Lesion
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fuente
Introducción a la patología
La patología es el estudio de los cambios estructurales,
bioquímicos y funcionales en las células, tejidos y órganos que
subyacen a la enfermedad. Mediante el uso de técnicas morfológicas,
microbiológicas, inmunológicas y moleculares, la patología intenta
explicar los porqués y los motivos de los signos y síntomas manifestados
por los pacientes, al tiempo que proporciona una base racional para la
atención clínica y la terapia. Por lo tanto, sirve como puente entre las
ciencias básicas y la medicina clínica, y es la base científica de toda la
medicina. En el capítulo 1 examinamos las propiedades celulares y
moleculares de las células sanas. En este capítulo, nos basaremos en ese
conocimiento para discutir los mecanismos fundamentales que subyacen
a varias formas de lesión celular y muerte.
Figura 2.1
Etapas de la respuesta celular al estrés y a los estímulos dañinos.
Figura 2.2
La relación entre las células miocárdicas normales, adaptadas, lesionadas de
forma reversible y muertas. Las tres secciones transversales del corazón se han
teñido con cloruro de trifeniltetrazolio, un sustrato enzimático que colorea el
magenta del miocardio viable. La adaptación celular que se muestra aquí es la
hipertrofia miocárdica (inferior izquierda), causada por el aumento de la presión
arterial que requiere un mayor esfuerzo mecánico por parte de las células
miocárdicas. Esta adaptación conduce al engrosamiento de la pared ventricular
izquierda (comparar con el corazón normal). En el miocardio lesionado
reversiblemente (ilustrado esquemáticamente, a la derecha), hay alteraciones
funcionales, generalmente sin ningún cambio macroeo o microscópico, pero a
veces con cambios citoplasmáticos como la hinchazón celular y la acumulación de
grasa. En la muestra que muestra necrosis, una forma de muerte celular (abajo a
la derecha), el área de luz en el ventrículo izquierdo posterolateral representa un
infarto agudo de miocardio causado por la reducción del flujo sanguíneo
(isquemia).
Privación de oxígeno
La hipoxia es una deficiencia de oxígeno, que causa lesión celular al
reducir la respiración oxidativa aeróbica. La hipoxia es una causa
extremadamente importante y común de lesión celular y muerte celular.
Las causas de la hipoxia incluyen la reducción del flujo sanguíneo
(isquemia); la oxigenación inadecuada de la sangre debido a un fallo
cardiorrespiratorio; y la disminución de la capacidad de transporte de
oxígeno de la sangre, como en la anemia o la intoxicación por monóxido
de carbono y la pérdida grave de sangre. Dependiendo de la gravedad del
estado hipóxico, las células pueden adaptarse, sufrir lesiones o morir.
Por ejemplo, si una arteria se estrecha, el tejido suministrado por ese
vaso puede encogerse inicialmente de tamaño (atrofia), mientras que la
hipoxia más grave o repentina induce lesión celular y muerte celular.
Agentes físicos
Los agentes físicos capaces de causar lesiones celulares incluyen traumas
mecánicos, temperaturas extremas (quemaduras y frío profundo),
cambios repentinos en la presión atmosférica, radiación y descarga
eléctrica (Capítulo 9).
Agentes infecciosos
Estos agentes van desde virus submicroscópicos hasta tenias de varios
pies de longitud. En el medio hay rickettsia, bacterias, hongos y formas
superiores de parásitos. Las formas en que estos agentes biológicos
causan lesiones son diversas (Capatulos 8).
Reacciones inmunológicas
El sistema inmunitario desempeña una función esencial en la defensa
contra los patógenos infecciosos, pero las reacciones inmunitarias
también pueden causar lesiones celulares. Las reacciones perjudiciales a
los autoantígenos endógenos son responsables de las enfermedades
autoinmunes (Capítulo 6). Las reacciones inmunitarias a muchos agentes
externos, como virus y sustancias ambientales, también son causas
importantes de lesión celular y tisular (Capítulos 3 y 6).
Anomalías genéticas
Como se describe en el capítulo 5, las aberraciones genéticas tan extremas
como un cromosoma adicional, como en el síndrome de Down, o tan
sutiles como la sustitución de un solo par de bases que conduce a una
sustitución de aminoácidos, como en la anemia de células falciformes,
pueden producir fenotipos clínicos altamente característicos que van
desde malformaciones congénitas hasta anemias Los defectos genéticos
pueden causar lesiones celulares debido a una función proteica
deficiente, como defectos enzimáticos en los errores innatos del
metabolismo, o la acumulación de ADN dañado o proteínas mal
dobladas, que desencadenan la muerte celular cuando no se pueden
reparar. Las variantes de la secuencia de ADN que son comunes en las
poblaciones humanas (polimorfismos) también pueden influir en la
susceptibilidad de las células a las lesiones causadas por productos
químicos y otros insultos ambientales.
Desequilibrios nutricionales
Los desequilibrios nutricionales siguen siendo las principales causas de
lesión celular. Las deficiencias en proteínas y calorías causan un número
apeteante de muertes, principalmente entre las poblaciones de bajos
ingresos. Las deficiencias de vitaminas específicas se encuentran en todo
el mundo (Capetulos 9). La escasez nutricional puede ser autoimpuesta,
como en la anorexia nerviosa (un trastorno psicológico de consumo
inadecuado de alimentos) o deberse a la escasez de alimentos o a una
dieta deficiente. Irónicamente, el exceso nutricional también es una
causa importante de lesión celular. La obesidad es desenfrenada en los
Estados Unidos y se asocia con un aumento de la incidencia de varias
enfermedades importantes, como la diabetes y el cáncer. Además de los
problemas de la desnutrición y la sobrenutrición, la composición de la
dieta hace una contribución significativa a una serie de enfermedades.
Por ejemplo, las dietas con alto contenido de ciertos lípidos conducen a
un colesterol sérico elevado y predisponenten a la aterosclerosis, un
factor de riesgo líder de enfermedades cardiovasculares, el asesino
número uno de los adultos en los Estados Unidos.
Figura 2.3
Desarrollo secuencial de cambios bioquímicos y morfológicos en la lesión celular.
Las células pueden volverse rápidamente infuncionales después del inicio de la
lesión, aunque todavía pueden ser viables, con un daño potencialmente reversible;
una mayor duración de la lesión puede conducir a un daño irreversible y a la
muerte celular. Tenga en cuenta que las alteraciones bioquímicas irreversibles
pueden causar la muerte celular, y por lo general esto precede a los cambios
morfológicos ultraestructurales, microscópicos ligeros y groseramente visibles.
Figura 2.4
Ilustración esquemática de los cambios morfológicos en la lesión celular que
culminan en necrosis o apoptosis.
Tabla 2.1
Características de la necrosis y la apoptosis
Inflamación Frecuente No
adyacente
MORFOLOGÍA
Figura 2.5
Cambios morfológicos en la lesión celular reversible y la necrosis. (A)
Túbulos renales normales con células epiteliales viables. (B) Lesión
isquémica temprana (reversible) que muestra blebs superficiales,
aumento de la eosinofilia del citoplasma e hinchazón de células
ocasionales. (C) Necrosis (lesión irreversible) de las células epiteliales,
con pérdida de núcleos, fragmentación de células y fuga de contenido.
Las características ultraestructurales de estas etapas de lesión celular se
muestran en la Fig. 2.6 .
(Cortesía Drs. Neal Pinckard y M.A. Venkatachalam, Centro de Ciencias
de la Salud de la Universidad de Texas, San Antonio, Tex.)
Figura 2.6
Características ultraestructurales de la lesión celular reversible e
irreversible (necrosis) en un riñón de conejo. (A) Micrografía electrónica
de una célula epitelial normal del túbulo renal proximal. Observe
abundantes microvilli (mv) que recubren la superficie luminal (L). (B)
Célula epitelial del túbulo proximal que muestra una lesión celular
temprana como resultado de la reperfusión después de la isquemia. Los
microvilli se pierden y se han incorporado en el citoplasma apical; se han
formado ampollas y se extruyen en la luz. Las mitocondrias (M) se
habrían hinchado durante la isquemia; con la reperfusión, se condensan
rápidamente y se vuelven densas en electrones. (C) Célula tubular
proximal que muestra una lesión tardía, que se espera que sea
irreversible. Tenga en cuenta las mitocondrias marcadamente hinchadas
que contienen depósitos densos en electrones, que se espera que
contengan calcio y proteínas precipitados. Las micrografías de mayor
aumento de la célula mostrarían la membrana plasmática alterada y la
hinchazón y fragmentación de los orgánulos.
(A, cortesía del Dr. Brigitte Kaisslin, Instituto de Anatomía, Universidad
de Zúrich, Suiza. B, C, Cortesía del Dr. M.A. Venkatachalam, Centro de
Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas, San Antonio, Tex.)
Muerte celular
Hay dos tipos principales de muerte celular, la necrosis y la
apoptosis, que difieren en sus mecanismos, morfología y roles
en la fisiología y la enfermedad (ver Tabla 2.1). El daño mitocondrial
severo con depleción de ATP y ruptura de las membranas lisosomal y
plasmática se asocian típicamente con necrosis. La necrosis ocurre en
muchas lesiones comunes, como las que siguen a la isquemia, la
exposición a toxinas, varias infecciones y traumas. La apoptosis tiene
muchas características únicas (ver más adelante).
Necrosis
La necrosis es un proceso patológico que es consecuencia de
una lesión grave. Las principales causas de necrosis incluyen la
pérdida de suministro de oxígeno (isquemia), la exposición a toxinas
microbianas, quemaduras y otras formas de lesiones químicas y físicas, y
situaciones inusuales en las que las proteasas activas se escapan de las
células y dañan los tejidos circundantes (como en la pancreatitis). Todos
estos desencadenantes iniciadores conducen a daños irreparables de
numerosos componentes celulares.
MORFOLOGÍA
MORFOLOGÍA
Figura 2.7
Ne necrosis coagulativa. (A) Un infarto de riñón en forma de cuña
(amarillo). (B) Vista microscópica del borde del infarto, con el riñón
normal (N) y las células necróticas en el infarto (I) que muestran
contornos celulares preservados con pérdida de núcleos y un infiltrado
inflamatorio (vistas como núcleos de células inflamatorias entre túbulos
necróticos).
Figura 2.8
Nes necrosis líquida. Un infarto en el cerebro, que muestra la disolución
del tejido.
Figura 2.9
Ner necrosis caseosa. Tuberculosis del pulmón, con una gran área de
necrosis caseosa que contiene escombros amarillo-blancos y "queso"
que aparecen.
Figura 2.10
Nes necrosis grasa. Las áreas de depósitos calcáreos blancos
representan focos de necrosis grasa con la formación de jabón de calcio
(saponificación) en los sitios de descomposición lipídica en el
mesenterio.
Figura 2.11
Ne necrosis fibroide en una arteria. La pared de la arteria muestra un
área circunferencial de color rosa brillante de necrosis con inflamación
(neutrófilos con núcleos oscuros).
CONCEPTOS CLAVE
Lesión celular y necrosis
Apoptosis
La apoptosis es un tipo de muerte celular inducida por un
programa de suicidio estrechamente regulado en el que las
células destinadas a morir activan enzimas intrínsecas que
degradan el ADN genómico de las células y las proteínas
nucleares y citoplasmas. Las células apoptóticas se descomponen en
fragmentos unidos a la membrana plasmática, llamados cuerpos
apoptóticos, que contienen porciones del citoplasma y el núcleo.
Mientras que la membrana plasmática permanece intacta, sus
componentes superficiales se alteran para producir señales de
"encuéntrame" y "comeme" para los fagocitos, que se discutirán más
adelante. Como resultado, la célula muerta y sus fragmentos se devoran
rápidamente, antes de que el contenido se filtre y, por lo tanto, la
apoptosis no provoca una reacción inflamatoria. La apoptosis se
reconoció por primera vez en 1972 por la apariencia morfológica
distintiva de los fragmentos unidos a la membrana derivados de las
células, y llevan el nombre de la designación griega de "caerse".
Posteriormente se descubrió en organismos modelo como los gusanos
que ciertas células se someten a apoptosis en momentos precisos durante
el desarrollo. Este fenómeno, denominado muerte celular programada,
está controlado por la acción de un pequeño número de genes y es
necesario para la embiogénesis normal. Por lo tanto, la apoptosis es un
mecanismo único de muerte celular, distinto de la necrosis en muchos
aspectos (ver Fig. 2.4 y Tabla 2.1 ).
Causas de la apoptosis
La apoptosis se produce en dos contextos amplios: como parte de los
procesos fisiológicos normales y como un mecanismo fisiopatológico de
pérdida celular en muchas enfermedades diferentes.
MORFOLOGÍA
Figura 2.12
Características morfológicas de la apoptosis. (A) Apoptosis de una célula
epidérmica en una reacción inmunitaria. La célula es reducida en tamaño
y contiene citoplasma eosinofílico brillantemente y un núcleo
condensado. (B) Esta micrografía electrónica de células cultivadas
sometidas a apoptosis muestra algunos núcleos con medias lunas
periféricas de cromatina compactada, y otros que son uniformemente
densos o fragmentados. (C) Estas imágenes de células cultivadas
sometidas a apoptosis muestran el doblamiento y la formación de
cuerpos apoptóticos (panel izquierdo, micrografía de contraste de fase),
una tinción para el ADN que muestra la fragmentación nuclear (panel
medio) y la activación de la caspasa-3 (panel derecho, tinción de
inmunofluorescencia con un
(B, De Kerr JFR, Harmon BV: Definición e incidencia de la apoptosis:
una perspectiva histórica. En Tomei LD, Cope FO, editores: Apoptosis:
La base molecular de la muerte celular. Cold Spring Harbor, NY, 1991,
Cold Spring Harbor Laboratory Press, pp 5-29; C, Cortesía del Dr. Zheng
Dong, Facultad de Medicina de Georgia, Augusta, Georgia)
Mecanismos de apoptosis
La apoptosis resulta de la activación de enzimas llamadas
caspasas (llámbradas así porque son proteasas que contienen una c
ysteína en su sitio activo y escindir las proteínas después de los residuos
de asp árticos). Al igual que muchas proteasas, las caspasas existen como
proenzimas inactivas y deben someterse a una escisión enzimática para
estar activas. La presencia de caspasas activas es, por lo tanto, un
marcador para las células sometidas a apoptosis (ver Fig. 2.12C ). El
proceso de apoptosis se puede dividir en una fase de iniciación, durante
la cual algunas caspasas se vuelven catalíticamente activas y
desencadenan una cascada de otras caspasas, y una fase de ejecución,
durante la cual las caspasas terminales desencadenan la fragmentación
celular. La regulación de estas enzimas depende de un equilibrio
finamente ajustado entre la abundancia y la actividad de las proteínas
proapoptóticas y antiapoptóticas.
Figura 2.13
Mecanismos de la apoptosis. Aunque las dos vías de apoptosis difieren en su
inducción y regulación, ambas culminan en la activación de las caspasas. En la vía
mitocondrial, las proteínas de la familia BCL2, que regulan la permeabilidad
mitocondrial, se desequilibran de tal manera que la proporción de proteínas
proapoptóticas versus antiapoptóticas da como resultado la fuga de varias
sustancias de las mitocondrias que conducen a la activación de la caspasa. En la
vía del receptor de la muerte, las señales de los receptores de la membrana
plasmática conducen al ensamblaje de las proteínas adaptadoras en un "complejo
de señalización inductor de la muerte", que activa las caspasas, y el resultado final
es el mismo.
Figura 2.15
La vía extrínseca (iniciada por el receptor de la muerte) de la apoptosis, ilustrada
por los eventos posteriores al compromiso de Fas. FADD, dominio de muerte
asociado a Fas; FasL, ligando Fas.
CONCEPTOS CLAVE
Apoptosis
Figura 2.16
Mecanismo molecular de la necroptosis mediada por TNF. La interconexión de
TNFR1 por TNF inicia la serie ilustrada de eventos posteriores, que en última
instancia conducen a la interrupción de la membrana plasmática, la muerte
celular y la inflamación. Ver texto para más detalles.
(Modificado de Galluzi L, et al: Necr necrosis programada de las moléculas a la
salud y la enfermedad, Int Rev Cell Molec Biol 289:1, 2011.)
Aunque no se conoce todo el conjunto de moléculas de señalización y
sus interacciones, la necroptosis implica dos quinasas llamadas
proteína quinasa 1 y 3 que interactúa con los receptores (RIPK1 y
RIPK3). Como se indica en la Fig. 2.16, la ligadura de TNFR1 recluta
estas quinasas en un complejo multiproteico, y RIPK3 fosforila una
proteína citoplasmática llamada MLKL. En respuesta a su
fosforilación, los monómeros de MLKL se ensamblan en oligómeros,
se translocan del citosol a la membrana plasmática y causan la
interrupción de la membrana plasmática que es característica de la
necrosis. Esto explica la similitud morfológica de la necroptosis con la
necrosis iniciada por otras lesiones. Se postula que la necroptosis es
una vía importante para la muerte tanto en condiciones fisiológicas
como patológicas. Por ejemplo, la necroptosis fisiológica ocurre
durante la formación de la placa de crecimiento del hueso de los
mamíferos. En los estados patológicos, se asocia con la muerte celular
en la esteatohepatitis, la pancreatitis aguda, la lesión por isquemia-
reperfusión y las enfermedades neurodegenerativas como la
enfermedad de Parkinson. La necroptosis también actúa como un
mecanismo de respaldo en la defensa del huésped contra ciertos virus
que codifican los inhibidores de la caspasa (por ejemplo, el
citomegalovirus).
CONCEPTOS CLAVE
Necroptosis y piroptosis
Autofagia
La autofagia es un proceso en el que una célula come su propio
contenido (griego: auto, auto; fagia, comer). Implica la entrega de
materiales citoplasmáticos al lisosoma para su degradación. La autofagia
es un mecanismo de supervivencia evolutivamente conservado mediante
el cual, en estados de privación de nutrientes, las células hambrientas
viven canibalizándose y reciclando el contenido digerido. La autofagia
está implicada en muchos estados fisiológicos (por ejemplo,
envejecimiento y ejercicio) y procesos patológicos. Continúa a través de
varios pasos (Fi. 2.17 ):
Figura 2.17
Autofagia. Las tensiones celulares, como la privación de nutrientes, activan una
vía de autofagia que procede a través de varias fases (inigio, nucleación y
elongación de la membrana de aislamiento) y, finalmente, crea vacuolas unidas a
doble membrana (autofagosomema) en las que los materiales citoplasmáticos,
incluidos los orgánulos, En la etapa final, los materiales digeridos se liberan para el
reciclaje de los metabolitos. Ver texto para más detalles. LC3, Cadena ligera 3.
(Modificado de Choi, AMK, Ryter S, Levine B: Autofagia en la salud y la
enfermedad humanas, N Engl J Med 368:651, 2013.)
CONCEPTOS CLAVE
Autofagia
Figura 2.18
Las principales formas y sitios de daño en la lesión celular. ATP, trifosfato de
adenosina; ROS, especies reactivas de oxígeno.
Daño mitocondrial
Las mitocondrias son actores críticos en todas las vías que
conducen a la lesión celular y la muerte. Esto debería esperarse
porque las mitocondrias suministran energía que sostiene la vida al
producir ATP, pero también son objetivos de muchos estímulos
perjudiciales. Por lo tanto, en muchos sentidos, son los árbitros de la
vida y la muerte de las células. Las mitocondrias pueden dañarse por
aumentos de Ca 2+ citosólico, ROS (discutido más adelante) y privación
de oxígeno, lo que las hace sensibles a prácticamente todos los tipos de
estímulos dañinos, incluida la hipoxia y las toxinas. Además, las
mutaciones en los genes mitocondriales son la causa de algunas
enfermedades hereditarias (Capítulo 5).
Daños en la membrana
La pérdida temprana de la permeabilidad selectiva de la
membrana, que en última instancia conduce a un daño de la
membrana, es una característica constante de la mayoría de
las formas de lesión celular (excepto la apoptosis). El daño de la
membrana puede afectar a la integridad y las funciones de todas las
membranas celulares. En las células isquémicas, los defectos de
membrana pueden ser el resultado del agotamiento de ATP y de la
activación de las fosfolipas mediada por el calcio. La membrana
plasmática también puede ser dañada directamente por toxinas
bacterianas, proteínas virales, componentes del complemento ítico y una
variedad de agentes físicos y químicos. Varios mecanismos bioquímicos
pueden contribuir al daño de la membrana (Fi. 2.20 ):
Figura 2.20
Mecanismos de daño de membrana en la lesión celular. La disminución de O 2 y el
Daño al ADN
El daño al ADN nuclear activa los sensores que activan las vías
dependientes de p53 (Capítulo 7). El daño en el ADN puede ser
causado por la exposición a la radiación, los medicamentos
quimioterapéuticos (anticáncer) y los ROS, o puede ocurrir
espontáneamente como parte del envejecimiento, debido en gran medida
a la desaminación de los residuos de citosina a los residuos de uracilo. El
daño del ADN activa la p53, que detiene las células en la fase G1 del ciclo
celular y activa los mecanismos de reparación del ADN. Si estos
mecanismos no corrigen el daño en el ADN, p53 desencadena la
apoptosis por la vía mitocondrial. Por lo tanto, la célula elige morir en
lugar de sobrevivir con un ADN anormal que tiene el potencial de inducir
una transformación maligna. Como era de esperar, las mutaciones en la
p53 que interfieren con su capacidad para detener el ciclo celular o para
inducir la apoptosis están asociadas con numerosos cánceres (Capítulo 7).
Los ROS son un tipo de radical libre derivado del oxígeno cuyo papel en
la lesión celular está bien establecido. Los ROS se producen
normalmente en las células durante la respiración mitocondrial y la
generación de energía, pero son degradados y eliminados por los
carroñeros de ROS intracelulares. Estos sistemas de defensa permiten a
las células mantener un estado estacionario en el que los radicales libres
pueden estar presentes a bajas concentraciones, pero no causan daños.
El aumento de la producción o la disminución de la eliminación de ROS
puede conducir a un exceso de radicales libres, una condición llamada
estrés oxidativo. El estrés oxidativo ha estado implicado en una amplia
variedad de procesos patológicos, incluyendo la lesión celular, el cáncer,
el envejecimiento y algunas enfermedades degenerativas, como la
enfermedad de Alzheimer. Las ROS también son producidas en grandes
cantidades por leucocitos activados, en particular neutrófilos y
macrófagos, durante las reacciones inflamatorias destinadas a destruir
microbios y limpiar las células muertas y otras sustancias no deseadas
(Capítulo 3).
Tabla 2.2
Propiedades de los principales radicales libres involucrados en la lesión celular
Figura 2.21
La generación, eliminación y papel de las especies reactivas de oxígeno (ROS) en
la lesión celular. La producción de ROS aumenta por muchos estímulos
perjudiciales. Estos radicales libres se eliminan por descomposición espontánea y
por sistemas enzimáticos especializados. La producción excesiva o la eliminación
inadecuada conduce a la acumulación de radicales libres en las células, que
pueden dañar los lípidos (por peroxidación), las proteínas y el ácido
desoxirribonucleico (ADN), lo que resulta en lesión celular.
Figura 2.22
El papel del aumento del calcio citosólico en la lesión celular. ER, retículo
endoplasmático.
CONCEPTOS CLAVE
Mecanismos de la lesión celular
Figura 2.23
La respuesta proteica desplegada y el estrés del retículo endoplasmático (RE). (A)
En las células sanas, las proteínas recién sintetizadas se doblan en la sala de
emergencias con la ayuda de acompañantes y luego se incorporan a la célula o se
secretan. (B) Varios estrés o mutaciones externos inducen un estado llamado
estrés ER, en el que la célula es incapaz de hacer frente a la carga de proteínas
mal dobladas. La acumulación de estas proteínas en la sala de emergencias
desencadena la respuesta de la proteína desplegada, que intenta restaurar la
homeostasis de las proteínas; si esta respuesta es inadecuada, la respuesta de la
proteína desplegada señala activamente la apoptosis.
Tabla 2.3
Ejemplos seleccionados de enfermedades causadas por el despliegue de
proteínas
Hipoxia e isquemia
La isquemia, la causa más común de lesión celular en la
medicina clínica, es el resultado de la hipoxia inducida por la
reducción del flujo sanguíneo, la mayoría de las veces debido a
una obstrucción arterial mecánica. También puede ocurrir debido
a la reducción del drenaje venoso. En contraste con la hipoxia, en la que
se mantiene el flujo sanguíneo y durante la cual la producción de energía
por glucólisis anaeróbica puede continuar, la isquemia compromete la
entrega de sustratos para la glucólisis. Por lo tanto, en los tejidos
isquémicos, no solo cesa el metabolismo aeróbico, sino que la generación
de energía anaeróbica también falla después de que se agotan los
sustratos glicolíticos o la glucólisis se inhibe por la acumulación de
metabolitos, que de otro modo serían arrastrados por el flujo de sangre.
Por esta razón, la isquemia causa una lesión celular y tisular más
rápida y grave que la hipoxia.
Figura 2.24
Consecuencias funcionales y morfológicas de la disminución intracelular del
trifosfato de adenosina (ATP) en la lesión celular isquémica. Los cambios
morfológicos que se muestran aquí son indicativos de lesión celular reversible. Un
mayor agotamiento de la ATP da lugar a la muerte celular, normalmente por
necrosis. ER, retículo endoplasmático.
CONCEPTOS CLAVE
Ejemplos de lesiones celulares
Hipertrofia
La hipertrofia es un aumento en el tamaño de las células que
resulta en un aumento en el tamaño del órgano afectado. El
órgano hipertrofiado no tiene células nuevas, solo células más grandes.
El aumento del tamaño de las células se debe a la síntesis y el ensamblaje
de componentes estructurales intracelulares adicionales. Las células
capaces de división pueden responder al estrés al someterse tanto a
hiperplasia (descrita más adelante) como a hipertrofia, mientras que las
células que no se dividen (por ejemplo, las fibras miocárdicas) aumentan
la masa tisular debido a la hipertrofia. En muchos sitios, la hipertrofia y
la hiperplasia pueden coexistir, y ambas contribuyen a aumentar el
tamaño de los órganos.
Figura 2.25
Hipertrofia fisiológica del útero durante el embarazo. (A) Apariencia bruta de un
útero normal (derecha) y un útero grave (eliminado por sangrado posparto)
(izquierda). (B) Pequeñas células de músculo liso uterino en forma de huso de
un útero normal, en comparación con (C) células grandes y regordetes del útero
grave, con el mismo aumento.
Mecanismos de hipertrofia
La hipertrofia es el resultado de una mayor producción de
proteínas celulares. Gran parte de nuestra comprensión de la
hipertrofia se basa en estudios del corazón. Hay un gran interés en
definir la base molecular de la hipertrofia miocárdica porque más allá de
cierto punto, se vuelve inadaptativa. La hipertrofia resulta de la acción de
los factores de crecimiento y los efectos directos sobre las proteínas
celulares (Fi. 2.26 ):
Figura 2.26
Mecanismos bioquímicos de la hipertrofia miocárdica. Se muestran las principales
vías de señalización conocidas y sus efectos funcionales. Los sensores mecánicos
parecen ser los principales desencadenantes de la hipertrofia fisiológica, y los
agonistas y los factores de crecimiento pueden ser más importantes en los
estados patológicos. ANF, factor natriurético auricular; GATA4, factor de
transcripción que se une a la secuencia de ADN GATA; IGF1, factor de crecimiento
similar a la insulina; NFAT, células T activadas por el factor nuclear; MEF2, factor
potenciaDOR del miocardio 2.
Hiperplasia
La hiperplasia es un aumento en el número de células en un
órgano o tejido en respuesta a un estímulo. Aunque la hiperplasia
y la hipertrofia son procesos distintos, con frecuencia ocurren juntos y
pueden ser desencadenados por los mismos estímulos externos. La
hiperplasia solo puede tener lugar si el tejido contiene células capaces de
dividirse, aumentando así el número de células. Puede ser fisiológico o
patológico.
Mecanismos de la hiperplasia
La hiperplasia es el resultado de la proliferación de células
maduras impulsada por el factor de crecimiento y, en algunos
casos, por el aumento de la producción de nuevas células de
las células madre tisulares. Por ejemplo, después de la hepatectomía
parcial, se producen factores de crecimiento en el hígado que involucran
los receptores en las células supervivientes y activan las vías de
señalización que estimulan la proliferación celular. Pero si la capacidad
proliferativa de las células hepáticas se ve comprometida, como en
algunas formas de hepatitis que causan lesiones celulares, los
hepatocitos pueden regenerarse a partir de células madre intrahepáticas.
Los roles de los factores de crecimiento y las células madre en la
replicación celular y la regeneración de tejidos se discuten con más
detalle en el capítulo 3.
atrofia
La atrofia es una reducción en el tamaño de un órgano o tejido
debido a una disminución en el tamaño y el número de células.
La atrofia puede ser fisiológica o patológica. La atrofia fisiológica es
común durante el desarrollo normal. Algunas estructuras embrionarias,
como el notocordio y el conducto tirogloso, sufren atrofia durante el
desarrollo fetal. La disminución en el tamaño del útero que se produce
poco después del parto es otra forma de atrofia fisiológica.
Figura 2.27
Atrofia. (A) Cerebro normal de un adulto joven. (B) Atrofia del cerebro en un
hombre de 82 años con enfermedad cerebrovascular aterosclerótica, lo que
resulta en una reducción del suministro de sangre. Tenga en cuenta que la
pérdida de sustancia cerebral estrecha el giro y ensancha los surcos. Las
meninges se han quitado de la mitad derecha de cada muestra para revelar la
superficie del cerebro.
Mecanismos de Atrofia
La atrofia es el resultado de una disminución de la síntesis de
proteínas y un aumento de la degradación de las proteínas en
las células. La síntesis de proteínas disminuye debido a la reducción de
las señales tróficas (por ejemplo, las producidas por los receptores de
crecimiento), que mejoran la absorción de nutrientes y aumentan la
traducción del ARNm.
Metaplasia
La metaplasia es un cambio reversible en el que un tipo de
célula diferenciada (epitelial o mesenquimal) se sustituye por
otro tipo de célula. A menudo representa una respuesta adaptativa en
la que un tipo de célula que es sensible a un estrés en particular es
reemplazado por otro tipo de célula que es más capaz de soportar el
entorno adverso.
Figura 2.28
Metaplasia del epitelio columnar a escamoso. (A) Diagrama esquemático. (B)
Metaplasia del epitelio columnar (izquierda) a epitelio escamoso (derecha) en un
bronquio (como ocurre a menudo con el tabaquismo).
Mecanismos de la metaplasia
La metaplasia no es el resultado de un cambio en el fenotipo
de un tipo de célula ya diferenciado; más bien, es el resultado
de la reprogramación de las células madre de los tejidos
locales o, alternativamente, de la colonización por parte de
poblaciones celulares diferenciadas de sitios adyacentes. En
cualquier caso, el cambio metaplásico es estimulado por las señales
generadas por las citoquinas, los factores de crecimiento y los
componentes de la matriz extracelular en el entorno de las células. En el
caso de la reprogramación de células madre, estos estímulos externos
promueven la expresión de genes que impulsan a las células hacia una
vía de diferenciación específica. Se observa un vínculo directo entre la
desregulación del factor de transcripción y la metaplasia con la
deficiencia o el exceso de vitamina A (ácido retinoico), lo cual puede
causar metaplasia. El ácido retinoico regula la transcripción de genes
directamente a través de los receptores de retinoideos nucleares (Capítulo
9), lo que puede influir en la diferenciación de los progenitores derivados
de las células madre de los tejidos.
CONCEPTOS CLAVE
Adaptaciones celulares al estrés
Acumulaciones intracelulares
Una de las manifestaciones de los trastornos metabólicos en las células
es la acumulación intracelular de sustancias que pueden ser inofensivas o
causar más lesiones. Estas acumulaciones pueden estar ubicadas en el
citoplasma, dentro de los orgánulos (típicamente lisosomas) o en el
núcleo, y pueden estar compuestas de sustancias que son sintetizadas
por las células afectadas o que se producen en otro lugar.
Figura 2.29
Mecanismos de las acumulaciones intracelulares que se discuten en el texto.
Lípidos
Todas las clases principales de lípidos pueden acumularse en las células:
triglicéridos, ésteres de colesterol/colesterol y fosfolípidos. Los
fosfolípidos son componentes de las figuras de mielina que se
encuentran en las células necróticas. Además, los complejos anormales
de lípidos e hidratos de carbono se acumulan en las enfermedades de
almacenamiento lisosomal (Capítulo 5). Aquí se discuten las
acumulaciones de triglicéridos y colesterol.
Figura 2.30
H hígado graso. Detalle de alta potencia del cambio graso del hígado. En la
mayoría de las células, el núcleo bien conservado se aprieta en el borde
desplazado del citoplasma alrededor del vacuolo de grasa.
(Cortesía del Dr. James Crawford, Departamento de Patología, Escuela de
Medicina Hofstra Northwell, NY.)
Figura 2.31
Cholesterolosis. Macrófagos cargados de colesterol (células de espuma, flecha)
en un foco de colesterolosis de la vesícula biliar.
(Cortesía del Dr. Matthew Yeh, Departamento de Patología, Universidad de
Washington, Seattle, Washington.)
Proteínas
Las acumulaciones intracelulares de proteínas suelen
aparecer como gotitas redondeadas y eosinofílicas, vacuolas o
agregados en el citoplasma. Por microscopía electrónica, pueden ser
amorfas, fibrilares o cristalinas en apariencia. En algunos trastornos,
como ciertas formas de amiloidosis, las proteínas anormales se depositan
principalmente en los espacios extracelulares (Capítulo 6).
Los excesos de proteínas dentro de las células suficientes para causar una
acumulación morfológicamente visible tienen diversas causas.
Figura 2.32
Gotas de reabsorción de proteínas en el epitelio tubular renal.
(Cortesía del Dr. Helmut Rennke, Departamento de Patología, Brigham and
Women's Hospital, Boston, Mass.)
Cambio de hialina
El término hialino generalmente se refiere a una alteración
dentro de las células o en el espacio extracelular que da una
apariencia homogénea, vítrea y rosa en las secciones
histológicas de rutina teñidas con H&E. Se usa ampliamente como
un término histológico descriptivo en lugar de un marcador específico
para la lesión celular. Este cambio morfológico es producido por una
variedad de alteraciones y no representa un patrón específico de
acumulación.
Glicógeno
Los depósitos intracelulares excesivos de glucógeno se
observan en pacientes con una anomalía en el metabolismo de
la glucosa o el glucógeno. El glucógeno es una fuente fácilmente
disponible de glucosa almacenada en el citoplasma de las células sanas.
Cualquiera que sea el entorno clínico, las masas de glucógeno aparecen
como vacuolas claras dentro del citoplasma porque el glucógeno se
disuelve en fijadores acuosos; por lo tanto, se identifica más fácilmente
cuando los tejidos se fijan en alcohol absoluto. La tinción con el mejor
carmín o la reacción PAS imparte un color rosa a violeta al glucógeno,
pero también puede teñir los carbohidratos unidos a proteínas. La
digestión de la diástasis de una sección paralela que demuestra la
pérdida de tinción debido a la hidrólisis del glucógeno es, por lo tanto,
una validación importante.
Pigmentos
Los pigmentos son sustancias de color, algunas de las cuales son
componentes normales de las células (por ejemplo, la melanina),
mientras que otras son anormales y se acumulan en las células en
circunstancias especiales. Los pigmentos pueden ser exógenos,
procedentes de fuera del cuerpo, o endógenos, sintetizados dentro del
propio cuerpo.
Pigmentos exógenos
El pigmento exógeno más común es el carbono (polvo de
carbón), un contaminante atmosférico omnipresente en las
zonas urbanas. Cuando se inhala, es recogido por los macrófagos
dentro de los alvéolos y luego transportado a través de los canales
linfáticos a los ganglios linfáticos en la región traqueobronquial. Las
acumulaciones de este pigmento ennegrecen los tejidos de los pulmones
(antracosis) y los ganglios linfáticos involucrados. En los mineros de
carbón, los agregados de polvo de carbono pueden inducir una reacción
fibroblástica o incluso un enfisema, y por lo tanto causar una
enfermedad pulmonar grave conocida como neumoconiosis de los
trabajadores del carbón (Capítulo 15). El tatuaje es una forma de
pigmentación localizada y exógena de la piel. Los pigmentos inoculados
son fagocitados por macrófagos dérmicos, en los que residen durante el
resto de la vida de los embellecidos. Los pigmentos no suelen evocar
ninguna respuesta inflamatoria.
Pigmentos endógenos
La lipofuscina es un pigmento insoluble, también conocido
como lipocromo o pigmento de desgaste. La lipofuscina está
compuesta de polímeros de lípidos y fosfolípidos en complejo con
proteína, lo que sugiere que se deriva a través de la peroxidación lipídica
de lípidos poliinsaturados de las membranas intracelulares. La
lipofuscina no es perjudicial para la célula ni para sus funciones. Su
importancia radica en que es un signo revelador de lesión de los radicales
libres y peroxidación lipídica. El término se deriva del latín (fuscus,
marrón), refiriéndose al lípido marrón. En las secciones de tejido,
aparece como un pigmento citoplasmico amarillo-marrón, finamente
granular, a menudo perinuclear (Fi. 2.33 ). Se ve en células que
experimentan cambios lentos y regresivos y es particularmente
prominente en el hígado y el corazón de pacientes de envejez o pacientes
con desnutrición grave y caquexia cancerosa.
Figura 2.33
Gránulos de lipofuscina en miocitos cardíacos mostrados por (A) microscopía de
luz (depósitos indicados por flecha) y (B) microscopía electrónica (nota la
ubicación perinuclear e intralososómica).
Calcificación patológica
La calcificación patológica es la deposición tisular anormal de
sales de calcio, junto con cantidades más pequeñas de hierro,
magnesio y otras sales minerales. Hay dos formas de calcificación
patológica. Cuando la deposición se produce localmente en los tejidos
moribundos, se conoce como calcificación distrófica; ocurre a pesar de
los niveles séricos normales de calcio y en ausencia de trastornos en el
metabolismo del calcio. Por el contrario, la deposición de sales de calcio
en tejidos normales se conoce como calcificación metastásica, y casi
siempre resulta de una hipercalcemia secundaria a alguna alteración en
el metabolismo del calcio.
Calcificación distrófica
La calcificación distrófica se encuentra en áreas de necrosis, ya
sean de tipo coagulativo, caseo o licuesivo, y en focos de necrosis
enzimática de la grasa. La calcificación casi siempre está presente en los
ateromas de la aterosclerosis avanzada. También se desarrolla
comúnmente en válvulas cardíacas envejecidas o dañadas, lo que
dificulta aún más su función (Fig. 2.34 ). Cualquiera que sea el lugar de la
deposición, las sales de calcio aparecen macroscópicamente como
gránulos o grupos finos y blancos, a menudo se sienten como depósitos
arenosos. A veces, un ganglio linfático tuberculoso se convierte
virtualmente en piedra.
MORFOLOGÍA
Figura 2.34
Calcificación distrófica de la válvula aórtica. Vista mirando hacia abajo a la válvula
aórtica sin abrir en un corazón con estenosis aórtica calcífica. Está marcadamente
estrecha (estenosis). Las cúspides semilunares están engrosadas y fibróticas, y
detrás de cada cúspide hay masas irregulares de calcificación distrófica
acumulada.
Calcificación metastática
La calcificación metastásica puede ocurrir en tejidos normales
siempre que hay hipercalcemia. La hipercalcemia también acentúa
la calcificación distrófica. Hay cuatro causas principales de
hipercalcemia: (1) aumento de la secreción de hormona paratiroidea
(PTH) con posterior reabsorción ósea, como en el hiperparatiroidismo
debido a tumores paratiroides, y secreción ectópica de proteína
relacionada con PTH por tumores malignos (Capítulo 7 ); (2) resorción
del tejido ó D; y (4) insuficiencia renal, que causa retención de fosfato, lo
que conduce a hiperparatiroidismo secundario. Las causas menos
comunes incluyen la intoxicación por aluminio, que ocurre en pacientes
en diálisis renal crónica, y el síndrome de alcohol en la leche, que se debe
a la ingestión excesiva de calcio y antiácidos absorbibles como la leche o
el carbonato de calcio.
CONCEPTOS CLAVE
Deposiciones y calcificaciones intracelulares anormales
• Deposición de lípidos
• Calcificaciones patológicas
Envejecimiento celular
La humanidad ha perseguido la inmortalidad desde tiempos
inmemoriales. Se dice que Toth y Hermes, deidades egipcias y griegas,
descubrieron el elixir de la juventud y se convirtieron en inmortales.
Lamentablemente, Toth y Hermes no se encuentran en ninguna parte,
por lo que el elixir sigue siendo un secreto. Shakespeare probablemente
caracterizó mejor el envejecimiento en su elegante descripción de las
siete edades del hombre. Comienza en el momento de la concepción,
implica la diferenciación y maduración del organismo y sus células, en
algún momento variable en el tiempo conduce a la pérdida progresiva de
la capacidad funcional característica de la senescencia, y termina en la
muerte.
Figura 2.35
Mecanismos que causan y contrarrestan el envejecimiento celular. El daño al ADN,
la senescencia replicativa y las proteínas disminuida y mal dobladas se encuentran
entre los mecanismos mejor descritos del envejecimiento celular. La detección de
nutrientes, ejemplificada por la restricción calórica, contrarresta el envejecimiento
activando varias vías de señalización y factores de transcripción. IGF, factor de
crecimiento similar a la insulina; ROS, especies reactivas de oxígeno; TOR,
objetivo de la rapamicina.
Daños en el ADN
Una variedad de agentes exógenos (físicos, químicos y biológicos) y
factores endógenos como los ROS amenazan la integridad del ADN
nuclear y mitocondrial. Aunque la mayoría del daño del ADN es
reparado por enzimas de reparación del ADN, algunos persisten y se
acumulan a medida que las células envejecen. Varias líneas de evidencia
apuntan a la importancia de la reparación del ADN en el proceso de
envejecimiento. Los estudios de secuenciación de ADN de próxima
generación han demostrado que la célula madre hematopoyética
promedio sufre 14 nuevas mutaciones al año, y es probable que este daño
acumulado explique por qué, como la mayoría de los cánceres, las
neoplasias malignas hematológicas más comunes son las enfermedades
de las personas mayores. Los pacientes con síndrome de Werner
muestran envejecimiento prematuro, y el producto génico defectuoso es
una helicasa de ADN, una proteína involucrada en la replicación y
reparación del ADN y otras funciones que requieren el desenrollado del
ADN. Un defecto en esta enzima causa una rápida acumulación de daño
cromosómico que puede imitar algunos aspectos de la lesión que
normalmente se acumula durante el envejecimiento celular. La
inestabilidad genética en las células somáticas también es característica
de otros trastornos en los que los pacientes muestran algunas de las
manifestaciones del envejecimiento a una tasa mayor, como el síndrome
de Bloom y la ataxia-telangiectasia, en los que los genes mutados
codifican proteínas involucradas en la reparación de roturas de doble
cadena en el ADN ( Capítulo 7 ).
Senencia celular
Todas las células normales tienen una capacidad limitada de replicación,
y después de un número fijo de divisiones, las células se arrestan en un
estado terminal no dividencia, conocido como senescencia replicativa. El
envejecimiento está asociado con la senescencia replicativa progresiva de
las células. Las células de los niños tienen la capacidad de someterse a
más rondas de replicación que las células de las personas mayores. Se
cree que hay dos mecanismos que subyacen a la senescencia celular:
Figura 2.36
El papel de los telómeros y la telomerasa en la senescencia replicativa de las
células. La longitud del telómero se traza contra el número de divisiones
celulares. En la mayoría de las células somáticas no hay actividad de la
telomerasa, y los telómeros se acortan progresivamente con el aumento de las
divisiones celulares hasta que se detiene el crecimiento o hasta que se produce
la senescencia. Las células germinales y las células madre contienen
telomerasa, pero solo las células germinales tienen niveles suficientes de la
enzima para estabilizar completamente la longitud de los telómeros. En las
células cancerosas, la telomerasa se reactiva a menudo.
(Datos de Holt SE, Shay JW, Wright WE: Refinando la hipótesis de la telomero-
telomerasa del envejecimiento y el cáncer, Nat Biotechnol 14:836, 1996.)
CONCEPTOS CLAVE
Envejecimiento celular
Lecturas sugeridas
Lambeth JD, Neish AS: Enzimas Nox y nuevas ideas sobre el oxígeno
reactivo: una espada de doble filo revisada. Annu Rev Pathol 2014; 9:
pp. 119-145. [Una revisión interesante que analiza el papel de las
especies reactivas de oxígeno en la fisiología normal y la
enfermedad]
Ver En El Artículo Referencia Cruz
Oakes SA, Papa FR: El papel del estrés del retículo endoplasmático en
la patología humana. Annu Rev Pathol 2015; 10: pp. 173-194. [Una
revisión actualizada de la respuesta de las proteínas desplegadas y la
importancia patógena de la lesión celular causada por las proteínas
mal dobladas]
Ver En El Artículo Referencia Cruz
Muerte celular
Green DR: La próxima década de investigación de la muerte celular:
cinco acertijos. Celda 2019; 177: pp. 1094-1107. [Un artículo de
Perspectivas prospectivas que destaca las principales preguntas sin
respuesta sobre las diferentes vías de muerte celular]
Ver En El Artículo Referencia Cruz
Hotchkiss RS, Strasser A, McDunn JE, et. al.: Muerte celular. N Engl J
Med 2009; 361: pp. 1570-1583. [Una excelente revisión de las
principales vías de muerte celular (necrosis, apoptosis y muerte
asociada a la autofagia) y sus implicaciones clínicas y orientación
terapéutica]
Ver En El Artículo Referencia Cruz
Apoptosis
Schenk RL, Strasser A, Dewson G: BCL-2. Largo y sinuoso camino
desde el descubrimiento hasta el objetivo terapéutico. Biochem
Biophys Res Commun 2017; 482: pp. 459-469. [Una revisión
actualizada de la bioquímica y las funciones de los miembros de la
familia BCL-2 de reguladores de la apoptosis]
Ver En El Artículo Referencia Cruz
Necroptosis y piroptosis
Galluzzi L, Kepp O, Chan FK, et. al.: Necroptosis. Mecanismos y
relevancia para la enfermedad. Annu Rev Pathol 2017; 12: pp. 103-130.
[Una revisión actual de la necroptosis y su importancia
fisiopatológica]
Ver En El Artículo Referencia Cruz
Autofagia
Choi AMK, Ryter S, Levine B: Autofagia en la salud y la enfermedad
humanas. N Engl J Med 2013; 368: pp. 651-662. [Una excelente
discusión sobre los mecanismos y la importancia de la autofagia]
Ver En El Artículo Referencia Cruz
Adaptaciones
Bonaldo P, Sandri M: Mecanismos celulares y moleculares de la atrofia
muscular. Dis Model Mech 2013; 6: pp. 25-39. [Una revisión del
control de la rotación de proteínas y su papel en la atrofia muscular]
Ver En El Artículo Referencia Cruz
Envejecimiento
Lopez-Otin C, Blasco MA, Partridge L, et. al.: Las características del
envejecimiento. Celda 2013; 153: pp. 1194-1217. [Una revisión
histórica que sugiere nueve características del envejecimiento y
direcciones para futuras investigaciones]
Ver En El Artículo Referencia Cruz
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