crónico. Por lo tanto, algunos estudios han comenzado a examinar las
diferencias de sexo en la actividad del eje HPA en condiciones de estrés crónico con el interés de
comprender por qué las mujeres tienen una mayor vulnerabilidad a los trastornos afectivos. Los
modelos que se usan con frecuencia para examinar la desregulación de HPA que pueden
predisponer o desencadenar enfermedades relacionadas con el estrés son el estrés repetido
(homotípico) y los modelos de estrés leve crónico (CMS) / estrés variable crónico (CVS). El modelo
de estrés repetido implica la presentación del mismo estímulo continuamente hasta que se
produce una reducción en la respuesta fisiológica o "habituación" a ese factor estresante. El
modelo CMS / CVS, alternativamente, evita la habituación de las respuestas al estrés al exponer a
los animales a estresores presentados al azar durante un período prolongado. Se cree que ambos
modelos son etiológicamente relevantes para el riesgo de enfermedades humanas y se han
utilizado para examinar las diferencias de sexo en la respuesta del eje HPA al estrés crónico como
se analiza a continuación.

DIFERENCIAS DE SEXO DESPUÉS DEL ESTRÉS REPETIDO. Después de varias exposiciones al mismo
factor estresante, las diferencias de sexo están presentes en la actividad basal del eje HPA en el
que las ratas hembras tienen niveles más altos de CORT y CBG en plasma que los machos. Además,
se pueden encontrar diferencias de sexo en la habituación de la actividad HPA en escenarios de
estrés repetido. En ambos sexos, esta habituación se caracteriza por una disminución de las
respuestas de ACTH y CORT a un factor estresante, así como una menor activación neuronal
inducida por el estrés en la parte parvocelular medial de la PVN, a medida que aumenta el número
de exposiciones. Sin embargo, el grado en que se produce la habituación de la actividad HPA en
roedores machos y hembras puede variar. Algunos estudios informan una habituación similar
entre los sexos. En consecuencia, las respuestas de CORT a la restricción o a los estresores de ruido
fuerte disminuyen gradualmente en la misma cantidad en ratas macho y hembra. El número de
neuronas activadas que expresan c-Fose que coexpresan AVP después del estrés de restricción
también disminuye de manera similar en ratas machos y hembras. Otros estudios,
alternativamente, sugieren que la habituación en un paradigma de estrés de restricción repetido
se reduce o es más lenta en ratas hembras frente a machos. Cabe destacar que esta diferencia de
sexo también se ha visto acompañada de una disminución en los niveles plasmáticos de CBG solo
en ratas hembras. Los cambios morfológicos también pueden acompañar a estresores crónicos y
mostrar sesgos sexuales. Mientras que los machos sujetos repetidamente exhiben atrofia
dendrítica apical de las neuronas piramidales CA3c en el hipocampo, las hembras muestran una
disminución en la ramificación dendrítica basal. En última instancia, si la habituación es imparcial o
no depende del tipo de estresante y / o paradigma experimental. No obstante, los hallazgos hasta
la fecha respaldan en gran medida la posibilidad de que las mujeres hayan mejorado las
respuestas del eje HPA durante el estrés repetido, lo que puede contribuir a su mayor
susceptibilidad a enfermedades relacionadas con el estrés. Algunos estudios también han
examinado las diferencias de sexo en la facilitación, un proceso que ocurre cuando los sujetos
estresados repetidamente tienen una respuesta igual o mayor a un nuevo factor estresante que
los sujetos control. Cuando se exponen a un nuevo estrés agudo de restricción, los ratones machos
crónicamente estresados por frío exhiben respuestas ACTH y CORT similares para controlar a los
machos. Las hembras estresadas por el frío, por otro lado, tienen respuestas de ACTH más bajas
que, pero respuestas CORT similares a las hembras de control sin estrés después de un estresante
novedoso. Estos hallazgos sugieren que ambos sexos muestran facilitación, pero que puede ser
más prominente en los hombres. Por el contrario, otro estudio no encontró diferencias de sexo en
la respuesta del eje HPA a un entorno novedoso después de la exposición repetida al estrés
audiogénico o de restricción. Juntos, estos estudios sugieren que las diferencias de sexo en la
facilitación dependen del estrés. También se ha investigado la influencia de las hormonas
gonadales en las respuestas de HPA a estresores repetidos. Durante el estrés de restricción
repetido, se ha demostrado que el estradiol limita la habituación. Por lo tanto, en ratas OVX
hembras tratadas con estradiol, la disminución en las respuestas de CORT en plasma después de la
exposición repetida al estrés es menor que en los controles tratados con vehículo. En las mismas
mujeres OVX tratadas con estradiol, los niveles de ARNm de PVN CRF y AVP también aumentan
por el estrés crónico, y la habituación del ARNm de AVP se ve afectada. Estos hallazgos sugieren
que, como en los estudios de estrés agudo, el estradiol aumenta las respuestas de HPA al estrés
repetido en ratas hembras. Por el contrario, se ha demostrado que el estradiol amortigua los
efectos del estrés repetido en la actividad de la PVN. En consecuencia, en ratas hembras OVX que
recibieron estradiol, la expresión de c-Fos es menor en el PVN después del estrés repetido que en
los controles tratados con vehículo. Los efectos diferenciales del estradiol sobre la actividad
repetida inducida por el estrés del eje HPA pueden deberse a parámetros experimentales
variables, como el tipo de estresor o la duración del tratamiento. Sin embargo, también es posible
que el estradiol tenga efectos variables dependiendo de si los mecanismos mediados por ERα o
ERβ están involucrados, como se discutió anteriormente para situaciones de estrés agudo. El
estudio en la ref. 149 demostró que el tratamiento con estradiol aumenta el número de células
que expresan ERβ en el PVN observado durante el estrés crónico de los pies, apoyando los
mecanismos de inhibición neuronal de PVN mediados por ERβ. Independientemente de la
dirección de in fl uencia, los estudios presentados aquí demuestran un papel importante para el
estradiol en la determinación de cómo las mujeres se adaptan al estrés crónico, lo que puede
influir en las diferencias de sexo en la patología relacionada con el estrés. El efecto de las
hormonas gonadales en la actividad crónica de HPA inducida por el estrés también se ha
investigado en sujetos masculinos. En ratas macho expuestas a estrés de restricción repetido, la
gonadectomía mejora la habituación de la respuesta CORT plasmática a la restricción. Sin
embargo, la habituación de la respuesta neuronal de c-Fos al estrés de restricción repetido en el
PVN, MeA y el locus coeruleus no se ve afectada por la gonadectomía. Por lo tanto, los andrógenos
pueden disminuir mínimamente la actividad de HPA durante el estrés repetido, pero se necesitan
más estudios para determinar esto completamente. Otro estudio demostró que la testosterona
tiene efectos organizacionales en lugar de activadores que influyen en la habituación del eje HPA
durante el estrés psicógeno repetido en ratas macho. En consecuencia, los hombres tratados con
un antagonista del receptor de andrógenos (fl utamida) o un inhibidor de la aromatasa (ATD)
durante el período perinatal tienen una disminución reducida en las respuestas de ACTH y CORT al
estrés repetido en la edad adulta. Cuando los machos adultos son gonadectomizados, por otro
lado, no son evidentes cambios en la habituación de la respuesta CORT al estrés. Por lo tanto,
tanto la activación de los receptores de andrógenos como la conversión de testosterona a
estradiol durante el período perinatal, pero no la exposición a andrógenos durante la edad adulta,
son esenciales para que los hombres exhiban habituación durante la edad adulta.

DIFERENCIAS DE SEXO DESPUÉS DEL ESTRÉS CRÓNICO LEVE O VARIABLE. Los estudios que utilizan
los modelos CMS y CVS en roedores machos han revelado que el estrés crónico generalmente
mejora la actividad del eje HPA, como lo indica el aumento de la secreción basal de CORT, el
aumento de PVN CRH y AVP mRNA, y la disminución de la expresión de GR en inhibidor regiones
del cerebro Aunque algunos estudios han comenzado a comparar la actividad de HPA después de
CMS / CVS en roedores machos y hembras, estos son relativamente pocos en número. Se ha
demostrado que la desregulación del eje HPA es mayor después de CMS y CVS en ratas hembras
frente a machos, ya que las hembras tienen mayores elevaciones en la secreción basal de CORT
que los machos después de CMS y CVS. Sin embargo, los varones con estrés crónico exhiben
hipertrofia suprarrenal y tienen niveles elevados de CORT cuando se enfrentan a un factor
estresante novedoso, mientras que las hembras con estrés crónico responden de manera similar a
las hembras de control que no tienen CMS. Esto sugiere que en los hombres, pero no en las
mujeres, un historial de estrés crónico da como resultado una respuesta potenciada del eje HPA a
un nuevo factor estresante. Por lo tanto, las mujeres pueden ser más vulnerables que los hombres
al estrés crónico en primer lugar, pero utilizan habilidades de afrontamiento diferentes o mejores
cuando se enfrentan a un nuevo factor estresante. No se puede determinar si estos resultados
indican que un sexo es mejor o peor sin más información. Las mujeres pueden adaptarse mejor en
un escenario de CMS, lo que puede ser importante para la resistencia al estrés. Sin embargo, si
una respuesta aguda a un nuevo factor estresante después de la CMS es beneficiosa, las mujeres
pueden verse relativamente afectadas. También se han examinado las diferencias de sexo en la
actividad neuronal de PVN después de CMS. En ratas expuestas a CMS, la expresión de c-Fos
aumenta en el PVN de los machos con alojamiento social, pero no con las hembras con
alojamiento social. Sin embargo, tanto los machos como las hembras han aumentado la expresión
de PVN cFos después de CMS cuando se alojan individualmente. Estos hallazgos sugieren que el
apoyo social para las mujeres les permite hacer frente mejor al estrés y es beneficioso, mientras
que la vivienda social en los hombres no es beneficiosa e incluso puede exacerbar su
vulnerabilidad al estrés. Apoyan la posibilidad de que el entorno social modifique la actividad del
eje HPA. Además, se han observado diferencias de sexo en los cambios de expresión génica de
PVN después de CMS. La expresión del gen constitutivo de PVN Crh aumenta en los hombres, pero
no en las mujeres, después de la CMS, lo que puede deberse al aumento de los niveles basales de
ARNm de PVN CRH en las mujeres con respecto a los de los hombres. En consecuencia, los
hombres pueden requerir mayores incrementos en CRH desde sus niveles basales más bajos para
satisfacer las demandas de CMS. También es posible que las mujeres tengan mayores aumentos
en la expresión del gen Avp o Ot para compensar sus niveles más bajos de CRH después de la CMS;
o las mujeres podrían tener niveles de CBG y / o MR que resultan en una retroalimentación
negativa de glucocorticoides disminuida. Aunque estas posibilidades requieren más investigación,
los resultados de este estudio y el hecho de mostrar diferencias de sexo en la activación neuronal
de PVN respaldan la posibilidad de que la actividad del eje HPA después de la CMS se incremente
en los hombres y las mujeres socialmente aisladas, pero no alojadas en el grupo.

DIRECCIONES FUTURAS PARA ESTUDIOS DE ESTRÉS CRÓNICO. Es necesario un examen más

detallado de la respuesta del eje HPA al estrés crónico en ambos sexos para evaluar mejor las
diferencias de sexo. Aunque los estudios han comenzado a examinar las diferencias de sexo en la
expresión génica de PVN y la activación neuronal después del estrés repetido y el CMS, quedan
dudas sobre las diferencias de sexo en otros niveles de regulación del eje HPA. Por ejemplo,
¿existen diferencias de sexo en las estructuras límbicas y del tronco encefálico que controlan la
actividad del eje HPA después del estrés crónico? Un estudio sugiere que las ratas hembras, pero
no los machos, tienen actividad serotoninérgica fallecida en el hipocampo después de la CMS. Esta
diferencia puede ser la base de la mayor vulnerabilidad de las mujeres al CMS, pero no está claro
cómo otras regiones cerebrales reguladoras pueden verse afectadas para contribuir aún más a
esta sensibilidad. De manera similar, después del estrés repetido, se han observado cambios
sesgados por el sexo en la morfología de las neuronas del hipocampo; Sin embargo, la
investigación de los cambios en otras regiones reguladoras del cerebro es deficiente. Además, si
existen o no diferencias de sexo en la expresión del gen Ot y Avp en el PVN y / o en la expresión de
POMC en la pituitaria anterior, queda por determinar mejor utilizando ambos modelos de estrés
crónico. Las diferencias de sexo en la sensibilidad suprarrenal a la ACTH y la regulación de la
retroalimentación de glucocorticoides se investigan de manera similar. Un estudio examinó el
papel del PVN GR en la regulación de la reactividad al estrés crónico, pero encontró que la
eliminación selectiva de GR en el PVN no tiene ningún efecto sobre la respuesta CORT al CMS en
ratones machos o hembras. Este hallazgo sugiere que el control de glucocorticoides del eje HPA
después de CMS probablemente no involucra el PVN y plantea preguntas sobre si otras regiones
límbicas y del tronco encefálico y / o la hipófisis anterior sirven como objetivos compensatorios
para la retroalimentación negativa de glucocorticoides de una manera dependiente del sexo. En
un modelo de estrés repetido, alternativamente, las mujeres muestran un mayor número de
células PVN c-Fos y GR-positivas que los hombres, lo que sugiere que las mujeres pueden ser más
sensibles a la retroalimentación negativa de glucocorticoides en este caso, pero es necesaria una
mayor investigación. Además, en ambos modelos de estrés crónico, no se han examinado las
diferencias de sexo en los mecanismos utilizados por GR y MR para regular negativamente la
actividad del eje HPA. Las diferencias de sexo en la activación, ensamblaje o transactivación del
receptor, por ejemplo, pueden estar presentes. En última instancia, será importante investigar las
diferencias de sexo en todos los niveles de regulación del eje HPA en respuesta a los estresores
crónicos repetidos y variables que avanzan. Dichas investigaciones proporcionarán una imagen
más completa de los mecanismos neurobiológicos que se coordinan para producir diferencias en
la vulnerabilidad y la resistencia al estrés crónico. Además, pocos estudios, si los hay, han
examinado la influencia de las hormonas gonadales en la actividad de HPA dependiente del sexo
después de CMS / CVS. Los estudios correspondientes después del estrés repetido son mayores en
número, pero aún limitados. Esto deja dudas sobre si los cambios en cada nivel de regulación del
eje HPA están influenciados por las acciones organizativas y / o activadoras de las hormonas
gonadales, como se ha demostrado en estudios de estrés agudo. También hay brechas
especialmente grandes en nuestra comprensión de cómo los esteroides gonadales pueden llegar a
programar diferencias sexuales duraderas en la respuesta del eje HPA al estrés en las mujeres.
Aunque es necesaria una mayor investigación, la literatura sobre roedores ciertamente respalda la
posibilidad de que las hormonas gonadales alteren la actividad crónica inducida por el estrés del
eje HPA en ambos sexos. Por un lado, el estrés crónico está bien asociado con una desregulación
del eje HPG, que implica la inhibición de la secreción de estrógenos y testosterona, así como la
desincronización del ciclo estral en las mujeres. Por lo tanto, es probable que el estrés crónico
altere el eje HPG para contribuir a la desregulación del eje HPA que se encuentra clásicamente
después del estrés crónico. Además, los niveles de hormona gonadal endógena pueden tener una
profunda influencia en la actividad de HPA cuando se ven alterados por la exposición crónica al
estrés durante los períodos críticos. El estrés en la vida temprana, por ejemplo, puede alterar las
acciones organizativas clave de las hormonas gonadales que masculinizan el eje HPA y producen
efectos duraderos en la vulnerabilidad de los roedores al estrés crónico en el futuro. Del mismo
modo, la acción activadora de las hormonas gonadales puede verse alterada por el estrés crónico
en la edad adulta. En última instancia, comprender cómo las hormonas gonadales modulan la
respuesta del eje HPA al estrés crónico tiene implicaciones importantes para comprender la
patología de los trastornos afectivos, que están asociados con cambios importantes en los niveles
de la hormona gonadal.

DIFERENCIAS SEXUALES EN EL EJE Y ENFERMEDADES HPA EN HUMANOS. La comprensión de las

diferencias sexuales en el eje HPA humano ha sido un tema de gran interés, ya que la
desregulación del eje HPA (hipo o hiperreactividad) es un sello distintivo de muchas enfermedades
relacionadas con el estrés, que se sabe que están presentes diferencialmente en hombres versus
mujeres. En los humanos, como en los roedores, existen diferencias de sexo en la respuesta del eje
HPA al estrés y dependen en gran medida de la edad y la modalidad, aunque los hallazgos no
siempre son consistentes entre las especies. Antes de la pubertad, los roedores machos y hembras
exhiben diferencias limitadas en su respuesta al estrés fisiológico, al igual que los niños y las niñas.
Sin embargo, durante la adolescencia y en la edad adulta, los roedores machos comienzan a
mostrar una respuesta embotada del eje HPA al estrés en relación con las hembras y los hallazgos
humanos son mucho menos consistentes. Si bien algunos estudios sugieren que las mujeres
adultas han mejorado las respuestas de HPA a los estresores agudos en comparación con los
hombres, otros indican mayores respuestas en los hombres o ninguna diferencia significativa.
Estos hallazgos contradictorios podrían deberse a una serie de factores, siendo importante el tipo
de estresante, así como la edad, la salud general y la etapa del ciclo menstrual de las participantes
femeninas. Los efectos organizativos / activadores de las hormonas gonadales también influyen en
las diferencias de sexo en el eje HPA humano como lo hacen en los roedores. Los estudios que
examinan a las mujeres en diferentes etapas del ciclo menstrual, en comparación con los hombres,
han encontrado que las diferencias de sexo en la respuesta salival del cortisol al estrés psicosocial
están presentes cuando las mujeres están en el estado bajo de estrógenos de la fase folicular, pero
no en la fase lueteal. Esto sugiere un papel para el estrógeno y la progesterona en la regulación de
la capacidad de respuesta al estrés en las mujeres durante todo el ciclo menstrual. Además, el
apoyo al papel de las hormonas gonadales proviene de la prevalencia sesgada por el sexo de las
enfermedades relacionadas con el estrés, como el trastorno depresivo mayor, que se desarrolla
después de la pubertad. Durante la gestación temprana, la exposición al estrés materno y / o
ambiental produce más resultados adversos en la descendencia masculina que femenina. En
consecuencia, los trastornos del desarrollo neurológico, como el trastorno del espectro autista y el
trastorno por déficit de atención con hiperactividad, son más comunes en niños que en niñas. Esta
discrepancia potencialmente refleja una falla de la testosterona neonatal para preparar el cerebro
en la vida temprana para niveles de testosterona en adultos, que completan la masculinización del
cerebro durante la pubertad. Sin embargo, durante la adolescencia y durante la edad adulta, las
mujeres tienen un mayor riesgo de trastornos afectivos, como depresión y ansiedad,
especialmente si han experimentado adversidades en la vida temprana. Tales hallazgos también
son consistentes con el mayor riesgo de comorbilidad del trastorno depresivo mayor con
enfermedades cardiometabólicas en las mujeres, que pueden estar relacionadas con la actividad
de HPA sesgada por el sexo, así como con la actividad sexual imparcial en el sistema nervioso
autónomo en el que las mujeres tienen un tono parasimpático mejorado. Colectivamente, estos
hallazgos clínicos indican que el momento de las perturbaciones del desarrollo puede tener
resultados a largo plazo sesgados por el sexo; y apoyan un papel para los niveles adultos de
hormonas gonadales femeninas en el aumento del riesgo de enfermedades relacionadas con el
estrés. En última instancia, antes de comenzar cualquier terapia para enfermedades relacionadas
con el estrés, los médicos deben conocer las diferencias de sexo en la actividad del eje HPA y sus
fuentes subyacentes.

CONCLUSIONES. Existen notables diferencias de sexo en la respuesta neuroendocrina al estrés

agudo y sus circuitos subyacentes en roedores. En general, las mujeres exhiben una mayor
secreción de glucocorticoides en respuesta a varios factores estresantes agudos, lo que está
respaldado por la evidencia de diferencias de sexo en todos los niveles de regulación del eje HPA.
La evidencia abundante también respalda los roles organizacionales y de activación de las
hormonas gonadales en la conducción de las diferencias sexuales en la actividad aguda del eje
HPA. Sin embargo, se necesitan más estudios para descartar la posibilidad de efectos
cromosómicos sexuales que actúan con o sin esteroides gonadales para modular la actividad de
HPA. Además, las diferencias de sexo en la respuesta al estrés neuroendocrino después del estrés
crónico siguen siendo poco investigadas. El estrés crónico más que el agudo produce una
desregulación del eje HPA que puede aumentar el riesgo de enfermedades relacionadas con el
estrés en humanos. Por lo tanto, las investigaciones de las diferencias sexuales en la desregulación
crónica de HPA inducida por el estrés y las influencias subyacentes de las hormonas gonadales y
los cromosomas sexuales pueden tener importantes consecuencias terapéuticas en el futuro.