Psicobiología

de la depresión 11
José L. González de Rivera • Ana L. Monterrey

Sumario
I. La interacción psicobiológica en la depresión
II. Neuroanatomía de la afectividad
A. Jerarquización evolutiva del cerebro
B. Niveles de integración cerebral
III. Neuroquímica de la depresión
A. La sinapsis
B. Neurotransmisores
C. Neuropéptidos
IV. Endocrinología de la depresión
A. Eje hipotálamo-hipófiso-adrenal
B. Eje tiroideo
C. Hormona del crecimiento
V. Resumen de aspectos fundamentales
VI. Términos clave
VII. Lecturas recomendadas
VIII. Referencias bibliográficas
 300 Manual de psicopatología, vol. II

I. LA INTERACCIÓN PSICOBIOLÓGICA un mecanismo de retroalimentación positiva que, una vez

EN LA DEPRESIÓN establecido, tiende a automantenerse. De manera gráfica,
este concepto se resume en el «círculo vicioso de la depre-
El enfoque biológico de la depresión data de los tiempos de sión», que se presenta en la Figura 11.1. Así, por ejemplo y
Hipócrates que llegó a la conclusión de que la depresión se de manera resumida, una situación crónica de estrés (1)
produce por un excesivo enfriamiento y acumulación de bi- puede acabar agotando los mecanismos de neurotransmi-
lis negra. De ahí el término «melancolía» (mele = negro; celos sión cerebral, con el consiguiente déficit de catecolaminas
= bilis), que aún sigue utilizándose. Siguieron a ésta muchas y/o serotonina (2), lo que conduce a un estado depresivo
otras especulaciones de valor similar hasta que, a mediados (3), el desánimo, la indefensión y la desesperanza (4), pro-
del siglo XX, empezaron a descubrirse las relaciones entre los pios de la depresión, llevan a un estado de desinterés e inhi-
efectos bioquímicos de ciertas sustancias y las modificacio- bición generalizada (5), con la consiguiente inferioridad
nes correspondientes del estado afectivo, con lo que se fue competitiva y aumento del riesgo de situaciones de pérdida,
aclarando el verdadero papel del sistema nervioso en la de- tanto de personas queridas como de oportunidades, refuer-
presión. La tarea fue facilitada por el desarrollo casi simultá- zos y gratificaciones (6). Las experiencias de pérdida, aparte
neo de técnicas de laboratorio capaces de identificar peque- de ser estresantes en sí mismas, aumentan la vulnerabilidad
ñísimas cantidades de componentes orgánicos, lo cual ante el estrés, perpetuándose de esta manera el ciclo. La
permitió medir la presencia de los neurotransmisores cere- misma dinámica circular puede iniciarse a partir de cual-
brales en sangre y otros fluidos orgánicos, como orina, líqui- quier otro de sus puntos, por ejemplo, una pérdida severa,
do cefalorraquídeo y saliva. o un estado de indefensión aprendida, o elaboraciones cog-
Durante algún tiempo, las hipótesis biológicas sobre la nitivas pesimistas, etc.
etiopatogenia de la depresión compitieron por credibilidad Abundando en el concepto de la interacción entre expe-
con las teorías psicodinámicas, conductistas y psicosociales. riencia y procesos cerebrales, es oportuno mencionar que el
Parecía como si la comunidad científica necesitara tomar estado de indefensión aprendida, inducido según el proce-
partido por una explicación restrictiva y excluir las demás. dimiento de Seligman, se acompaña de depleción de nore-
Frente a todas las simplificaciones reduccionistas ha comen- pinefrina cerebral y que, inversamente, la infusión de anta-
zado a abrirse paso una nueva conceptualización integrado- gonistas alfa2-adrenérgicos, que impiden la acción de la
ra, enunciada de la manera siguiente por uno de sus prime- noradrenalina, provoca un estado similar al inducido por
ros y más lúcidos proponentes (Akiskal, 1973): técnicas de condicionamiento aversivo inescapable (Weiss,
1982). Por otra parte, resulta sumamente difícil inducir la
Los estados depresivos son el resultado de la inter-
acción de múltiples factores, genéticos, evolutivos, bio-
químicos e interpersonales, cuyos efectos convergen en
el sistema límbico y originan una alteración funcional Š
reversible de los mecanismos cerebrales de gratificación  "ƒ
y refuerzo.
Nótese en esta formulación el reconocimiento de la do-
ble vía psicosomática, es decir, de la influencia de los facto-
res biológicos en la conducta y el estado afectivo y, en sen-
tido inverso, la experiencia y los procesos mentales sobre la  ‹
función e incluso la estructura cerebral. Los caminos hacia !ƒ" ƒX>
–" " —
la depresión son múltiples y diversos, pero una vez que se
establece el estado depresivo es inevitable una cierta altera-
ción de procesos neurobiológicos. Incluso las inevitables
variaciones de humor del sujeto sano normal se acompañan
de modificaciones en la dinámica cerebral y en la actividad Ž
neuroendocrina, prontamente compensadas por mecanis-  "ƒ Œ
mos homeostáticos que regulan la constancia del medio in- !"@  !"—
terno y aseguran el normal funcionamiento del organismo.
Es muy posible que muchas depresiones sean abortadas an-
tes de alcanzar rango clínico por esos mecanismos de auto-
rregulación. Más que cuál es la causa de la depresión, la
pregunta importante es cómo se mantiene, especialmente si
tenemos en cuenta la gran capacidad de adaptación, auto- 
rregulación y defensa del organismo. La teoría de la diná-  ([@  (
!"‰
mica circular en la etiopatogenia de la depresión (González
de Rivera, 1984) tiene en cuenta estos aspectos, conside- Figura 11.1. El círculo vicioso de la depresión (según González de Rivera,
rando una serie de factores depresógenos encadenados en 1984).
 Capítulo 11 Psicobiología de la depresión 301

respuesta de indefensión en animales pretratados con anti- cada uno de ellos representativo de etapas evolutivas ante-
depresivos, que mejoran la eficiencia de la neurotransmisión riores (véase la Figura 11.2). El cerebro de los reptiles, cuya
noradrenérgica (Kametani, 1983). representación humana comprende la formación reticular,
Las implicaciones prácticas del modelo de González de el hipotálamo y los ganglios basales, corresponde a la orga-
Rivera son particularmente interesantes desde el punto de nización cerebral más primitiva, capaz de asegurar la super-
vista terapéutico. Actualmente, el déficit de neurotransmi- vivencia mediante la coordinación de pautas estereotipadas
sión es relativamente fácil de corregir, existiendo en la ac- de conducta, poco susceptibles de ser modificadas por la ex-
tualidad muchos procedimientos farmacológicos eficaces. periencia individual. Los instintos básicos, los impulsos y
Sin embargo, es necesario complementarlos con frecuencia las necesidades biológicas más rudimentarias se hallan pro-
con otras intervenciones, de manera simultánea o secuen- gramados de manera innata en esta zona de cerebro reptilea-
cial. Por ejemplo, una mujer ama de casa de mediana edad no o arquicórtex.
puede responder sintomáticamente al tratamiento farmaco- El cerebro paleomamífero, representado en el hombre
lógico, pero si vive en un entorno de baja gratificación, ca- por la corteza límbica, constituye un importante paso evolu-
rece de habilidades para desarrollar nuevas relaciones y acti- tivo, dotando a los mamíferos primitivos de la posibilidad de
vidades, tiende a interpretar negativamente acontecimientos interpretar y correlacionar su estado interno con el del am-
de significado neutro o positivo, y además ignora su poder biente. Aparece así una mayor capacidad adaptativa y una
potencial para cambiar su personalidad y sus circunstancias, nueva flexibilidad de la conducta, reprogramable ya hasta
toda mejoría será incompleta, breve e inestable, cediendo cierto punto, según los resultados obtenidos con las pautas
pronto a una reactivación del círculo vicioso despresógeno. innatas. Desde el trabajo clásico de Papez en 1937, la corteza
Los resultados de la farmacoterapia en casos como éste han límbica ha sido reconocida como el sustrato neurológico de
de aprovecharse para lograr rupturas en otros elementos del la emoción. A través de sus importantes conexiones con el
círculo, aplicando procedimientos tales como psicoterapia hipotálamo y la corteza hemisférica, el sistema límbico juega
de apoyo, de grupo o relajación para aliviar la experiencia de un papel integrador esencial entre los impulsos interocepti-
soledad y estrés crónico; terapia cognitivo-conductual para vos y los exteroceptivos, especialmente en su región hipo-
corregir el desamparo, la indefensión y la desesperanza pro- cámpica. No es de extrañar que, siendo el intermediario en-
pios de su autoconcepto negativo; psicoterapia de orienta- tre las partes más primitivas y las más elaboradas del cerebro
ción analítica para explorar su reacción patológica a las ex- y además un órgano integrador de la experiencia interna y la
periencias de pérdida y su incapacidad para generar externa, el sistema límbico sea también sede de la experiencia
situaciones reparadoras y gratificantes, etc. Obviamente, y emocional. Después de todo, es a su nivel donde las vivencias
de manera recíproca, la eficacia de estos procedimientos psi- adquieren todo su significado con respecto a la supervivencia
coterapéuticos se ve reforzada por el tratamiento biológico, del individuo y de la especie, y donde los impulsos instinti-
razón por la cual los enfoques integrados o multidimensio- vos han de doblegarse a las limitaciones de la realidad.
nales resultan mucho más eficaces en el tratamiento de la
depresión que las monoterapias aisladas (González de Rive-
ra, 1990, 1993).

II. NEUROANATOMÍA DE LA AFECTIVIDAD

El cerebro en su conjunto tiene la misión de recibir, almace-

nar e interpretar información sobre el mundo externo y so-
bre el organismo, y enviar las instrucciones adecuadas para
hacer frente a la realidad externa y mantener el equilibrio
del medio interno. Estas funciones se han ido perfeccionan-
do a lo largo del proceso evolutivo, adquiriendo los organis-
mos vivos una capacidad cada vez mayor para adaptarse al
medio y modificarlo en su proyecto, cuyo máximo grado de
expresión se alcanza en los humanos.

A. JERARQUIZACIÓN EVOLUTIVA DEL CEREBRO

>"G"  ‡X">—" š
La pieza clave para comprender la supremacía de nuestra >"G"!@  ‡X"  @‡ G>
especie sobre el ambiente y los demás seres vivos ha de bus- >"G""! ‡@ >ƒX@ˆ>ƒX@
carse en la progresiva organización jerárquica del sistema
nervioso. Siguiendo a MacLean (1967, 1970), podemos dis- Figura 11.2. Jerarquización evolutiva del cerebro
tinguir tres niveles de organización en el cerebro humano, (modificado de MacLean, 1973).
 302 Manual de psicopatología, vol. II

Finalmente, el cerebro neomamífero, el neocórtex, ex- actúa en sentido inverso, condicionando al estado de cada
cepcionalmente desarrollado en los seres humanos, permite nivel la función de los niveles superiores. La situación se
una mayor capacidad de protección e integración. Aparecen complica enormemente si tenemos en cuenta además la ca-
aquí las facultades intelectuales superiores, tales como el pacidad de memoria, es decir, el almacenamiento de infor-
pensamiento abstracto y la formación de modelos cogniti- mación correspondiente a estados pasados, que pueden así
vos, que permiten, entre otras cosas, el pensamiento lógico continuar siendo operativos a pesar de no tener ya existen-
objetivante y la construcción de representaciones imagina- cia real.
rias de estados posibles, de donde proviene nuestra capaci-
dad para prever y preparar el futuro.
1. Corteza cerebral

B. NIVELES DE INTEGRACIÓN CEREBRAL La información perceptual transmitida por los sentidos ex-
perimenta una primera integración en la corteza sensomo-
Los tres grandes niveles de integración cerebral se hallan tora, de donde se difunde a las áreas asociativas secundarias,
ricamente conectados entre sí y están sujetos a una intensa fundamentalmente en los lóbulos temporal, parietal y occi-
influencia mutua, que puede en ocasiones ser conflictiva o pital. En estas estructuras tiene lugar una segunda integra-
contradictoria. La información procedente de los recepto- ción de los diversos modos de percepción, permitiendo la
res periféricos y propioceptivos llega a la corteza sensomo- elaboración de pensamiento abstracto y de conceptos sim-
tora, se integra en las áreas de asociación cortical y es trans- bólicos. El lóbulo frontal representa el último eslabón inte-
mitida al sistema límbico. En este segundo nivel se integra grador de la corteza, donde se determina el material que
el significado psicosocial de la información, su valor emo- debe ser almacenado en la memoria, se prevé el desarrollo
cional y su relación con pautas instintivas de comporta- de sucesos futuros, se programan las pautas de acción más
miento. De ahí es trasmitido al diencéfalo, donde se logra convenientes y se inhiben las inapropiadas. Por su porción
la integración con las pulsiones más elementales. A partir dorsal y orbitaria, el lóbulo frontal se halla en íntima co-
del hipotálamo, los sistemas neurovegetativo y neuroendo- nexión con el sistema límbico, del que recibe información
crino transmiten al resto del organismo las órdenes elabora- sobre el medio interno y sobre el estado emocional. Una
das en el proceso global de integración (véase la Figura interesante peculiaridad de la corteza cerebral es su división
11.3). Por supuesto que el flujo de información también en dos hemisferios, anatómicamente idénticos, pero con di-

>" ‰
>‚ [
  "

>—" š

X> [ @ 

 ‡‚@

  @‡ G>

  > X" \X" 

  >
\!"!>! [
Z! @ 
>"
–"[‚  [

Figura 11.3. Niveles de integración de los mecanismos cerebrales (según González de Rivera, 1980).
 Capítulo 11 Psicobiología de la depresión 303

ferente desarrollo funcional, fenómeno claramente puesto 2. Sistema límbico

en evidencia por Sperry y Gazzaniga a finales de los años
sesenta, y cuyas implicaciones psicológicas han sido amplia- Los estudios neuroanatómicos recientes (Kandel, 2000)
mente estudiadas desde entonces (Gazzaniga y Le Doux, confirman los hallazgos de Papez y MacLean, según los cua-
1978; Springer, 1989). El hemisferio dominante (normal- les es en el sistema límbico donde se almacenan las pautas
mente el izquierdo) se especializa en un modo cognitivo de innatas de comportamiento, especialmente las relacionadas
tipo lógico y secuencial, organizando, entre otras cosas, el con el establecimiento de lazos afectivos y la delimitación
lenguaje. El hemisferio no dominante (generalmente el de- del propio espacio vital. Constituye también el sustrato
recho) elabora un modo cognitivo asindético y globalizan- neuronal de la emoción, y está íntimamente ligado con el
te, encargado, entre otras cosas, de la orientación espacial y hipotálamo, hasta el punto de que algunos autores incluyen
del pensamiento en imágenes. Ambos hemisferios se en- el hipotálamo como parte integrante del sistema límbico y
cuentran estrechamente enlazados a través del cuerpo callo- prefieren hablar de sistema limbohipotalámico.
so, lo cual permite entre ellos un intercambio continuo de El sistema fue inicialmente descrito por Broca en 1878,
información e influencia. Las lesiones estructurales del quien lo consideró una parte primitiva de la corteza cerebral
cuerpo calloso son raras, y su estudio por Sperry permitió y lo denominó «lóbulo límbico». Otros nombres con los
los primeros descubrimientos sobre la especialización he- que se conoce a esta estructura son los de «cerebro visceral»
misférica. Mucho más frecuente es el síndrome de desco- y «cerebro interno». Su situación es medial, estando recu-
nexión funcional interhemisférica, en el que el bloqueo o bierto por la corterza y siendo claramente visible en un cor-
entorpecimiento del flujo interactivo interhemisférico es te sagital (véase la Figura 11.4). En sentido estricto, el siste-
secundario a acontecimientos traumáticos o registros con- ma límbico comprende el lóbulo cingular, la formación
flictivos incompatibles codificados simultáneamente en hipocámpica, la amígdala y los núcleos talármeos anterior y
ambos hemisferios. Curiosamente, las lesiones corticales en dorsomediano, con todas sus conexiones intermedias, como
el hemisferio izquierdo, sobre todo en las áreas temporales el fórnix y el tracto mamilotalámico. Todo este conjunto de
y prefrontales, se asocian con gran frecuencia a depresión. núcleos y centros nerviosos se dispone en forma circular al-
Inversamente, en muchos enfermos con depresión endóge- rededor del tálamo y del hipotálamo, ocupando la porción
na crónica es posible encontrar alteraciones neurológicas interior de ambos hemisferios (véase la Figura 11.5).
sutiles, indicativas de lesiones corticocerebrales mínimas MacLean (1973) propuso añadir la corteza fronto-orbi-
(Georgotas y Cancro, 1988; Goodwin y Jamison, 1990). taria, los núcleos amigdalinos, el septum, zonas del hipotá-
Sin embargo, el grueso de los casos de depresión parece co- lamo y el nucleus accumbens como parte del sistema límbico.
rresponder, con mucho, a alteraciones neurofuncionales Los avances más definitivos en la comprensión de las fun-
reversibles. ciones del sistema límbico han sido logrados gracias al em-
pleo de electrodos profundos, implantados en las diversas

Fórnix

Lóbulo occipital

Giro cingular

Lóbulo frontal

Giro subcalloso
Giro parahipocámpico

Lóbulo temporal

Figura 11.4. Aspecto medial del cerebro (modificado de Kandel, 2000).

 304 Manual de psicopatología, vol. II

Núcleo talámico anterior

Cíngulo Estría medular

Estría terminal Núcleo dorsomedial

del tálamo

Fórnix

Tracto mamilotalámico

Comisura anterior Habénula

Bulbo olfatorio Fascículo dorsal longitudinal

Tracto mamilotegmental
Estría olfatoria lateral
Haz medial cerebral anterior

Vía ventral amígdalo-fugal Tracto habénulo-interpendular

Amígdala

Hipocampo mamilar
Cuerpo

Pedúnculo
mamilar

Figura 11.5. Sistema límbico (modificado de Kandel, 2000).

regiones del mismo. La estimulación eléctrica de distintas miento incluye la posibilidad de autoestimulación, ofre-
zonas del sistema límbico permite conocer la posible fun- ciendo, por ejemplo, al animal una palanca cuyo movi-
ción específica de esas regiones, aunque la situación es enor- miento produce la descarga de una suave corriente eléctrica
memente compleja, puesto que la estimulación del mismo en los centros de recompensa, el animal pronto aprende a
punto puede producir resultados muy diferentes según el manejar la palanca, repitiendo incesantemente el mismo
estado de excitación o inhibición de otras regiones del siste- gesto. En ocasiones, la actividad autoestimuladora cerebral
ma nervioso central. resulta preferida sobre pautas de comportamiento tan fun-
Trabajando de manera independiente, Olds (1954) y damentales como la satisfacción del hambre o de la sexuali-
Delgado (1954) descubrieron casi simultáneamente dos zo- dad. Desde Stein (1972) se considera que los neurotrans-
nas del sistema límbico relativamente circunscritas, cuya misores más implicados en la fisiología del placer a estos
estimulación parece inducir sensaciones placenteras o desa- niveles son las catecolaminas, principalmente la noradrena-
gradables, respectivamente. Olds y Milner (1954) observa- lina.
ron que ratas estimuladas a través de electrodos implanta- Delgado, trabajando con una metodología análoga, ha
dos en zonas aledañas al fascículo prosencefálico mediano demostrado la existencia de zonas en las que parece residir el
parecían desarrollar preferencia por el lugar de su jaula sustrato biológico del sufrimiento, y que sirven de mediado-
donde se encontraban en el momento de la estimulación. ras para los efectos del castigo. La región periventricular, el
En vez de interpretar este hallazgo casual como un artefacto lemnisco medio y el núcleo ventromedial del hipotálamo
o un fenómeno sin importancia, estos investigadores presu- son los puntos donde mayor es la respuesta aversiva a la es-
mieron haber descubierto la base neurológica de la recom- timulación, existiendo numerosos otros puntos de menor
pensa. Los animales estimulados en el momento de efec- reactividad.
tuar una acción tendían a repetirla, como si la estimulación En pautas de condicionamiento, la estimulación de los
fuera el premio que facilita el aprendizaje, según un típico centros de recompensa o de castigo puede ser utilizada
paradigma skinneriano. Si el paradigma de condiciona- como refuerzo positivo o aversivo, respectivamente. Sin
 Capítulo 11 Psicobiología de la depresión 305

embargo, la situación dista de ser sencilla, y los mismos III. NEUROQUÍMICA DE LA DEPRESIÓN
animales que aprenden tareas para conseguir estimulación
cerebral se esfuerzan en evitarlas si la estimulación dura de- Es muy antiguo el concepto de una alteración en la química
masiado tiempo. Una explicación posible de este fenómeno orgánica en la depresión, bien por acumulación de sustan-
está en la propagación hacia los centros del castigo de la cias tóxicas, bien por exceso o defecto de elementos norma-
estimulación aplicada a los centros de recompensa, cuyas les, bien por desequilibrio entre ellos. Con nuevos y más
vías están muy próximas. La neurotransmisión en los cen- científicos datos, estos mismos conceptos básicos siguen
tros de castigo se efectúa principalmente mediante la 5-hi- operativos hoy día. Aunque el conocimiento no es ni con
droxitriptamina o serotonina. La neurotransmisión coli- mucho definitivo, sí parece cierto, sin embargo, que la dis-
nérgica juega un papel importante en el declive de la minución de monoaminas en el sistema nervioso central
magnitud de las respuestas (habituación), que tiene lugar al puede provocar depresión, mientras que su incremento co-
repetir la presentación del estímulo condicionado después rrige los síntomas en los enfermos afectos.
de un período de entrenamiento. La administración de blo-
queadores colinérgicos facilita la adquisición de nuevas res-
puestas, pero, sin embargo, dificulta su repetición una vez A. LA SINAPSIS
bien aprendidas (González de Rivera, 1979).
La necesaria integridad estructural del sistema nervioso La transmisión de información y estímulos entre neuronas
para el mantenimiento del estado afectivo normal se pone se efectúa a través de microscópicos espacios sinápticos,
de manifiesto también en los enfermos con lesiones subcor- comprendidos entre la terminación del axón de la neurona
ticales que acaban lesionando áreas afines al sistema límbi- presináptica y el comienzo de la dendrita de la posináptica.
co, como la corea de Huntington, la enfermedad de Parkin- Como quiera que tanto las terminaciones axónicas como las
son y ciertos casos de tumores y accidentes cerebrovasculares, dendríticas son múltiples, una misma neurona puede co-
en los cuales la sintomatología depresiva es sumamente fre- nectar con cientos y probablemente miles de otras, siendo la
cuente. riqueza de arborizaciones dendríticas un índice claro de la
actividad neuronal y del grado de sofisticación y desarrollo
cerebral.
3. Sistema diencéfalo-hipotalámico La actividad sináptica viene protagonizada por sustan-
cias segregadas por la terminación axónica, los neurotrans-
A pesar de su íntima conexión con el sistema límbico, el misores, que al fijarse en zonas receptoras especializadas de la
hipotálamo —una pequeña estructura centroencefálica— membrana dendrítica ejercen su efecto excitante o inhibidor
posee suficientes peculiaridades, aparte de su clara delimita- en la neurona posináptica. Los neurotransmisores son sinte-
ción anatómica, para ser diferenciado de otras estructuras. tizados en diversas estructuras del soma neuronal, y emigran
Constituye el nivel de integración cerebral más directamen- hacia la membrana protegidos por vesículas, que los liberan
te imbricado con el mantenimiento de la homeostasis, e in- por exocitosis en el espacio sináptico. Una vez allí, actúan
cluye entre sus funciones principales la regulación general sobre lugares específicos en la superficie externa de la mem-
neurovegetativa y el control neuroendocrino. brana neuronal posináptica, los receptores, a partir de los
Su estrecha conexión con la corteza y el sistema límbico cuales se inician procesos que aumentan la polarización de
permite la influencia de las reacciones emocionales en los las neuronas, inhibiendo así su excitación, o al contrario, las
procesos neurovegetativos, e inversamente, la actividad de despolarizan hasta llegar a provocar su descarga. En las Fi-
estos centros modula los procesos cognitivos y afectivos. guras 11.6 y 11.9 se presentan, como modelo de la actividad
Alteraciones en la normal regulación hipotalámica, bien in- sináptica, dos esquemas de neurotransmisión, correspon-
trínsecas, bien secundarias a influjos depresógenos proce- dientes a neuronas noradrenérgicas y serotoninérgicas, res-
dentes de la corteza o del sistema límbico, son responsables pectivamente. Algunas sustancias, denominadas neuromo-
de las disfunciones vegetativas presentes en la depresión, duladores, modifican de manera inespecífica la excitabilidad
desde las alteraciones del sueño hasta las más diversas ma- de las membranas neuronales, potenciando o inhibiendo la
nifestaciones somáticas, tales como ahogos, taquicardias, acción de los neurotransmisores. Todo el proceso está some-
etcétera. tido a un doble control: por un lado, receptores en la mem-
La segunda gran función del hipotálamo es la regulación brana de la propia neurona que los segrega, denominados
endocrina mediante los transductores neuroendocrinos de autorreceptores, inhiben, al ser estimulados, la síntesis del
Wurtman, células mixtas que reciben conexiones nerviosas neurotransmisor, y por lo tanto disminuyen su liberación en
por su lado dendrítico, pero se comportan como glándulas la sinapsis. Por otra parte, mecanismos metabólicos de tipo
de secreción interna por el polo axónico, y vierten sus pro- enzimático actúan sobre el neurotransmisor, produciendo
ductos directamente a la corriente sanguínea, desde donde su degradación y eliminación. Sin estos mecanismos de con-
actúan principalmente en el control de la hipófisis. Disfun- trol, la transmisión de información quedaría permanente-
ciones a este nivel hipotalámico están en el origen de las al- mente fijada en el mismo estado, perdiendo la conducta su
teraciones endocrinas tan frecuentes en la depresión, y que necesaria plasticidad. En la Figura 11.6 se muestra un mo-
comentaremos un poco más adelante. delo de funcionamiento sináptico. Durante mucho tiempo
 306 Manual de psicopatología, vol. II

SINAPSIS NORADRENƒRGICA hipertensión arterial por su efecto antiadrenérgico, provoca-

ba estados depresivos en el 15% de los pacientes tratados.
Tirosina
1 La segunda fue el descubrimiento de la eficacia antidepresi-
DOPA Productos va de fármacos que prolongan la acción de la noradrenalina
desaminados
cerebral disminuyendo su catabolismo, como la imipramina
DA y los inhibidores de la monoaminooxidasa. Las anfetaminas
MAO 6
2 NE actúan incrementando la liberación de noradrenalina en el
NE espacio sináptico, y aunque su efecto elevador del humor es
NE
inicialmente intenso, es poco duradero y produce estados
3 5
depresivos cada vez más profundos por agotamiento progre-
NM MHPG sivo de los almacenes de catecolaminas.
4 Las vías metabólicas de síntesis y degradación de las ca-
COMT MAO
tecolaminas son bien conocidas desde hace tiempo. Por su
Receptor
interés para comprender la neuroquímica de la depresión,
las resumiremos brevemente a continuación (véase también
la Figura 11.7).
La formación de catecolaminas se inicia en el organismo
1. S’ntesis a partir de la fenilalanina, que ha de ser necesariamente ob-
2. Almacenamiento tenida de la dieta, puesto que se trata de un aminoácido
3. Liberaci—n al espacio intersin‡ptico
esencial. De él, y de sus derivados la tirosina y la tiramina,
4. Uni—n a los receptores
5. Recaptaci—n que también se hallan presentes en la dieta, se produce por
6. Degradaci—n oxidativa hidroxilación enzimática la DOPA (3,4, dihidroxifenilala-
nina). Este paso es limitante de todo el proceso de síntesis,
Figura 11.6. La actividad sináptica. Modelo de neurotransmisión porque la acción catalítica específica de la enzima tirosin-
catecolaminérgica. hidroxilasa está sometida a numerosos factores que limitan
su producción y actividad, necesitando, entre otras cosas, la
se pensó que las neuronas se especializaban en un solo tipo presencia de un ion ferroso, oxígeno molecular y una coen-
de neurotransmisor, por lo que se hablaba de neuronas sero- zima pteridínica. El siguiente paso, la descarboxilación de
toninérgicas, noradrenérgicas, etc. Actualmente, sin que los la DOPA para obtener dopamida, es mucho más fácil, por-
conceptos anteriores hayan perdido su valor explicativo en que la enzima dopa-descarboxilasa no es tan específica
circunstacias simples, se sabe que la misma neurona puede como la tirosin-hidroxilasa, y se encuentra ampliamen-
funcionar con distintos tipos de neurotransmisor, de mane- te distribuida en los tejidos. Sin embargo, necesita como
ra secuencial o incluso simultánea (Rieder, 1990). Las im- coenzima la vitamina B6 o piridoxina, que puede llegar a
plicaciones de esta pluripotencialidad para la comprensión estar en un déficit relativo cuando se produce un gasto ex-
de la fisiología de la depresión no han sido todavía explora- cesivo por su participación en otras vías metabólicas, como
das, pero se sabe que varios tipos de neurotransmisor pue- ocurre en mujeres bajo terapia anticonceptiva con estróge-
den estar implicados en la patología depresiva, especialmen- nos, en alcohólicos y en grandes fumadores, situación que
te en la de tipo ciclotímico. se agrava si además se disminuye su ingesta por deficiencias
en la dieta.
La dopamina ya es una catecolamina por derecho pro-
pio, interrumpiéndose aquí el camino metabólico en aque-
B. NEUROTRANSMISORES llas estructuras cerebrales que la utilizan como neurotrans-
misor. En las estructuras noradrenérgicas se convierte en
Hasta la fecha, las principales sustancias neurotransmisoras noradrenalina por hidroxilación mediante la acción de la
implicadas en la depresión han sido las catecolaminas e in- enzima dopamin-beta-hidroxilasa, que requiere como co-
dolaminas, conocidas también como monoaminas o aminas factor un ion calcio, oxígeno molecular y ácido ascórbico.
biógenas, con una implicación menor, y probablemente Las situaciones agudas de estrés aumentan inicialmente la
marginal, de la acetilcolina. actividad tanto de la tirosin-hidroxilasa como de la dopa-
min-beta-hidroxilasa, acelerando así la síntesis de catecola-
minas. Sin embargo, si el estrés se prolonga más allá de cier-
1. Catecolaminas to dintel de tolerancia, la respuesta se revierte y disminuye
la actividad de las enzimas y, con ella, la síntesis de catecola-
Dos observaciones casi simultáneas lanzaron lo que se ha minas. A partir de la noradrenalina se forma la adrenalina,
llamado la hipótesis catecolaminérgica de la depresión (Schild- de gran importancia en la regulación periférica de la activi-
kraut, 1965). La primera de ellas fue el descubrimiento de dad del organismo, por ser producida masivamente en las
que un alcaloide de la rauwolfia serpentina, la reserpina, an- terminaciones nerviosas simpáticas y en la médula de la
tiguamente ampliamente utilizado en el tratamiento de la glándula suprarrenal, pero cuya intervención en la neuro-
 Capítulo 11 Psicobiología de la depresión 307

FENILALANINA TIROSINA TIRAMINA

Tirosina
Hierro
hidroxilasa

DOPA
Dopa- Piridoxina
descarboxilasa (Vit. B6)

DOPAMINA
Dopamina çcido
beta- asc—rbico
hidroxilasa (Vit. C)

NORADRENALINA

MAO

DPA DOPG

COMT

HVA MHPG

Figura 11.7. Metabolismo de la dopamina y la noradrenalina en el cerebro.

transmisión cerebral es mínima, por lo que no será discutida primero a 3,4, dihidroxifenilacético y después, por acción
en este lugar. de COMT, a 3, metoxi-4, hidroxifenilacético, conocido
Tanto la dopamina como la noradrenalina son degrada- también como ácido homovanílico (HVA). Si además, en
das por la acción de las enzimas monoamino oxidasa (MAO) lugar de sangre u orina, se estudian estos catabolitos en el
y catecol-orto-metil-transferasa (COMT). El primero de líquido cefalorraquídeo y se administra una sustancia (pro-
ellos ejerce su acción sobre todo intracelularmente, por lo benecid) que inhibe su transporte hacia la sangre circulante,
que las monoaminas tienen que ser recaptadas y reintrodu- la determinación de los niveles relativos de monoaminas ce-
cidas en el citoplasma neuronal para permitir su efecto. El rebrales resulta mucho más (aunque no totalmente) exacta.
COMT ejerce su acción sobre todo extracelularmente, y Desgraciadamente, el procedimiento es demasiado molesto
aunque en los tejidos periféricos, sobre todo en el hígado y e invasivo como para tener valor práctico en la clínica diaria.
en el riñon, puede actuar directamente sobre las catecolami- En combinación con otra prueba funcional endocrina, el
nas, en el tejido cerebral parece requerir la acción previa de test de supresión de la dexametasona, que veremos más ade-
la MAO. Por esta razón, los catabolitos procedentes de la lante, la prueba del probenecid ha permitido una clasifi-
degradación de la noradrenalina y la adrenalina periféricas cación bioquímica de las depresiones en cuatro grandes
son diferentes de los de origen cerebral. El primer paso grupos, según el déficit de neurotransmisión implicado (no-
importante es la formación de 3,4, dihidroxifenilglicol radrenérgicas, serotoninérgicas, dopaminérgicas y no bioló-
(DOPG), que el COMT transforma a continuación en gicas) (véase la Figura 11.8). Es preciso, sin embargo, tener
3,metoxi-4,hidroxifenilglicol (MHPG). Se calcula que en cuenta que la disminución de síntesis o el exceso de de-
aproximadamente el 70% del MHPG presente en la orina gradación son sólo dos de las diversas posibilidades (véase la
tiene su origen en las catecolaminas cerebrales, mientras que Tabla 11.1), y que un déficit funcional de la actividad neu-
el resto procede de las de origen periférico, donde la vía ca- rotransmisora es posible sin que haya disminución de la
tabólica termina preferentemente en normetanefrina y áci- cantidad de neurotransmisor, que puede estar incluso au-
do vanililmandélico. Esta es una circunstancia afortunada, mentado en valores absolutos. Así ocurre en el caso de la
porque no sería posible hacer inferencias sobre la actividad hiposensibilidad o bloqueo del receptor postsináptico, que
noradrenérgica cerebral si las vías catabólicas fueran idénti- responde de manera defectuosa aunque exista suficiente
cas. La dopamina, casi toda de origen cerebral, se degrada neurotransmisor en el espacio sináptico.
 308 Manual de psicopatología, vol. II

DEPRESIîN CLêNICA

PRUEBA
DE LA DEXAMETASONA

NEGATIVA POSITIVA

PSICOTERAPIA PRUEBA DE PROBENECID

BAJO 5-HIAA BAJO HVA MHPG

CLORIMIPRAMINA L-DOPA BAJO ELEVADO

O NORMAL

NO RESPUESTA DESIMIPRAMINA AMITRIPTILINA

A„ADIR TRIPTîFANO NO RESPUESTA

A„ADIR L-DOPA

Figura 11.8. Esquema de decisiones terapéuticas basadas en pruebas funcionales endocrinas en la depresión (según González de Rivera, 1979)
5-HIAA = ácido 5, hidroxi-indol-acético; HVA = ácido homovanílico; MHPG = metoxi-hidroxi-fenil-glicol.

Tabla 11.1 Defectos de neurotransmisión en la depresión un efecto inhibitorio sobre la conducta. Déficit de serotoni-
na han sido asociados con la regulación de numerosos siste-
• Disminución de síntesis.
• Disminución de la liberación sináptica. mas neurobiológicos, incluyendo el sueño, el apetito, la
• Hipersensibilidad del autorreceptor presináptico. actividad sexual, los ritmos circadianos y la función neu-
• Hiposensibilidad del receptor postsináptico. roendocrina, por citar sólo unos pocos. Su papel en la de-
• Excesiva recaptación presináptica. presión se relaciona con la actividad catecolaminérgica a
• Actividad enzimática aumentada.
través de la «hipótesis permisiva de la depresión», según la
cual un déficit funcional de la neurotransmisión serotoni-
2. Indolaminas nérgica predispone a la aparición de un trastorno afectivo,
presentándose un estado depresivo si la neurotransmisión
La serotonina, o 5-hidroxitriptamina, es la principal indola- catecolaminérgica está también deficitaria, mientras que si
mina, y la única de interés en el estudio de la función cere- está por el contrario aumentada, la manifestación clínica es
bral. Como las catecolaminas, procede del metabolismo de de tipo hipertímico o maníaco (Coppen, 1972; Prange,
un aminoácido esencial que debe ser forzosamente ingerido 1974; Van Praag, 1971). El fenómeno conmutador (switch
por la dieta, el triptófano. La enzima triptófano-hidroxilasa process), consistente en el desarrollo de crisis maniacas en
convierte el triptófano en 5-hidroxitriptófano, y éste, por algunos enfermos depresivos tratados con fármacos que ele-
descarboxilación, se convierte en serotonina (véase la Figu- van la actividad noradrenérgica sin afectar la serotoninérgi-
ra 11.9). En situaciones normales, ambas enzimas son abun- ca (Bunney, 1977), es coherente con la teoría permisiva y
dantes en el tejido cerebral, por lo que el principal factor constituye un buen apoyo de la misma. Estudios bioquími-
limitante de la síntesis de serotonina es precisamente la in- cos recientes tienden a confirmar esta antigua hipótesis, po-
gesta y la disponibilidad biológica de triptófano. El deriva- niendo en evidencia que si bien el déficit de serotonina es
do catabólico principal es el ácido 5-hidroxi-indol-acético común en los enfermos depresivos, su acción es predispo-
(5-HIAA), cuya determinación en líquido cefalorraquídeo nente o de aumento de vulnerabilidad, siendo necesaria la
permite inferencias bastante exactas sobre la actividad sero- alteración de otros neurotransmisores para que se presente
toninérgica cerebral. Las funciones de la serotonina en la clínicamente (Delgado, 1994). Recordemos por otra parte
regulación de la homeostasis son múltiples e importantes, que, como decíamos al tratar de la neurotransmisión cateco-
modulando en general la estimulación excesiva y ejerciendo laminérgica, no es necesario una disminución cuantitativa
 Capítulo 11 Psicobiología de la depresión 309

SINAPSIS SEROTONINƒRGICA anticolinérgico de la amitriptilina puede tener valor tera-

péutico asociado para algunos pacientes con excesivo tono
Tript—fano colinérgico (González de Rivera 1979), mientras que algu-
1 nos pacientes con depresiones postpsicóticas se automedi-
5-OH-Tript—fano can con anticolinérgicos por experimentar con ellos un leve
Serotonina
efecto euforizante, aun a pequeñas dosis (De las Cuevas,
5HIAA
(5HT) MAO Henry, González de Rivera y cols., 1991). La fisostigmina,
2 5HT
6 un inhibidor del catabolismo de la acetilcolina y estimulan-
5HT te colinérgico en consecuencia, produce una rápida remi-
3 5HT
sión de síntomas en los enfermos maníacos, que vuelven a
5
ser evidentes tan pronto como pasa su efecto. Por otra par-
5HT
te, el uso de precursores de la acetilcolina, como la lecitina,
4 la colina y el deanol, para prevenir o combatir trastornos de
la memoria se asocia con aumento de las tendencias depre-
Receptor sivas, que puede contrarrestarse con aumento concomitante
de la ingesta de fenilalanina o tirosina. La inconsistencia
tanto en la frecuencia como en la intensidad del efecto coli-
nérgico da evidencia de la complejidad de las interacciones
entre neurotransmisores, que por otra parte pueden estar
determinadas genéticamente en algunas subpoblaciones es-
1. S’ntesis enzim‡tica
2. Almacenamiento pecíficas de enfermos depresivos (Nadi, Nurnberger y Ger-
3. Liberaci—n shon, 1984).
4. Uni—n al receptor
5. Recaptaci—n
6. Degradaci—n oxidativa
C. NEUROPÉPTIDOS
Figura 11.9. Modelo de neurotransmisión serotoninérgica.
Los neuropéptidos son sustancias de naturaleza peptídica
producidas en el sistema nervioso y cuya concentración es
de la serotonina para que exista un déficit de su actividad. particularmente elevada en el sistema límbico y en el hipo-
Así, Nemeroff, Knight, Franks y cols. (1994) han encontra- tálamo. Los neuropéptidos se sintetizan a partir de grandes
do inhibición de la capacidad de fijación de la serotonina a moléculas peptídicas precursoras, que por proteolisis se
sus receptores en sujetos depresivos sensibles a los cambios fragmentan en unidades de distintos tamaños, que son los
estacionales, lo cual explica su predisposición a la depresión neuropéptidos activos. Hasta la fecha, la mayoría de los
en invierno, sin necesidad de una disminución real de la neuropéptidos descubiertos pueden agruparse en tres fami-
producción de serotonina o de un aumento de su destruc- lias principales: hormonas hipotalámicas, hormonas hipofi-
ción. Sin embargo, algunos tipos de depresión asociados sarias y opiáceos endógenos. La división en familias es más
con tendencias suicidas parecen estar relacionadas con dis- en base a criterios funcionales que bioquímicos, porque al-
minución real de la producción de serotonina en los tejidos gunos neuropéptidos hipofisarios —como el ACTH— y
cerebrales (Van Praag, 1984), mientras que en muchas otras algunos opiáceos endógenos —como las endorfinas— pro-
depresiones la disminución es sólo funcional en el espacio ceden de un precursor común, la proopiomelanocortina
sináptico, por recaptación excesiva. (POMC). Aunque se han identificado vías peptidérgicas en
el cerebro, y hay receptores específicos para neuropéptidos,
la actividad más relevante de estas sustancias es la neuromo-
3. Acetilcolina dulación, definida como «la facilitación o inhibición de la
acción sináptica de los neurotransmisores». Algunos neuro-
Teniendo en cuenta que la acetilcolina es un importante péptidos pueden ser segregados a la circulación general,
neurotransmisor en el sistema límbico, Janowsky (1972) ejerciendo a distancia su acción de tipo hormonal, mientras
propuso la llamada hipótesis colinérgica, mediante la cual que en el cerebro actúan como moduladores de las catecola-
se ha podido poner de relieve la importancia del equilibrio minas, y por lo tanto como reguladores del estado afectivo
colinérgico/noradrenérgico en la depresión y, sobre todo, (Matussek, 1988).
en la manía. En los estados depresivos parece existir un pre-
dominio relativo de la actividad colinérgica frente a la nora- 1. Péptidos hipotalámicos. La eminencia media hipotalá-
drenérgica, mientras que en los estados maníacos la relación mica es sumamente rica en células mixtas neuroendocrinas,
es inversa. Más que representar una hipótesis alternativa, el caracterizadas por responder a la inervación clásica por neu-
estudio de la psicofisiología colinérgica ha permitido com- rotransmisión con secreción de neuropéptidos de acción
pletar algunos puntos oscuros en el complejo panorama de hormonal, que son vertidos a la circulación sanguínea. Ade-
la bioquímica de la depresión. Así, por ejemplo, el efecto más de en el hipotálamo, estas células mixtas, que Wurtam
 310 Manual de psicopatología, vol. II

propuso denominar «transductores neuroendocrinos», se descubrimiento del doble papel central que juegan las mo-
hallan en la pineal, la neurohipófisis, la médula suprarrenal noaminas cerebrales en la regulación de la secreción endo-
y el riñon (véase la Tabla 11.2). Aunque estas hormonas hi- crina y del comportamiento. El establecimiento de correla-
potalámicas ejercen una acción sistémica general, una red ciones entre alteraciones psicológicas y parámetros
venosa especial, el sistema porta hipofisario, asegura que la endocrinos permite inferir el estado funcional del sistema
prioridad de su efecto se ejerza en la adenohipófisis, donde nervioso central, responsable de ambos tipos de manifesta-
regulan la producción de las hormonas hipofisarias, que a su ciones. Sin embargo, es preciso tener en cuenta que las alte-
vez controlan la actividad de los órganos endocrinos perifé- raciones del equilibrio endocrino, como muchos otros tras-
ricos. tornos médicos, pueden desencadenar estados depresivos,
2. Endorfinas. El poderoso efecto de los opiáceos como no pudiendo entonces hablar propiamente de enfermedades
la heroína y la morfina sobre el estado de ánimo y la con- psiquiátricas primarias, sino de síntomas psicológicos se-
ducta hicieron durante algún tiempo pensar que podrían cundarios a enfermedad somática. Revisaremos a continua-
tener valor terapéutico en la depresión. Recientemente, el ción algunos de los sistemas endocrinos más frecuentes im-
descubrimiento de que ciertas neuronas producen sustan- plicados en los trastornos depresivos.
cias afines a los opiáceos, y que hay receptores específicos
para ellas en el cerebro, reavivó el interés por su posible pa-
pel en las enfermedades psiquiátricas, y concretamente en la A. EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISO-ADRENAL
depresión (Usden, Bunney y Kline, 1979; Kosterlitz, 1976;
Martin y Barchas, 1986). Hasta la fecha se han descrito tres La cadena de control endocrino de este sistema empieza con
familias de opioides endógenos, cada una de ellas con varios la hormona hipotalámica liberadora de la corticotropina
miembros: las encefalinas, las beta-endorfinas y las neoen- (CRH, corticotropin releasing hormone), que estimula la pro-
dorfinas. La hipótesis inicial más sencilla atribuía una dis- ducción de hormona corticotropa hipofisaria (ACTH, adre-
minución de la actividad endorfínica en la depresión y un no corticotropic hormone), la cual a su vez actúa sobre la cor-
aumento en la manía. Sin embargo, aunque algunos enfer- teza de la glándula suprarrenal estimulando la secreción de
mos maníacos responden al bloqueo de la acción endorfíni- hormonas glucocorticoides o corticoesteroides, la principal
ca con naloxona, el efecto es inconsistente y parece limitado de las cuales es el cortisol.
a una población muy selectiva. La administración de beta- Los factores psicológicos pueden aumentar o disminuir
endorfina en la depresión, en cambio, produce resultados el nivel de actividad del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal,
espectaculares en depresiones endógenas con energía e in- con una marcada y rápida elevación de CRH en situaciones
quietud psicomotriz, aunque desgraciadamente de corta du- de estrés agudo (Fava, 1994), lo que explica la marcada ele-
ración. Estos efectos se prolongan si la administración se vación de la secreción de corticoides durante el estrés.
realiza por inyección intratecal mediante punción lumbar, La neurotransmisión noradrenérgica ejerce un efecto in-
llegando en algunos casos a desarrollarse estados de euforia hibidor de la producción de CRH. En la depresión, al estar
próximos a la manía. reducida la actividad catecolaminérgica, aumenta la activi-
dad de CRH y consecuentemente la secreción de ACTH y
cortisol. Sin embargo, la respuesta del ACTH a la adminis-
IV. ENDOCRINOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN tración de CRH en los depresivos es perezosa y lenta, posi-
blemente porque ya está respondiendo al máximo nivel. En
Ya hemos comentado la importante influencia que ejerce el esto se diferencia la depresión de la enfermedad de Cushing,
sistema nervioso central a través del hipotálamo en la regu- trastorno endocrino con hipersecreción de cortisol y fre-
lación de las secreciones endocrinas. El interés por la psico- cuente asociación de síntomas depresivos, en la cual la res-
neuroendocrinología de la depresión tiene su origen en el puesta del ACTH a la inyección de CRH está aumentada.

Tabla 11.2 Traductores neuroendocrinos (modificado de González de Rivera, 1981)

LOCALIZACIÓN INERVACIÓN SECRECIÓN

Parénquima de la glándula pineal Noradrenérgica/Serotoninérgica Melatonina

Núcleos supraóptico y paraventricular Noradrenérgica/Colinérgica Vasopresina

Oxitocina

Nucleus arcutus Noradrenérgica/Dopaminérgicas Hormonas hipotalámicas

Eminencia media Serotoninérgica hipofisiotropas

Células cromafines de la médula suprarrenal Colinérgica Adrenalina

Noradrenalina

Células yuxtaglomerulares del riñón Noradrenérgica Renina

 Capítulo 11 Psicobiología de la depresión 311

Entre otras anormalidades de este sistema en la depre- puede llegar a semejar estados psicóticos de tipo maníaco.
sión cabe destacar: Por otra parte, la administración de hormonas tiroideas
coadyuva al tratamiento de algunas formas de depresión,
1. La excesiva secreción de cortisol, mantenida durante potenciando la acción de los fármacos antidepresivos (Go-
las 24 horas del día, con pérdida de las características fluc- odwin y Jamison, 1990). De hecho, es frecuente encontrar
tuaciones circadianas. en la depresión anomalías sutiles de las hormonas tiroideas,
2. La secreción anormalmente elevada durante el sue- con niveles en el límite inferior de los valores normales, con
ño, con desaparición de la inhibición de secreción caracte- alteración de las proporciones habituales entre triyodotiro-
rística de las primeras horas de sueño, y numerosos picos nina (T3) y tiroxina (T4).
nocturnos de hipersecreción sin relación con la fase REM La secreción de hormonas tiroideas —triyodo-tironina
del sueño. (T3) y tiroxina (T4)— se regula por la hormona hipofisaria
3. Respuesta inadecuada al test de supresión de la dexa- estimulante del tiroides (TSH) o tirotropina, que a su vez es
metasona. Este test fue desarrollado para facilitar el diagnós- controlada por la hormona hipotalámica liberadora de la ti-
tico de la enfermedad de Cushing, finalidad para la cual re- rotropina, o TRH. Las pruebas funcionales en la depresión
sulta suficiente la medida de cortisol por la mañana, tras una muestran una respuesta plana del TSH a la inyección de
dosis nocturna de dexametasona. El fundamento de la prue- TRH, efecto que es todavía más llamativo y consistente en
ba es el siguiente: la dexametasona, un corticoide sintético los enfermos maníacos. Las alteraciones en el eje hipotála-
de alta potencia, inhibe la secreción de cortisol por un meca- mo-hipofisotiroideo parecen estar relacionados con déficit
nismo de feedback negativo. En sujetos normales, la adminis- de la actividad serotoninérgica cerebral (Kierkegaard, 1998).
tración nocturna de 2 mg de dexametasona es capaz de su-
primir la secreción interna de cortisol durante 24-28 horas;
en algunos sujetos depresivos se produce un escape tempra- C. HORMONA DEL CRECIMIENTO
no de la supresión, con retorno de la secreción de cortisol
antes de las 24 horas. La anormalidad del test de supresión La secreción de hormona del crecimiento (GH) en 24 horas
de dexametasona en la depresión indica una disfunción bio- en el sujeto normal muestra un pico nocturno después del
lógica, con desinhibición del eje hipotálamo-hipófiso-adre- adormecimiento y antes de la aparición de la primera fase
nal. Sin embargo, son tantas las circunstancias que interfie- del sueño REM. El pico de GH está generalmente asociado
ren con este eje que la prueba arroja muchos falsos positivos al sueño delta. En los pacientes deprimidos se ha detectado
y algunos falsos negativos, por lo que su rendimiento diag- una hipersecreción diurna de la GH (Mendlewicz, 1990).
nóstico no es mucho mejor que un buen examen clínico. En Por otra parte, es interesante que niños que muestran un
base a esta prueba, la desinhibición del eje hipotálamo-hipó- estado depresivo secundario a deprivación afectiva tienen
fiso-adrenal puede clasificarse en cinco grados de intensidad: un aplanamiento de la curva de secreción de esta hormona,
con disminución neta de su producción total. La corrección
Grado 1: Elevación diurna de cortisol, con marginal ele- del estado depresivo por medidas psicosociales restaura la
vación de la secreción nocturna. Supresión de dexametasona secreción de GH a niveles normales (Sachar, 1975).
normal.
Grado 2: Elevación diurna y nocturna de la secreción de
cortisol. Prueba normal hasta las 24 horas después de la ad- V. RESUMEN DE ASPECTOS FUNDAMENTALES
ministración de la dexametasona.
Grado 3: Cortisol elevado. Escape de la supresión entre las La depresión es el resultado final de la interacción de múlti-
16 y las 24 horas tras la administración de la dexametasona. ples factores constitucionales, evolutivos, ambientales e in-
Grado 4: Escape de la supresión entre las 8 y las 16 horas terpersonales, que modifican las pautas de neurotransmisión
tras la dexametasona. entre los hemisferios cerebrales y el sistema límbico, y alte-
Grado 5: Escape de supresión en las ocho primeras horas ran de manera reversible los circuitos cerebrales de recom-
del test. pensa y castigo. El principal sustrato neuroquímico de esta
alteración es una desregulación de las monoaminas neuro-
4. Atenuación o desaparición del efecto de la edad en la transmisoras noradrenalina y serotonina, y, posiblemente,
secreción de cortisol, que disminuye en sujetos normales a también de la acetilcolina y de las endorfinas. La disfunción
partir de los 35 años, y no en los depresivos (Maes, Calabre- central de la neurotransmisión, además de su repercusión en
se, Lee y Meltzer, 1994). la conducta, origina alteraciones neurovegetativas y endo-
crinas, sobre todo en la secreción de cortisol, hormona tiroi-
dea y hormona de crecimiento. El estado depresivo influye
B. EJE TIROIDEO a su vez en las relaciones interpersonales, el entorno y las
pautas de gratificación, creando situaciones depresógenas
Desde hace tiempo se ha observado que los enfermos con con experiencias de pérdida, desvalimiento, indefensión y
hipotiroidismo son propensos a estados depresivos, mien- estrés, que influyen de nuevo negativamente en la actividad
tras que los hipertiroideos muestran hiperactividad que de los neurotransmisores, cerrando así un círculo vicioso de
 312 Manual de psicopatología, vol. II

retroalimentación positiva, que tiende a mantener indefini- combinaciones, tales como sinapsis axo-axónicas o dendro-
damente el proceso. dendríticas.
Sistema límbico: Parte medial del diencéfalo que constituye el
sustrato de las pautas innatas de comportamiento relacionadas
con la afectividad. También conocido como cerebro interno
VI. TÉRMINOS CLAVE
o cerebro visceral. Íntimamente ligado con el hipotálamo.
Comprende el lóbulo cingular, la formación hipocámpica, la
Catecolaminas: Sustancias derivadas de la fenilalanina, un ami- amígdala, los cuerpos mamilares y los núcleos talámicos an-
noácido esencial que debe necesariamente ser ingerido por la terior y dorsomediano, con todas sus conexiones intermedias
dieta, y que intervienen en la neurotransmisión cerebral. Las como el fornix y el tracto mamilotalámico.
más importantes son la noradrenalina y la dopamina. La hipó-
tesis catecolaminérgica postula el déficit de catecolaminas en
la depresión.
Círculo vicioso de la depresión: Factores encadenados a través de VII. LECTURAS RECOMENDADAS
un mecanismo de retroalimentación (feedback) positivo que,
una vez establecido, tienden a automantenerse. Algunos de los Alonso Fernández, F. (1988). La depresión y su diagnóstico. Nue-
factores son biológicos, como la deplección de neurotransmiso- vo modelo clínico. Barcelona: Labor.
res, otros psicológicos, como el desinterés, el desvalimiento o la Goodwin, F. K., y Jamison, K. R. Manic-depressive illness. Nueva
indefensión, y otros psicosociales, como pérdidas que originan York: Oxford University Press.
duelo o estrés. Constituye la base de la hipótesis circular de la Licinio, J., y Wong, M. L. (2008). Biology of depresion: From novel
depresión. insights to therapeutic strategies. Hoboken, N. J.: John Wiley
Depresión: Trastorno afectivo caracterizado por tristeza, tenden- and Sons.
cia al llanto, pérdida de energía, desilusión, desánimo, senti- Van Praag, H. M.; de Kloet, R., y Van Os, J. (2004). Stress, the
mientos de desvalorización, alteraciones del sueño, del apetito brain and depresion. Cambridge University Press.
y del deseo sexual.
Dexametasona (test de supresión): La dexametaxona es un
corticosteroide sintético de alta potencia, cuya administración
normalmente inhibe la secreción de ACTH por un mecanismo VIII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
feedback negativo, y, en consecuencia, de cortisol. Este efecto
supresor desaparece en ciertos enfermos depresivos con hiper- Akiskal, H. S., y McKinney, W. T. (1973). Depressive disorders:
actividad del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal, por lo que se ha Toward a unified hypothesis. Science, 182, 20-29.
utilizado como prueba diagnóstica. Bunney, W. E.; Wehr, T. R.; Gillin, J. C.; Post, R. M.; Goodwin,
Neuromodulador: Similar al neurotransmisor, pero no actúa F. K., y van Kammen, D. P. (1977). The switch process in
directamente sobre receptores transmitiendo información manic depressive psychosis. Annals of Infernal Medicine, 87,
interneuronal, sino sensibilizando éstos o modulando (inhi- 319-335.
biendo o potenciando) los efectos de los neurotransmisores. Cerony, G. B.; Neri, C., y Pezzoli, A. (1984). Chronicity in major
Modifica de manera inespecífica la excitabilidad de las mem- depression. Journal of Affective Disorders, 7, 123-132.
branas neuronales, potenciando o inhibiendo la acción de los Chouinard, G.; Young, S. N., y Annable, L. (1983). Antimanic
neurotransmisores. effect of clonazepam. Biological Psychiatry, 18, 451-466.
Neuropéptido: Sustancias de naturaleza peptídica producidas en Coppen, A.; Prange, A. J.; Whybrow, P. C., y Noguera, R. (1972).
el sistema nervioso y cuya concentración es particularmente Abnormalities of indoleamines in affective disorders. Archives
elevada en el sistema límbico y en el hipotálamo. Su acción of General Psychiatry, 26, 274-478.
fundamental es la neuromodulación. De las Cuevas, C.; Henry, M.; González de Rivera, J. L.; García-
Neurotransmisor: Sustancia producida por las neuronas y libe- Estrada, A., y Hernández-Estévez, M. J. (1991). Administra-
rada en la sinapsis por la neurona presináptica, cuya unión ción de fármacos anticolinérgicos en pacientes en tratamiento
al receptor de la neurona postsináptica modifica el estado de antipsicótico. Anales de Psiquiatría, 7, 251-254.
polarización de su membrana y produce así su activación. Delgado, J. M.; Roberts, W. W., y Miller, N. E. (1954). Learning
Psiconeuroendocrinología: Estudio de las correlaciones y reper- motivated by electrical stimulation of the brain. American
cusiones mutuas entre procesos psicosociales, neuronales y Journal of Physiology, 179, 587.
endocrinos. Procede de la neuroendocrinología, originada por Delgado, P. L.; Price, L. H.; Miller, H. L., y cols. (1994). Seroto-
el descubrimiento del papel endocrino del hipotálamo, y la psi- nin and the neurobiology of depression. Effects of trytophan
coendocrinología, nacida al estudiar el efecto de las emociones depletion in drug-free depressed patients. Archives of General
en las secreciones de las glándulas internas. Psychiatry, 51, 865-874.
Serotonina: Es la 5-hidroxi-triptamina (5HT), una indolamina DeMontigny, C.; Grunberg, P.; Mayer, A., y Deschennes, J.
metabolizada a partir del triptófano, un aminoácido esencial. (1981). Lithium induces a rapid relief of depression in tricyclic
Desempeña un papel importante en la neurotransmisión antidepressant drug non-responders. British Journal Psychiatry,
cerebral. La hipótesis permisiva postula una deficiencia de 138, 252-256.
serotonina en los trastornos afectivos, que pueden ser de tipo Di Constanzo, E., y Schiafino, F. (1991). Lithium alone or in
depresivo si las catecolaminas también están disimuladas, o de combination with carbamazepine for the treatment of rapid-
tipo maníaco si están aumentadas. cycling bipolar affective disorders. Acta Psychiatrica Scandina-
Sinapsis: Espacio microscópico de intercomunicación neuronal va, 83, 456-459.
entre la terminación axónica de la neurona presináptica y la Fava, G. A. (1994). Affective disorders and endocrine disease.
dendrita de la neurona postsináptica. Existen también otras Psychosomatics, 35, 341-353.
 Capítulo 11 Psicobiología de la depresión 313

Gazzaniga, M. S., y LeDoux, J. E. (1978). The integrated mind. patients before and after clinical response. Psychoendocrinolo-
Nueva York: Plenum Press. gy, 15, 113-123.
Georgotas, A., y Cancro, R. (1988). Depression and mania. Nueva Martin, J., y Barchas (1986). Neuropeptides: Implications for neu-
York: Elsevier. rologic and psychiatric diseases. Nueva York, Raven Press.
Golden, R. N., y Janowsky, D. S. (1993). Teorías biológicas de la Matussek, N. (1988). Catecholamines and mood: Neuroendocrine
depresión. En B. B. Wolman y G. Stricker (Eds.), Trastornos aspects. Current Topics in Neuroendocrinology, 8, 141-142.
depresivos. Hechos, teorías y métodos de tratamiento. Barcelona: Mendlewicz, J. (1990). Cronobiología y síndromes depresivos. En J.
Ancora. Mendlewicz (Ed.), Psiquiatría biológica. Barcelona: Masson.
González de Rivera, J. L. (1979). Diagnóstico psiconeuroendocri- Myslobosky, M. S., y Horesh, N. (1978). Bilateral electrodermal
no. En A. L. Charro Salgado (Ed.), Exploraciones funcionales activity in depressive patients. Biological Psychiatry, 6, 111-
endocrinometabólicas. Barcelona: Toray. 120.
González de Rivera, J. L. (1980). Psicosomática. En Manual de Nadi, N.; Nurnberger, J., y Gershon, E. (1984). Muscarinic
psiquiatría (cap. 32, pp. 767-856). Madrid: Karpos. cholinergic receptors on skin fibroblasts in familial affective
González de Rivera, J. L. (1980). Catecolaminas. Revisión crítica disorders. New England Journal of Medicine, 311, 225-229.
de su metabolismo y funciones generales, con estudio de su acción Nemeroff, C. B.; Knight, D. L.; Franks, B. S., y cols. (1994).
en la secreción neuroendocrina y en el comportamiento. Madrid: Further studies on platelet scrotonin transporter binding in
Servicio Científico Roche. depression. American Journal of Psychiatry, 151, 1623-1625.
González de Rivera, J. L. (1980). Identity and psychiatric training. Olds, J., y Milner, P. (1954). Positive reinforcement produced by
Journal of Psychiatry and Neuroscience, 5, 24-27. electrical stimulation of septal area and other regions of rat
González de Rivera, J. L. (1981). Psiconeuroendocrinología. Madrid: brain. Journal of Comparative and Physiological Psychology, 47,
Inteva. 419-427.
González de Rivera, J. L. (1984). El fenómeno «círculo vicioso» en Pérez-Arnáu, F.; Rosel, P.; Menchón, J. M.; Navarro, M. A.;
la depresión. Psiquis, 5, 104-107. Contreras, F.; Serrallonga, J.; Urretavizcaya, M., y Vallejo, J.
González de Rivera, J. L. (1990). El tratamiento multidimensional (1994). Depresión melancólica y receptores plaquetarios de
en psiquiatría. En A. Vela (Ed.), Trastornos psiquiátricos resis- imipramina. Psiquiatría Biológica, 1, 57-64.
tentes al tratamiento (pp. 13-32). Barcelona: Organon. Prage, A. J.; Wilson, I. C.; Lynn, C. W.; Alltop, L. B., y Stikelea-
González de Rivera, J. L. (1990). La psicoterapia multidimensio- ther, R. A. (1974). L-Tryptophan in mania: Contributions to a
nal. Psiquis, 11, 207-210.
permisive hypothesis of affective disorders. Archives of General
González de Rivera, J. L. (1991). Nuevas orientaciones en medicina
Psychiatry, 30, 56-62.
psicosomática. Monografías de Psiquiatría. Madrid: Jarpyo.
Prusoff, B. A.; Weissman, M. M.; Klerman, G. L., y Rousanville,
González de Rivera, J. L. (1992). El tratamiento de los trastornos
B. J. (1980). Research diagnostic criteria subtypes of depres-
afectivos. Psiquis, 13 (Supl. 1), 49-60.
sion: Their role as predictors of differential response to psy-
González de Rivera, J. L.; Torralva, A., y De la Morena, L. (1979).
chotherapy and drug treatment. Archives of General Psychiatry,
Psicofisiología de la neurotransmisión colinérgica. Informacio-
37, 796-801.
nes Psiquiátricas, 77, 3-9.
Goodwin, F. K., y Jamison, K. R. (1990). Manic-depressive illness. Riederer, P.; Kopp, N., y Pearson, J. (1990). An introduction to
Nueva York: Oxford University Press. neurotransmission in health and disease. Oxford: University
Isaacson, R. L. (1982). The limhic system. Nueva York: Plenum Press.
Press. Rudorfer, M. V.; Skwerer, R. G., y Rosenthal, N. E. (1992). Bio-
Kametani, H.; Nomura, S., y Shimizu, J. (1983). The reversal effect genic amines in seasonal affective disorder: Effects of light
of antidepressants on the escape deficit induced by inescapable therapy. Psychiatry Research, 46, 19-28.
shock in rats. Psychopharmacology, 80, 206-208. Sachar, E. J. (1975). Hormones, Behaviour and psychopathology.
Kandel, E. R.; Schwartz, J. H., y Jessell, T. M. (2000). Principles of Nueva York: Raven Press.
neural science. Nueva York: McGraw-Hill. Sandín, B. (1986). Aportaciones recientes en psicopatología. Madrid:
Kierkegaard, C., y Faber, J. (1998). The role of thyroid hormones Novamedic.
in depression. European Journal of Endocrinology, 138, 1-9. Schildkraut, J. J. (1965). The catecholamine hypothesis affective
Kosterlitz, H. W. (1976). Opiates and endogenous opioid peptides. disorders: A review of supporting evidence. American Journal
Amsterdam: Elsevier. of Psychiatric, 122, 509-522.
Lader, M. H.; Gelder, M. G., y Markes, I. M. (1969). Physiological Seligman, M. E. (1975). Helplesness: On depression, development
measures in agitated and retarded depressed patients. Journal and death. San Francisco: Freeman.
of Psychiatry Research, 7, 89-100. Snyder, S. H. (1988). The new biology of mood. Nueva York: Roerig-
MacLean, P. D. (1973). A triune concept of the brain and behaviour. Pfizer.
Toronto: University of Toronto Press. Springer, S. P., y Detsch, G. (1989). Left brain, right brain. Nueva
Maes, M.; Calabrese, J.; Lee, M., y Meltzer, H. Y. (1994). Effects York: Freeman.
of age on spontaneous cortisolaemia of normal volunteers and Usden, E.; Bunney, W. E., y Kline, N. S. (1979). Endorphines in
depressed patients. Psychoneuroendocrinology, 19, 79-84. mental health research. Londres, MacMillan.
Maes, M.; Meltzer, H.; Jacobs, J.; Suy, E.; Calabrese, J.; Minner, Van Praag, H. M. (1984). Depression, suicide and serotonin meta-
B., y Raus, J. (1993). Autoimnunity in depression: Increased bolism in the brain. En R. M. Post (Ed.), Neurobiology of mood
antiphospholipid autoantibodies. Acta Psychiatrica Scandinava, disorders. Baltimore: Williams and Wilkins.
87, 160-166. Van Praag, H. M., y Korf, J. (1971). Endogenous depression with
Maguire, K. P.; Tuckweil, V. M.; Schwitzer, I.; Tiller, J. W. G., y and without disturbances in 5-HT metabolism: A biochemical
Davies, G. M. (1990). Dexamethasone kinetics in depressed clasification? Psychopharmacologia, 19, 148-152.
 314 Manual de psicopatología, vol. II

Ward, N. G.; Doerr, H. O., y Storrie, M. C. (1983). Skin con- for neurochemical study of depression. En M. Y. Spiegelstein
ductance: A potential sensitive test for depression. Psychiatry y A. Levy (Eds.), Behavioral models and the analysis of drug
Research, 10, 295-302. action. Amsterdam: Elsevier.
Warner, H., y Fitzpatrick, C. (1981). Anticonceptivos orales y Zis, A. P., y Goodwin, F. K. (1982). The amine hypothesis. En
depresión. En J. L. González de Rivera (Ed.), Psiconeuroendo- E. S. Paykel (Ed.), Handbook of affective disorders. California:
crinología. Madrid: Inteva. Churchill Livingstone.
Weiss, J. M.; Bailey, W. H.; Goodman, P. A.; Hoffmann, L. J.;
Ambrose, M. J.; Salman, S., y Charry, J. M. (1982). A model