UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

FACULTAD DE MEDICINA
HOSPITAL GENERAL VILLA
HEMATOLOGÍA

CITOPENIAS INMUNOLÓGICAS
● Aponte Baños Nicole Itandehui.
Doctora Patricia Eugenia ● Hernández Lugo Rodrigo.
Paredes Lozano ● Raíz Vargas Mario Iván.
● Pérez Martínez Josua.
Neutropenia cíclica
DEFINICIÓN Y CARACTERÍSTICAS
● Trastorno granulocitopoyético congénito.

● Transmitido de manera autosómica dominante.

● Causado por una mutación en el gen de la neutrófilo elastasa (ELANE/ELA2).

● Se caracteriza por un número periódicamente oscilante de neutrófilos, monocitos,

plaquetas, reticulocitos y linfocitos en la sangre, generalmente con una periodicidad de 21
días.
Fisiopatología
● Puede transferirse mediante injerto de médula alogénica: el trasplante alogénico de MO

● Fracaso de la MO para mantener la producción constante de neutrófilos maduros.

● La neutropenia grave se repite cuando se agota el suministro de MO.

● Primer modelo de Michael Mackey: Postula que la producción de neutrófilos se rige por
factores estimuladores de largo alcance en un ciclo de retroalimentación largo que tiene un
retraso de tiempo incorporado en la maduración de los promielocitos a neutrófilos
completamente diferenciados
● Segunda teoría: Las mutaciones de ELANE causan una respuesta de proteína desplegada
en el retículo endoplásmico, lo que conduce a la activación de proteínas RE, tales como
ATF6, PERK, ATF4, etc., y al estrés de ER posterior. La elastasa de neutrófilos mutante está
mal trazado.
CUADRO CLÍNICO
● El principal problema clínico asociado con la neutropenia es la recurrencia de infecciones
bacterianas.

● Úlceras bucales.

● Infecciones del tracto respiratorio superior.

● Abscesos cutáneos.

● Malestar general.
Diagnóstico
● Recuentos de neutrófilos son <500 / μL durante
más de 7 días.
● Hemogramas seriados.

Tratamiento
● G ‐ CSF.
● GM - CSF.
Trombocitopenia inmune
primaria
DEFINICIÓN
Enfermedad caracterizada tanto por la destrucción acelerada de plaquetas como por la producción
inadecuada de las mismas, y es mediada por autoanticuerpos..

Con base en la antigua denominación de la enfermedad, conocida como «púrpura trombocitopénica

idiopática», con su acrónimo TIP, se prefirió reemplazar «idiopática» con «inmune» para enfatizar el
mecanismo inmunológico de la enfermedad y para elegir «primaria» (en oposición a idiopática) al indicar
la ausencia de cualquier indicador obvio y/o subyacente como causa del padecimiento.

El término «púrpura» se consideró inadecuado, porque los síntomas de sangrado son ausentes o
mínimos en una gran proporción de casos
CARACTERÍSTICAS
- Afecta a pacientes de todas las edades, géneros y razas. Componente genético e infecciones
- Se puede presentar de forma aislada o asociada con una amplia gama de entidades
- «trombocitopenia» = por debajo de 100,000/L
- cuatro casos por cada 100,000 personas-año
- Mujere: 4.4 por cada 100,000 personas-año; la tasa de incidencia es constante desde la infancia
hasta los 60 años
- Hombre: 3.4 por cada 100,000 personas-año; bimodal: primer pico a los 18 años, segundo pico a
los 75 años
FISIOPATOLOGÍA
Antígenos de la membrana plaquetaria; deficiente producción por el megacariocito debido a la
acción de estos anticuerpos antiplaquetarios sobre la membrana de éste en la médula ósea

POR ANTICUERPOS POR CITOTOXICIDAD

- IgG - EPÍTOPO = GPIIb/IIIa

- EPITOPES = GPIIb/IIIa y GPIb/IX (para - CTL y Th 17
agregación) - MEGACARIOCITO
- OPSONIZACIÓN - De carácter CRÓNICO
- FAGOCITOSIS (macrofagos del sis.
reticuloendotelial)
- Más AGUDA
- cambios degenerativos en el núcleo y citoplasma de
megacariocitos, como dilatación de retículo
endoplásmico, edema de mitocondria, fragmentación
nuclear y cromatina condensada
- disminución en la secreción de IL - 10
(INMUNOREGULADOR)
 CLASIFICACIÓN SECUNDARIAS
PRIMARIAS

- autoinmune caracterizada por

trombocitopenia aislada (recuento de <
100 x 109/L)
- ausencia de otros problemas o
enfermedades que la justifiquen
- no siempre existe clínica hemorrágica
CUADRO CLÍNICO
- Niños = aguda, previo a infección viral o bacteriana
- Adulto = insidioso (generalmente no se acompaña de infección previa)
- signos y síntomas dependeran de conteo de trombocitos:
● 50 x 109/L = asintomático, pero con traumatismo, embarazo o cirugia hay sangrado anormal
● 30 y 50 x 109/L = petequias y equimosis al mínimo trauma.
● 10 a 30 x 109/L = petequias, equimosis, epistaxis, gingivorragias y/o metrorragias espontáneas.
● 10 x 109/L = alto riesgo de hemorragias internas, incluyendo hemorragia en órganos vitales (por
ejemplo, el SNC)

<<correlación entre el recuento de plaquetas y el riesgo de sangrado es débil>>

 Diagnóstico
El diagnóstico de TIP se establece por exclusión sistemática de otras causas de trombocitopenia

Se va a realizar con:

Una historia clínica completa

Examen físico completo: Búsqueda de zonas de hemorragia

Biometría hemática completa (BHC): Únicamente trombocitopenia

Frotis de sangre periférica (FSP): Morfología tanto de las plaquetas como de otras líneas celulares.
Se buscará acúmulos plaquetarios (pseudotrombocitopenia) por EDTA
 Diagnóstico
Se recomienda, en niños y adultos, realizar la valoración clínica con base al grado de manifestaciones
hemorrágicas

Se deben evaluar las características de la hemorragia, si es cutánea o en mucosas, su gravedad, extensión

y tiempo de evolución
Clasificación general en grados
del 0 al 5, el cual incluye la
evaluación de 3 sitios anatómicos,
que incluye hemorragia cutánea y
mucosas.

Es la más utilizada en niños al ser

rápida y fácil de aplicar.
Dx diferencial
Tratamiento
Variabilidad en cuanto a la respuesta al tratamiento.

Los objetivos principales del tratamiento son evitar o revertir la hemorragia,

manteniendo la cifra de plaquetas por arriba de 20-30 x 109 /L

Si hay conteo plaquetario de menos de 30 x 109 /L:

● Transfusión de plaquetas.
● Inmunoglobulina intravenosa (IgIV; 1 g/kg; repetir al día siguiente si el
conteo plaquetario permanece debajo de 50 x 109 /L).
● Glucocorticoides (metilprednisolona; 1 g IV cada día por tres dosis)
Tratamiento
Primera línea.

● Glucocorticoides
Tratamiento
Primera línea.

● Inmunoglobulinas
 Tratamiento
Segunda línea.

Esplenectomía.

Está indicada en pacientes que recaen o no responden adecuadamente al tratamiento de primera línea y
aquellos con TIP persistente o crónica grave.

Tasa de respuesta: 70-85% inicial y 60-75% a los 5 años

Tiempo de respuesta: Inmediata

Efectos adversos: Riesgo infeccioso y riesgo de trombosis ( *vacunación del sujeto frente a bacterias
encapsuladas)

*Cifras deseables por arriba de 20 x 109 /L por laparoscopia y por arriba de 80 x 109 /L por laparotomía
 Tratamiento
Segunda línea.

Rituximab.

Anticuerpo monoclonal derivado de la IgG

Respuesta: 60% respuesta y 40% respuesta completa

Dosificación: 375 mg/m2/semana IV x 4 semanas. Inicio de respuesta a 7-56 días. Pico de respuesta: 14-180
días

Efectos adversos: Fiebre, escalofríos, en la primera infusión, broncoespasmo, anafilaxia, TEP, trombosis
retiniana arterial, infección, hepatitis fulminante
 Tratamiento
Segunda línea

● Agonistas del receptor de la trombopoyetina (TPO-ARs)

Seguimiento
Pronóstico
Factores de riesgo para cronicidad:

Sexo femenino Cuenta plaquetaria >10x10^9/L al momento del

diagnóstico
Edad >8 años, con incremento en > 11 años
Cuenta baja de leucocitos (linfopenia)
Ausencia de infección o sin vacunación poco
antes de la presentación del cuadro clínico, Presencia de AAN positivos.

Inicio insidioso
Anemia hemolítica
autoinmune
DEFINICIÓN
La anemia hemolítica (AH) se define como aquella causada por un
acortamiento de la duración de los eritrocitos maduros en la
circulación periférica. Puede producirse como:

- Hemólisis intravascular
- Hemólisis extravascular

Puede ser un defecto intrínseco (en la membrana de los

eritrocitos, en sus constituyentes o en la maquinaria enzimática)
o extrínseco (trastornos adquiridos en la membrana eritrocitaria
por infección, inflamación o algún tóxico).
 Enfermedad autoinmunitaria adquirida en la que la
presencia de anticuerpos frente a los antígenos de

Anemia Hemolítica la membrana de los eritrocitos autólogos

determinando su destrucción acelerada.
Autoinmunitaria
(AHAI) Pueden existir otras causas de AH de mecanismo
inmunitario en las que no participan
autoanticuerpos, como en AH inducidas por
fármacos o en la reacción hemolítica
postransfusional.
EPIDEMIOLOGÍA Afecta niños (<5 años) y adultos (>40 años).
Se estima una incidencia anual global
aproximada de 1-3 por cada 100.000
habitantes.

- Relación mujer-hombre; 1,5-2

- Aparece de forma esporádica.
- Suele producirse como una «citopenia»
inmunitaria aislada, aunque puede
asociarse a una trombocitopenia
inmunitaria (PTI), situación que se
denomina síndrome de Evans o
neutropenia autoinmunitaria.
Clasificación
Clasificación
Tras establecer el diagnóstico de AHAI, es clave clasificar el tipo
de AHAI.

Según el patrón de la PAD y la temperatura óptima en la que los

autoanticuerpos reaccionan con los eritrocitos humanos, la AHAI
se subdivide típicamente en cuatro subtipos principales:

1. AHAIc
2. AHAI fría o crioglobulina (incluida la ECA crónica)
3. AHAI de tipo mixto
4. Excepcional HPF (Hemoglobinuria paroxística a frigore)
 AHAIc AHAIf
- El patrón de la PAD puede ser exclusivamente - El patrón habitual de la PAD es negativo para
positivo para IgG o serlo para IgG y C3 IgG y positivo para C3
- Los autoanticuerpos son del isotipo IgG (sobre - Se detectan crioaglutininas circulantes en el
todo IgG 1) suero en título significativo (p. ej., > 1/64).
- Se ligan y reaccionan óptimamente con - Los autoanticuerpos son casi exclusivamente
eritrocitos a 37 °C de temperatura (rango, del isotipo IgM.
35-40 °C). - Reaccionan con los eritrocitos a temperaturas
- Hemólisis extravascular y se produce sobre inferiores a 30 °C (óptimo, 4 °C)
todo en el bazo. - Hemólisis extravascular variables,
principalmente en el hígado.
 HPF
MIXTA
- Aparece de forma casi exclusiva en
- Autoanticuerpos sobre todo de isotipo IgM
niños.
- Pueden reaccionar con los eritrocitos en
- Hemolisina IgG que reacciona con
un amplio espectro de temperaturas
eritrocitos autólogos solo a
(amplitud térmica entre 4 y 37 °C).
temperaturas muy bajas (2-10 °C).
- Solo se puede detectar con la prueba de
Donath Landsteiner.
Clasificación II

Las AHAI se clasifican también como:

1. Primarias (o idiopáticas)
2. Secundarias (50-60%), en función de la presencia o ausencia de una enfermedad o
trastorno de base que fomente una desregulación inmunitaria.

Una AHAIc en teoría primaria puede preceder a la aparición de un linfoma no hodgkiniano.

 Caliente secundaria Fría secundaria

● Asociado con varios trastornos ● Postinfecciosa (p. Ej., Micoplasma,

linfoproliferativos (p. Ej., Linfoma no mononucleosis infecciosa)
Hodgkin, leucemia linfocítica crónica) ● Asociado con el trastorno linfoproliferativo de
● Asociado con trastornos reumáticos (p. Ej., células B
Lupus eritematoso sistémico)
● Asociado con neoplasias malignas no linfoides
(p. Ej., Cáncer de ovario)
● Asociado con trastornos inflamatorios
crónicos (p. Ej., Colitis ulcerosa)
● Anemia hemolítica autoinmune inducida por
fármacos
● Asociado con enfermedades neoplásicas,
enfermedades linfoproliferativas y trastornos
autoinmunes
 FISIOPATOLOGÍA
Participan autoanticuerpos, diversos efectores del sistema
inmunitario (sistema del complemento, macrófagos y los linfocitos T
y B).

Mecanismos responsables de la hemólisis

- Dependientes de anticuerpos
- Citotoxicidad mediada por células
- Citotoxicidad dependiente de complemento

*Los mecanismos que condicionan la pérdida de la autotolerancia

distan mucho de ser comprendidos por completo.
 Anticuerpos de los eritrocitos

Cuando los componentes líticos del

Los autoanticuerpos IgG frente a los sistema del complemento intervienen
eritrocitos intervienen en su en el proceso, la destrucción de los
destrucción, principalmente por un eritrocitos suele producirse de forma
proceso de hemólisis extravascular. directa en la circulación (hemólisis
intravascular).
AHAI caliente
El autoanticuerpo frente a los eritrocitos
es fundamentalmente del isotipo IgG1.

Puede ligarse a los macrófagos a través de

sus receptores Fc-γ, lo que se traduce en
una hemólisis extravascular que sucede
fundamentalmente en el bazo.
Autoantígenos y Los autoantígenos de la membrana de los eritrocitos
frente a los que existen autoanticuerpos son, por
autoanticuerpos orden de frecuencia decreciente:

1. Péptidos del sistema Rhesus (alrededor de un

tercio de los casos)
2. Proteína de la banda 3
3. Glucoforina A (membrana de los eritrocitos).

En otros casos, los anticuerpos son específicos

frente a los antígenos de los grupos sanguíneos Kell
o Duffy, y en menos del 10% de los casos de AHAIc
no se consigue encontrar especificidad.
Crioaglutininas
Son anticuerpos IgM que reaccionan con
los polisacáridos en la superficie de los
eritrocitos, principalmente con los
antígenos I/i o con menos frecuencia con la
glucoproteína Pr y los polisacáridos
sialilados.
Mecanismos Los autoanticuerpos IgG frente a los eritrocitos actúan comos
opsoninas (fagocitosis).
de - Usando sus receptores Fcγ, los macrófagos pueden ingerir
destrucción todo un eritrocito recubierto de IgG o transformarlo en un
esferocito (microesferocito) al recubrir su superficie.
de los
eritrocitos
Depende de la cantidad de autoanticuerpos en la superficie de
los eritrocitos, de la afinidad y avidez de los autoanticuerpos por

mediada por el autoantígeno del eritrocito y del número de macrófagos en el

entorno del eritrocito revestido de anticuerpos.
anticuerpos
Destrucción mediada por complemento

Capacidad de los anticuerpos IgM de fijar complemento (dos sitios de unión

para C1q).

1. La sangre se enfría en las extremidades

2. Unión de las crioaglutininas a los eritrocitos.
3. La IgM adherente atrae a C1q
4. Inicia la generación de C3b y C4b sobre la superficie de los eritrocitos.
5. Circulación visceral de mayor temperatura
6. Los eritrocitos liberan la crioaglutinina, pero los fragmentos de C3
siguen unidos a CR1 de los macrófagos
7. Fagocitosis de los eritrocitos.

La eficiencia de este proceso depende de la cantidad de crioaglutininas sobre

la superficie del eritrocito y de su amplitud térmica.
Linfocitos
Existe un desequilibrio entre los linfocitos T
colaboradores CD4+ 1(Th1)/Th2, con aumento del
subgrupo de linfocitos Th2, IL-4 e IL-10 y menor
expresión de interferón γ e IL-12.

Este «patrón Th2» favorece la inducción y

proliferación de clones de linfocitos B
autorreactivos.

De forma más reciente se ha demostrado que la

producción de la citocina efectora IL-17 se asocia de
forma estrecha a la AHAI en comparación con los
donantes sanos y se correlaciona con la gravedad de
la enfermedad.
CUADRO CLÍNICO
Los síntomas clínicos incluyen los asociados a la anemia
(cansancio desproporcionado, disnea de esfuerzo,
taquicardia) y los secundarios a una hemólisis activa
(ictericia asociada o no a orina oscura).

En pacientes con crioaglutininas de alta afinidad, la

exposición al frío puede precipitar episodios de
acrocianosis mediante la inducción de una aglutinación
masiva de los eritrocitos en la circulación capilar de
manos, pies o ambos.

Puede existir una esplenomegalia leve y tromboembolia

venosa.
Pueden presentarse signos episódicos de
hemólisis aguda con hemoglobinuria (orina
oscura) inducida por temperaturas frías;
particularmente visto en la hemoglobinuria
paroxística por frío

● Pueden desarrollar dolores en las piernas

y la espalda, calambres abdominales y
cefalea, a menudo seguidos de escalofríos
y fiebre después de la exposición al frío.
DIAGNÓSTICO
Prueba de la antiglobulina directa (Coombs)
Valora la presencia de anticuerpos incompletos en el suero del paciente, pero no en la
superficie de los eritrocitos. Los reactivos de antiglobulina convencionales contienen anticuerpos frente a
las cuatro clases de IgG y los componentes del complemento (en general, C3 y C4).

Los resultados falsos negativos en la PAD en una AHAI real son muy infrecuentes y en general se deben a
autoanticuerpos de baja afinidad que se diluyen de forma espontánea a partir de los eritrocitos in vitro o por la
existencia de una cantidad de anticuerpos que revisten los eritrocitos por debajo del límite de la detección de la
prueba de antiglobulinas.

Es posible diferenciar un resultado verdadero y falso positivo de la PAD diluyendo el anticuerpo de los
eritrocitos y analizando su capacidad de unirse a los eritrocitos normales.
 Laboratorios

Los signos habituales, aunque inespecíficos, de la

AH incluyen:

- Incremento de las concentraciones séricas

de bilirrubina indirecta y lactato
deshidrogenasa (LDH)
- Disminución de la concentración de
haptoglobina sérica.
- Anemia
- Reticulocitosis
TRATAMIENTO

Cuidados de soporte y transfusión

Independientemente del tipo de AHAI, está indicado:

- Administrar suplementos de ácido fólico (5-10 mg/día) para prevenir la depleción de los depósitos de
folato (causada por el aumento de la eritropoyesis).
- Mantener una concentración de Hb al menos de 8 μg/dl.
- Transfusiones de eritrocitos en los pacientes con síntomas discapacitantes secundarios a la anemia
o un cuadro cardiovascular de base mal controlado.
- Evitar la transfusión rápida de grandes volúmenes de eritrocitos (velocidades superiores a 1
ml/kg/h). Este riesgo está aumentado si el paciente tiene aloanticuerpos inducidos por transfusiones o
embarazos previos.
- En la AHAI fría se suele recomendar transfundir concentrados de eritrocitos precalentados (a una
temperatura próxima a 37 °C).
Tratamiento de las AHAI frías agudas
En los casos de AHAI fría transitoria inducida por una infección, la enfermedad suele debutar
de forma abrupta

- Realizar transfusiones de concentrados de eritrocitos precalentados.

- Cuidados de soporte
- Administrar antibióticos en pacientes con neumonía causada por la infección por M.
pneumoniae .
- En infección viral (VEB) se puede plantear un ciclo corto de corticoesteroides para reducir
la duración de la anemia, aunque no se recomienda de forma uniforme.
Tratamiento para enfermedad por crioaglutininas crónica (ECA)

El tratamiento de la ECA ha sido durante mucho tiempo exclusivamente de soporte y

sintomático.

- Evitar el frío.
- Tratamiento inmediato de las infecciones o enfermedades febriles.
- Transfusión de concentrados de eritrocitos precalentados
- Evitar monoterapia debido a toxicidad significativa (corticoesteroides, alquilantes,
interferón α, inmunodepresores y cladribina).
- Por último, dado que la actividad hemolítica de las crioaglutininas depende del
complemento, la eficacia de eculizumab, un anticuerpo monoclonal frente a C5
humanizado comercializado para la HPN , parece prometedora en teoría.
Figura 160-1
Algoritmo propuesto para el tratamiento de las anemias hemolíticas autoinmunitarias (AHAI) reactivas al frío.
AH = anemia hemolítica. *Se puede plantear el uso a corto plazo de un fármaco estimulador de la eritropoyesis fuera de
†
indicación. Salvo que el síndrome linfoproliferativo clonal B de base exija un tratamiento específico.
 Tratamiento de las AHAI calientes

- Suelen tener una evolución crónica y necesitan tratamiento para mejorar la supervivencia de los eritrocitos.
- La eficacia de la inmunoglobulina intravenosa (IgIV) es escasa en la AHAIc y, dado su coste, su administración
(en una dosis total de 2 g/kg en 2 días) sólo se debería plantear en casos de AHAI grave dependiente de transfusiones
y que no responde a corticoesteroides.
- Los corticoesteroides son la clave del tratamiento y se suele basar en prednisona o prednisolona oral con una
dosis diaria inicial de 1-2 mg/kg.
- La dosis inicial de prednisona oral se mantiene en general durante 3-4 semanas y luego se reduce de forma
progresiva.
- Pueden producirse recaídas o brotes de AHAIc a las pocas semanas de suspender los corticoesteroides o incluso
mientras se sigue administrando el tratamiento cuando la dosis de prednisona diaria disminuye.
Figura 160-2
Algoritmo propuesto para el tratamiento de la anemia hemolítica autoinmunitaria (AHAI) reactiva al calor primaria en adultos.
i.v. = intravenoso; MFM = micofenolato de mofetilo. *Pueden ser precisas dosis de prednisona ≥ 10 mg/día para mantener al menos una
†
respuesta parcial (es decir, concentración de Hb > 10 g/dl con un incremento de al menos 2 g desde la basal sin una transfusión reciente).
La respuesta parcial se define como una concentración de hemoglobina > 10 g/dl con un incremento de al menos 2 g respecto de la basal y
‡
respuesta completa se define como una concentración de hemoglobina normal sin hemólisis. En orden alfabético (sin evidencia para preferir
ninguno de estos fármacos).
 Bibliografía
● Michelle, M. (2017). Anemias hemolíticas autoinmunitarias e intravasculares. In Elsevier (Ed.),
Goldman-Cecil. Tratado de medicina interna (20ª ed., pp. 1073–1080). Recuperado de
https://www-clinicalkey-es.pbidi.unam.mx:2443/#!/content/book/3-s2.0-B9788491130338001609?scro
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● Elsevier. (2019, 24 julio). Anemia hemolítica autoinmune. Recuperado 26 febrero, 2020, de
https://www-clinicalkey-es.pbidi.unam.mx:2443/#!/content/clinical_overview/67-s2.0-d45e0b73-f191-4
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● https://www.medigraphic.com/pdfs/residente/rr-2015/rr153f.pdf
● http://www.revhematologia.sld.cu/index.php/hih/article/view/4/11