2020 TFG Medicina Ben Diagnostico

FACULTADE DE MEDICINA E
ODONTOLOXÍA
TRABALLO FIN DE GRAO DE MEDICINA
Diagnóstico genético en los

trastornos del espectro autista (TEA):
Análisis de exoma
AUTORA: Ben Rivas, Alba

TITOR: Carracedo Álvarez, Ángel María
COTITORA 1: Rodríguez Fontenla, María Cristina
COTITORA 2: Alonso González, Aitana
Departamento: Medicina Xenómica, Pediatría.
Curso académico: 2019-2020
Convocatoria: Xullo
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ALBA BEN RIVAS ÍNDICE
ÍNDICE
Resumen................................................................................................................................................. 3
1. INTRODUCCIÓN ......................................................................................................................... 6
1.1. Trastornos del espectro autista (TEA) .................................................................................... 6
1.1.1. Definición ....................................................................................................................... 6
1.1.2. Evolución ....................................................................................................................... 6
1.1.3. Criterios diagnósticos de los TEA (en el DSM-5) .......................................................... 7
1.1.4. Niveles de gravedad de los TEA ..................................................................................... 8
1.1.5. Epidemiología ................................................................................................................ 9
1.1.6. Signos precoces de TEA ............................................................................................... 10
1.1.7. Marcadores neurobiológicos tempranos ....................................................................... 11
1.1.8. Detección precoz y diagnóstico. ................................................................................... 11
1.1.9. Tratamiento .................................................................................................................. 15
1.2. Etiología de los TEA ............................................................................................................ 16
1.2.1. Factores ambientales..................................................................................................... 16
1.2.2. Genética de los TEA ..................................................................................................... 16
2. ANTECEDENTES ....................................................................................................................... 23
2.1. Historia clínica de los pacientes. Aspectos fenotípicos destacados. ...................................... 23
2.2. Test genéticos previos .......................................................................................................... 25
3. OBJETIVOS ................................................................................................................................ 26
4. MATERIAL Y MÉTODOS ......................................................................................................... 27
4.1. Filtrado inicial de variantes .................................................................................................. 27
4.1.1. Posición genómica con respecto al gen y cambios en la secuencia de aminoácidos: .... 27
4.1.2. Frecuencia poblacional ................................................................................................. 27
4.1.3. Criterios de calidad asociados a cada variante .............................................................. 28
4.1.4. Bases de datos específicas de enfermedad .................................................................... 28
4.2. Priorización de variantes ...................................................................................................... 29
4.2.1. Herencia. Comparación con el exoma del padre y la madre ......................................... 30
4.3. Clasificación de variantes ..................................................................................................... 31
5. RESULTADOS ............................................................................................................................ 33
6. DISCUSIÓN ................................................................................................................................ 38
7. CONCLUSIONES ....................................................................................................................... 41
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................................................. 43
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ALBA BEN RIVAS
Resumen
Antecedentes: Los trastornos del espectro autista, TEA (en inglés ASD, “Autism Spectrum
Disorders”) son trastornos del neurodesarrollo (TND) caracterizados por déficits en la
comunicación social, intereses restringidos y comportamientos repetitivos. Los TEA son TND
complejos, en los que el ambiente y la genética son claves en su patogénesis. El componente
genético de los TEA se estima en torno a un 80%. Aunque la variación común es la que juega
un papel más relevante, la variación rara (MAF<1%) confiere un mayor riesgo individual.
Objetivo: El objetivo principal de este trabajo es realizar un análisis de exoma completo en 3

tríos de TEA (padre y madre no afectos, hijo afecto) para su diagnóstico genético. En este caso,
los probandos afectos muestran un fenotipo grave, que parece indicar una causa genética
subyacente, pero cuyo diagnóstico genético no se pudo esclarecer en una primera fase, en la
que solo se buscaron mutaciones en genes de riesgo conocidos para TEA. Una vez priorizadas
las variantes genéticas, se realizará una caracterización bibliográfica de los genes descubiertos
en relación a la historia clínica de los individuos con TEA.
Métodos: Seguimos una serie de criterios de filtrado de variantes, atendiendo a la posición

genómica y los cambios en los aminoácidos, la frecuencia poblacional y criterios de calidad. Se
consultó una serie de bases de datos (DECIPHER, Varsome, Polyphen2, HPO, gnomAD) para
llevar a cabo la priorización de variantes. Finalmente, se clasificaron las variantes siguiendo los
criterios propuestos por el ACMG.
Resultados: No identificamos variantes patogénicas en los probandos afectos 1 y 2, aunque sí

que encontramos algunas de significado incierto, que podrían ser diagnósticas si existiese otra
variante no detectada hasta el momento. Sí que conseguimos un diagnóstico genético en el
probando afecto 3, al hallar una variante de novo que justifica su fenotipo.
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ALBA BEN RIVAS Resumo
Resumo
Antecedentes: Os trastornos do espectro autista, TEA (en inglés ASD, “Autism Spectrum
Disorders”) son trastornos do neurodesenvolvemento (TND) caracterizados por déficits na
comunicación social, intereses restrinxidos e comportamentos repetitivos. Os TEA son TND
complexos, nos que o ambiente e a xenética son claves na súa patoxénese. O componente
xenético dos TEA estímase en torno a un 80%. Aínda que a variación común é a que xoga un
papel máis relevante, a variación rara (MAF<1%) confire un maior risco individual.
Obxectivo: O obxectivo principal deste traballo é realizar unha análise de exoma completo en
3 tríos de TEA (pai e nai non afectos, fillo afecto) para o seu diagnóstico xenético. Neste caso,
os probandos afectos mostran un fenotipo grave, que parece indicar unha causa xenética
subxacente, pero cuxo diagnóstico xenético non se puido esclarecer nunha primeira fase, na que
só se buscaron mutacións en xenes de risco coñecidos para TEA. Unha vez priorizadas as
variantes xenéticas, realizarase unha caracterización bibliográfica dos xenes descubertos en
relación á historia clínica dos individuos con TEA.
Métodos: Seguimos unha serie de criterios de filtrado de variantes, atendendo á posición

xenómica e aos cambios nos aminoácidos, á frecuencia poblacional e a criterios de calidade.
Consultouse unha serie de bases de datos (DECIPHER, Varsome, Polyphen2, HPO, gnomAD)
para levar a cabo a priorización das variantes. Finalmente, clasificáronse as variantes seguindo
os criterios propostos polo ACMG.
Resultados: Non identificamos variantes patoxénicas nos probandos afectos 1 e 2, aínda que sí
que encontramos algunas de significado incerto, que poderían ser diagnósticas se existise outra
variante non detectada ata o momento. Si que conseguimos chegar a un diagnóstico xenético
no probando afecto 3, ao achar unha variante de novo que xustifica o seu fenotipo.
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ALBA BEN RIVAS Abstract
Abstract
Background: Autism Spectrum Disorders (ASD) are Neurodevelopmental Disorders

(NDDs) characterized by deficits in social communication, restricted interests, and repetitive
behaviors. ASDs are complex NDDs, in which environment and genetics are key to their
pathogenesis. The genetic component of ASDs is estimated about 80%. Although the common
variation plays the most relevant role, the rare variation (MAF <1%) confers a higher individual
risk.
Objective: The main objective is to analyse a complete exome in 3 trios of ASD (unaffected
father and mother, affected son) for genetic diagnosis. In this case, the affected probands show
a severe phenotype, that seems to indicate an underlying genetic cause, but whose genetic
diagnosis could not be clarified in the first phase, in which only mutations in known ASD risk
genes were sought. Once the genetic variants have been prioritized, we will make a
bibliographic characterization of the genes discovered in relation to the clinical history of
individuals with ASD.
Methods: We follow different variant filtering criteria, attending to genomic position and
aminoacid changes, population frequency, and quality criteria. Several databases (DECIPHER,
Varsome, Polyphen2, HPO, gnomAD) were consulted to carry out variant prioritization.
Finally, variants were classified according to the ACMG recommendations.
Results: We did not identify pathogenic variants in probands 1 and 2. However, we find some
variants of uncertain significance, which could be diagnostic if it existed another variant not
detected at this moment. We could diagnose proband 3, by finding a de novo variant that
justifies its phenotype.
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ALBA BEN RIVAS INTRODUCCIÓN
1. INTRODUCCIÓN
1.1. TRASTORNOS DEL ESPECTRO AUTISTA (TEA)
1.1.1. DEFINICIÓN
Los trastornos del espectro autista, TEA (en inglés ASD, Autism Spectrum Disorders)
son trastornos del neurodesarrollo (TND) caracterizados por déficits en la comunicación social,
intereses restringidos y comportamientos repetitivos (1).
La definición de los TEA se ha ido modificando y ajustando en las últimas décadas,

teniendo en cuenta los resultados de diversas investigaciones. Con la publicación en 2013 del
DSM-5, el “Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales” (del inglés
“Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders”, Fifth edition) (2), se constituye la
denominación genérica y única de TEA, eliminando las subcategorías del DSM-IV-TR, que
incluían al autismo, síndrome de Asperger y trastorno generalizado del desarrollo no
especificado, entre otros.
Este cambio ayuda a expresar el concepto dimensional de los TEA. Resulta difícil
establecer límites precisos entre los subgrupos. Se trata de trastornos complejos y altamente
heterogéneos, tanto en lo referente a la etiología como en la manifestación y evolución de los
síntomas en las diferentes etapas del desarrollo, en su expresión y presentación según el sexo,
edad o comorbilidades coexistentes (3).
En el DSM-5, los TEA se engloban en una nueva categoría denominada “trastornos del
neurodesarrollo” (TND). Esta categoría también incluye, además de a los TEA, los trastornos
del desarrollo intelectual, de la comunicación, del aprendizaje, trastornos motores y el trastorno
por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) (2).
1.1.2. EVOLUCIÓN
Los TEA presentan una evolución crónica, se inician en la infancia y están presentes toda
la vida, pasando por diferentes grados de afectación, adaptación funcional y desarrollo del área
del lenguaje e intelectual.
Estudios recientes de TEA han visto que existe una tendencia a la mejora de los síntomas
y mejor adaptación funcional con la edad, aun tratándose de un trastorno crónico. También
encontraron que el retraso en el inicio del lenguaje no implica una diferencia significativa en la
adaptación funcional evolutiva en la edad adulta (3).
6
1.1.3. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LOS TEA (EN EL DSM-5)
Con la clasificación nueva del DSM-5 (2), los criterios de inclusión para el diagnóstico de
los TEA se volvieron más específicos y estrictos. Por ejemplo, se incluyeron las alteraciones
sensoriales (hiporreactividad o hiperreactividad sensorial) dentro de los “patrones restringidos
y repetitivos de comportamiento, actividades e intereses”.
Así, se reduce la probabilidad de falsos positivos; sin embargo, también se reduce la

sensibilidad para la detección de cuadros clínicos menos graves. Es decir, el grupo de pacientes
que sólo presenta alteraciones socioemocionales y de la comunicación, pero que no tienen
conductas repetitivas, no serán incluidos actualmente en el diagnóstico de TEA, cuando
anteriormente, en el DSM-IV-TR, sí lo hacían.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LOS TEA (DSM-5)

A. Déficits persistentes clínicamente significativos en la comunicación y en la interacción
social, que se presentan en diversos contextos, sea actualmente o en sus antecedentes:
1. Dificultades en la reciprocidad socio-emocional: desde aproximaciones sociales
anormales y fracaso de las conversaciones bidireccionales, pasando por la disminución de
intereses, emociones o afectos compartidos, hasta la falta total de iniciación de interacciones
sociales.
2. Déficits en la comunicación no verbal, que se presentan en las interacciones sociales:
desde una comunicación verbal o no verbal con baja integración, que se manifiesta con el
contacto visual y del lenguaje corporal, pasando por déficits de la comprensión y el uso de
gestos, hasta una falta total de expresión facial y de comunicación no verbal.
3. Dificultades para desarrollar, mantener y comprender las relaciones sociales: desde
problemas para ajustar el comportamiento en diversos contextos sociales, pasando por
dificultades para compartir juegos imaginativos o para hacer amigos y amigas, hasta una
falta aparente de interés por otras personas.
B. Patrones repetitivos y restringidos de comportamiento, actividades e intereses, que se
manifiestan en al menos dos de los siguientes puntos (actualmente o en sus antecedentes):
1. Comportamientos motores, verbales o utilización de objetos de forma estereotipada o
repetitiva (estereotipias motoras simples, uso de objetos de forma repetitiva, alineación de
los juguetes, frases idiosincrásicas, ecolalia…).
2. Adherencia excesiva a rutinas, patrones de comportamiento verbal y no verbal
ritualizado o excesiva resistencia a los cambios (insistencia en una misma rutina o
comida, angustia extrema frente a cambios pequeños o transiciones, patrones de
pensamiento rígidos…)
3. Intereses muy restringidos y fijos, que son anormales en cuanto a su intensidad o foco
de interés (fuerte preocupación o apego por objetos inusuales, intereses excesivamente
perseverantes)
4. Hiperreactividad o hiporreactividad sensorial o interés sensorial inusual por
determinados aspectos del entorno (indiferencia aparente al dolor, al calor, al frío;
respuesta negativa a sonidos o texturas específicas, oler o tocar objetos en exceso,
fascinación por las luces o por los objetos que giran).
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C. Los síntomas deben estar presentes en la infancia temprana, aunque puede que no se
manifiesten plenamente hasta que las demandas sociales del entorno excedan sus capacidades.
D. Sus síntomas limitan y causan un deterioro clínicamente significativo en lo social, laboral u
otras áreas importantes del funcionamiento diario.
E. Las alteraciones del paciente no se explican mejor por la discapacidad intelectual o por el
retraso global del desarrollo. La discapacidad intelectual y el trastorno del espectro autista
frecuentemente coinciden. Para hacer diagnósticos de comorbilidades de un TEA y discapacidad
intelectual, la comunicación social estará por debajo de lo previsto para su nivel de desarrollo.
Para hacer el diagnóstico deben cumplirse los criterios A, B, C, D y E.
Tabla 1: Criterios diagnósticos de los trastornos del espectro autista (DSM-5) (2)
Además de cumplirse estos cinco criterios para hacer el diagnóstico de TEA, también se
debe especificar:
 Si existe discapacidad intelectual acompañante o no.
 Si hay alteraciones o retraso en el desarrollo del lenguaje.
 Si está asociado a una afección médica o genética, o a un factor ambiental
conocidos.
 Si está asociado a otro trastorno del neurodesarrollo, mental o del
comportamiento.
 Si está asociado con catatonía.
1.1.4. NIVELES DE GRAVEDAD DE LOS TEA
Respecto a la severidad de los TEA, se describen tres niveles (grado 1, 2 y 3) para cada
una de las dos dimensiones que forman los criterios diagnósticos (“Comunicación social” y
“Comportamientos restringidos y repetitivos”) (3).
Estos niveles se refieren al grado de ayuda necesaria para cada uno de los dominios
("necesita ayuda muy notable", "necesita ayuda notable" o "necesita ayuda").
NIVELES DE GRAVEDAD DE LOS TEA

Categoría dimensional Comportamientos
Comunicación social
de los TEA en el DSM-5 restringidos y repetitivos
Interferencia marcada en la
Grado 3: Mínima comunicación vida diaria, por inflexibilidad y
Necesita ayuda muy notable social dificultades de cambio de foco
de atención.
8
Marcado déficit con Interferencia frecuente,

Grado 2: limitada iniciación o relacionada con la
Necesita ayuda notable respuestas reducidas o inflexibilidad y dificultades
atípicas del cambio de foco.
Sin apoyo in situ, aunque
Grado 1: presenta alteraciones Interferencia significativa en,
Necesita ayuda significativas en el área de al menos, un contexto.
la comunicación social
Algunos síntomas en esta o
ambas dimensiones, pero Presenta un inusual o excesivo
Síntomas subclínicos
sin alteraciones interés, pero no interfiere.
significativas
Puede ser peculiar o
Dentro de la normalidad aislado, pero sin No interferencia.
interferencia
Tabla 2: Niveles de gravedad en los TEA (DSM-5) (2)
1.1.5. EPIDEMIOLOGÍA
Hace años, las primeras estimaciones acerca de la prevalencia de los TEA los consideraban
como trastornos raros, que afectaba a 4-5/10.000. En 2012, los datos se sitúan en 1 de cada 68
niños de 8 años, según el CDC (Centers for Disease Control and Prevention) en Estados
Unidos. En 2014, nuevos resultados del CDC en Estados Unidos, encuentran que los TEA
tienen una prevalencia del 2,24% (1 de cada 45 niños) (4). Los últimos datos muestran una
prevalencia de los TEA en la población general del 1% aproximadamente (18).
En los últimos estudios de incidencia y prevalencia se refleja un incremento paulatino del

número de casos. Esto está posiblemente relacionado con cambios en los criterios diagnósticos,
con un cambio metodológico, cuestionarios más sensibles para la detección de casos. En
definitiva, el aumento de diagnósticos de TEA se debe a una mejor detección y evaluación de
los pacientes, tanto por el sistema educacional como el sistema de salud (5,6).
Análisis sobre el estudio de prevalencia de los TEA del CDC estiman una proporción
significativamente mayor entre los niños de 8 años (23,6 diagnosticados de TEA por cada
1.000) en comparación con las niñas de la misma edad (5,3 diagnosticadas por cada 1.000) (3).
Los últimos estudios muestran que los niños tienen tres veces más probabilidades de estar
afectados que las niñas (18).
Además, en cuanto a la raza o la etnia, la estimación de prevalencia de los TEA era

significativamente mayor entre los blancos no-hispanos en comparación con los niños negros
no-hispanos y los hispanos. También se observaban diferencias de estimación según la zona.
El porcentaje de edad en el que recibían una evaluación completa era de 36 meses, sin
diferencias en cuanto al sexo, pero si era superior en la población de niños no hispánicos blancos
(45%), comparado con la población negra no–hispana (40%) e hispanos (39%). Las diferencias
9
de prevalencia en TEA según raza/etnia, especialmente para el grupo de hispanos, y las

diferencias encontradas en la edad de recibir evaluación completa, parecían poder explicarse
por la falta de posibilidades de algunos niños de tener acceso a los servicios, tanto de atención
como de intervención (7).
En relación al cociente intelectual, se observó que más del 62% de la población con TEA
tiene una capacidad intelectual dentro de la normalidad, con un CI mayor o igual a 70, de los
que un 38% presentan un CI mayor o igual a 85. Por lo tanto, la mayoría de niños y niñas
diagnosticados no presentan alteraciones evolutivas muy marcadas en la primera infancia y
reciben una educación ordinaria. Por otro lado, se sabe que la discapacidad intelectual asociada
a TEA es proporcionalmente más prevalente en chicas que en chicos (3).
1.1.6. SIGNOS PRECOCES DE TEA
Un aspecto muy importante en el abordaje del autismo es la detección temprana, para la

cual necesitamos conocer los signos precoces de los TEA (8).
Aunque el diagnóstico generalmente se hace a los 3-4 años de edad, los padres de los
pacientes, mirando retrospectivamente, ya observan signos a partir de los 12-18 meses. Además,
un diagnóstico precoz facilita el tratamiento y mejora el pronóstico.
Se hicieron estudios retrospectivos, basados en recuerdos de los padres, registros de

historias clínicas y vídeos grabados de niños con TEA, cuando estos eran más pequeños. En
ellos, se encontró que muchos de los niños que se diagnosticaron posteriormente de TEA,
presentaban signos de desviaciones en el desarrollo social y comunicativo, incluso antes del
año de edad. Frecuentemente, el comportamiento social es normal a los 4-6 meses y, entre los
9-12 meses, puede ocurrir una pérdida de competencias sociales, como la mirada ocular, las
vocalizaciones, etc. Al año de edad, se detecta una disminución del contacto ocular, no
reconocimiento de su nombre, no señalan para pedir algo y no muestran objetos a los adultos.
Sin embargo, en estos estudios hay importantes sesgos, como el de la dificultad de los
padres para recordar la secuencia en que fueron apareciendo los síntomas de su hijo. Por esta
razón, se diseñaron estudios longitudinales en población de riesgo de TEA, como son los
hermanos de niños ya diagnosticados.
Estos estudios demostraron una variabilidad importante en el desarrollo de síntomas y

signos precoces relacionados con TEA. Las manifestaciones más frecuentes son alteraciones
motoras y en la esfera sensorial en algunos bebés durante el primer año de vida. Los signos
precoces de alteraciones del desarrollo social y comunicativo se suelen ver más durante el
segundo año de vida.
A los 18 meses, se pueden destacar síntomas predictivos de TEA como el reducido o

alterado contacto ocular, combinado con una disminución de gestos comunicativos y del acto
de dar y ofrecer objetos a una persona para compartirlos, así como la emergencia de conductas
10
repetitivas. Estos factores predictivos incrementan 3 veces el riesgo de desarrollar TEA a los
36 meses (3, 8).
Estos hallazgos muestran a necesidad de monitorizar durante los primeros tres años de
vida a aquellos niños con alto índice de riesgo de desarrollar TEA. Desde Atención Primaria,
el rol fundamental de los profesionales es detectar estos signos precoces de TEA, mediante el
seguimiento del desarrollo del niño y el uso de instrumentos de cribado (8).
No hay suficiente evidencia para recomendar las pruebas de cribado para TEA a los niños
entre 18 y 30 meses en los que no se sospeche el trastorno. Sin embargo, existe cada vez más
evidencia acerca de la importancia de la intervención temprana en el comportamiento para
mejorar las capacidades cognitivas, el lenguaje y las habilidades adaptativas (9).
Por lo tanto, la identificación temprana de los TEA es muy importante, y los expertos
recomiendan el uso de herramientas de screening validadas en las revisiones de los 18 y 24
meses de edad (9).
1.1.7. MARCADORES NEUROBIOLÓGICOS TEMPRANOS
Recientemente, se ha avanzado en el conocimiento de la relación que existe entre signos

tempranos de TEA con marcadores neurobiológicos, como son el volumen cerebral y la
neuroimagen funcional.
En niños posteriormente diagnosticados con TEA, se ha observado un incremento del
volumen cerebral en los primeros años de vida, tanto de la substancia gris como de la blanca,
en especial en el lóbulo temporal y frontal y en áreas subcorticales, como la amígdala. Esto se
detecta midiendo el perímetro craneal y realizando estudios de neuroimagen.
En algunos estudios longitudinales realizados en grupos de alto riesgo, se encontró que un
desarrollo aberrante de las conexiones de la substancia blanca entre los 6 y los 24 meses,
precedía al desarrollo de TEA a los 2 años. Estos mismos estudios también encontraron
respuestas atípicas neuronales utilizando potenciales evocados a los 6-10 meses en bebés que
más tarde desarrollarían TEA (10).
1.1.8. DETECCIÓN PRECOZ Y DIAGNÓSTICO.
La detección y diagnóstico precoz de los TEA y la instauración temprana de un tratamiento

mejora el pronóstico de los síntomas autistas, la adaptación funcional a su entorno y las
habilidades cognitivas. Dentro del proceso de detección de los TEA, se puede establecer
distintos niveles: la vigilancia del desarrollo, la detección específica de los TEA y la valoración
diagnóstica específica por parte de un servicio especializado.
11
1.1.8.1. VIGILANCIA EVOLUTIVA DEL DESARROLLO. PRIMER NIVEL
Dentro del “Programa de niño sano” que se realiza en Atención Primaria, se debe incluir
las preocupaciones de los padres sobre el desarrollo de sus hijos, la utilización de escalas y
pruebas sobre el desarrollo general de los niños y la observación por los profesionales de las
desviaciones en el desarrollo.
Un estudio de observación sobre el uso de instrumentos para la detección de TEA en

Pediatría llegó a la conclusión de que un 39% de los casos que presentaban signos de TEA, no
fueron reconocidos por los expertos en las revisiones evolutivas (11).
La Asociación Americana de Pediatría (AAP) recomienda una revisión por el pediatra a

los 9, 18 y 24-30 meses, para poder identificar retrasos evolutivos y signos relacionados con
TEA. Si los niños pertenecen a grupos de alto riesgo (aquellos con bajo peso al nacer,
prematuros, cuyos hermanos presentan TEA, etc), pueden ser necesarios reconocimientos
adicionales. Sin embargo, The US Preventive Service Task Force (USPSTF) considera
inadecuado realizar un cribado específico para TEA en aquellos niños en edades precoces cuyos
padres no habían mostrado preocupación sobre el desarrollo de sus hijos, por no tener clara
evidencia directo de los beneficios reportados a las familias (12,13).
The American Academy of Neurology and Child Neurology Society recomienda la

vigilancia de rutina del desarrollo en todos los niños de riesgo y cribado para TEA con uno de
los dos cuestionarios: MCHAT o el Autism Screening Questionnaire, de los que hablaremos
posteriormente (14).
El diagnóstico de los TEA es eminentemente clínico, no existe ninguna prueba biológica

específica que los diagnostique. Existen instrumentos de cribado para ver la evolución del
desarrollo en edades precoces, algunos de los cuales se han validado para utilizar en nuestro
país:
 Cuestionarios rellenados por los padres: Son fáciles y rápidos.
o ASQ-3 (Ages and Stages Questionnaire) (Bricker & Squires, 2009): Son de uso
recomendado, fácil administración y buena validez. Está formado por 21
cuestionarios para edades comprendidas entre 1 y 66 meses, que evalúan
aspectos generales del desarrollo.
o PEDS (The Parents Evaluation of the Developmental Status) (Glascoe, 1998):

Cuestionario que rellenan los padres de niños entre 0 y 8 años. Incluye una serie
de preguntas que los padres deben contestar con sus preocupaciones sobre el
aprendizaje, desarrollo y conducta de su fijo.
12
 Escalas de desarrollo mixtas de aplicación por profesionales e información

recogida de padres: Generalmente, se emplean como las medidas gold standard para
alteraciones del desarrollo en un primer nivel de cribado. Son costosas en tiempo y
requieren formación para su uso, lo cual limita su aplicabilidad clínica.
o Bayley Scales of Infant and Toddler Development, Third edition (2005):

Aplicada a niños entre 1 y 42 meses, pero no adaptada a la población española.
Exige entrenamiento y una duración de 90 minutos aproximadamente.
o BDIST (Batelle Developmental Inventory Screening Test) (Newborg, et al.

2005): Incluye 96 ítems que se aplican en 10-30 minutos, dependiendo de la
edad del niño, y requiere entrenamiento.
o Escala Denver-II: Puede utilizarse desde el nacimiento hasta los 6 años. Consta
de 65 ítems, y se realiza en 30 minutos aproximadamente. Es ampliamente
utilizada. Algunos estudios realizados demuestran que tiene una buena
sensibilidad, pero escasa especificidad (14, 15).
En España, han sido ampliamente utilizadas la Escala Observacional del Desarrollo de

Secadas (2011) y la Escala Haizea-Llevant (Fernández & Álvarez, 1989), que son sencillas y
rápidas.
1.1.8.2. VIGILANCIA ESPECÍFICA PARA TEA. SEGUNDO NIVEL

Además de la vigilancia de rutina durante las revisiones, la AAP recomienda un cribado
específico para TEA a todos los niños entre los 18 y los 24 meses. Dentro de este cribado, hay
que diferenciar el nivel 1 y 2. El nivel 1 es aplicable a todos los niños en general,
independientemente del estatus de riesgo (cribado universal). En cambio, el nivel 2 se aplica
sólo a los niños identificados como de riesgo.
Entre los instrumentos para el cribado encontramos los siguientes:
 M-CHAT (Modified Checklist for Autism in Toddlers): Fue el primer instrumento de

screening para TEA en la población general. El M-CHAT tiene 23 ítems y se combina
con una entrevista de seguimiento. La nueva versión, el M-CHAT-R con seguimiento,
ha conseguido mejorías en cuanto a la fiabilidad de la escala. Se redujo a 20 ítems,
mejorándose la formulación y la descripción de las preguntas (16).
Se aplica a pacientes entre los 16 y los 30 meses, no implica coste alguno, tiene una
duración aproximada de 5 minutos, y su sensibilidad es del 85-87% y su especificidad
del 93-99% (17).
El M-CHAT – R/F consta de dos etapas. En la primera, los padres deben completar 20
preguntas de contestar sí o no; en la segunda, el profesional pregunta sobre los ítems del
13
cuestionario que no se ha pasado. Se suma una puntuación total y se categoriza el M-

CHAT-R. Si se alcanzan más de 3 puntos, o 2 puntos en ítems críticos, el screening se
considera positivo. Un 98% de los positivos en estas dos fases del screening,
desarrollaron problemas o preocupaciones con su desarrollo (15).
 PDDST-II (Pervasive Developmental Disorder Screening Test-II) (Siegel B, 2004):

Incluye preguntas sobre el desarrollo del niño en los primeros 48 meses. Consta de tres
etapas: la etapa 1, para el cribado en Atención Primaria; la etapa 2, para diferenciarlo
de otros trastornos del desarrollo; y la etapa 3, para distinguir los diferentes trastornos
existentes en los TEA (14).
 ESAT (Early screening for autism traits questionnaire) (Dietz, et al. 2006): Es un
cuestionario con 14 ítems, diseñado con el objetivo de identificar a niños en riesgo de
TEA a los 14-15 meses. Se hace en dos fases: la primera de 4 ítems, que se realiza en la
revisión pediátrica; y la segunda fase, para los que resultan positivos en la primera, más
larga y realizada por un profesional experto (16).
 STAT (Screening Tool for Autism in Two-Year-Olds) (Stone, 2008): Se utiliza en

grupos clínicos de 2 años con sospecha de TEA. Su sensibilidad es del 92% y la
especificidad del 85%. Es más complejo que el M-CHAT-R, pero hay entrenamientos
informatizados para mejorar la efectividad a la hora de utilizarlo (16).
1.1.8.3. VALORACIÓN DIAGNÓSTICA DE LOS TEA. TERCER NIVEL
En cuanto detectamos a un paciente con TEA, este debe remitirse a un equipo

multidisciplinar de profesionales especializados, para llevar a cabo una evaluación completa,
rápida y efectiva, evitando retrasos diagnósticos y terapéuticos (3). Dentro de esta evaluación
diagnóstica de TEA, los aspectos fundamentales en los que se centrará son:
- Evaluación médica y neurológica amplia: Para identificar una posible alteración del
desarrollo o regresión evolutiva, encefalopatías, epilepsia, problemas con el sueño, etc.
- Historia familiar: La probabilidad de aparición de TEA es mayor en hermanos de

niños afectados, como veremos más adelante.
- Examen físico y neurológico:
o Haremos un examen general, utilizando la lámpara de Wood, debido a la

prevalencia de autismo en la esclerosis tuberosa. Evaluaremos las interacciones
sociales, del juego, lenguaje, función comunicativa y de conducta, el
reconocimiento de sus propias emociones y la empatía.
o También se realizará un examen motor, para detectar posibles hipotonías,

espasticidades o estereotipias motoras.
14
o Mediremos el perímetro cefálico, ya que suele incrementarse a partir de los 6

meses de edad, pero en un 80% de los casos, se normaliza posteriormente. El
incremento estará relacionado con la severidad del TEA.
o Se debe someter al paciente a una audiometría, como a todos los niños que
presenten retrasos en el desarrollo, especialmente en áreas sociales y del
lenguaje.
- Pruebas de laboratorio:
o Se deben realizar estudios metabólicos cuando existe letargia, vómitos cíclicos,

crisis epilépticas tempranas, rasgos dismórficos o retraso mental.
o Estudios genéticos, incluyendo el cariotipo, el análisis de ADN para el X frágil,

estudio de microarrays y, en casos de discapacidad intelectual acompañante,
alteraciones morfológicas y cuadros atípicos, se haría secuenciación del exoma
o de todo el genoma del paciente. Los padres de niños con TEA deben recibir
consejo genético por un experto en el tema. Este, con la ayuda de test genéticos,
podrá esclarecer si la variante genética relacionada con la causa de TEA es
heredada o es de novo y, por tanto, si tiene muy incrementado el riesgo de
recurrencia en hermanos, o el riesgo es el mismo que para la población general,
respectivamente.
o Pruebas electrofisiológicas, indicadas si hay sospecha clínica de epilepsia o

historia de regresión. Los picos de aparición de crisis epilépticas ocurren en la
primera infancia y en la adolescencia.
o Neuroimagen, sólo en casos de presencia de rasgos neurológicos no explicados

por el diagnóstico de TEA (examen motor asimétrico, disfunción en los pares
craneales, severos dolores de cabeza, etc.).
- Pruebas diagnósticas específicas para TEA: El diagnóstico ha de ser

multidisciplinario. Existen instrumentos clínicos diagnósticos con fiabilidad
demostrada, especialmente el ADI-R (Autism diagnostic interview-revised) o el ADOS
(Autism diagnostic observational schedule), con su última actualización ADOS2.
Ambos son instrumentos claves en la evaluación clínica y de investigación de TEA (3).
1.1.9. TRATAMIENTO
La detección temprana de los TEA y la implementación lo más rápida posible de un

tratamiento adecuado para el paciente siguen siendo los aspectos de mayor relevancia, ya que
se relacionan con una mejor evolución clínica del niño (3).
15
Así, se diseñan programas integrales, intensivos y estructurados basados en intervenciones

sobre el comportamiento, que se comparten con los padres, la escuela y el terapeuta responsable
del niño, para que sean ellos mismos los encargados de llevarlos a cabo con el paciente. Se
deben realizar, dentro de lo posible, en los entornos naturales del niño. Además, se debe de
hacer un seguimiento periódico de su evolución clínica por un equipo multidisciplinar,
pudiendo pedir la colaboración a otras especialidades médicas si se considerase necesario (19).
La mayoría de los niños con TEA no se benefician de un tratamiento farmacológico. En

caso de decidir administrarlo, se debe comenzar por un único fármaco, e ir incrementando su
dosis muy despacio, para así controlar de cerca posibles efectos secundarios. Se deberá informar
a los padres de aquellos más frecuentes para que también estén alerta. Además, evitaremos
comenzar el tratamiento durante periodos de cambios en la vida del paciente.
En la actualidad, no existen fármacos de eficacia probada para todos los síntomas

específicos de TEA (9). Los únicos aprobados por la FDA (Food and Drug Administration) son
la Risperidona y el Aripiprazol. Estos se utilizan para las comorbilidades asociadas a TEA.
La medicación más ampliamente estudiada y más prometedora para los síntomas específicos de
autismo es la Oxitocina. Su uso por vía intranasal parece estar asociado a una mejora en la
cognición social, en el contacto ocular y el reconocimiento de expresiones faciales. Su mayor
limitación es que tiene una vida media muy corta, lo que la convierte en una opción terapéutica
no recomendable (3).
1.2. ETIOLOGÍA DE LOS TEA
Los TEA son trastornos del neurodesarrollo complejos y multifactoriales (21). El ambiente
y la genética son claves en su patogénesis.
1.2.1. FACTORES AMBIENTALES
Entre los factores ambientales que influyen en la etiología de TEA se encuentran las
alteraciones perinatales (prematuridad extrema, muy bajo peso al nacer), la exposición a tóxicos
o a medicamentos durante el embarazo (por ejemplo, ácido valproico para el tratamiento de la
epilepsia), enfermedades maternas durante la gestación que produzcan una gran reacción
inmunológica, así como dificultades durante el parto, que lleguen a producir hipoxia fetal.
También influye la edad paterna en el momento de la concepción, que luego comentaremos.
Cabe destacar que estos factores por sí solos no son causa de TEA, sino que pueden actuar sobre
el componente genético influyendo sobre su etiología (22).
1.2.2. GENÉTICA DE LOS TEA
Los TEA presentan un fuerte componente genético (20). Este se estima en torno a un 80%.
La epigenética está también implicada de manera relevante en los TEA (21).
16
Estudios en diversas familias y gemelos han demostrado la contribución de la genética a la

etiología de los TEA (23). El porcentaje de herencia se situaba en el 90% de casos (24), pero
un análisis posterior más preciso estimó una herencia del 83% (25). Una parte importante de la
herencia se puede explicar por los SNPs. Estas variantes comunes contribuyen en la etiología
del TEA alrededor de un 50% cuando se consideran en conjunto (26).
Un metaanálisis de GWAS sobre TEA desarrolló un control de calidad bien definido y, por
primera vez, llevó a la identificación de 93 marcadores genéticos significativos para TEA, de
los cuales 53 fueron replicados en cohortes independientes (27).
A pesar de la evidencia del papel fundamental que tienen las variantes comunes en el
riesgo de TEA, las variantes raras (MAF<1%) confieren al niño un riesgo individual más alto.
Estas variantes raras se pueden encontrar en inserciones y delecciones pequeñas (indels), CNV
(copy number variants) o SNVs (single nucleotide variant). Además, pueden ser heredadas del
padre o de la madre, o, por el contrario, aparecer de novo en el paciente afecto (28).
Estas mutaciones de novo (DNMs) son variantes identificadas en el paciente, pero que no
se encontraron en los padres biológicos. Las DNMs tienen más probabilidades de causar un
efecto fuerte sobre el individuo. El descubrimiento de DNMs nos permite identificar genes de
riesgo para TEA (29).
Por ejemplo, presentar un SNV de novo y una mutación específica “sin sentido” confiere
sobre 5 veces más riesgo individual que presentar una CNV heredada (30). Además, los niños
con síntomas de TEA graves son susceptibles de portar DNMs más patogénicas (31). Por lo
tanto, existe un interés considerable en identificar nuevas DNMs asociadas a los TEA.
1.2.2.1. IDENTIFICACIÓN DE DNMS (DE NOVO MUTATIONS)
Los estudios en tríos genéticos (el padre y la madre no afectos y el hijo afecto) se han
usado desde 2007 para estudiar DNMs y buscar mutaciones en el paciente que no estuviesen
presentes en ninguno de los padres. Analizando las características de las DNMs identificadas,
es posible caracterizar genes previamente desconocidos para TEA (23).
En los primeros estudios para detectar CNVs usando micro-arrays de gran resolución, los
CNVs de novo eran más frecuentes en los casos que en los controles (32), así como más
frecuentes en familias simples que en familias múltiples (32, 33).
Sin embargo, el gran número de CNVs existentes supone un problema cuando tenemos
como objetivo detectar genes candidatos para TEA. Las CNVs pueden contribuir a un riesgo
moderado de TEA, mientras que los SNVs tienen más probabilidad de indicar directamente
genes asociados a una alta susceptibilidad para TEA (34).
Para revelar la arquitectura genética del TEA se han utilizado grandes secuenciaciones
paralelas y específicamente, la secuenciación de exoma completo o WES (Whole Exome
17
Sequencing) (35, 36, 37). Esta tecnología se ha utilizado en la gran mayoría de estudios de
DNMs, recogiendo datos de muchas familias (normalmente en tríos, como se explicó
anteriormente) (28, 38, 39). Comparando la secuencia de ADN obtenida del niño afecto con la
de sus padres, podemos identificar DNMs, después de haber filtrado los artefactos de la
secuenciación (40). Este proceso requiere un pipeline bioinformático que incluya diferentes
filtros de frecuencia poblacional y parámetros de calidad más o menos restrictivos (41). De
todas formas, cada DNM será finalmente resecuenciado por separado, mediante otros métodos,
normalmente secuenciación de Sanger, para comprobar así la precisión de los hallazgos (23).
Todos las DNMs localizadas en la secuenciación de exoma se deben clasificar también

según su anotación funcional, es decir, según el impacto que tenga la sustitución aminoacídica
en la estructura de la proteína formada y en su función (23). Podemos encontrarnos mutaciones
de cambio de sentido (missense DNMs) y mutaciones sin sentido (non-sense DNMs), que
truncarían la proteína al formarse un codón de parada (stop codon). Las mutaciones que
implican una pérdida de función (LoF mutation, loss of funcion mutation) pueden clasificarse
en frameshift (mutación por desplazamiento del marco de lectura), splice site (mutaciones de
splicing, en el lugar de empalme) y stop-gain (mutaciones que truncan la proteína).
La importancia de las DNMs missense en la patogénesis de los TEA se ha comenzado a

estudiar recientemente. Así, los genes que presentan dos o más mutaciones de este tipo tienen
más probabilidades de ser patogénicas en los TEA (42). Además, algunos estudios refieren un
aumento de las mutaciones LoF en pacientes con TEA comparados con familiares suyos sanos.
En concreto, mutaciones LoF heterocigotas están presentes en el 20% de los pacientes, pero
solo en el 10% de los hermanos no afectos (38, 43, 44, 45).
Las mutaciones de cambio de sentido (missense mutations) son también más comunes en
pacientes con TEA que en sus hermanos cuando se consideran cohortes grandes. Se calculó que
las mutaciones missense contribuyen al menos a un 10% de los diagnósticos de TEA (40).
1.2.2.2. RECURRENCIA DE LOS TEA EN HERMANOS DEL PACIENTE
El riesgo de padecer TEA aumenta para un niño cuando tiene un hermano mayor afecto.
El riesgo total de recurrencia en hermanos se estima alrededor del 6,9-18% dependiendo del
diseño del estudio (46). Este porcentaje es significativamente superior al riesgo en la población
general, que es del 1%. Si el niño tiene 2 o más hermanos con TEA, el riesgo de presentarlo se
incrementa al 30% (3).
Los padres que han tenido un hijo diagnosticado de TEA deben de recibir consejo genético
por un especialista a la hora de tomar la decisión de si tener o no más hijos. Esta decisión va a
depender, en parte, de si hemos podido identificar o no una causa genética específica para TEA
en su primer hijo o hija. Si hemos detectado una mutación de novo responsable, los hijos
posteriores tendrán el mismo riesgo de TEA que la población general.
18
1.2.2.3. INFLUENCIA DE LA EDAD PATERNA
Se ha establecido una relación entre la edad paterna avanzada y el aumento del riesgo
de los TEA (47,48). Esta relación se puede explicar por múltiples mecanismos biológicos, no
solo las DNMs, sino también los cambios epigenéticos asociados con la edad (49).
Las DNMs están presentes típicamente en el espermatozoide o en el óvulo de uno de los

padres, transmitiéndose después al embrión. En los estudios realizados se vio que la mayoría
de los DNMs se originaban en el padre (50), lo cual parece lógico conociendo el número mucho
mayor de espermatozoides que se producen a lo largo de la vida, comparado con el número de
óvulos en la madre. Las células germinales masculinas presentan un gran número de divisiones
celulares, lo cual puede explicar estos hallazgos mutacionales. Además, se calculó que por cada
año adicional en la edad paterna en el momento de la concepción, aparecían 2 DNMs extra en
el hijo. Sin embargo, el número de mutaciones transmitidas por la madre se mantenía constante
año tras año (51). Estos resultados nos muestran que la edad paterna más alta conlleva un
aumento del riesgo de padecer TEA debido a la acumulación de un mayor número de
mutaciones.
Sin embargo, esta hipótesis biológica solo revelaría un riesgo genético moderadamente
mayor (sobre un 10-20%), por lo que se deben considerar otros mecanismos adicionales. Una
hipótesis alternativa sugiere que la paternidad atrasada se correlaciona con una tendencia a las
enfermedades neuropsiquiátricas, ya que los factores de riesgo genéticos para problemas
psiquiátricos altamente hereditarios los compartirán padres mayores y su descendencia (52).
Como vemos, este riesgo relacionado con la edad paterna está sujeto a una gran red de factores
genéticos y epidemiológicos interrelacionados.
1.2.2.4. ESTUDIOS DE EXOMA EN LOS TEA. PRINCIPALES GENES DE RIESGO
Las variantes raras y de novo constituyen la mayor contribución al riesgo individual para
TEA (28, 34, 40). Cuando una variante rara interrumpe un gen más frecuentemente de lo
esperado por azar, implica que este es de riesgo (60). Los genes de riesgo proporcionan
información sobre los fundamentos de los TEA tanto individualmente (61, 62) como en
conjunto (28, 34, 63, 64).
En la última década se han realizado varios estudios de este tipo (Rubeis et al, 2014,
Sanders et al, 2015), que han contribuido a aumentar paulatinamente la lista de genes de riesgo
en los TEA. El ASC (Autism Sequencing Consortium) incrementa las cohortes de tríos en cada
estudio, contribuyendo con este aumento del tamaño muestral a un mayor poder estadístico,
que ha permitido encontrar nuevas variantes y genes de riesgo de los TEA.
19
ESTUDIO DE SATTERSTROM (65):
En el último estudio de WES del ASC (Satterstrom et al, 2020), se llevó a cabo la mayor
secuenciación de exoma en los TEA hasta la fecha. Se reunió una cohorte de 35.584 muestras,
incluyendo 11.986 con TEA. Se introdujo un marco analítico mejorado, consiguiendo
identificarse 102 genes asociados a TEA (FDR, false discovery rate ≤ 0.1). Para llegar a estos
resultados, se consideraron tanto variantes de novo como heredadas (DNMs y CNVs),
utilizando una herramienta de análisis denominada TADA (Transmission and De Novo
Association Analysis).
Se identificaron subgrupos dentro de los 102 genes asociados a TEA. Así, 49 genes
mostraron frecuencias más elevadas de variantes disruptivas de novo en individuos con TND
graves, mientras que 53 genes mostraron frecuencias más elevadas en individuos con TEA.
Además, 13 de los genes asociados colocalizan con loci afectados de forma recurrente por las
variantes del número de copias (CNVs) (65).
Mediante la comparación de diferentes casos de TEA con mutaciones en estos grupos de

genes, se reveló que también mostraban diferencias fenotípicas. Hay que considerar que a
partir de los resultados de los estudios de exoma (genes asociados), se puede llegar a estudiar
otras jerarquías biológicas que implican, por ejemplo, las rutas biológicas subyacentes a la
patogénesis de los TEA. Para ello, se utilizan diferentes herramientas bioinformáticas que
integran datos de expresión a nivel celular. En el estudio de Satterstrom, la mayoría de los genes
mostraron una expresión temprana en el neurodesarrollo del cerebro y tienen un papel en la
regulación de la expresión génica o en la comunicación neuronal, pudiendo aparecer un
desequilibrio excitador-inhibidor subyacente en los TEA. En conjunto, estos conocimientos
constituyen un importante paso para dilucidar la neurobiología de los TEA (65).
Figura 1: Manhattan plot que muestra los 102 genes autosómicos

asociados con TEA en el último estudio de exoma (65).
20
SFARI GENE:
La base de datos de SFARI Gene constituye una plataforma desarrollada para permitir la
evaluación sistemática de la evidencia genética de la comunidad para genes individuales
relacionados con los TEA (66). Contiene una clasificación de genes con diferente score de
riesgo para TEA (dependiendo de si los estudios tienen una evidencia constatada muy fuerte o
no).
Dentro de SFARI, el módulo Human Gene es una colección activa de genes candidatos
identificados a través de estudios de asociación genética, genes vinculados a los TEA
sindrómicos y genes en los que se han encontrado mutaciones raras que están vinculadas a TEA
(66).
En la última actualización, se agregaron un total de 30 genes nuevos al módulo de Human Gene,

lo que lleva a un número total de 1.171. También se completó la anotación en profundidad de
641 variantes raras y 1331 variantes comunes, y se agregaron 74 nuevas referencias. Los genes
y referencias añadidas incluyen:
 De los 102 genes asociados a TEA que se identificaron en el estudio de Satterstrom et

al., 24 fueron recientemente añadidos a SFARI Gene: AP2S1, MAP1A, MKX, SRPRA,
GFAP, GNAI1, KIAA0232, LDB1, PHF12, SATB1, SKI, TM9SF4, VEZF1, ZMYND8,
CORO1A, GABRB2, LRRC4C, NCOA1, NUP155, PPP1R9B, PPP5C, TEK, TRIM23, y
UBR1.
 Formas sindrómicas nuevas de TEA se asociaron a los genes

ZMIZ1, TET3, SUPT16H, YWHAG, SRPRA.
 Se agregó un total de 8 referencias recientemente seleccionadas y 292 registros de casos

individuales al módulo Copy Number Variant (CNV) de SFARI Gene, que es un recurso
paralelo que cataloga las deleciones y duplicaciones recurrentes de un solo gen y de
múltiples genes en el genoma y describe su posible vínculo con el autismo (66). Así, se
hace un total de 619 referencias seleccionadas.
 El módulo de ratón (mouse model) se actualizó con datos de un total de 10 referencias.

Los modelos de ratones derivados de genes de riesgo incluyeron los genes:
CNTNAP2, PTEN, FMR1, CUL3, POGZ, SCN1A, MECP2, Y SHANK3.
El módulo de Modelos animales de SFARI Gene examina datos de modelos animales utilizados
en investigaciones de laboratorio para dilucidar los mecanismos de acción de los genes de riesgo
de TEA. Ofrece una cobertura integrada de los últimos descubrimientos a nivel molecular,
celular y conductual en TEA. Las anotaciones más destacadas incluyen:
 CUL3: En el estudio de Dong et al. (67) se generaron ratones con deficiencia de CUL3,
que manifestaron déficits sociales, mayor ansiedad, mayor transmisión glutamatérgica
y excitabilidad neuronal. La inhibición farmacológica de EIF4G1, un objetivo de Cul3,
y la inhibición quimiogenética de la actividad neuronal de las neuronas piramidales del
21
hipocampo ventral, rescataron los déficits celulares y conductuales asociados a TEA en

ratones con genes inactivados con Cul3.
 EIF4G1: Los ratones con deficiencia de microexón EIF4G1 muestran déficits en el

enfoque social y la memoria social, interacción social disminuida, memoria episódica
deteriorada, y la plasticidad sináptica hipocampal alterada. También muestran una
mayor expresión de proteínas sinápticas críticas incluyendo GluN1 (68).
 POGZ: Ratones con knockdown del gen POGZ muestran alteraciones del desarrollo
neuronal cortical, de la migración y de la diferenciación neuronal, aumento de la
excitabilidad neuronal y alteración de la función de la red cortical madura. La inhibición
compensatoria del aumento de la excitabilidad neuronal en mutantes de POGZ que usa
el agente antiepiléptico Perampanel restaura la sociabilidad en ratones que portan
mutaciones heterocigotas en Q1038R (69).
1.2.2.5. FUTURO EN GENÉTICA DE TEA
A pesar de los importantes avances que se han realizado en los últimos años en el estudio
de genética de los TEA, todavía existen limitaciones en la detección de DNMs, que tendrán que
resolverse en futuros estudios (23).
Ha quedado patente la necesidad de una fuente de información unificada y optimizada. Esta

será una de las áreas más beneficiadas en futuras investigaciones. Así, se conseguirá descubrir
nuevos factores genéticos implicados en la patogénesis de los TEA, estudiando el mayor
número posible de familias y empleando diferentes métodos de detección de variantes, de novo
indels, variaciones estructurales post-zigóticas, mosaicismos heredados de padres
asintomáticos, mutaciones de novo en regiones no codificantes, etc. (28, 53). Todas estas
fuentes de variabilidad genética se estudiarán también en detalle gracias a la secuenciación de
genoma completo (WGS, Whole Genome Sequencing), que está permitiendo obtener
información de las mismas en el restante 98% del genoma que no codifica para proteínas y que
tiene principalmente una función reguladora.
También se esperan nuevos abordajes bioinformáticos para permitir la implementación de

estructuras de análisis integradas y adaptadas a la biología de TEA, y así definir mapas de rutas
neurobiológicas implicadas más detalladas y válidas.
22
ALBA BEN RIVAS ANTECEDENTES
2. ANTECEDENTES
En este trabajo, partimos de tres tríos genéticos, es decir, tres pacientes con un diagnóstico
clínico de TEA (probandos afectos) y sus respectivos padre y madre (progenitores sanos). El
exoma de cada uno de los integrantes del trío fue secuenciado en el contexto de un proyecto de
investigación. Así pues, de cada probando afecto, tenemos el conjunto de las variantes genéticas
exónicas, anotadas funcionalmente con la herramienta ANNOVAR (ANNOtate VARiation) y
organizadas en un archivo en formato Excel con extensión .xlsx.
2.1. HISTORIA CLÍNICA DE LOS PACIENTES. ASPECTOS FENOTÍPICOS DESTACADOS.
A continuación, procedo a la caracterización fenotípica de los tres pacientes con TEA, que
se nombrará como “Probando afecto 1”, “Probando afecto 2” y “Probando afecto 3”.
2.1.1. PROBANDO AFECTO 1
 Se trata de un varón de 11 años.
 Antecedentes personales y familiares: Fue un CIR (crecimiento intrauterino

retardado).
 Antecedentes familiares: Una tía materna presenta discapacidad intelectual.
 Exploración física y clínica: TEA sindrómico. Dificultades motoras y dificultades

para la comunicación verbal y no verbal (ausencia de lenguaje). Presenta epilepsia
parcial compleja del lóbulo frontal. Cataratas congénitas bilaterales. Microcefalia y
dismorfias.
 Pruebas complementarias: Cariotipo normal, descartados X frágil y Síndrome de

Angelman; RMN cerebral normal, con leve agenesia del cuerpo calloso.
 Se trata de un varón de 21 años.
 Antecedentes personales: Amenaza de parto pretérmino a los 5 meses de gestación.

Finalmente, parto pretérmino a los 8 meses, mediante cesárea. Cribado de
metabolopatías normal. Se le detectó poca fuerza muscular en los primeros meses
de vida.
23
 Antecedentes familiares: Sin interés.
 Exploración física y clínica: A los 2 años, se describió como un niño macrosómico,

con clinodactilia (en el 5º dedo), pabellones auriculares ligeramente deformes. Se
observó pliegue transverso único incompleto; facies plana; nariz respingona, ligera
micrognatia. Prácticamente, ausencia de lenguaje. Padece DM1 (diabetes mellitus
tipo 1), episodios de agitación y agresividad. Sufre también epilepsia.
 Pruebas complementarias: Cariotipo normal; RMN y TAC cerebrales sin hallazgos

patológicos; Arrays (estudio del genoma) y Potenciales evocados normales;
analítica de orina anodina.
 Se trata de una mujer de 24 años.
 Antecedentes personales: Durante el segundo trimestre de embarazo, su madre

sufrió varicela. Periodo neonatal sin incidencias.
 Antecedentes familiares: Su madre presenta microcefalia. Su hermana sufre

habitualmente migrañas.
 Exploración física y clínica: La paciente se sigue desde los 8 meses en las consultas
de Neuropediatría, diagnosticándose de un trastorno generalizado del desarrollo
no especificado. Desde los 4 meses, presenta epilepsia, con las siguientes
características: Mirada alta, reflejo de chupeteo, hiperextensión cervical y movilidad
de extremidades. A los 5 años, sufre un status convulsivo, con infarto isquémico
temporo-parietal derecho. A los 2 años (casi 3 años), se hace el diagnóstico de
“Trastorno de la conducta adaptativo, social y del lenguaje”. Emplea gestos,
ausencia de lenguaje. No aparecen conductas disruptivas.
 Pruebas complementarias:
o En el año 2010, la RMN cerebral informa de “ligera atrofia de surcos
corticales a nivel parietal derecho”.
o En el 2011, se sospecha deficiencia de MCAD (acil-CoA deshidrogenasa de
cadena media). Se realiza estudio de acilcarnitinas, que muestra una muy
ligera elevación de C5OH. El gen MCAD resultó negativo para mutaciones.
o Cariotipo sin alteraciones; EEG y perfil metabólico normales. Estudio del
genoma sin alteraciones significativas.
o Se descartó síndrome de Williams, síndrome de Rett y síndrome de MELAS
(encefalomiopatía mitocondrial).
 Tratamiento: Carbamacepina (400-0-400) y Topiramato (150-0-125).
24
2.2. TEST GENÉTICOS PREVIOS
Anteriormente al desarrollo de este trabajo, se habían realizado ya una serie de pruebas

genéticas para cada uno de los 3 probandos afectos.
Se les había hecho un array previo, en el que no se identificó ninguna CNV clínicamente
significativa. También habían pasado un cribado para X frágil, que resultó negativo. Y además,
se había realizado un análisis de exoma, filtrando por genes previamente seleccionados por su
asociación firmemente demostrada con algún trastorno del neurodesarrollo (n = 261), sin hallar
tampoco ninguna variante clínicamente significativa en ninguno de los genes seleccionados.
Por lo tanto, el siguiente paso, en el que se centra este trabajo, es analizar el exoma
completo.
25
ALBA BEN RIVAS OBJETIVOS
3. OBJETIVOS
El objetivo principal de este trabajo es realizar un análisis de exoma completo en 3 tríos

de TEA (probando afecto y progenitores sanos), en busca de variantes genéticas que sirvan
para proporcionar un diagnóstico genético en cada uno de los probandos. Para ello, se utilizarán
diferentes bases de datos y criterios de filtrado.
En particular, este trabajo se centrará en analizar los exomas completos de 3 tríos en los que
el probando afecto muestra un fenotipo grave (que parece indicar una causa genética
subyacente), pero cuyo diagnóstico genético no se pudo esclarecer tras realizar previamente
otros test genéticos de rutina.
Una vez filtradas y priorizadas las variantes genéticas, se realizará una caracterización
bibliográfica de los genes descubiertos en relación a la historia clínica de los individuos con
TEA.
26
ALBA BEN RIVAS MATERIAL Y MÉTODOS
4. MATERIAL Y MÉTODOS
Para la detección de variantes clínicamente relevantes en los 3 probandos afectos, partimos

de 3 archivos en formato Excel con extensión .xlsx, que contienen todas las variantes genéticas
exónicas identificadas en cada individuo, anotadas funcionalmente con la herramienta
ANNOVAR. Inicialmente, el Probando afecto 1 presentaba 65.854 variantes genéticas; el
Probando afecto 2, 66.150; y el Probando afecto 3, 68.010 variantes.
Así pues, el filtrado de variantes se llevará a cabo teniendo en cuenta la información

proporcionada para cada una de ellas por ANNOVAR y la información de calidad asociada a
cada variante. Para ello, utilizamos la herramienta “Filtro”, que tiene disponible el programa
Excel en el apartado “Ordenar y filtrar”. Nos vamos a ir centrando en los aspectos que se
explican a continuación, que corresponden cada uno a una columna de la tabla Excel.
4.1. FILTRADO INICIAL DE VARIANTES
4.1.1. POSICIÓN GENÓMICA CON RESPECTO AL GEN Y CAMBIOS EN LA SECUENCIA

DE AMINOÁCIDOS:
 Func.refGene y Func.ensGene: Solo se dejarán las variantes que son exónicas (

“exonic”) o de splicing ( “splicing”), ya que son las que se espera que tengan un
impacto funcional en la proteína resultante. Las demás variantes no las seleccionaremos
( “downstream”, “intergenic”, “intronic”, “upstream”, etc), es decir, las eliminaremos
en el filtrado, ya que no proporcionan información clínica relevante para el diagnóstico
genético.
 ExonicFunc.ensGene y ExonicFunc.refGene: En este caso, eliminaremos las

mutaciones sinónimas ( “synonymous”) y las desconocidas ( “unknown”). Las
variantes más patogénicas van a ser las que en esta columna se clasifiquen como
“stopgain”, ya que son mutaciones sin sentido (nonsense mutation), que provocan la
aparición de un codón de terminación prematuro, lo cual conduce a la producción de un
producto proteico truncado. Por lo tanto, podemos comprobar inicialmente si hay alguna
variante stopgain en nuestro probando afecto que pueda estar relacionada con el
fenotipo expresado.
4.1.2. FRECUENCIA POBLACIONAL
 MaxPopFreq: Contiene información sobre la frecuencia poblacional general de cada

variante, haciendo un compendio de la información incluida en bases de datos de
diferentes consorcios (ExAC, GnomAD). Para realizar el filtrado, se quitarán todas las
variantes que tengan una frecuencia mayor a 0,01, es decir, se dejarán seleccionadas las
variantes con una frecuencia ≤ 0,0099 . Esto se hace porque estamos buscando una
variante rara, que no sea común en la población.
27
 Vardb_life: Corresponde al número de veces que se ha identificado esa variante en

algún paciente de la Fundación de Medicina Xenómica. Solo se dejarán variantes que
se hayan registrado hasta 10 veces ( de 0 a 10) y las que no se hayan registrado nunca
( “Vacías”).
4.1.3. CRITERIOS DE CALIDAD ASOCIADOS A CADA VARIANTE
 GQ: Se trata de un parámetro de calidad. La mayoría de las variantes que están bien
secuenciadas, van a tener un 99% de calidad, es decir, la calidad óptima. Para hacer el
filtrado inicial, y no marcar un umbral demasiado exigente, pondremos el punto de corte
en un 50% de calidad. Seleccionamos pues las variantes con GQ ≥50%.
 AD_ALT1: Indica el número de veces que se lee el alelo alternativo. Si el alelo

alternativo sólo se leyó 10 veces o menos, sospechamos que se trata de un artefacto. Por
tanto, eliminamos  de 0 a 10.
 Pérdida del ratio 50:50 entre el alelo de referencia y el alelo alternativo: En una
mutación heterocigota, se espera que se lea el alelo de referencia alrededor del 50% de
las veces, y el otro 50% el alelo alternativo, por azar. Sin embargo, si el número de
lecturas del alelo alternativo (AD_ALT1) es muy inferior al número de lecturas del
alelo de referencia (AD_REF), es muy probable que la variante realmente sea un
artefacto y, por tanto, podemos eliminarla. Sería una excepción cuando la mutación es
homocigota, ya que sólo veremos el alelo alternativo.
4.1.4. BASES DE DATOS ESPECÍFICAS DE ENFERMEDAD
 OMIM_ID: Como estamos haciendo diagnóstico, utilizaremos la información que se

recoge en esta base de datos. En OMIM se incluye un catálogo de genes y su enfermedad
asociada a cada uno de ellos. Si un gen no está codificado en OMIM, significa que no
se ha encontrado enfermedad asociada a él; con lo cual, no lo estudiaremos, porque no
nos interesa para el objetivo de este trabajo. Por tanto, en esta columna, OMIM_ID,
quitaremos las  “Vacías”.
 OMIM_Disorder: Procedemos a filtrar por enfermedad. Sabiendo la clínica de cada

uno de los probandos afectos (recogida en el apartado “Antecedentes” de este trabajo),
iremos descartando y eliminando síndromes o enfermedades que claramente no tienen
relación alguna con los problemas clínicos de nuestro paciente.
Ante la duda en algún síndrome, lo dejamos seleccionado, ya que seguimos dentro del
filtrado básico inicial. Si finalmente resulta no ser importante, ya se eliminará a
posteriori, como ya explicaremos. Enfermedades como el cáncer, las debemos eliminar,
ya que no es lo que estamos buscando, y así también se evita la identificación de
hallazgos incidentales.
28
 ClinVar: Contiene información de variantes genéticas, junto a su interpretación clínica

y el fenotipo asociado a cada una de ellas (54).
En esta base de datos, las variantes se clasifican según las normas del ACMG
(American College of Medical Genetics and Genomics) en: Patogénicas, probablemente
patogénicas, significado incierto, probablemente benignas y benignas.
ClinVar_S es una opción dentro del Excel que incluye la clasificación de cada variante
según la base de datos ClinVar y nos puede resultar de ayuda a la hora de filtrar. No
obstante, que una variante esté considerada benigna, tampoco nos la descarta
totalmente, ya que esta base de datos puede contener errores. En ClinVar también
podemos consultar con qué nivel de evidencia se ha clasificado la variante.
FILTRADO Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3

Func.refG 28.871 28.826 29.181
Func.ens 28.393 28.317 28.726
ExonicFunc.ensGene 15.274 15.300 15.345
ExonicFunc.refGene 14.620 14.681 14.681
Vardb_life 4.212 4.140 4.201
MaxPopFreq 887 884 897
AD_ALT1 407 393 522
GQ 380 368 495
OMIM_ID 296 293 404
OMIM_Disorder 249 248 309
Manual 184 159 185
Enfermedad asoc. 51 38 27
Tabla 3: Número de variantes genéticas restantes tras cada uno de los filtrados.
4.2. PRIORIZACIÓN DE VARIANTES
Después de aplicar estos criterios de filtrado, cuando ya conseguimos quedarnos con pocas
variantes genéticas en cada probando, iremos analizándolas una por una, buscando información
sobre ellas, y comprobando si algún síndrome asociado al gen en el que se localiza dicha
variante nos coincide con el fenotipo que expresa cada uno de nuestros pacientes.
Para realizar esta búsqueda, tenemos disponibles las siguientes bases de datos:
- DECIPHER: Es una base de datos interactiva que incorpora múltiples herramientas

diseñadas para interpretar variantes genéticas. DECIPHER mejora el diagnóstico clínico
al recopilar información de una gran variedad de recursos bioinformáticos relevantes
para cada variante genética. Introduciríamos una variante y observaríamos como la han
clasificado otras personas (55).
29
- Varsome: Se trata de una plataforma con un sistema de búsqueda de variantes

genómicas humanas y una base de conocimiento integrado de más de 70 recursos de
datos, con referencias cruzadas, así como información de cualquier variante a tiempo
real. El sistema clasifica la variante según los criterios propuestos por el ACMG y
además explica todos los criterios de evidencia desglosados en los que se ha basado
(56).
- SIFT, Polyphen2, CADD: Son predictores funcionales in silico de patogenicidad, es

decir, herramientas que predicen computacionalmente el posible impacto funcional de
una variante. Cada una emplea diferentes criterios a la hora de discernir entre variantes
benignas y patogénicas. Estos generalmente se basan en el grado de conservación entre
especies del aminoácido o el nucleótido, la localización del aminoácido resultante en la
proteína y las consecuencias bioquímicas de la sustitución aminoacídica.
De estas, la más utilizada es sin duda Polyphen2, a pesar de que las tendencias actuales
prefieren no utilizar un único método, sino una combinación de varios scores in silico
para establecer los criterios para clasificar mutaciones benignas y patogénicas (23, 57).
- HPO (Human Phenotype Ontology): Se trata de una herramienta que proporciona el

vocabulario estandarizado de anormalidades fenotípicas encontradas en las
enfermedades humanas, relacionadas con unos genes en concreto. HPO hace un
compendio de la literatura médica, Orphanet, Decipher y OMIM. Actualmente, contiene
más de 13.000 términos y más de 156.000 referencias a enfermedades hereditarias (58).
- gnomAD (Genome Aggregation Database): Anteriormente llamado ExaC (Exome

Aggregation Consortium). Se trata de un recurso desarrollado por una coalición
internacional de investigadores, con el objetivo de agregar y armonizar los datos de
secuenciación del exoma de una amplia variedad de proyectos a gran escala.
Actualmente, abarca 125.748 secuencias de exoma y 15.708 secuencias de genoma
completo (59).
Es una base de datos de frecuencia poblacional. Puede que una variante que nos aparece
con una frecuencia población muy baja, se haya encontrado últimamente en muchos
pacientes, y como las bases de datos se actualizan muy rápidamente, la frecuencia
poblacional sube. Si la frecuencia de esa variante sube de 0,01, la podremos eliminar.
4.2.1. HERENCIA. COMPARACIÓN CON EL EXOMA DEL PADRE Y LA MADRE
Dado que también estaban disponibles las secuencias de los exomas completos de los
progenitores, se comprobó si las variantes con criterios de patogenicidad eran de novo (ausentes
en los progenitores) o heredadas.
Esto permitió descartar trastornos de herencia autosómica recesiva, en el caso de que todas
las variantes con criterios de patogenicidad fuesen heredadas del mismo progenitor (solo un
alelo mutado) o descartar trastornos de herencia autosómica dominante si la variante era
heredada de un progenitor sano.
30
4.3. CLASIFICACIÓN DE VARIANTES
Debemos ordenar de más a menos patogénicas las variantes genéticas, siguiendo las
recomendaciones del ACMG (70).
Las recomendaciones del ACMG evalúan 28 tipos diferentes de evidencia asociados a

características inherentes a cada variante, como puede ser la frecuencia alélica, análisis
funcionales, predicciones in-silico, análisis de segregación, relación genotipo-fenotipo,
asignándole a cada una un código alfanumérico que valora su contribución al nivel de
patogenicidad. Específicamente hay 1 código para Pathogenic very Strong (PVS), 4 para
Pathogenic Strong (PS), 6 para Pathogenic Moderate (PM), 4 para Pathogenic Supporting (PP),
1 para Benign Stand Alone (BA), 4 para Benign Strong (BS) y 7 para Benign Supporting (BP).
Luego, estos códigos funcionan como un puntaje, combinándose para dar lugar a la
clasificación final de cada variante en 5 categorías: patogénica (pathogenic, P), probablemente
patogénica (likely pathogenic, LP), variante de significado incierto (variant of uncertain
significance, VUS), probablemente benigna (likely benign, LB), o benigna (benign, B).
Comprender en profundidad estos criterios requiere el conocimiento y el manejo de varios

campos disciplinares. El porcentaje de variantes clasificadas de manera significativamente
diferente por distintos laboratorios, disminuyó del 22% al 5%, después de que se discutiese
conjuntamente la valoración de cada tipo de evidencia (70).
El proceso de evaluar toda la evidencia para un número significativo de variantes por caso
se debe implementar de manera ordenada, siguiendo un camino lógico y sistemático para la
recolección de información, como el que se propone a continuación:
 El primero comprende la valoración de la frecuencia poblacional de cada variante

en poblaciones de referencia. Si la misma es superior al 5%, la variante será
“benigna”, por lo que no vale la pena profundizar en su análisis. Por otro lado, si la
frecuencia de la misma es superior a lo esperado para la prevalencia de la
enfermedad o se observa para enfermedades dominantes en individuos sanos, se le
asignará también la categoría de “benigna”. En cambio, la ausencia (o muy baja
frecuencia) de la misma en bases de datos será evidencia a favor de su
patogenicidad.
 El segundo grupo de evidencia lo forman las anotaciones y las predicciones del

efecto molecular. Éstas contemplan el tipo de variante (nonsense, missense,
frameshift, etc), la posición de la misma en el gen y en la proteína (si forma o no
parte de un dominio funcional), la existencia de estudios funcionales, las
predicciones in-silico y el mecanismo molecular por el cual se desarrolla la
enfermedad.
 El tercer grupo de evidencia comprende el análisis del fenotipo del caso en

relación con la información provista por las bases de datos clínicas. Por un lado, se
31
requiere evaluar si el fenotipo del paciente es altamente específico para aquello

observado en el gen donde se halla la variante. En ese caso, se sospechará de
patogenicidad. Esto suele hacerse comparando el fenotipo clínico con aquellos
ejemplos reportados en OMIM para casos con mutaciones patogénicas en el mismo
gen. Alternativamente, se debe evaluar la posibilidad de una causa alternativa
desencadenante del fenotipo observado, lo que se traduce en la presencia de otra
variante con un mayor nivel de evidencia para explicar el cuadro clínico
observado.
 Por otro lado, se debe evaluar la existencia de reportes previos donde se haya
clasificado la variante como patogénica o benigna. Si bien parece simple, esta
categoría es una de las más discutidas y donde se observan mayores diferencias de
interpretación. En este contexto, la recomendación del ACMG, es utilizar una
fuente independiente donde se haya analizado la misma variante en un contexto
clínico y se tenga una asignación de “patogénica” o “benigna.
 El último grupo analiza la evidencia asociada a la segregación de la variante dentro

del grupo familiar, valorando si concuerda o no con el modelo de herencia
propuesto para la patología, o si se ha verificado que la variante es de novo.
Una vez asignados los códigos correspondientes a la variante de interés, estos se combinan
para dar como resultado la clasificación de la misma en “patogénica”, “probablemente
patogénica”, “variante de significado incierto”, “probablemente benigna” o “benigna” (70).
Se debe de tener en cuenta que el ACMG sólo ha hecho unas recomendaciones, que son
específicas para trastornos de herencia mendeliana. Los TEA son trastornos complejos, en los
que son comunes los fenómenos de penetrancia incompleta y expresividad variable. Por lo
tanto, las guías de la ACMG deben ser interpretadas con cautela en el diagnóstico de individuos
con TEA.
32
ALBA BEN RIVAS RESULTADOS
5. RESULTADOS
Tras la priorización y la clasificación de las variantes genéticas, estudiándolas una a una,
obtuvimos los siguientes resultados:
5.1. PROBANDO AFECTO 1
No se identificaron variantes patogénicas. La gran mayoría de las variantes genéticas

presentaron criterios de evidencia para su clasificación como “benignas” o “probablemente
benignas”. No obstante, podemos destacar las siguientes variantes, que fueron clasificadas
como “de significado incierto” por los motivos que se comentarán posteriormente:
Variante Enfermedad Manifestaciones Clasificación

Gen Posición Herencia
genética asociada clínicas ACMG
NM_02459 Trastorno
Retraso psicomotor,
2:exon3:c.5 congénito de la
hipotonía, Significado
SRD5A3 4q12 46_547ins glicosilación de AR
alteraciones oculares, incierto
ATGG:p.P tipo Iq,
cutáneas, endocrinas.
182fs Sdme de Kahrizi
NM_00605
Malformaciones Epilepsia, anomalías
9:exon13:c. Significado
LAMC3 9q34.12 corticales oculares, desarrollo AR
2282C>T:p incierto
occipitales psicomotor retrasado
.S761L
NM_00130
Epilepsia, crisis
8275:exon6 Epilepsia
parciales y Significado
LGI1 10q23.33 :c.625C>T: familiar en el AD
generalizadas, auras incierto
p.R209C,L lóbulo temporal
auditivas
GI1
NM_00119
Encefalopatía
5728:exon9 Epilepsia, retraso
epiléptica Significado
SLC1A2 11p13 :c.1090C>T psicomotor y mental, AD
infantil incierto
:p.R364C,S hipotonía
temprana
LC1A2
Tabla 4: Variantes genéticas susceptibles de patogenicidad en el Probando afecto 1
 Encontramos una variante en el gen SRD5A3:
Esta inserción de cuatro pares de bases, en heterocigosis, y heredada de la madre, en el gen

SRD5A3, provoca un cambio en la pauta de lectura y la consiguiente aparición de un codón de
parada prematuro, dando lugar a una proteína truncada. Variantes patogénicas en este gen se
asocian con “Trastorno congénito de la glicosilación tipo Iq” (OMIM #612379) y “Síndrome
de Kahrizi” (OMIM #612713).
33
Las principales manifestaciones clínicas asociadas al “Trastorno congénito de la

glicosilación tipo Iq” descritas en OMIM son las siguientes: braquicefalia, implantación baja
de orejas, anomalías oculares (coloboma hipertelorismo, nistagmus, hipoplasia del disco óptico,
pérdida visual variable), puente nasal deprimido, alteraciones cutáneas (dermatitis ictiosiforme,
hiperqueratosis, pigmentación oscura en rodillas y dorso de manos y pies, hipertricosis) y
anomalías neurológicas (retraso mental, hipotonía, desarrollo motor retrasado, hipoplasia de la
hipófisis, polimicrogiria, hipoplasia del vermis cerebelar), endocrinológicas (IGF1 y IGFBP3
bajos), hematológicas (anemia microcítica, defectos de la coagulación, deficiencia de
antitrombina III) y hepatológicas (transaminasas elevadas).
Con respecto al “Síndrome de Kahrizi”, es un trastorno de herencia AR, que se describe

con las siguientes manifestaciones clínicas en OMIM: anomalías oculares (coloboma,
cataratas), amplio puente nasal, labios gruesos, anomalías esqueléticas (contracturas, cifosis
torácica), cutáneas (hemangioma capilar) y alteraciones neurológicas (retraso mental severo,
retraso en el desarrollo psicomotor, discurso no adquirido)
Así pues, las manifestaciones clínicas que se han descrito en ambos trastornos relacionados
con variantes patogénicas en SRD5A3, se asemejan al fenotipo del probando afecto 1,
desarrollado en el apartado “Antecedentes” de este trabajo. Este también presenta anomalías
oculares (cataratas congénitas bilaterales), déficits de comunicación verbal y no verbal, y
dificultades motoras.
Esta variante se ha clasificado como “patogénica” en Varsome, según los criterios del
ACMG. Sin embargo, al estar asociada a trastornos de herencia AR y no haber detectado una
segunda mutación patogénica en el otro alelo del gen, esta mutación por sí sola no explica el
fenotipo del paciente. Por este motivo, la podemos clasificar como “de significado incierto”.
 También encontramos una variante en el gen LAMC3:
Se trata de una variante en heterocigosis, heredada de la madre, en el gen LAMC3, que

provoca un cambio aminoacídico en la proteína resultante. Variantes patogénicas en este gen
se asocian con un trastorno AR, llamado “Malformaciones corticales occipitales” (OMIM
#614115). Este se define por las siguientes manifestaciones clínicas en OMIM: anomalías
oculares (pérdida de visión episódica, agudeza visual disminuída, estrabismo), neurológicas
(ataques epilépticos tónico-clónicos y ausencias, con debut de los 2 a los 11 años, desarrollo
psicomotor retrasado, síntomas autonómicos, paquigiria y polimicrogiria occipital, alteraciones
del EEG). Coinciden con el fenotipo del probando afecto 1 en cuanto a las anomalías oculares
y la epilepsia.
Esta variante presenta criterios de patogenicidad. Sin embargo, está asociada a un trastorno
AR y no se encontró una segunda variante patogénica. No obstante, se debe destacar el hecho
de que se identificaron 3 variantes raras, aunque sin criterios de patogenicidad, que habían sido
heredadas del padre y que, por tanto, se localizaron en el otro alelo. Por todo ello, se ha
clasificado la variante como “de significado incierto”.
34
 Hallamos una variante en el gen LGI1:
Se trata de una variante en heterocigosis, heredada del padre, en el gen LGI1, que provoca
un cambio aminoacídico en la proteína resultante. Mutaciones patogénicas asociadas a este gen
se relacionan con un trastorno AD (autosómico dominante), denominado “Epilepsia familiar
del lóbulo temporal” (OMIM #600512), que se define con las siguientes manifestaciones
clínicas en OMIM: epilepsia del lóbulo temporal, crisis epilépticas parciales simples y
complejas, crisis tónico-clónicas generalizadas, auras auditivas, sonidos simples no formados
(zumbidos, timbres, clics, zumbidos), características auditivas complejas (voces, música),
distorsionadas (cambios de volumen, amortiguación), cognitivas (afasia receptiva) y reflejos
auditivos (convulsiones precipitadas por sonidos). Coincide con el fenotipo del probando afecto
1 la presencia de epilepsia.
Esta variante genética justifica la epilepsia, pero es heredada de un progenitor sano.

Teniendo en cuenta que la penetrancia de este trastorno podría ser incompleta, la variante se
clasificó como “de significado incierto”.
 Por último, encontramos una variante genética en el gen SLC1A2:
Se trata de una variante en heterocigosis, heredada del padre, en el gen SLC1A2, que
provoca un cambio aminoacídico en la proteína resultante. Mutaciones patogénicas en este gen
se asocian a un trastorno AD, denominado “Encefalopatía epiléptica infantil temprana, 41”
(OMIM #617105), que se define con las siguiente manifestaciones clínicas en OMIM:
crecimiento general pobre, microcefalia, dificultad para el seguimiento y la fijación ocular,
dificultades para la alimentación, contracturas musculares, cifoescoliosis, hipotonía muscular,
y alteraciones neurológicas (encefalopatía epiléptica, crisis epilépticas de múltiples tipos,
alteraciones en el EEG, retraso en el desarrollo global, retraso mental profundo, letargia,
irritabilidad, discurso pobre, incapacidad para andar o sentarse, espasticidad, movimientos
discinésicos, hipometilación cerebral, atrofia supratentorial, cuerpo calloso fino). Coincide con
el fenotipo del probando afecto 1 en la microcefalia, la epilepsia, la agenesia del cuerpo calloso,
el déficit de comunicación verbal y las dificultades motoras.
Esta variante, como la anterior, justifica la epilepsia, pero es heredada de un progenitor

sano. Por tanto, considerando que la penetrancia de este trastorno podría ser incompleta, queda
clasificada como “de significado incierto”.
No se identificaron variantes patogénicas. La gran mayoría de las variantes genéticas

presentaron criterios de evidencia para su clasificación como “benignas” o “probablemente
benignas”. No obstante, podemos destacar la siguiente variante, que fue clasificada como “de
significado incierto” por los motivos que se comentarán posteriormente:
35

NM_0006 Significado
63:exon14 Deficiencia Epilepsia, retraso incierto,
ABAT 16p13.2 de GABA AR
:c.1157C> transaminasa psicomotor severo probablemente
T:p.P386L benigna
Tabla 5: Variante genética susceptible de patogenicidad en el Probando afecto 2
 Encontramos una variante en el gen ABAT:
Se trata de una variante en heterocigosis, heredada de la madre, en el gen ABAT, que provoca
un cambio aminoacídico en le proteína resultante. Mutaciones patogénicas en este gen se
asocian a un trastorno AR, denominado “Deficiencia de GABA transaminasa” (OMIM
#613163), que se describe con las siguientes manifestaciones clínicas en OMIM: crecimiento
lineal acelerado, retrognatia, fisuras palpebrales bajas, hipotonía muscular, anomalías
neurológicas (retraso severo en el desarrollo psicomotor, crisis epilépticas refractarias,
hiperreflexia, postura tónica, letargia, leucodistrofia, agenesia del cuerpo calloso, hipoplasia
cerebelar, quiste de la fosa posterior), llanto agudo y alteraciones analíticas (aumento del ácido
gamma-aminobutírico en plasma, en orina y en LCR (líquido cefalorraquídeo), aumento de
beta-alanina, aumento de la hormona del crecimiento y disminución de la actividad hepática de
GABA). Coincide con el fenotipo del probando afecto 2 en el retraso psicomotor, la hipotonía
en los primeros meses de vida y la epilepsia.
Esta variante se ha clasificado como “de significado incierto” en ClinVar, según los criterios
del ACMG. Sin embargo, al estar asociada a trastornos de herencia AR y no haber detectado
una segunda mutación patogénica en el otro alelo del gen, esta mutación por sí sola no explica
el fenotipo del paciente. Por este motivo, la podemos clasificar como “de significado incierto,
probablemente benigna”.
Se ha encontrado una variante que ha sido clasificada como “patogénica” en este paciente.
Por lo tanto, conseguimos llegar así a su diagnóstico genético.

NM_001 Epilepsia,
160037:e Encefalopatía discapacidad
epiléptica AD, de
RHOBTB2 8p21.3 xon3:c.31 intelectual, retraso Patogénica
infantil novo
4G>A:p. psicomotor,
temprana
G105E ausencia de habla
Tabla 6: Variante genética patogénica en el Probando afecto 3
36
 Esta variante diagnóstica se encuentra en el gen RHOBTB2:
Se trata de una variante en heterocigosis y de novo en el gen RHOBTB2, que provoca un

cambio aminoacídico en la proteína resultante. Se puede clasificar como una variante
patogénica, porque es de novo, no se ha descrito previamente en la población general,
predictores teóricos de su efecto sugieren que sea patogénica y, además, justifica toda la
patología.
Variantes patogénicas en ese gen se asocian a “Encefalopatía epiléptica infantil

temprana, 64” (OMIM #618004), que se define en OMIM como un trastorno del
neurodesarrollo de herencia AD, caracterizado por la aparición de crisis epilépticas y status
epiléptico (tienden a responder al tratamiento médico), asociado a discapacidad intelectual
(desde moderada a profunda), mielinización retrasada, microcefalia, cuerpo calloso fino,
ventrículos engrandecidos, atrofia cortical e hipoplasia cerebelar. También se presenta un
desarrollo psicomotor deficiente (movimientos anormales, hipotonía, distonía, e incluso
hemiparesia en algún caso) y habla pobre o ausente. Además, incluye características
dismórficas inespecíficas (micrognatia, orejas grandes, puente nasal deprimido labio superior
fino). Dentro de las manifestaciones psiquiátricas, presenta movimientos estereotípicos y
anormalidades del comportamiento. Este cuadro presenta gravedad variable y debuta
generalmente en el primer año de vida. Suele ser causado por una mutación de novo.
Se describe, como vemos, un fenotipo que coincide con la clínica del probando afecto 3,
desarrollada en el apartado “Antecedentes” de este trabajo. Esta incluye la epilepsia, el status
convulsivo, la atrofia de surcos corticales y la discapacidad intelectual con ausencia del
lenguaje.
37
ALBA BEN RIVAS DISCUSIÓN
6. DISCUSIÓN
6.1.PROBANDO AFECTO 1
Con la variante identificada en el gen SRD5A3, clasificada como “patogénica” en Varsome,

no podemos alcanzar un diagnóstico, ya que al estar asociado a un trastorno AR, necesitaríamos
hallar otra variante en el mismo gen para ello. Sin embargo, las manifestaciones clínicas y el
fenotipo del probando afecto 1 coinciden con el síndrome asociado a este gen, el “Trastorno
congénito de la glicosilación de tipo Iq”.
En realidad, ste trastorno engloba a múltiples errores innatos del metabolismo, que se
producen por una deficiencia de la enzima esteroide 5-alfa-reductasa 3 (SRD5A3), lo cual
conlleva una incorrecta glicosilación de proteínas y lípidos. Debido a las importantes funciones
biológicas de los oligosacáridos, tanto en las glucoproteínas como en los glucolípidos, la
síntesis incorrecta de estos compuestos da como resultado amplias manifestaciones clínicas
multisistémicas. Este amplio espectro fenotípico todavía no se ha caracterizado completamente,
ya que solo se han reportado unos pocos individuos afectados (71).
Al tratarse de un trastorno multiorgánico, puede haber síntomas descritos dentro de esta

entidad que aún no haya manifestado el paciente y que aparezcan a posteriori. Por lo tanto,
resulta de vital importancia realizar un seguimiento activo del paciente, para llegar a un
diagnóstico precoz, que mejorará el pronóstico y la calidad de vida del paciente.
Llegados a este punto, en el que tenemos una sola variante genética en el gen SRD5A3, pero
el fenotipo del probando afecto nos coinciden con las manifestaciones clínicas del trastorno
asociado al gen, estudiamos la posibilidad de que exista una segunda variante patogénica, que
aún no se pudo detectar, por diversas razones: i) que la variante esté localizada en una región
no analizada (regiones intrónicas, regiones reguladoras o no accesibles), ii) que esa segunda
mutación sea una variante que no podemos detectar con esta aproximación (secuenciación de
exoma completo); por ejemplo, podría tratarse de CNVs, inserciones, inversiones, etc.
En este caso, podríamos proceder a hacer más pruebas, para completar el estudio. El test
de diagnóstico para todos los tipos de Trastornos congénitos de la glicosilación, CDG
(Congenital Disorders of N-Linked Glycosylation), es el análisis de las glucoformas de
transferrina en suero. Esta prueba de diagnóstico se realiza por enfoque isoeléctrico (IEF) o
por electroforesis capilar, para determinar el número y la presencia de residuos de
oligosacáridos N-ligados sialilados incompletos unidos a la transferrina sérica (71). Parece la
prueba más adecuada para realizar a continuación debido a su buena relación de coste-beneficio.
Después de esta prueba, si los resultados obtenidos no resultan suficientemente claros, se

podría continuar con otras pruebas moleculares genéticas, con el objetivo de buscar esa
segunda variante patogénica. Esto implicaría el uso de pruebas genómicas más completas,
incluida la secuenciación del genoma completo (71). Con ella se cubriría el espectro total de
la variabilidad genética, podríamos buscar CNVs a mayor resolución que un array, o variantes
situadas en regiones que no hayan sido cubiertas en la secuenciación de exoma completo,
llevada a cabo en este trabajo.
38
Esta aproximación, aunque conlleva un coste adicional, puede ser importante para los
progenitores, pues en caso de encontrar al segundo portador, esto podría ser de ayuda para
proporcionarles un consejo genético adecuado, ante la posibilidad de que quieran tener más
hijos en un futuro.
En este paciente hallamos una variante en el gen ABAT, pero al asociarse a un trastorno AR
(“Deficiencia de GABA transaminasa”), necesitaríamos hallar otra variante genética para
alcanzar un diagnóstico. En estos casos, siempre se puede decir que la otra variante podría
estar presente, sin haber sido detectada todavía.
Sin embargo, este trastorno tiene muchas anomalías metabólicas asociadas que deberían
haber sido detectadas en nuestro probando. Entre ellas, destacan las siguientes alteraciones en
parámetros analíticos: aumento del ácido gamma-aminobutírico en plasma, en orina y en
líquido cefalorraquídeo, aumento de beta-alanina, aumento de la hormona del crecimiento y
disminución de la actividad hepática de GABA.
Teniendo en cuenta que una metabolopatía es lo primero que se descarta, parece muy poco
probable que esta sea la causa de la patología del paciente, ya que no consta que se hayan
detectado estas anomalías en analíticas previas.
Ante el fenotipo sindrómico del paciente, es probable que la causa del trastorno sea
genética. Habiéndose hecho ya todos los test genéticos que se han realizado, la siguiente opción
es la de completar el estudio con la secuenciación del genoma completo (WGS, Whole
Genome Sequencing). Esta consiste en secuenciar la totalidad del genoma humano, sin
limitarnos a las regiones codificantes, es decir, incluyendo también aquellas regiones intrónicas
e intergénicas, no codificantes y con funciones reguladoras, que tienen cada vez más
importancia (74) y que son excluidas en el caso de la secuenciación de exoma completo (WES).
Por lo tanto, la WGS ofrece un análisis genético más completo que la WES, permitiendo el
diagnóstico molecular de enfermedades genéticas raras y no diagnosticadas (75). Además, la
WGS puede reducir la duración del proceso diagnóstico molecular, lo que proporcionaría
beneficios médicos y económicos, así como un profundo impacto psicosocial en el paciente y
su familia (75). En un futuro cercano, la WGS probablemente reemplazará a los microarrays
como el test genético estándar para los TEA (76).
Cabe destacar que la WGS tiene una desventaja, los hallazgos incidentales. La WGS
identifica con frecuencia variantes genéticas patogénicas, de potencial importancia para el niño
o la familia, pero que no están relacionadas con la patología a estudio (77). Informar hallazgos
incidentales es controvertido, especialmente en población pediátrica, ya que los sujetos no se
consideran legalmente competentes cuando se les hace la prueba, pero ganarán competencia a
medida que crezcan (78).
39
En este paciente hemos conseguido llegar a un diagnóstico genético. Se ha encontrado una

variante genética de novo en el gen RHOBTB2, que se asocia a un trastorno, la “Encefalopatía
epiléptica infantil temprana”, cuyas manifestaciones clínicas coinciden en su mayoría con el
fenotipo del probando afecto.
RHOBTB2 codifica para la proteína 2 del dominio BTB relacionada con Rho, una pequeña
Rho GTPasa atípica, que es un adaptador específico de sustrato o un sustrato en sí mismo para
el complejo ubiquitín ligasa de la proteína Cullin-3 (CUL3) (72). Aunque el papel de las Rho
GTPasas típicas y otras proteínas unidas a Rho en la plasticidad sináptica y en la disfunción
cognitiva es ampliamente reconocido, el papel de las Rho GTPasas atípicas (como RHOBTB2)
en el neurodesarrollo apenas se ha caracterizado (73).
Se encontraron mutaciones de novo missense en cierto dominio de RHOBTB2. Los

experimentos de transfección en células neuronales revelaron que la forma mutnte de
RHOBTB2 era más abundante que la RHOBTB2 de tipo salvaje (wild type), debido al
funcionamiento anormal del proteosoma. Este estudio, tanto genético como funcional, parece
indicar que las mutaciones en RHOBTB2 son una causa genética rara de encefalopatía
epiléptica, en la que la encefalopatía aguda podría ser un rasgo característico. Además, la
regulación precisa de los niveles de RHOBTB2 parece ser esencial para un funcionamiento
normal del cerebro (72).
Por otro lado, se ha visto que cantidades elevadas de RhoBTB (familia de proteínas a la que
pertenece RHOBTB2) in vivo se asocian con susceptibilidad a ataques y defectos locomotores
severos en Drosophila. La disminución de los niveles de RhoBTB en las dendritas resultó en
un menor nivel de desarrollo dendrítico (73).
En un estudio reciente (72), se identificaron tres variantes de novo mediante WES en

RHOBTB2 en tres pacientes con encefalopatías epilépticas. Curiosamente, los tres pacientes
mostraron encefalopatía aguda (estado epiléptico febril), con una RMN en la que se observaba
inflamación del hemisferio o difusión reducida en varias regiones del cerebro, seguida de
atrofia cerebral posterior (72). Esto coincide con el fenotipo del probando afecto 3, que sufrió
a los 5 años un status convulsivo a causa de un infarto isquémico cerebral.
En otro estudio relacionado con el mismo gen (73), se han identificado variantes de novo y
de cambio de sentido (missense) en la región que codifica el dominio BTB de RHOBTB2 en
diez individuos con un fenotipo similar, incluyendo epilepsia de inicio temprano,
discapacidad intelectual severa, microcefalia postnatal y trastornos del movimiento. Además,
se hallaron imágenes que mostraban anomalías atróficas e infarto cerebral (73). Todas estas
manifestaciones clínicas son coincidentes con el fenotipo del probando afecto 3.
40
ALBA BEN RIVAS CONCLUSIONES
7. CONCLUSIONES
El principal objetivo de este trabajo ha sido realizar un análisis de exoma completo en 3
tríos de TEA (un probando afecto y dos progenitores sanos), en busca de variantes genéticas
que sirvan para proporcionar un diagnóstico genético de cada uno de los probandos. Se han
utilizado diferentes bases de datos y criterios de filtrado para llevar a cabo la priorización y la
clasificación de las variantes, según los criterios del ACMG. Tras estos procesos, obtuvimos
los siguientes resultados:
En el probando afecto 1, no se identificaron variantes patogénicas. Sin embargo,

destacamos una serie de variantes, localizadas en los genes:
 SRD5A3: La variante se clasificó como “patogénica” en Varsome. Sin embargo, al estar
asociada a trastornos AR (“Trastorno congénito de la glicosilación tipo Iq” y “Síndrome
de Kahrizi) y no haber detectado una segunda mutación patogénica en el otro alelo del
gen, no puede ser diagnóstica, y se clasifica como “de significado incierto”. Puede que
exista una segunda variante patogénica aún no detectada, por estar localizada en una
región que no hemos analizado con la WES. Por tanto, para completar el estudio,
primero se realizaría un análisis de las glucoformas de transferrina en suero, y
posteriormente se podría hacer una secuenciación del genoma completo, para cubrir el
espectro total de la variabilidad genética.
 LAMC3: Esta variante presenta criterios de patogenicidad; sin embargo, al estar
asociada a un trastorno AR (“Malformaciones corticales occipitales”) y no encontrarse
una segunda variante patogénica, se clasifica como “de significado incierto”.
 LGI1: Esta variante genética justifica la epilepsia, pero al estar asociada a un trastorno
AD y de penetrancia incompleta (“Epilepsia familiar del lóbulo temporal”) y heredarse
de un progenitor sano, se clasificó como “de significado incierto”.
 SLC1A2: Esta variante genética justifica la epilepsia, pero al asociarse a un trastorno
AD y de penetrancia incompleta (“Encefalopatía epiléptica infantil temprana”), y ser
heredada de un progenitor sano, se clasificó como “de significado incierto”.
En el probando afecto 2, no se identificaron variantes patogénicas. Sin embargo, se puede

destacar una variante localizada en el gen ABAT. Al estar asociada a un trastorno de herencia
AR (“Deficiencia de GABA transaminasa”) y no haber detectado una segunda mutación
patogénica en el otro alelo del gen, esta mutación por sí sola no explica el fenotipo del paciente,
por lo que se clasifica como “de significado incierto, probablemente benigna”. El trastorno
asociado a este gen tiene muchas anomalías metabólicas asociadas, que no se han detectado en
nuestro probando. Por tanto, parece muy poco probable que esta sea la causa de la patología.
De todas formas, ante el fenotipo sindrómico que presenta el paciente, la causa de su trastorno
probablemente sea genética, por lo que el siguiente paso sería la secuenciación de genoma
completo, sin limitarnos a las regiones codificantes únicamente.
En el probando afecto 3, conseguimos llegar a su diagnóstico genético. Se ha encontrado

una variante patogénica de novo que explica la patología del paciente, localizada en el gen
RHOBTB2, asociado a un trastorno AD (“Encefalopatía epiléptica infantil temprana”). Se ha
visto en estudios recientes que las mutaciones en RHOBTB2 son una causa genética rara de
encefalopatía epiléptica y que es un gen implicado en el desarrollo dendrítico. Además, se ha
41
ALBA BEN RIVAS CONCLUSIONES
estudiado a 3 pacientes con variantes de novo en RHOBTB2 que mostraron estado epiléptico
febril, con difusión reducida en varias regiones cerebrales en la RMN, seguida de atrofia
cerebral. En otro estudio, se encontró un fenotipo similar en 10 individuos, que incluía epilepsia
de inicio temprano, discapacidad intelectual severa, microcefalia y trastornos del movimiento,
además de imágenes que mostraban anomalías atróficas e infarto cerebral. Estas
manifestaciones son coincidentes con la clínica del probando afecto 3.
En conclusión, en este trabajo llegamos al diagnóstico genético del probando afecto 3 y,

por otro lado, conseguimos hacer una orientación de futuras pruebas analíticas y estudios
genéticos necesarios para un posible diagnóstico genético en los probandos afectos 1 y 2.
42
ALBA BEN RIVAS REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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2020 TFG Medicina Ben Diagnostico

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FACULTADE DE MEDICINA E

TRABALLO FIN DE GRAO DE MEDICINA

Diagnóstico genético en los

AUTORA: Ben Rivas, Alba

Objetivo: El objetivo principal de este trabajo es realizar un análisis de exoma completo en 3

Métodos: Seguimos una serie de criterios de filtrado de variantes, atendiendo a la posición

Resultados: No identificamos variantes patogénicas en los probandos afectos 1 y 2, aunque sí

Métodos: Seguimos unha serie de criterios de filtrado de variantes, atendendo á posición

Background: Autism Spectrum Disorders (ASD) are Neurodevelopmental Disorders

1.1. TRASTORNOS DEL ESPECTRO AUTISTA (TEA)

La definición de los TEA se ha ido modificando y ajustando en las últimas décadas,

1.1.3. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LOS TEA (EN EL DSM-5)

Así, se reduce la probabilidad de falsos positivos; sin embargo, también se reduce la

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LOS TEA (DSM-5)

1.1.4. NIVELES DE GRAVEDAD DE LOS TEA

NIVELES DE GRAVEDAD DE LOS TEA

Marcado déficit con Interferencia frecuente,

Tabla 2: Niveles de gravedad en los TEA (DSM-5) (2)

En los últimos estudios de incidencia y prevalencia se refleja un incremento paulatino del

Además, en cuanto a la raza o la etnia, la estimación de prevalencia de los TEA era

de prevalencia en TEA según raza/etnia, especialmente para el grupo de hispanos, y las

1.1.6. SIGNOS PRECOCES DE TEA

Un aspecto muy importante en el abordaje del autismo es la detección temprana, para la

Se hicieron estudios retrospectivos, basados en recuerdos de los padres, registros de

Estos estudios demostraron una variabilidad importante en el desarrollo de síntomas y

A los 18 meses, se pueden destacar síntomas predictivos de TEA como el reducido o

1.1.7. MARCADORES NEUROBIOLÓGICOS TEMPRANOS

Recientemente, se ha avanzado en el conocimiento de la relación que existe entre signos

1.1.8. DETECCIÓN PRECOZ Y DIAGNÓSTICO.

La detección y diagnóstico precoz de los TEA y la instauración temprana de un tratamiento

1.1.8.1. VIGILANCIA EVOLUTIVA DEL DESARROLLO. PRIMER NIVEL

Un estudio de observación sobre el uso de instrumentos para la detección de TEA en

La Asociación Americana de Pediatría (AAP) recomienda una revisión por el pediatra a

The American Academy of Neurology and Child Neurology Society recomienda la

El diagnóstico de los TEA es eminentemente clínico, no existe ninguna prueba biológica

 Cuestionarios rellenados por los padres: Son fáciles y rápidos.

o PEDS (The Parents Evaluation of the Developmental Status) (Glascoe, 1998):

 Escalas de desarrollo mixtas de aplicación por profesionales e información

o Bayley Scales of Infant and Toddler Development, Third edition (2005):

o BDIST (Batelle Developmental Inventory Screening Test) (Newborg, et al.

En España, han sido ampliamente utilizadas la Escala Observacional del Desarrollo de

1.1.8.2. VIGILANCIA ESPECÍFICA PARA TEA. SEGUNDO NIVEL

Entre los instrumentos para el cribado encontramos los siguientes:

 M-CHAT (Modified Checklist for Autism in Toddlers): Fue el primer instrumento de

cuestionario que no se ha pasado. Se suma una puntuación total y se categoriza el M-

 PDDST-II (Pervasive Developmental Disorder Screening Test-II) (Siegel B, 2004):

 STAT (Screening Tool for Autism in Two-Year-Olds) (Stone, 2008): Se utiliza en

1.1.8.3. VALORACIÓN DIAGNÓSTICA DE LOS TEA. TERCER NIVEL

En cuanto detectamos a un paciente con TEA, este debe remitirse a un equipo

- Historia familiar: La probabilidad de aparición de TEA es mayor en hermanos de

- Examen físico y neurológico:

o Haremos un examen general, utilizando la lámpara de Wood, debido a la

o También se realizará un examen motor, para detectar posibles hipotonías,

o Mediremos el perímetro cefálico, ya que suele incrementarse a partir de los 6

o Se deben realizar estudios metabólicos cuando existe letargia, vómitos cíclicos,

o Estudios genéticos, incluyendo el cariotipo, el análisis de ADN para el X frágil,

o Pruebas electrofisiológicas, indicadas si hay sospecha clínica de epilepsia o

o Neuroimagen, sólo en casos de presencia de rasgos neurológicos no explicados

- Pruebas diagnósticas específicas para TEA: El diagnóstico ha de ser