Resumen

- Metabolismo
Cuando la hemoglobina se distribuye en el cuerpo, la globina se va a degradar
hasta sus aminoácidos constituyentes, estos se reutilizan y el hierro hémico se
incorpora a la reserva corporal de dicho metal. La porción porfirínica libre de
hierro del Hem es degradada en células del hígado, bazo y médula ósea.

El catabolismo del Hem de todas las hemoproteínas ocurre en las fracciones

microsómicas de las células reticuloendoteliales mediante una enzima compleja
llamada Hem oxigenasa. Cuando el Hem llega a la Hem Oxigenasa,
generalmente, el hierro ya ha sido oxidado a la forma férrica, que se conoce
como hemina. La hemina se reduce con NADPH, y se agrega oxígeno al puente
Alfa-metenilo entre los pirroles I y II de la Porfirina, lo que resulta en la
liberación del ion férrico. Se produce monóxido de carbono y una cantidad
equimolar de biliverdina IX-alfa debido a la fragmentación del anillo
tetrapirrólico.

En los mamíferos, otra enzima llamada biliverdina reductasa reduce el puente

metenilo entre los pirroles III y IV a un grupo metileno, generando bilirrubina
IX-alfa, un pigmento amarillo. Aproximadamente, 1 gramo de hemoglobina
produce 35 miligramos de bilirrubina.
En los seres humanos, la formación diaria de bilirrubina es de alrededor de 250 a
350 miligramos, derivados principalmente de la hemoglobina en un 75 %, y el
20-25 % restante de otras hemoproteínas (mioglobina, citocromos y catalasa).

Una vez formada, la bilirrubina se transporta en la sangre unida a la albúmina.

Cada molécula de albúmina tiene un sitio de alta afinidad y otro de baja afinidad
para la bilirrubina. Hay diversos compuestos como ácidos grasos libres,
sulfonamidas, salicilatos, ampicilina y otros antibióticos que compiten con la
bilirrubina por el sitio de enlace de alta afinidad de la albúmina. La bilirrubina
que está libre o se encuentra enlazada débilmente puede difundirse en los
tejidos y causar toxicidad.

La bilirrubina puede inhibir enzimas mitocondriales e interferir con la síntesis de

DNA, inducir rompimiento de las hebras de DNA, inhibir la síntesis proteica y la
fosforilación. La bilirrubina presenta alta afinidad por los fosfolípidos de
membrana, lo que afecta la captación de tirosina, un marcador de la transmisión
sináptica. Se sugiere que la bilirrubina puede interferir con la transmisión neuro
excitatoria y alterar la conducción nerviosa, principalmente en el nervio auditivo.

Además, la bilirrubina puede inhibir el recambio de iones y el transporte de agua

en las células renales. En niños prematuros, la bilirrubina puede aumentar los
niveles de lactato, disminuir los niveles intracelulares de glucosa y alterar el
metabolismo cerebral de la glucosa.
El metabolismo posterior de la bilirrubina tiene lugar en el hígado. Se divide
en 3 procesos:
1-. Captación
2-. Conjugación
3-. Secreción

Captación: en el hígado, la bilirrubina se disocia de la albúmina y atraviesa la

membrana sinusoidal de los hepatocitos. En la membrana sinusoidal podemos
encontrar tres proteínas responsables de la captación de la bilirrubina.
La primera es la bilirrubina translocasa (BTL), la segunda es una proteína de
54-55 Kd de PM, que se llama proteína fijadora de aniones orgánicos (OABP), y
la tercera es una proteína de 55 Kd de PM denominada proteína fijadora
de bromosulfontaleina (BBBP). La contribución de cada una de estas es
variable, y puede depender de la concentración de los substratos.

Conjugación: dentro del hepatocito, la bilirrubina se une a las Proteínas Y

y a Ligandina (glutatión S-transferasa). La función de la Ligandina es evitar el
reflujo de la bilirrubina a la circulación, así como su difusión inespecífica a
diferentes compartimentos de las células del hígado. La proteína Y participa
en el transporte hepático y almacenamiento intracelular de la bilirrubina.

La bilirrubina se conjuga mediante la unión con azúcares dentro del retículo

endoplasmático. Primero, la UDP-Glucosa se convierte en Ácido UDP-Glucurónico
mediante la acción de la UDP-Glucosa Deshidrogenasa.

Posteriormente, otra molécula de Ácido UDP-Glucurónico se combina con el

Monoglucurónido de bilirrubina, formando el Diglucurónido de bilirrubina. Ambas
reacciones son catalizadas por la enzima UDP-GLUCURONIL-TRANSFERASA. En el
hombre, se han identificado al menos dos subfamilias de la
Glucuroniltransferasa: La Subfamilia 1 consta de 4 isoenzimas, la Subfamilia 2
de 5 isoenzimas.

Secreción: los monoconjugados y diconjugados de bilirrubina se secretan en la

bilis mediante un mecanismo de transporte de gradiente inverso activo,
dependiente de energía. Este es el factor limitante de la velocidad en todo el
proceso metabólico de la bilirrubina hepática. La bilirrubina, la
bromosulfonftaleína, los cisteinil leucotrienos o el glutatión oxidado son
transportados por la proteína cMOAT. A pesar del uso de diferentes
transportadores de canales, los ácidos biliares pueden alterar la secreción biliar
tanto de bilirrubina como de otros aniones orgánicos.

Una vez que la bilirrubina conjugada alcanza el íleon terminal y el colon, enzimas
bacterianas específicas (beta-glucurónido-SAS) escinden el glucurónido y la
flora fecal reduce aún más el pigmento a un grupo de compuestos de tetrapirrol
incoloros llamados urobilinógenos (mesobilirrubinógeno y estercobilinógeno).
En el íleon terminal y el colon, parte del urobilinógeno se absorbe y se excreta a
través del hígado, lo que da lugar al ciclo intrahepático del urobilinógeno.

- Fisiopatología
La elevación de la bilirrubina en sangre se conoce como
Hiperbilirrubinemia, y puede depositarse en la piel y mucosas y dar lugar al
desarrollo de Ictericia.

La Hiperbilirrubinemia No Conjugada se debe a producción excesiva, o

disminución de la captación o de la conjugación del pigmento, en
tanto que la Hiperbilirrubinemia Conjugada puede resultar de una enfermedad
hepatocelular o de las vías biliares.
La bilirrubina normalmente es eliminada del cuerpo por conjugación
hepática con Acido Glucurónico y eliminada en la bilis en la forma de
glucurónidos de bilirrubina.
Condiciones patológicas que pueden aumentar la producción de bilirrubina
incluyen isoinmunización por incompatibilidad en el tipo o grupo sanguíneo,
desórdenes hemolíticos, extravasación sanguínea, o trastornos genéticos
(Síndrome de Gilbert), estos trastornos pueden aumentar la concentración
sanguínea de bilirrubina no conjugada, esta puede atravesar la barrera
hematoencefálica y afectar los núcleos de la base del encéfalo, provocando
una encefalopatía hiperbilirrubinémica conocida como Kernícterus, que
clínicamente se manifiesta por disminución de los reflejos primitivos (Moro,
succión), vómitos, llanto agudo, posición de opistótonos, hiperpirexia,
convulsiones, rigidez, muerte.

La fototerapia usando luz azul por su mayor absorción y penetración a

través de los tejidos intradérmicos, cambia la configuración de la
bilirrubina convirtiéndola en estereoisómeros, siendo estos compuestos más
polares y pueden eliminarse por la bilis o por el riñón.

- Medición fotométrica de bilirrubinas

Un método para el análisis cuantitativo de bilirrubina del suero fue
diseñado primero por Van den Bergh, mediante la aplicación de la Prueba
de Ehrlich para determinar la bilirrubina en la orina.
La reacción de Ehrlich está basada en el acoplamiento del ácido
Sulfanílico Diazotizado con la bilirrubina para producir un compuesto “azo” de
color púrpura rojizo.
En el procedimiento original descrito por Ehrlich,se utilizó metanol para
proporcionar una solución en la cual la bilirrubina y el reactivo diazo
fueran solubles.
Van den Bergh, de manera involuntaria, omitió el metanol en una ocasión
cuando estaba haciendo el análisis del pigmento biliar en la bilis humana.Esta
forma de bilirrubina que puede reaccionar sin la adición de metanol fue
denominada de “reacción directa”. Se halló que esta misma reacción “directa”
también se presentaba en el suero de casos de ictericia debida a obstrucción
biliar.
Debido a que la bilirrubina no es hidrosoluble, requiere del metanol para iniciar
su acoplamiento con el reactivo diazo.
En el hígado, la bilirrubina libre se conjuga con el ácido Glucurónico, y el
conjugado Glucurónido de bilirrubina puede ser excretado en la bilis.
Además, la bilirrubina conjugada, al ser hidrosoluble, puede reaccionar
directamente con el reactivo diazo, de manera que la “Bilirrubina directa” de
Van den Bergh es realmente un conjugado de bilirrubina.

Guía de discusión
1. Cuando hay destrucción de hemoglobina ¿Qué ocurre con cada uno
de sus constituyentes?
- Globina: es degradada a aminoácidos, estos después van a ser
utilizados para la producción de proteínas
- Hierro Hemico: entra a la fuente común de hierro para ser
reutilizado porque es la mayor reserva de hierro que hay en el
organismo.
- Porfirinica: es degradada y eliminada, se encuentra libre en el
hierro.

2. Escriba generalidades del metabolismo de la bilirrubina

(producción, síntesis diaria, características químicas, destino, etc.)
La bilirrubina procede principalmente de la destrucción (hemólisis) de los
hematíes viejos(120 días). Concretamente procede de la degradación de
la hemoglobina y, en particular de su grupo Hemo que incluyen
hemoglobina, mioglobina y enzimas como la catalasa C,la triptófano
pirrolasa y otros citocromos.El catabolismo de 1 g de hemoglobina
produce 34 mg de bilirrubina. A diario se producen de 250 a 300 mg de
bilirrubina. En el adulto, del 80 al 90 % de la bilirrubina proviene de los
eritrocitos viejos circulantes y del 10 al 20 % restante de otras
hemoproteínas,principalmente localizadas en médula ósea e hígado.Los
eritrocitos envejecidos son eliminados de la circulación y destruidos en el
sistema reticuloendotelial (SRE) (bazo, médula e hígado), donde la
porción hemo de la hemoglobina es degradada a biliverdina, producto
intermedio de la bilirrubina mediante la hem oxigenasa (enzima
microsomal). La biliverdina es convertida en bilirrubina liposoluble, por
medio de la enzima bilirrubina reductasa.Otras fuentes de formación de
bilirrubina: como la glicina es el aminoácido empleado esencialmente en la
biosíntesis del hemo.

3. Dibuje el esquema de la vía metabólica de la degradación de Hem

hasta la formación de bilirrubina, indicando enzimas, coenzimas,
sustratos y productos.
4. El metabolismo de la bilirrubina continúa en el hígado, a través de
tres procesos: captación, conjugación y secreción. Describa cada
uno de ellos indicando proteínas, enzimas, sustratos y productos
implicados.

Captación de la bilirrubina por las células del parénquima hepático la

bilirrubina circulante es captada por receptores específicos del polo
sinusoidal del hepatocito. Ya en la célula hepática, el hepatocito toma la
bilirrubina y la une a proteínas (ligandinas y proteínas y-z) para ser
transportada al retículo endoplasmático.

Conjugación de la bilirrubina en el retículo endoplasmático liso. La

conjugación es el proceso en el cual se aumenta la solubilidad en agua o
polaridad de la bilirrubina. Principalmente 80% se conjuga con ácido
glucurónico formándose monoglucorónido de bilirrubina por acción de la
enzima UDP- glucuroniltransferasa. En baja proporción se forma sulfato de
bilirrubina 20%. Se obtiene así la llamada bilirrubina conjugada o directa
que se caracteriza por ser soluble en agua y no difundir a través de las
membranas celulares. Bajo condiciones fisiológicas toda la bilirrubina
secretada en la bilis se encuentra conjugada. La actividad de la
UDP-glucuronil transferasa es más baja en los primeros días de vida. El
principal estímulo fisiológico para aumentar su actividad son los niveles
séricos de bilirrubina. Puede ser estimulada por tratamiento farmacológico
con fenobarbital. Existen defectos congénitos en la captación y
conjugación de bilirrubina de los cuales el más frecuente es el síndrome
de Gilbert y en los recién nacidos el Síndrome de Crigler-Najjar I y II.

Excreción y reabsorción de la bilirrubina. Circulación enterohepática. La

Bilirrubina directa tomada por los lisosomas y el aparato de Golgi es
sacada activamente hacia los canalículos biliares, de los canalículos a la
vesícula biliar y luego al intestino delgado. Por acción de las bacterias
intestinales, se transforma en urobilinógeno y se elimina por heces como
estercobilinógeno. La Bilirrubina conjugada que llega al duodeno es en
parte reabsorbida en la mucosa intestinal. Por circulación enterohepática,
la mayor parte 90% vuelve al hígado y reinicia el circuito hacia al
intestino. El 10% se excreta por orina ya que llega al riñón por la
circulación general y filtra a través del glomérulo renal.

5. ¿Qué significa circulación entero hepática de la bilirrubina?

La BC que llega al duodeno es en parte eliminada por las deposiciones,
previa transformación en urobilinógeno y similares, por la acción de las
bacterias y en parte reabsorbida pasando nuevamente a la circulación,
luego de haber sido desconjugada del ácido glucurónico en el intestino por
acción de la enzima beta glucuronidasa. En el recién nacido hay varios
 factores que favorecen la reabsorción intestinal de la
bilirrubina,especialmente en los primeros días de vida:
- Ausencia de bacterias.
- Menor movilidad especialmente si hay ayuno.
- Niveles altos de beta glucuronidasa, enzima que hidroliza la BC en
BNC, la cual puede ser reabsorbida.

6. Escriba las diferentes clases de ictericia y su clasificación de

acuerdo a si es prehepática, intrahepática o posthepática

- Prehepática
Ictericia causada por una enfermedad previa al hígado.Las causas de la
ictericia prehepática apuntan sobre todo a enfermedades en la sangre
vinculadas con un aumento en la desintegración de los glóbulos rojos o
eritrocitos. En este caso, se libera el exceso de bilirrubina, producto de
desintegración de la hemoglobina. La ictericia prehepática también puede
aparecer en complicaciones en una transfusión de sangre. La ictericia
prehepática también se denomina ictericia no hepática,ya que las causas
del proceso patológico no se encuentran en el hígado sino en la sangre.
- Intrahepática
Ictericia causada por una enfermedad en el hígado.Las causas más
frecuentes de la ictericia hepática son las inflamaciones del
hígado(hepatitis). Entre otras muchas causas, los virus, por ejemplo el
virus de la hepatitis B), los medicamentos o el alcohol (hasta la cirrosis
hepática) pueden causar una inflamación del hígado. Una disfunción en el
metabolismo que puede llevar a la ictericia es la hiperbilirrubinemia
familiar.
- Posthepática
Ictericia causada por un trastorno posterior al hígado.Las causas más
frecuentes de la ictericia posthepática son los trastornos en la vesícula y
en la bilis. La bilis se forma en el hígado y va por las vías biliares hasta la
vesícula biliar y posteriormente al intestino, donde realiza la digestión. En
la bilis hay una gran cantidad de bilirrubina. Si se obstruyen las vías
biliares se obstruye el flujo de la bilis (colestasis) y tanto la bilirrubina
como los demás componentes de la bilis confluyen en la sangre. La
ictericia posthepática se conoce también como ictericia oclusiva o ictericia
obstructiva.

7. De acuerdo a la clasificación ¿A cuál pertenece este paciente y por

qué?
Pertenece a la ictericia patológica por isoinmunización materno-fetal.
Debido a que la ictericia del paciente ocurre dentro de las primeras 24
horas de vida y el valor de bilirrubina sérica es superior a 12 mg/100ml, el
valor para el paciente corresponde a 13 mg/100 ml.
8. ¿Qué diferencia existe entre antígeno Rh y ABO?

- El sistema ABO
La sustancia que determina el grupo sanguíneo son los azúcares y
según su composición encontramos cuatro grupos: A, B, AB y O. En
cada uno de estos grupos los hematíes tienen un antígeno que los
diferencia: el grupo A tiene el antígeno A, el grupo B tiene el
antígeno B, el grupo AB tiene los dos antígenos y el grupo O no
tiene antígeno A, ni B.
- El sistema Rh
En este grupo sanguíneo, las personas con factores Rh en su sangre
se clasifican como Rh positivos; mientras que aquellas sin los
factores se clasificarían como Rh negativos. Por lo cual, sólo podrán
recibir sangre de donantes Rh negativos.

9. Explique en qué consiste la incompatibilidad ABO.

Es una reacción del sistema inmunitario que ocurre si dos tipos de sangre
diferente e incompatible se mezclan juntas.Los principales tipos de sangre
son A, B y O y se basan en pequeñas sustancias(moléculas) que se
encuentran en la superficie de las células sanguíneas. En personas que
tienen diferentes tipos de sangre, estas moléculas actúan como
desencadenantes del sistema inmunitario (antígenos).Las personas que
tengan un tipo de sangre forman proteínas (anticuerpos) que hacen que el
sistema inmunitario reaccione contra otros tipos de sangre. El hecho de
estar expuestos a otro tipo de sangre puede causar una reacción. Las
personas que tienen un tipo de sangre forman proteínas (anticuerpos) que
hacen que el sistema inmunitario reaccione contra otros tipos de sangre.
El hecho de estar expuestos otro tipo de sangre puede causar una
reacción

10. Indique qué es incompatibilidad materno fetal y analice si

existe incompatibilidad en este caso.Incompatibilidad
materno-fetal por el Grupo Sanguíneo ABO

La incompatibilidad ABO es una reacción inmune que ocurre en el cuerpo

cuando dos muestras de sangre de tipos ABO diferentes e incompatibles
se mezclan.Es la más frecuente de las incompatibilidades sanguíneas
maternas fetales. Se presenta en madres grupo O y fetos grupo A o B. La
gran mayoría de los pacientes con incompatibilidad por grupo clásico no
sufre eritroblastosis fetal, cursando con una enfermedad más bien
benigna, poco intensa donde la hemólisis fetal es escasa importancia, sólo
siendo necesario en algunos casos el tratamiento de la anemia resultante
de la enfermedad hemolítica, que en la mayoría de los casos es leve.
Estudios recientes señalan que la razón de esta benignidad de la
incompatibilidad ABO se debe a la poca especificidad de los antígenos
 ABO, los cuales a partir de la 6° semana de gestación se encuentran en la
mayoría de los tejidos fetales, incluyendo los eritrocitos,además de en
lugares como la placenta, donde se piensa hay gran clearance de
anticuerpos maternos. La incompatibilidad que presenta el caso es
materno fetal por el grupo sanguíneo de la madre O y el grupo del feto B.

11. Escriba los diagnósticos diferenciales con respecto al caso

- Anemia hemolítica
- Hepatitis
- Hemorragia interna
- Eritroblastosis fetal
- Infecciones congénitas

12. ¿Cómo actúa la fototerapia?

Consiste en el tratamiento de diferentes enfermedades de la piel mediante
la radiación ultravioleta, que tiene principalmente una acción
antiinflamatoria.La fototerapia funciona cambiando la bilirrubina a un
compuesto que puede ser disuelto y excretado por el cuerpo a través de la
orina y la materia fecal. Ciertas longitudes de onda de luces pueden
cambiar la bilirrubina a otros dos compuestos, llamados lumirubin y
photobilirubin. Estos dos químicos son isómeros de la bilirrubina, que
significa que están hechos de los mismos átomos, pero sus estructuras
han sido acomodadas. Estas luces de longitud de onda pueden ser
producidas por luces fluorescentes. Cuando penetran en la piel, pueden
convertir la bilirrubina en sus isómeros, que pueden ser eliminados del
cuerpo sin la participación del hígado.

NAOMI NEFERTHIRI GÁLVEZ GARCÍA

CARNÉ NO. 202141045